丙烯酸类内皮素受体拮抗剂及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：丙烯酸类内皮素受体拮抗剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于血压性疾病的药物领域。具体而言，本发明涉及具有降血压作用的芳 基或杂芳基取代的丙烯酸类选择性内皮素受体拮抗剂，及其制备方法和药物组合物，以及 其在制备降血压药物方面的用途。
背景技术：
高血压、肺动脉高压等血压性疾病是危害较大的疾病。高血压是发病率高的常见 病，通常需要长期服药。寻找安全、有效的治疗药物一直是人们的迫切愿望。肺动脉高压是 一种至今仍困扰医学界的疾病，患病后不及时治疗，生存时间仅两到三年，肺动脉高压目前 仍缺乏有效的治疗药物。内皮素(endothelin，ET)是日本学者Yanagisawa等发现的一种具有强烈血管收 缩作用的多肽，由21个氨基酸组成。内皮素在正常的机体内含量相当低，在机体缺血、应 激、各种炎症介质(IL-1，IL-2，IL-8，TNF等)作用下，ET的分泌剧增，具有很强的缩血管效 应，其强度是血管紧张素II的10倍，是肾上腺素的1000倍。它是目前知道的唯一能作用于 直径小于50nm毛细血管的缩血管物质，在调节微循环血流灌注方面起着非常重要的作用。 哺乳动物主要有两种内皮素受体即ETA和ETB。ETB主要分布于肺血管内皮细胞，ETA主 要分布于肺血管平滑肌。因此，内皮素受体拮抗剂具有治疗高血压和肺动脉高压的良好潜 能。
发明内容
除非另外特别说明，否则本发明所使用的下述术语具有以下的定义本发明所使用的“烷基”一词是指具有1至8个碳原子的饱和直链或支链的非环 状烃基。有代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基；有代 表性的饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁 基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基 己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基 己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基 己基、4，4_ 二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、 2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、 2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二 乙基己基、3，3_ 二乙基己基等。本发明的化合物所包含的烷基可以视需要被一个或多个下 列取代基取代例如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基硫烷基、商素、酰基、硝基、羟 基、氰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、碳环氨基、杂 环基、杂环氧基、杂环氨基、杂环硫基等。此外，烷基中的任何碳可以被氧、硫或氮取代。其 中，低级烷基更适用于本发明的化合物。本发明所使用的“芳基”是指包括包含6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个碳原子的芳香环体系。芳基通常为苯基但可以是具有两个或更多环的多环体系，其中至少一个 是芳香环。该术语是指包括例如苯基、萘基、芴基、奧基、茚基、蒽基等的基团。本发明所使用的“杂环基”是指包含杂原子的饱和或不饱和的环状基团，其中包括 芳香杂环(即杂芳基)，典型地为3至7元环。3至7元杂环可以包含多达4个的杂原子。 典型地，杂环上具有至少一个碳原子。杂原子独立地选自氮，其可以经氧化或季胺化；氧； 硫。所述杂环可以经由任何杂原子或碳原子连接。代表性杂环包括吗琳基、硫代吗琳基、吡 咯基、吡咯烷基、N-六氢吡啶基、六氢吡嗪基，环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡 喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基等。杂原子可以被本领域技术人员己知的保护基所取代，例 如，氮上的氢可被叔丁氧羰基取代。再者，杂环基可视需要被一个或多个取代基，包含但不 限于卤素原子、烷基或芳基所取代。该项定义中仅考虑所述经取代的杂环基的稳定异构体。 杂环基可以经取代或未经取代。本发明所使用的“烷氧基”是指包括-0-烷基，其中烷基为直链或支链并且包括1、 2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基具有1、2、3或4个碳原子。该术语是指 包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等的基团。本发明所使用的“杂芳基”是指包括芳香基的杂环体系，其具有5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15或16个环原子，所述环原子中的至少一个选自氮、氧和硫。该基团可以是具有 两个或更多个环的多环体系，至少其中之一为芳香环，但更经常为单环。该术语是指包括例 如嘧啶基、呋喃基、苯并硫苯基、硫苯基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、批啶烷基、苯并呋喃基、 吡唑基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、噻嗪基、2，3_ 二氮杂萘基、2H-苯 并吡喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基、蝶啶 烧基等基团。本发明所使用的“卤素”包括F、Cl、Br或I。本发明所使用的“化合物的药学上可接受的盐”，是指与碱性物质(如碱金属或碱 土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)，它们包括但不限于氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化 钙，碳酸钠等反应形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用常见 的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐。