吲哚环取代的吡唑羧酸类内皮素受体拮抗剂及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：吲哚环取代的吡唑羧酸类内皮素受体拮抗剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于血压性疾病的药物领域。具体而言，本发明涉及一种具有降血压作用 的吲哚环取代的吡唑羧酸衍生物类选择性内皮素受体拮抗剂，及其制备方法和药物组合 物，以及它们在医药方面，尤其是预防和/或治疗高血压、肺动脉高压的药物方面的应用。
背景技术：
高血压、肺动脉高压等血压性疾病是危害较大的疾病。高血压是发病率高的常见 病，通常需要长期服药。因此，寻找安全、有效的治疗药物一直是人们的迫切愿望。肺动脉 高压是一种至今仍困扰医学界的疾病，患病后不及时治疗，生存时间仅两到三年，肺动脉高 压目前仍缺乏有效的治疗药物。内皮素(endothelin，ET)是日本学者Yanagisawa等发现的一种具有强烈血管收 缩作用的多肽，由21个氨基酸组成。内皮素在正常的机体内含量相当低，在机体缺血、应 激、各种炎症介质(IL-1，IL-2，IL-8，TNF等)作用下，ET的分泌剧增，具有很强的缩血管效 应，其强度是血管紧张素II的10倍，是肾上腺素的1000倍。它是目前知道的惟一能作用 于直径小于50nm毛细血管的缩血管物质，其在调节微循环血流灌注方面起着非常重要的 作用。哺乳动物主要有两种内皮素受体即ETA和ETB。ETB主要分布于肺血管内皮细胞， ETA主要分布于肺血管平滑肌。因此，内皮素受体拮抗剂具有治疗高血压和肺动脉高压的良 好潜能。
发明内容
除非另外特别说明，否则本发明所使用的下述术语具有以下的定义本发明所使用的“烷基” 一词是指具有1至10个碳原子的饱和直链或支链的非环 状烃基。有代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基；有代 表性的饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁 基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基 己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基 己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基 己基、4，4_ 二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、 2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、 2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2_ 二乙基戊基、3，3_ 二乙基己基、2，2_ 二 乙基己基、3，3_ 二乙基己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。本发明的化合物所包含的烷基可以 视需要被一个或多个下列取代基取代例如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基硫烷 基、卤素、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、碳环基、碳环氧基、 碳环硫基、碳环氨基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、杂环硫基等。此外，烷基中的任何碳可以 被氧、硫或氮取代。其中，低级烷基更适用于本发明的化合物。
本发明所使用的“环烷基”是指包括具有3、4、5、6、7或8个碳原子的脂环部分。该 基团可以是桥环体系或多环体系。环烷基基团更经常地为单环。该术语是指包括例如环丙 烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、降冰片烯基、双环[2，2，2]辛基等的基团。本发明所使用的“羧基”是指由一个碳原子、两个氧原子和一个氢原子组成，化学 式-RC00H，如乙酸基-CH2COOH等。本发明所使用的“芳基”是指包含6、7、8、9、10、11、12、12、14、15或16个碳原子的
芳香环体系。芳基通常为苯基，但可以是具有两个或更多环的多环体系，其中至少一个是芳 香环。该术语是指包括例如苯基、萘基、芴基、奧基、茚基、蒽基等的基团。本发明所使用的“苄基”是指甲苯分子中的甲基碳上去掉一个氢原子后，剩下 的一价基团；或者苯甲醇分子中去掉羟基，如苯甲醇C6H5CH20H、苄基氯C6H5CH2C1、苄基氰 C6H5CH2CN等分子中都含有苄基。本发明所使用的“烷氧基”是指包括-0-烷基，其中烷基为直链或支链并且包括1、 2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基具有1、2、3或4个碳原子。该术语是指 包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等的基团。
本发明所使用的“卤素”是指包括F、Cl、Br或I。本发明所使用的“化合物的药学上可接受的盐”，是指与碱性物质(如碱金属或碱 土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于氢氧化钠，氢氧化钾， 氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用常 见的有机碱，如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐。本发明所使用的“取代的”是指一个所述部分中的一个或多个部分氢原子，在所述 部分中特别是最高达5个氢原子，更特别是1、2或3个氢原子彼此各自独立地被相应数目 的所述取代基来替代。本文使用的术语“任选地取代的”意思是指取代或未取代。当然应 当理解，所述取代基仅在其可能化学取代的位置，所属领域技术人员能够(实验的或理论 上的)不费力地确定特定的取代是否可能。本发明所使用的“各自独立地”当选自所列原子或基团的两个或多个部分被描述 成“各自独立地”时，这是指所述的部分可以相同或不同。因此，各个部分的特性独立于一 个或多个其它部分的特性。本发明的一个目的在于，针对临床上治疗药物缺乏，从新的机制上寻找活性更好 的降血压药物，提供一种具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个目的在于提供一种制备具有通式I结构的化合物或其药学上可 接受的盐的方法。本发明的再一个目的在于提供含有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐 作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物。本发明的又一个目的在于提供上述化合物在制备治疗高血压或肺动脉高血压的 治疗中的应用。一方面，本发明提供了一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
通式I
权利要求
1. 一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述芳基和芳 烷基的取代基选自卤素、硝基、羟基、C「C1(I直链或支链烷基、C3-C8环烷基,C1-C5亚烷基二氧 基的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述芳基和 芳烷基为单取代、双取代或三取代。所述芳烷基为芳基取代的C1-Cltl，优选为C1-C5直链或支链烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，所述芳基为苯基， 所述芳烷基为苄基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2, R5各自独立地为IC1-C5直链或支链烷基、羧基取代的C1-C5直链或支链烷基、苯基、卤代苯 基、苄基、卤代苄基、C1-C5亚烷基二氧基取代的苯基或C1-C5亚烷基二氧基取代的苄基；R3、R4、R6各自独自地为H、卤素、C「C5直链或支链烷基或OR’，其中R’为C「C1(1直链或 支链烷基；和R7为H或C1-C5直链或支链烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自1-苄基-3--(1-苄基_吲哚-3-基)吡唑-5--羧酸S乙酉丨1-苄基-3--(1-苄基_吲哚-3-基)吡唑-5--羧酸？