6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途的制作方法
专利名称：6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型喹唑啉衍生物或其药学上可接受的 盐，及制备所述喹唑啉衍生物的方法以及这些化合物含有这些化合物的药物组合物在制备 抗肿瘤药物方面的用途。
背景技术：
酪胺酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor)，主要作用于上皮细胞生长因 子受体(Epidermal Growth Factor Rec印tor，EGFR)。EGFR对癌细胞的生长有重要的影响 与控制相关性。如果癌细胞的受体过度表达或是过度活化，癌细胞将会大量生长，因而连带 地增加治愈困难度以及再发的机率。EGFR受体可分为四种人类上皮生长因子受体(Human Epidermal Receptor)。第一型通常称为EGFR，而第二型则称为HER2，其他另有第三与第四 型。在这四型中，第二型受体的存在与否最为重要，因为第二型受体的过度表现与过度活化 与乳腺癌患者的治愈机率成反比，即患者的癌细胞若带有第二型受体，那么其治愈率则越 低，复发率越高，预计生存时间越短。人ErbB受体属于I型受体酪氨酸激酶(TK)家族。包 括 ErbBl (EGFR)、ErbB2 (HER2)、ErbB3 (HER3)和 ErbB4 (HER4)。癌症患者 ErbB-I (EGFR)和 ErbB-2(HER-2)受体通常过度表达或发生其它改变。ErbB家族PTK的生物学作用及其与各种疾病的关系在例如美国专利5773476 ； 国际专利申请 W099/;35146 ;Μ· C. Hung 等，Seminars in oncology, 26 4, Suppl. 12，1999， 51-59 ;Ullri 等，Cell，61 :203-212, 20，1990 ;Modjtahedi 等，Int，1. J. of Oncology, 13 335-342，1998 ；以及 J. R. Wooburn, Pharmacol. Ther.，82 :2-3, 241-250，1999 中已有讨论。 已知人类表皮生长因子受体-2(ErbB-2、HER-2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切 的人类癌基因，它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差。随着对 HER-2研究的深入，它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。许多合成的化合物具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性， 尤其以喹唑啉类化合物研究的最深入，其中拉帕替尼(Lapatinib)是针对EGFR和HER2的 双靶点靶向治疗药物，于2007年被在美国获准上市治疗乳腺癌，并在12月份获得欧洲药品 管理机构有条件的批准。生物体内存在多种磷酸酯和聚磷酸酯，如甘油酸酯、磷壁质酸、核酸等，因此聚磷 酸酯作为高分子载药材料具有良好的生物相容性；另外，肿瘤细胞中的磷酰胺酶和磷酸酯 酶的活性比正常细胞中的高，所以用磷酰胺作为抗癌药物的载体可能提高其对肿瘤细胞的 选择性。通过对拉帕替尼的临床前、以及临床的数据、专利情况等的分析和对比，我们确立 以其为先导化合物，然后根据已报道化合物及生物活性测试数据，利用前药的设计手段，有 目的的对拉帕替尼的结构进行设计、合成与筛选，以其找到结构新颖、高特异、活性更好的 新型靶向抗肿瘤化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型喹唑啉衍生物及其制备方法，以及该类化合物在抗 肿瘤药物中作为活性成分的用途。本发明即喹唑啉衍生物如通式(I)所示
权利要求
1. 一种通式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1优选自氢，钠，钾，叔丁基，异丙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于&优选自氢，钠，钾，叔丁基，异丙基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其相应的药用盐为式1化合物·Η,Χ，X 代表卤素，硫酸根，硝酸根，磷酸根，q为1，或2，或3。
5.权利要求1-4所述的化合物，其制备方法可包括下述步骤其中R1表示氢，CV4烷基，C1^4烷氧基，碱金属； R2表示氢，CV4烷基，C1^4烷氧基，碱金属； R1和&可以相同也可以不同。
6.如权利要求1-5所述的任一化合物用于治疗以异常ErbB家族PTK活性为特征的疾病的药物。
7.权利要求1所述化合物，在制备治疗抗肿瘤药物方面的用途。
全文摘要
本发明属药物化学技术领域，涉及通式(I)喹唑啉衍生物，其中R1和R2分别具有在说明书中限定的含义。本发明还涉及这些衍生物的制备方法，其与无机或有机的酸或碱所形成的生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物。所述化合物具有有价值的药理性质，特别是对因酪氨酸激酶所引起的信号转导有抑制效果。本发明还关于其在治疗疾病，特别是特征为异常erbB家族PTK活性的疾病方法。
文档编号A61P35/02GK102079759SQ20091022890
公开日2011年6月1日 申请日期2009年12月1日 优先权日2009年12月1日
发明者任铁顺, 侯文彬, 刘冰妮, 刘巍, 刘经国, 刘金雷, 徐为人, 李洪明, 李祎亮, 汤立达, 石玉, 蔡志强, 邹美香 申请人:天津药物研究院