本发明所使用的“取代的”是指一个所述部分中的一个或多个部分的氢原子，在所 述部分中特别是最高达5个氢原子，更特别是1、2或3个氢原子彼此各自独立地被相应数 目的所述取代基来替代。本文使用的术语“任选地取代的”意思是指取代或未取代。当然 应当理解，所述取代基仅在其可能化学取代的位置，所属领域技术人员能够(实验的或理 论上的)不费力地确定特定的取代是否可能。本发明所使用的“各自独立地”是指当选自所列原子或基团的两个或多个部分被 描述成“各自独立地”时，所述的部分可以相同或不同。因此，各个部分的特性独立于一个 或多个其它部分的特性。本发明的一个目的在于针对临床上缺乏高血压、肺动脉高压的治疗药物，提供一 种具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，从而为临床提供具有新的治疗机制 的活性更好的降血压药物。本发明的另一个目的在于提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的 制备方法以及包含它们的药物组合物。
本发明的又一个目的在于提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备 治疗血压性疾病的药物中的用途。由于实现上述目的的技术方案如下一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、&各自独立地为C1-C5直链或支链烷基、芳基、取代的芳基、芳杂环基或取 代的芳杂环基；R3、R4各自独立地为氢、卤素、硝基、羟基W1-C5直链或支链烷氧基，或C「C5直链或 支链烷基；R5为氢或C1-C5直链或支链烷基；并且X、Y、Z各自独立地为或氮，R6为氢、卤素、硝基、羟基、氨基、C1-C5直链或支链 烷基或C1-C5直链或支链烷基氨基。在上述化合物或其药学上可接受的盐中，所述芳基或芳杂环基的取代基可以选自 卤素，优选为氟、氯或溴；硝基；轻基；c「c5直链或支链烷氧基，优选为甲氧基和c「c5直链 或支链烷基中的一种或多种。优选地，所述芳基或芳杂环基为单取代、双取代或三取代。优 选地，所述芳基为苯基；所述芳杂环基为吡啶基。优选地，所述化合物选自1)3，3-二苯基-2-(2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；2) 3，3-二苯基-2-(2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；3) 3，3-二苯基-2-O，6-二甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；4) 3，3-二苯基-2-(3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；幻3，3-二苯基-2-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；6) 3，3-二苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；7) 3，3-二苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；8) 3，3-二苯基-2-G，6-二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；9) 3，3-二苯基-2-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；10)3-3-氟苯基-3-苯基_2_(2_氯吡啶_4_基)氧基丙烯酸甲酯；11)3-3-氟苯基-3-苯基_2-(6_甲基_2_氯吡啶_4_基)氧基丙烯酸甲酯；12)3-3-氟苯基-3-苯基_2_(5_甲基_3_硝基吡啶_2_基)氧基丙烯酸甲酯；13) 3-3-氟苯基-3-苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；14) 3-3-氟苯基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；1 3-3-氟苯基-3-苯基-2-(4，6-二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；
16) 3-3-氟苯基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；17) 3，3-二 3-氟苯基-2-(6-甲基-2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；18)3,3- 二 3-氟苯基_2_(5_甲基_3_硝基吡啶_2_基)氧基丙烯酸甲酯；19) 3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；20) 3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；21) 3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；2 3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；23) 3-苯基-3-(吡啶-3-基)-2-(6-甲基_2_氯吡啶_4_基)-氧基丙烯酸甲酯；24) 3-苯基-3-(吡啶_3_基)_2_ (4，6_ 二甲基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸甲酯；25) 3-苯基-3-(吡啶-3-基)_2_ (4，6_ 二甲氧基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸甲酯；