-1-苄基-3--(IH--吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸丨乙酯 1-苄基-5--(IH--吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸丨乙酯 1-苄基-3--(1-甲基_吲哚-3-基)吡唑-5--羧酸S乙酉丨1-乙基-3--(IH--吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸丨乙酯 1-乙基-5--(IH--吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸丨乙酯 丁基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 丁基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯 丁基-3-(1-丁基_吲哚-3-基)吡唑-5--羧酸乙酯丁基-5-(1-丁基_吲哚-3-基)吡唑-3--羧酸乙酯苄基-5-(1-苄基_吲哚-3-基)吡唑-3--羧酸乙酯苄基-5-(1-甲基_吲哚-3-基)吡唑-3--羧酸乙酯_对氯苄基-3-_对氯苄基-5-_对氯苄基-3-_对氯苄基-5-_对溴苄基-3-_对氟苄基-3-_对氟苄基-5-_对氟苄基-3-_对氟苄基-5-苄基-3-1 _苄基-5-_苄基-3-_苄基-5-(3，4亚甲 (3，4亚甲 ■乙酸-3-_戊基-3-_戊基-3-_戊基-3-_戊基-3-_戊基-3-_苄基-3-_苄基-5-_苄基-3-■乙基-3-■乙基-5-_ 丁基-3-■丁基-5-_ 丁基-3-■丁基-5-_苄基-5-_苄基-5-1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯； 1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯； 1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯 1-对溴苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯 1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯 1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯 1-(3，4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 1-(3，4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯 二氧基)苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 二氧基)苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯 -苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯； -乙基-2-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯； -丁基-6-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯； -丁基-6-溴-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯； -丁基-6-甲氧基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯； -丁基-2，6-二甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯； H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸； H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸； -甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸； H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸 H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸 H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸 H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸 -丁基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸 -丁基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸 -苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸 -甲基-叼丨哚-3-基)吡唑-3-羧酸-对氯苄基-3-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-对氯苄基-5-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸；1-对氯苄基-3-(1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-对氯苄基-5-(1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸；1-对溴苄基-3-(1-对溴苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-对氟苄基-3-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-对氟苄基-5-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸；1-对氟苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-对氟苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸；1-苄基-3-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-苄基-5-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸；1-苄基-3-(1-(3,4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-苄基-5-(1-(3,4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸；1-(3，4亚甲二氧基)苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-(3，4亚甲二氧基)苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸；1-乙酸-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-戊基-3-(1-乙基-2-甲基-叼丨哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-戊基-3-(1- 丁基-6-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-戊基-3-(1- 丁基-6-溴-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-戊基-3-(1- 丁基-6-甲氧基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-戊基-3-(1-丁基_2，6-二甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)-吡唑-5-羧酸钠盐；和1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)_吡唑-5-羧酸葡甲胺盐；更优选地为1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯；1- 丁基-3-(1- 丁基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯；和1-苄基-3-(1Η-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸。
