一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法
专利名称：一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法
技术领域：
本发明属于对药品进行质量控制的技术领域，涉及一种治疗糖尿病的胰岛素吸入 粉雾剂的质量控制方法。
背景技术：
糖尿病已成为全世界的常见病和多发病，被列为继心血管疾病及其肿瘤之后的影 响人类健康的第三大疾病。糖尿病主要分为I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病占比例 约10%，由于病人体内缺乏胰岛素，从发病开始就需要使用胰岛素治疗，并且终身使用。II 型糖尿病约占90%，由于病人体内产生的胰岛素相对缺乏，一般需要口服药物刺激体内胰 岛素的分泌，但许多病人发展到晚期就必须要像I型糖尿病人那样进行胰岛素治疗。糖尿病的治疗临床上仍以饮食控制、口服降糖药和补充外源性胰岛素为主要措 施。补充外源性胰岛素传统给药方式为皮下或肌肉注射，但长年的注射给药给患者的生活 带来诸多不便，尤其是对合并有脂肪营养不良、皮下脂肪萎缩、注射恐惧症及儿童糖尿病患 者更为痛苦。长期以来人们一直在寻找胰岛素给药的替代途径，通过输注工具的改进和胰 岛素剂型的改进虽取得一些进展，但疗效不理想。考虑到肺泡壁有良好的通透性和广大 的吸收面积，可将小分子物质，如胰岛素、生长激素、促黄体生成素释放激素、尼古丁等直 接吸收入血，人们开始探讨用雾化胰岛素吸入的方法治疗糖尿病的可行性。目前国内外 对胰岛素吸入粉雾剂的研究有相关专利报道，如CN1565625A、CN1372937A、CN1152867A、 CN101045158A、 CN1129904A、 CN1518441A、 CN1449748A、 CN1317958A、 CN1507362A、 CN1393^5A等。这些专利公开了胰岛素吸入粉雾剂的制备方法。《中国药典》2005年版 第二部描述了粉雾剂的制剂通则，并规定了重组人胰岛素、重组人胰岛素注射液、精蛋白重 组人胰岛素注射液的相关质量标准，并没有系统地对胰岛素吸入粉雾剂的质量标准进行研 究，因此现有的对胰岛素原料及其注射剂的质量控制方法并不能有效地控制胰岛素吸入粉 雾剂的质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，本发明主要针对 现有技术和质量控制方法的不足，研究出能够有效控制胰岛素吸入粉雾剂质量的方法，利 用现代分析技术控制药品质量，有效地保证了药品的安全性和疗效，为胰岛素吸入粉雾剂 这种新剂型的开发及其工业化生产提供质量标准。一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于它由以下步骤构成(1)确定胰岛素吸入粉雾剂内容物的性状；(2)用高效液相色谱法进行鉴别在效价测定项下记录的色谱图中，供试品主峰 的保留时间应与重组人胰岛素对照品峰的保留时间一致，空白辅料不干扰测定；(3)对产品的相关蛋白质、含量均勻度、每瓶总吸次、每瓶主药含量、排空率及雾粒 分布进行检查；确定产品符合规定；
(4)对产品进行效价测定，确定产品质量。上述所说的步骤(1)中的胰岛素吸入粉雾剂内容物的性状为白色或类白色粉末 或颗粒。上述所说的步骤(3)中对相关蛋白质检查的方法为取产品适量，用O.Olmol/L盐 酸溶液制成每Iml中含3 5mg的溶液，作为供试品溶液；照效价测定项下的方法，以0. 2mol/L硫酸盐缓冲液(pH2. 3)-乙腈(81 19)为 流动相A，乙腈-水(50 50)为流动相B，进行梯度洗脱；
权利要求
1.一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于它由以下步骤构成(1)确定胰岛素吸入粉雾剂内容物的性状；(2)用高效液相色谱法进行鉴别在效价测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保 留时间应与重组人胰岛素对照品峰的保留时间一致，空白辅料不干扰测定；(3)对产品的相关蛋白质、含量均勻度、每瓶总吸次、每瓶主药含量、排空率及雾粒分布 进行检查；确定产品符合规定；(4)对产品进行效价测定，确定产品质量。
2.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说的 步骤(1)中的胰岛素吸入粉雾剂内容物的性状为白色或类白色粉末或颗粒。
3.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说的 步骤C3)中对相关蛋白质检查的方法为取产品适量，用0. Olmol/L盐酸溶液制成每Iml中含3 5mg的溶液，作为供试品溶液；照效价测定项下的方法，以0. 2mol/L硫酸盐缓冲液(pH2. 3)-乙腈(81 19)为流动 相A，乙腈-水(50 50)为流动相B，进行梯度洗脱；