26) 3-苯基-3-(吡啶-3-基)_2_ (4，6_ 二甲基三嗪_2_基)-氧基丙烯酸甲酯；27) 3-苯基-3-(吡啶_3_基)_2_ (4，6_ 二甲氧基三嗪_2_基)-氧基丙烯酸甲酯；28)3-甲基-3-苯基-2-(6-甲基_2_氯吡啶_4_基)-氧基丙烯酸甲酯；29)3-甲基-3-苯基_2_(6_甲基_2_氯吡啶_4_基)_氧基丙烯酸甲酯；30)3-甲基-3-苯基-2-(4，6_ 二甲基嘧啶-2-基)_氧基丙烯酸甲酯；31)3-甲基-3-苯基-2-(4，6_ 二甲氧基嘧啶-2-基)_氧基丙烯酸甲酯；32)3-甲基-3-苯基-2-(4，6_ 二甲基三嗪-2-基)_氧基丙烯酸甲酯；33)3-甲基-3-苯基-2-(4，6—二甲氧基三嗪-2-基)_氧基丙烯酸甲酯；34) 3，3- 二苯基-2- (3，5- 二甲苯基)-氧基丙烯酸甲酯；3 3，3-二苯基-2-(3，5-二甲氧苯基)_氧基丙烯酸甲酯；36) 3，3- 二苯基-2- (4，6_ 二甲基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸乙酯；37) 3，3- 二苯基_2_ (2-氯吡啶_4_基)氧基丙烯酸；38) 3，3- 二苯基_2_ (2-氯吡啶_4_基)氧基丙烯酸；39) 3，3-二苯基-2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸；40) 3，3- 二苯基-2-(3-硝基吡啶_2_基)氧基丙烯酸；41) 3，3-二苯基-2-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸；42) 3，3-二苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；43) 3，3-二苯基-2-G，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；44) 3，3- 二苯基_2_ (4，6_ 二甲基三嗪_2_基)氧基丙烯酸；45) 3，3- 二苯基-2- (4，6_ 二甲氧基三嗪_2_基)氧基丙烯酸；
46) 3-3-氟苯基-3-苯基_2_ (2_氯吡啶_4_基)氧基丙烯酸；47) 3-3-氟苯基_3_苯基_2_ (5-甲基_3_硝基吡啶_2_基)氧基丙烯酸；48) 3-3-氟苯基_3_苯基_2_ (6-甲基_2_氯吡啶_4_基)氧基丙烯酸；49) 3-3-氟苯基_3_苯基_2_ (4，6_ 二甲基嘧啶_2_基)氧基丙烯酸；50) 3-3-氟苯基-3-苯基_2_ (4，6_ 二甲氧基嘧啶_2_基)氧基丙烯酸；51) 3-3-氟苯基-3-苯基_2_ (4，6_ 二甲基三嗪_2_基)氧基丙烯酸；52) 3-3-氟苯基_3_苯基_2_ (4，6_ 二甲氧基三嗪_2_基)氧基丙烯酸；53) 3，3- 二 3-氟苯基_2_ (6-甲基_2_氯吡啶_4_基)氧基丙烯酸；54) 3，3- 二 3_氟苯基_2-(5_甲基_3_硝基吡啶_2_基)氧基丙烯酸；
55) 3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；56) 3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；57) 3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸；58) 3，3- 二 3-氟苯基_2_ (4，6_ 二甲氧基三嗪_2_基)氧基丙烯酸；59) 3-苯基-3-(吡啶_3_基)_2_ (6-甲基_2_氯吡啶_4_基)-氧基丙烯酸；60) 3-苯基-3-(吡啶-3-基)_2_ (5-甲基_3_硝基吡啶_2_基)-氧基丙烯酸；61) 3-苯基-3-(吡啶-3-基)_2_ (4，6_ 二甲基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸；62) 3-苯基-3-(吡啶_3_基)_2_ (4，6_ 二甲氧基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸；63) 3-苯基-3-(吡啶_3_基)_2_ (4，6_ 二甲基三嗪_2_基)-氧基丙烯酸；64) 3-苯基-3-(吡啶_3_基)_2_ (4，6_ 二甲氧基三嗪_2_基)-氧基丙烯酸；65) 3-甲基-3-苯基-2- (6-甲基_2_氯吡啶_4_基)-氧基丙烯酸；66)3-甲基-3-苯基-2-(4，6_ 二甲基嘧啶-2-基)_氧基丙烯酸；67) 3-甲基-3-苯基_2_ (4，6_ 二甲氧基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸；68) 3-甲基-3-苯基_2_ (4，6_ 二甲基三嗪_2_基)-氧基丙烯酸；69) 3-甲基-3-苯基_2_ (4，6_ 二甲氧基三嗪_2_基)-氧基丙烯酸；70)3,3- 二苯基-2-(2-氯_6_甲基吡啶_4_基)氧基丙烯酸钠盐；71) 3，3-二苯基-2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸钾盐；和72) 3，3-二苯基-2-(2-氯-6-甲基吡啶_4_基)氧基丙烯酸葡钾胺盐。上述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法包括以下步骤式II所示化合物与式III所示化合物在氢化钠、氨基钠、氨基锂、氢氧化钾或碳酸 钾的作用下反应得到式I所示化合物，其中，G为卤素、硝基或磺酸酯；RpHHXJ与Z的定义同上。优选地，上述反应是在有机溶剂，例如酰胺类有机溶剂，优选为二甲基甲酰胺中进 行的。其中，所述&为氢时，反应中加入强碱，例如碱金属的氢氧化物，优选为氢氧化钠。在上述制备方法中，式II化合物的制备是根据文献的方法进行的(R. Jansen， M.Knopp，W. Amberg, H. Bernard, S. Koser, S. Miiller, I. Miinster, Τ. Pfeiffer, and
H.Riechers，Organic Process Research&Development 2001,5,16—22 ；Hartmut Riechers， Hans-Peter Albrecht， Willi Amberg， Ernst Baumann, Harald Bernard， Hans-JoachimBohm9Dagmar Klinge，Andreas Kling，Stefan Miiller,Manfred Raschack， Liliane Unger, Nigel Walker, and WolfgangWernet, J. Med. Chem. 1996，39，2123-2128)。