技术领域：
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型喹唑啉衍生物或其药学上可接受的 盐，及制备所述喹唑啉衍生物的方法以及这些化合物含有这些化合物的药物组合物在制备 抗肿瘤药物方面的用途。
背景技术：
酪胺酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor)，主要作用于上皮细胞生长因 子受体(Epidermal Growth Factor Rec印tor，EGFR)。EGFR对癌细胞的生长有重要的影响 与控制相关性。如果癌细胞的受体过度表达或是过度活化，癌细胞将会大量生长，因而连带 地增加治愈困难度以及再发的机率。EGFR受体可分为四种人类上皮生长因子受体(Human Epidermal Receptor)。第一型通常称为EGFR，而第二型则称为HER2，其他另有第三与第四 型。在这四型中，第二型受体的存在与否最为重要，因为第二型受体的过度表现与过度活化 与乳腺癌患者的治愈机率成反比，即患者的癌细胞若带有第二型受体，那么其治愈率则越 低，复发率越高，预计生存时间越短。人ErbB受体属于I型受体酪氨酸激酶(TK)家族。包 括 ErbBl (EGFR)、ErbB2 (HER2)、ErbB3 (HER3)和 ErbB4 (HER4)。癌症患者 ErbB-I (EGFR)和 ErbB-2(HER-2)受体通常过度表达或发生其它改变。ErbB家族PTK的生物学作用及其与各种疾病的关系在例如美国专利5773476 ； 国际专利申请 W099/;35146 ;Μ· C. Hung 等，Seminars in oncology, 26 4, Suppl. 12，1999， 51-59 ;Ullri 等，Cell，61 :203-212, 20，1990 ;Modjtahedi 等，Int，1. J. of Oncology, 13 335-342，1998 ；以及 J. R. Wooburn, Pharmacol. Ther.，82 :2-3, 241-250，1999 中已有讨论。 已知人类表皮生长因子受体-2(ErbB-2、HER-2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切 的人类癌基因，它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差。随着对 HER-2研究的深入，它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。许多合成的化合物具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性， 尤其以喹唑啉类化合物研究的最深入，其中拉帕替尼(Lapatinib)是针对EGFR和HER2的 双靶点靶向治疗药物，于2007年被在美国获准上市治疗乳腺癌，并在12月份获得欧洲药品 管理机构有条件的批准。生物体内存在多种磷酸酯和聚磷酸酯，如甘油酸酯、磷壁质酸、核酸等，因此聚磷 酸酯作为高分子载药材料具有良好的生物相容性；另外，肿瘤细胞中的磷酰胺酶和磷酸酯 酶的活性比正常细胞中的高，所以用磷酰胺作为抗癌药物的载体可能提高其对肿瘤细胞的 选择性。通过对拉帕替尼的临床前、以及临床的数据、专利情况等的分析和对比，我们确立 以其为先导化合物，然后根据已报道化合物及生物活性测试数据，利用前药的设计手段，有 目的的对拉帕替尼的结构进行设计、合成与筛选，以其找到结构新颖、高特异、活性更好的 新型靶向抗肿瘤化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型喹唑啉衍生物及其制备方法，以及该类化合物在抗 肿瘤药物中作为活性成分的用途。本发明即喹唑啉衍生物如通式(I)所示
权利要求
1. 一种通式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1优选自氢，钠，钾，叔丁基，异丙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于&优选自氢，钠，钾，叔丁基，异丙基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其相应的药用盐为式1化合物·Η,Χ，X 代表卤素，硫酸根，硝酸根，磷酸根，q为1，或2，或3。
5.权利要求1-4所述的化合物，其制备方法可包括下述步骤其中R1表示氢，CV4烷基，C1^4烷氧基，碱金属； R2表示氢，CV4烷基，C1^4烷氧基，碱金属； R1和&可以相同也可以不同。
6.如权利要求1-5所述的任一化合物用于治疗以异常ErbB家族PTK活性为特征的疾病的药物。
7.权利要求1所述化合物，在制备治疗抗肿瘤药物方面的用途。
全文摘要
本发明属药物化学技术领域，涉及通式(I)喹唑啉衍生物，其中R1和R2分别具有在说明书中限定的含义。本发明还涉及这些衍生物的制备方法，其与无机或有机的酸或碱所形成的生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物。所述化合物具有有价值的药理性质，特别是对因酪氨酸激酶所引起的信号转导有抑制效果。本发明还关于其在治疗疾病，特别是特征为异常erbB家族PTK活性的疾病方法。
文档编号A61P35/02GK102079759SQ20091022890
公开日2011年6月1日 申请日期2009年12月1日 优先权日2009年12月1日
发明者任铁顺, 侯文彬, 刘冰妮, 刘巍, 刘经国, 刘金雷, 徐为人, 李洪明, 李祎亮, 汤立达, 石玉, 蔡志强, 邹美香 申请人:天津药物研究院
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