4.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说的 步骤(3)中对含量均勻度检查的方法为取产品的三批样品各10粒，照效价测定项下的方 法测定含量，应符合《中国药典》2005年版二部附录XE的规定。
5.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说的 步骤C3)中对每瓶总吸次检查的方法为取产品1瓶，旋转装置底部，释出一个剂量药物，以 每分钟60士5L的气流速度抽吸，重复上述操作，测定标示吸次最后1吸得药物含量，检查4 瓶的最后一吸得药物量，每瓶总吸次均不得低于标示总吸次。
6.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说 的步骤(3)中对每瓶主药含量检查的方法为取产品6瓶，分别除去帽盖，弃去最初5吸， 采用《中国药典》2005年版二部附录IL中的吸入粉雾剂释药均勻度测定装置，装置内置 20ml适宜的接收液；吸入器采用与其接口相匹配的橡胶接口与装置相接，以保证连接处的 密封；吸入器每旋转一次相当于1吸，用每分钟60士5L的气流速度抽吸5秒，重复操作10 次或20次，用空白接收液将整个装置内壁的药物洗脱下来，合并，定量至一定体积后，测 定，所得结果除以10或20，即为每吸主药含量；每吸主药含量应为每吸主药含量标示量的65% -135%。
7.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说的 步骤C3)中对排空率检查的方法为取产品三批样品各10粒，分别精密称定，逐粒置于吸入 装置内，用每分钟60士5L的气流抽吸4次，每次1. 5秒，称定重量，用小刷或适宜用具拭净 残留内容物，再分别称定囊壳重量，求出每粒的排空率，排空率应不低于90%，应符合规定。
8.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说的 步骤(3)中对雾粒分布检查的方法为取产品三批，照《中国药典》2005年版二部附录X H 中的吸入粉雾剂雾粒分布测定法检查，雾粒药物量应不少于每吸主药含量标示量的10%。
9.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说的 步骤(4)中效价测定的方法为采用高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 乙腈0. 2mol/L硫酸钠缓冲液=20 45 80 55为流动相，流速为每分钟1. 0ml，柱温 为40°C，检测波长为214nm，胰岛素主峰和A21脱氨胰岛素峰之间的分离度应不小于1. 8，拖 尾因子应不大于1. 8 ；精密称取重组人胰岛素对照品4IU/mg)，用0. 01mol/L盐酸稀释 定容，配制成大约10IU/ml溶液，用0. 22um的水系膜过滤，即得对照品溶液；取重组人胰岛 素吸入粉雾剂内容物细粉，用0. 01mol/L盐酸配制成配制成大约10IU/ml溶液，用0. 22um 的水系膜过滤，即得供试品溶液；分别精密称取对照品溶液与供试品溶液各20 μ 1注入液 相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，得到胰岛素吸入粉雾剂中重组人胰岛素药 物的含量。
10.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说 的胰岛素吸入粉雾剂为胶囊型、泡囊型或多剂量储库型。
全文摘要
一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法为(1)确定胰岛素吸入粉雾剂内容物的性状；(2)用高效液相色谱法进行鉴别在效价测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与重组人胰岛素对照品峰的保留时间一致，空白辅料不干扰测定；(3)对产品的相关蛋白质、含量均匀度、每瓶总吸次、每瓶主药含量、排空率及雾粒分布进行检查；确定产品符合规定；(4)对产品进行效价测定，确定产品质量。优越性本发明对胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法进行了研究，有效地保证了药品的安全性和疗效；采用本发明提供的方法，效价测定方法精密度高、重现性好、稳定性高；所用检查及鉴别方法能确保药物的疗效，达到了有效控制药物质量的目的。
文档编号A61P3/10GK102087249SQ20091022901
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月8日 优先权日2009年12月8日