7. 一种根据权利要求1至6中任一项所述的化合物的制备方法，该制备方法包括以下(1)将式IV所示化合物与水合胼反应得到式III所示化合物；(2)式III所示化合物在氢化钠的作用下，先后与Ii5X和I^2X进行烃基化反应得到式I其中，R1, R2, R3> R4^R5的定义同权利要求1至5中任一项，X为卤素，优选为氟或氯。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)是在有机溶剂，例如异 丙醇中进行的；所述步骤( 是在有机溶剂，例如二甲基甲酰胺中进行的。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述R7为氢时，所述步骤(2)反应后所示化合物。
10.根据权利要求7至9中任一项中所述的制备方法，其特征在于，所述式所示IV化合 物是由式VI所示化合物与醋酐或乙酰氯反应得到式V所示化合物，式V所示化合物与草酸 二乙酯或草酸二甲酯反应得到式IV所示化合物，
11.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药 学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或 多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
13.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一 种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学 上可接受的辅料。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物 为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物 为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻 干粉针、大输液或小输液。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备降血压 药物中的用途。
17.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和 /或治疗高血压或肺动脉高压的药物中的用途。
18.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备内皮素 拮抗剂药物中的用途。
全文摘要
本发明提供一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，通式I其中，R1为R2、R5各自独立地为H、烷基、环烷基、羧基、芳基、取代的芳基、苄基或取代的苄基；R3、R4、R6各自独自地为H、卤素、硝基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基或OR’，其中R’为烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、苄基或取代的苄基；和R7为H或烷基。本发明还提供了一种制备该化合物的方法以及该化合物的用途。本发明所述通式I的化合物或其盐具有对抗内皮素的作用，可作为有效成分用于制备高血压或肺动脉高压方面的治疗药物，并且在相当宽的剂量范围内是有效的。
文档编号A61P9/12GK102093341SQ20091022906
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月10日 优先权日2009年12月10日
发明者刘巍, 张士俊, 张大同, 徐为人, 汤立达, 王玉丽, 裴媛, 谭初兵, 邹美香 申请人:天津药物研究院
技术领域：
本发明属于血压性疾病的药物领域。具体而言，本发明涉及一种具有降血压作用 的吲哚环取代的吡唑羧酸衍生物类选择性内皮素受体拮抗剂，及其制备方法和药物组合 物，以及它们在医药方面，尤其是预防和/或治疗高血压、肺动脉高压的药物方面的应用。
背景技术：
高血压、肺动脉高压等血压性疾病是危害较大的疾病。高血压是发病率高的常见 病，通常需要长期服药。因此，寻找安全、有效的治疗药物一直是人们的迫切愿望。肺动脉 高压是一种至今仍困扰医学界的疾病，患病后不及时治疗，生存时间仅两到三年，肺动脉高 压目前仍缺乏有效的治疗药物。内皮素(endothelin，ET)是日本学者Yanagisawa等发现的一种具有强烈血管收 缩作用的多肽，由21个氨基酸组成。内皮素在正常的机体内含量相当低，在机体缺血、应 激、各种炎症介质(IL-1，IL-2，IL-8，TNF等)作用下，ET的分泌剧增，具有很强的缩血管效 应，其强度是血管紧张素II的10倍，是肾上腺素的1000倍。它是目前知道的惟一能作用 于直径小于50nm毛细血管的缩血管物质，其在调节微循环血流灌注方面起着非常重要的 作用。哺乳动物主要有两种内皮素受体即ETA和ETB。ETB主要分布于肺血管内皮细胞， ETA主要分布于肺血管平滑肌。因此，内皮素受体拮抗剂具有治疗高血压和肺动脉高压的良 好潜能。
发明内容
除非另外特别说明，否则本发明所使用的下述术语具有以下的定义本发明所使用的“烷基” 一词是指具有1至10个碳原子的饱和直链或支链的非环 状烃基。有代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基；有代 表性的饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁 基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基 己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基 己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基 己基、4，4_ 二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、 2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、 2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2_ 二乙基戊基、3，3_ 二乙基己基、2，2_ 二 乙基己基、3，3_ 二乙基己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。本发明的化合物所包含的烷基可以 视需要被一个或多个下列取代基取代例如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基硫烷 基、卤素、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、碳环基、碳环氧基、 碳环硫基、碳环氨基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、杂环硫基等。此外，烷基中的任何碳可以 被氧、硫或氮取代。其中，低级烷基更适用于本发明的化合物。
本发明所使用的“环烷基”是指包括具有3、4、5、6、7或8个碳原子的脂环部分。该 基团可以是桥环体系或多环体系。环烷基基团更经常地为单环。该术语是指包括例如环丙 烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、降冰片烯基、双环[2，2，2]辛基等的基团。本发明所使用的“羧基”是指由一个碳原子、两个氧原子和一个氢原子组成，化学 式-RC00H，如乙酸基-CH2COOH等。本发明所使用的“芳基”是指包含6、7、8、9、10、11、12、12、14、15或16个碳原子的