式III化合物是市售化学品(购自上海市泰禾化工贸易有限公司)或者是根据文献的方 法进行制备的(朱平华.当代化工，2005，34(5) :330-331 ；范钱君，沈德隆，陈建强.精细
COOR5
χ』4
U
R3
10化工中间体· 2005,35 ) 39-41 ；Lim Young Hee, Rim Jae Suk. Pyrimidinederivatives, processes for their preparation and their use as herbicide.EP658549, 1995-06-21 ；Luethy Chrisloph, Fisher Raymond. Primidinyl andtriazinylsalicyl and picolinyaldehyde derivatives, WO 9213846,1992-08-20 ；Carlos A.M. Afonso, Nuno M. T. Lourengo and Andreia de A. Rosatella. Molecules 2006，11，81-102)。本发明提供的药物组合物包含上述化合物或其药学上可接受的盐。优选地，该药 物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。优选地，该药 物组合物包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和 包衣材料的药学上可接受的辅料。其中，填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘 露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙和微晶纤维素中的一种或多种；粘合剂包括蔗糖、 淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙 醇和水中的一种或多种；崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙 基纤维素、羧甲纤维素钠和泡腾崩解剂中的一种或多种。上述药物组合物可以为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。例如片剂、分散 片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输 液或小输液。本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备降血压药物中的用途。本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗高血压 或肺动脉高压的药物中的用途。本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备内皮素拮抗剂药物中的 用途。本发明所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐具有对抗内皮素的作用，可 作为有效成分用于制备高血压或肺动脉高压的治疗药物。本发明的式I所示化合物的活性 通过体外内皮素受体拮抗剂的功能性血管试验和内皮素拮抗效应的体内试验得到验证。本发明的式I所示化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量 约在0. Img-IOOOmg/人范围内，可分为一次或数次给药。实际服用本发明的式I所示化合物 的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、 年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施例方式以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅 用于说明本发明的目的，其不以任何方式限制本发明的范围。实施例13，3- 二苯基-2-(2-氯甲基吡啶_4_基)氧基丙烯酸甲酯的合成
权利要求
1. 一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐，R3其中，R1、&各自独立地为C1-C5直链或支链烷基、芳基、取代的芳基、芳杂环基或取代的 芳杂环基；R3、R4各自独立地为氢、卤素、硝基、羟基W1-C5直链或支链烷氧基，或C1-C5直链或支链 烧基；R5为氢或C1-C5直链或支链烷基；并且X、Y、Z各自独立地为CR6或氮，&为氢、卤素、硝基、羟基、氨基、C1-C5直链或支链烷基 或C1-C5直链或支链烷基氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述芳基或芳 杂环基的取代基选自卤素，优选为氟、氯或溴；硝基；羟基K1-C5直链或支链烷氧基，优选为 甲氧基和C1-C5直链或支链烷基中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述芳基或 芳杂环基为单取代、双取代或三取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所 述芳基为苯基；所述芳杂环基为吡啶基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所 述化合物或其药学上可接受的盐选自1)3,3-二苯基-2- (2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；2)3，3-二苯基-2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸钠盐；3)3，3- 二苯基-2-(2，6- 二甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；4)3,3-二苯基-2-(3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；5)3,3-二苯基-2- (5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；6)3,3-二苯基-2- (4，6- 