发明者周冉, 胡纯翼 申请人:国家纳米技术与工程研究院
技术领域：
本发明属于对药品进行质量控制的技术领域，涉及一种治疗糖尿病的胰岛素吸入 粉雾剂的质量控制方法。
背景技术：
糖尿病已成为全世界的常见病和多发病，被列为继心血管疾病及其肿瘤之后的影 响人类健康的第三大疾病。糖尿病主要分为I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病占比例 约10%，由于病人体内缺乏胰岛素，从发病开始就需要使用胰岛素治疗，并且终身使用。II 型糖尿病约占90%，由于病人体内产生的胰岛素相对缺乏，一般需要口服药物刺激体内胰 岛素的分泌，但许多病人发展到晚期就必须要像I型糖尿病人那样进行胰岛素治疗。糖尿病的治疗临床上仍以饮食控制、口服降糖药和补充外源性胰岛素为主要措 施。补充外源性胰岛素传统给药方式为皮下或肌肉注射，但长年的注射给药给患者的生活 带来诸多不便，尤其是对合并有脂肪营养不良、皮下脂肪萎缩、注射恐惧症及儿童糖尿病患 者更为痛苦。长期以来人们一直在寻找胰岛素给药的替代途径，通过输注工具的改进和胰 岛素剂型的改进虽取得一些进展，但疗效不理想。考虑到肺泡壁有良好的通透性和广大 的吸收面积，可将小分子物质，如胰岛素、生长激素、促黄体生成素释放激素、尼古丁等直 接吸收入血，人们开始探讨用雾化胰岛素吸入的方法治疗糖尿病的可行性。目前国内外 对胰岛素吸入粉雾剂的研究有相关专利报道，如CN1565625A、CN1372937A、CN1152867A、 CN101045158A、 CN1129904A、 CN1518441A、 CN1449748A、 CN1317958A、 CN1507362A、 CN1393^5A等。这些专利公开了胰岛素吸入粉雾剂的制备方法。《中国药典》2005年版 第二部描述了粉雾剂的制剂通则，并规定了重组人胰岛素、重组人胰岛素注射液、精蛋白重 组人胰岛素注射液的相关质量标准，并没有系统地对胰岛素吸入粉雾剂的质量标准进行研 究，因此现有的对胰岛素原料及其注射剂的质量控制方法并不能有效地控制胰岛素吸入粉 雾剂的质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，本发明主要针对 现有技术和质量控制方法的不足，研究出能够有效控制胰岛素吸入粉雾剂质量的方法，利 用现代分析技术控制药品质量，有效地保证了药品的安全性和疗效，为胰岛素吸入粉雾剂 这种新剂型的开发及其工业化生产提供质量标准。一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于它由以下步骤构成(1)确定胰岛素吸入粉雾剂内容物的性状；(2)用高效液相色谱法进行鉴别在效价测定项下记录的色谱图中，供试品主峰 的保留时间应与重组人胰岛素对照品峰的保留时间一致，空白辅料不干扰测定；(3)对产品的相关蛋白质、含量均勻度、每瓶总吸次、每瓶主药含量、排空率及雾粒 分布进行检查；确定产品符合规定；
(4)对产品进行效价测定，确定产品质量。上述所说的步骤(1)中的胰岛素吸入粉雾剂内容物的性状为白色或类白色粉末 或颗粒。上述所说的步骤(3)中对相关蛋白质检查的方法为取产品适量，用O.Olmol/L盐 酸溶液制成每Iml中含3 5mg的溶液，作为供试品溶液；照效价测定项下的方法，以0. 2mol/L硫酸盐缓冲液(pH2. 3)-乙腈(81 19)为 流动相A，乙腈-水(50 50)为流动相B，进行梯度洗脱；
权利要求
1.一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于它由以下步骤构成(1)确定胰岛素吸入粉雾剂内容物的性状；(2)用高效液相色谱法进行鉴别在效价测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保 留时间应与重组人胰岛素对照品峰的保留时间一致，空白辅料不干扰测定；(3)对产品的相关蛋白质、含量均勻度、每瓶总吸次、每瓶主药含量、排空率及雾粒分布 进行检查；确定产品符合规定；(4)对产品进行效价测定，确定产品质量。
2.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说的 步骤(1)中的胰岛素吸入粉雾剂内容物的性状为白色或类白色粉末或颗粒。
3.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说的 步骤C3)中对相关蛋白质检查的方法为取产品适量，用0. Olmol/L盐酸溶液制成每Iml中含3 5mg的溶液，作为供试品溶液；照效价测定项下的方法，以0. 2mol/L硫酸盐缓冲液(pH2. 3)-乙腈(81 19)为流动 相A，乙腈-水(50 50)为流动相B，进行梯度洗脱；