芳香环体系。芳基通常为苯基，但可以是具有两个或更多环的多环体系，其中至少一个是芳 香环。该术语是指包括例如苯基、萘基、芴基、奧基、茚基、蒽基等的基团。本发明所使用的“苄基”是指甲苯分子中的甲基碳上去掉一个氢原子后，剩下 的一价基团；或者苯甲醇分子中去掉羟基，如苯甲醇C6H5CH20H、苄基氯C6H5CH2C1、苄基氰 C6H5CH2CN等分子中都含有苄基。本发明所使用的“烷氧基”是指包括-0-烷基，其中烷基为直链或支链并且包括1、 2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基具有1、2、3或4个碳原子。该术语是指 包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等的基团。
本发明所使用的“卤素”是指包括F、Cl、Br或I。本发明所使用的“化合物的药学上可接受的盐”，是指与碱性物质(如碱金属或碱 土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于氢氧化钠，氢氧化钾， 氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用常 见的有机碱，如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐。本发明所使用的“取代的”是指一个所述部分中的一个或多个部分氢原子，在所述 部分中特别是最高达5个氢原子，更特别是1、2或3个氢原子彼此各自独立地被相应数目 的所述取代基来替代。本文使用的术语“任选地取代的”意思是指取代或未取代。当然应 当理解，所述取代基仅在其可能化学取代的位置，所属领域技术人员能够(实验的或理论 上的)不费力地确定特定的取代是否可能。本发明所使用的“各自独立地”当选自所列原子或基团的两个或多个部分被描述 成“各自独立地”时，这是指所述的部分可以相同或不同。因此，各个部分的特性独立于一 个或多个其它部分的特性。本发明的一个目的在于，针对临床上治疗药物缺乏，从新的机制上寻找活性更好 的降血压药物，提供一种具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个目的在于提供一种制备具有通式I结构的化合物或其药学上可 接受的盐的方法。本发明的再一个目的在于提供含有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐 作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物。本发明的又一个目的在于提供上述化合物在制备治疗高血压或肺动脉高血压的 治疗中的应用。一方面，本发明提供了一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
通式I
权利要求
1. 一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述芳基和芳 烷基的取代基选自卤素、硝基、羟基、C「C1(I直链或支链烷基、C3-C8环烷基,C1-C5亚烷基二氧 基的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述芳基和 芳烷基为单取代、双取代或三取代。所述芳烷基为芳基取代的C1-Cltl，优选为C1-C5直链或支链烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，所述芳基为苯基， 所述芳烷基为苄基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2, R5各自独立地为IC1-C5直链或支链烷基、羧基取代的C1-C5直链或支链烷基、苯基、卤代苯 基、苄基、卤代苄基、C1-C5亚烷基二氧基取代的苯基或C1-C5亚烷基二氧基取代的苄基；R3、R4、R6各自独自地为H、卤素、C「C5直链或支链烷基或OR’，其中R’为C「C1(1直链或 支链烷基；和R7为H或C1-C5直链或支链烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自1-苄基-3--(1-苄基_吲哚-3-基)吡唑-5--羧酸S乙酉丨1-苄基-3--(1-苄基_吲哚-3-基)吡唑-5--羧酸？-1-苄基-3--(IH--吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸丨乙酯 1-苄基-5--(IH--吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸丨乙酯 1-苄基-3--(1-甲基_吲哚-3-基)吡唑-5--羧酸S乙酉丨1-乙基-3--(IH--吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸丨乙酯 1-乙基-5--(IH--吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸丨乙酯 丁基-3-(1H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 丁基-5-(1H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯 丁基-3-(1-丁基_吲哚-3-基)吡唑-5--羧酸乙酯丁基-5-(1-丁基_吲哚-3-基)吡唑-3--羧酸乙酯苄基-5-(1-苄基_吲哚-3-基)吡唑-3--羧酸乙酯苄基-5-(1-甲基_吲哚-3-基)吡唑-3--羧酸乙酯_对氯苄基-3-_对氯苄基-5-_对氯苄基-3-_对氯苄基-5-_对溴苄基-3-_对氟苄基-3-_对氟苄基-5-_对氟苄基-3-_对氟苄基-5-苄基-3-1 _苄基-5-_苄基-3-_苄基-5-(3，4亚甲 (3，4亚甲 ■乙酸-3-_戊基-3-_戊基-3-_戊基-3-_戊基-3-_戊基-3-_苄基-3-_苄基-5-_苄基-3-■乙基-3-■乙基-5-_ 丁基-3-■丁基-5-_ 丁基-3-■丁基-5-_苄基-5-_苄基-5-1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯； 1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯； 1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯 1-对溴苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯 1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯 1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯 1-(3，4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 1-(3，4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯 二氧基)苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯 二氧基)苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸乙酯 -苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯； -乙基-2-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯； -丁基-6-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯； -丁基-6-溴-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯； -丁基-6-甲氧基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯； -丁基-2，6-二甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯； H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸； H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸； -甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸； H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸 H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸 H-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸 H-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸 -丁基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸 -丁基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸 -苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸 -甲基-叼丨哚-3-基)吡唑-3-羧酸-对氯苄基-3-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-对氯苄基-5-(1-甲基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸；1-对氯苄基-3-(1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-对氯苄基-5-(1-对氯苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸；1-对溴苄基-3-(1-对溴苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-对氟苄基-3-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-对氟苄基-5-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸；1-对氟苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-对氟苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸；1-苄基-3-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-苄基-5-(1-对氟苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸；1-苄基-3-(1-(3,4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-苄基-5-(1-(3,4亚甲二氧基)苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸；1-(3，4亚甲二氧基)苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-(3，4亚甲二氧基)苄基-5-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-3-羧酸；1-乙酸-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-戊基-3-(1-乙基-2-甲基-叼丨哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-戊基-3-(1- 丁基-6-甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-戊基-3-(1- 丁基-6-溴-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-戊基-3-(1- 丁基-6-甲氧基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-戊基-3-(1-丁基_2，6-二甲基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸；1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)-吡唑-5-羧酸钠盐；和1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)_吡唑-5-羧酸葡甲胺盐；更优选地为1-苄基-3-(1-苄基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯；1- 丁基-3-(1- 丁基-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸乙酯；和1-苄基-3-(1Η-吲哚-3-基)吡唑-5-羧酸。
7. 一种根据权利要求1至6中任一项所述的化合物的制备方法，该制备方法包括以下(1)将式IV所示化合物与水合胼反应得到式III所示化合物；(2)式III所示化合物在氢化钠的作用下，先后与Ii5X和I^2X进行烃基化反应得到式I其中，R1, R2, R3> R4^R5的定义同权利要求1至5中任一项，X为卤素，优选为氟或氯。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)是在有机溶剂，例如异 丙醇中进行的；所述步骤( 是在有机溶剂，例如二甲基甲酰胺中进行的。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述R7为氢时，所述步骤(2)反应后所示化合物。
10.根据权利要求7至9中任一项中所述的制备方法，其特征在于，所述式所示IV化合 物是由式VI所示化合物与醋酐或乙酰氯反应得到式V所示化合物，式V所示化合物与草酸 二乙酯或草酸二甲酯反应得到式IV所示化合物，
11.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药 学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或 多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
13.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一 种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学 上可接受的辅料。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物 为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物 为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻 干粉针、大输液或小输液。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备降血压 药物中的用途。
17.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和 /或治疗高血压或肺动脉高压的药物中的用途。
18.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备内皮素 拮抗剂药物中的用途。
全文摘要
本发明提供一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，通式I其中，R1为R2、R5各自独立地为H、烷基、环烷基、羧基、芳基、取代的芳基、苄基或取代的苄基；R3、R4、R6各自独自地为H、卤素、硝基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基或OR’，其中R’为烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、苄基或取代的苄基；和R7为H或烷基。本发明还提供了一种制备该化合物的方法以及该化合物的用途。本发明所述通式I的化合物或其盐具有对抗内皮素的作用，可作为有效成分用于制备高血压或肺动脉高压方面的治疗药物，并且在相当宽的剂量范围内是有效的。
文档编号A61P9/12GK102093341SQ20091022906
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月10日 优先权日2009年12月10日
发明者刘巍, 张士俊, 张大同, 徐为人, 汤立达, 王玉丽, 裴媛, 谭初兵, 邹美香 申请人:天津药物研究院
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