二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；7)3,3-二苯基-2- (4，6- 二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；8)3,3-二苯基-2- (4，6- 二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；9)3,3-二苯基-2- (4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；10)3-3-氟苯基-3-苯基-2-(2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；11)3-3-氟苯基-3-苯基-2-(6-甲基-2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；12)3-3-氟苯基-3-苯基-2-(5-甲基-3-硝基吡啶_2_基)氧基丙烯酸甲酯；13)3-3-氟苯基-3-苯基-2- (4，6- 二甲基嘧啶_2_基)氧基丙烯酸甲酯；14)3-3-氟苯基-3-苯基-2- (4，6- 二甲氧基嘧啶_2_基)氧基丙烯酸甲酯；15)3-3-氟苯基-3-苯基-2- (4，6- 二甲基三嗪_2_基)氧基丙烯酸甲酯；3-3-氟苯基-3-苯基-2- (4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯； 3，3- 二 3-氟苯基-2-(6-甲基-2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯； 3，3- 二 3-氟苯基-2-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯； 3，3- 二 3-氟苯基-2- (4，6- 二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯； 3，3- 二 3-氟苯基-2- (4，6- 二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯； 3，3- 二 3-氟苯基-2- (4，6- 二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯； 3，3- 二 3-氟苯基-2- (4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯； 3-苯基-3-(吡啶-3-基)-2- (6-甲基-2-氯吡啶-4-基)-氧基丙烯酸甲酯 3-苯基-3-(吡啶-3-基)-2- (4，6- 二甲基嘧啶-2-基)-氧基丙烯酸甲酯； 3-苯基-3-(吡啶-3-基)-2- (4，6- 二甲氧基嘧啶-2-基)-氧基丙烯酸甲酯 3-苯基-3-(吡啶-3-基)-2- (4，6- 二甲基三嗪-2-基)-氧基丙烯酸甲酯； 3-苯基-3-(吡啶-3-基)-2- (4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)-氧基丙烯酸甲酯 3-甲基-3-苯基-2- (6-甲基-2-氯吡啶-4-基)-氧基丙烯酸甲酯； 3,3- 二苯基-2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸钾盐； 3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲基嘧啶-2-基)-氧基丙烯酸甲酯； 3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲氧基嘧啶-2-基)-氧基丙烯酸甲酯； 3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲基三嗪-2-基)-氧基丙烯酸甲酯； 3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)-氧基丙烯酸甲酯；343,3-二苯基-2-(3，5- 二甲苯基)-氧基丙烯酸甲酯；353，3-二苯基-2-(3，5- 二甲氧苯基)-氧基丙烯酸甲酯；363，3-二苯基-2-(4，6- 二甲基嘧啶-2-基)-氧基丙烯酸乙酯；373，3-二苯基-2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸葡钾胺盐383，3-二苯基-2-(2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸；393，3-二苯基-2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸；403，3-二苯基-2-(3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸；413，3-二苯基-2-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸；423，3-二苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；433，3-二苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；443，3-二苯基-2-(4，6- 二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸；453，3-二苯基-2-(4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸；463--3-氟苯基-3-苯基-2-(2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸；473--3-氟苯基-3-苯基-2-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯483--3-氟苯基-3-苯基-2-(6-甲基-2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸493--3-氟苯基-3-苯基-2- (4，6 