4.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说的 步骤(3)中对含量均勻度检查的方法为取产品的三批样品各10粒，照效价测定项下的方 法测定含量，应符合《中国药典》2005年版二部附录XE的规定。
5.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说的 步骤C3)中对每瓶总吸次检查的方法为取产品1瓶，旋转装置底部，释出一个剂量药物，以 每分钟60士5L的气流速度抽吸，重复上述操作，测定标示吸次最后1吸得药物含量，检查4 瓶的最后一吸得药物量，每瓶总吸次均不得低于标示总吸次。
6.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说 的步骤(3)中对每瓶主药含量检查的方法为取产品6瓶，分别除去帽盖，弃去最初5吸， 采用《中国药典》2005年版二部附录IL中的吸入粉雾剂释药均勻度测定装置，装置内置 20ml适宜的接收液；吸入器采用与其接口相匹配的橡胶接口与装置相接，以保证连接处的 密封；吸入器每旋转一次相当于1吸，用每分钟60士5L的气流速度抽吸5秒，重复操作10 次或20次，用空白接收液将整个装置内壁的药物洗脱下来，合并，定量至一定体积后，测 定，所得结果除以10或20，即为每吸主药含量；每吸主药含量应为每吸主药含量标示量的65% -135%。
7.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说的 步骤C3)中对排空率检查的方法为取产品三批样品各10粒，分别精密称定，逐粒置于吸入 装置内，用每分钟60士5L的气流抽吸4次，每次1. 5秒，称定重量，用小刷或适宜用具拭净 残留内容物，再分别称定囊壳重量，求出每粒的排空率，排空率应不低于90%，应符合规定。
8.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说的 步骤(3)中对雾粒分布检查的方法为取产品三批，照《中国药典》2005年版二部附录X H 中的吸入粉雾剂雾粒分布测定法检查，雾粒药物量应不少于每吸主药含量标示量的10%。
9.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说的 步骤(4)中效价测定的方法为采用高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 乙腈0. 2mol/L硫酸钠缓冲液=20 45 80 55为流动相，流速为每分钟1. 0ml，柱温 为40°C，检测波长为214nm，胰岛素主峰和A21脱氨胰岛素峰之间的分离度应不小于1. 8，拖 尾因子应不大于1. 8 ；精密称取重组人胰岛素对照品4IU/mg)，用0. 01mol/L盐酸稀释 定容，配制成大约10IU/ml溶液，用0. 22um的水系膜过滤，即得对照品溶液；取重组人胰岛 素吸入粉雾剂内容物细粉，用0. 01mol/L盐酸配制成配制成大约10IU/ml溶液，用0. 22um 的水系膜过滤，即得供试品溶液；分别精密称取对照品溶液与供试品溶液各20 μ 1注入液 相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，得到胰岛素吸入粉雾剂中重组人胰岛素药 物的含量。
10.根据权利要求1所说的一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法，其特征在于所说 的胰岛素吸入粉雾剂为胶囊型、泡囊型或多剂量储库型。
全文摘要
一种胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法为(1)确定胰岛素吸入粉雾剂内容物的性状；(2)用高效液相色谱法进行鉴别在效价测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与重组人胰岛素对照品峰的保留时间一致，空白辅料不干扰测定；(3)对产品的相关蛋白质、含量均匀度、每瓶总吸次、每瓶主药含量、排空率及雾粒分布进行检查；确定产品符合规定；(4)对产品进行效价测定，确定产品质量。优越性本发明对胰岛素吸入粉雾剂的质量控制方法进行了研究，有效地保证了药品的安全性和疗效；采用本发明提供的方法，效价测定方法精密度高、重现性好、稳定性高；所用检查及鉴别方法能确保药物的疗效，达到了有效控制药物质量的目的。
文档编号A61P3/10GK102087249SQ20091022901
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月8日 优先权日2009年12月8日
发明者周冉, 胡纯翼 申请人:国家纳米技术与工程研究院
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