二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；503--3-氟苯基-3-苯基-2-(4，6 二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸;513--3-氟苯基-3-苯基-2- (4，6 二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸；523--3-氟苯基-3-苯基-2- (4，6 二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸；3，3-二 3-氟苯基-2-(6-甲基-2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸； 3，3- 二 3-氟苯基-2- (5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸；55)3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；56)3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；57)3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸；58)3，3- 二 3-氟苯基-2- (4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸；59)3-苯基-3-_(吡啶-3--基).-2-(6--甲基-2-氯吡啶-4-基)-氧基丙烯酸60)3-苯基-3-_(吡啶-3--基).-2-(5--甲基-3-硝基吡啶-2-基)-氧基丙烯61)3-苯基-3-_(吡啶-3--基).-2-(4,6- 二甲基嘧啶-2-基)-氧基丙烯酸；62)3-苯基-3-_(吡啶-3--基).-2-(4,6- 二甲氧基嘧啶-2-基)-氧基丙烯酸63)3-苯基-3-_(吡啶-3--基).-2-(4,6- 二甲基三嗪-2-基)-氧基丙烯酸；64)3-苯基-3-_(吡啶-3--基).-2-(4,6- 二甲氧基三嗪-2-基)-氧基丙烯酸65)3-甲基-3-■苯基-■2-(6-甲基-2--氯吡啶-4-基)-氧基丙烯酸；66)3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸；67)3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲氧基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸；68)3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲基三嗪_2_基)-氧基丙烯酸；和69)3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)-氧基丙烯酸。
6.一种根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方 法，该方法包括以下步骤式II所示化合物与式III所示化合物在氢化钠、氨基钠、氨基锂、氢氧化钾或碳酸钾的 作用下反应得到式I所示化合物，
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述反应是在有机溶剂，例如酰胺类有机 溶剂，优选为二甲基甲酰胺中进行的。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述R5为氢时，反应中加入强碱，例 如碱金属的氢氧化物，优选为氢氧化钠。
9.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药 学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或多 种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种 或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学上 可接受的辅料。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为 片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干 粉针、大输液或小输液。
14.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备降血压 药物中的用途。
15.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和 /或治疗高血压或肺动脉高压的药物中的用途。
16.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备内皮素 拮抗剂药物中的用途。
全文摘要
本发明一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2各自独立地为烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；R3、R4各自独立地为烷基；R5为氢或烷基；和X、Y、Z各自独立地为碳或氮。本发明还提供了一种制备该化合物的方法以及该化合物的用途。本发明所述通式I的化合物或其盐具有对抗内皮素的作用，可作为有效成分用于制备高血压或肺动脉高压方面的治疗药物，并且在相当宽的剂量范围内是有效的。
文档编号A61K31/216GK102093286SQ20091022906
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月10日 优先权日2009年12月10日
发明者刘巍, 张士俊, 张大同, 徐为人, 汤立达, 王玉丽, 裴媛, 谭初兵, 邹美香 申请人:天津药物研究院
技术领域：
本发明属于血压性疾病的药物领域。具体而言，本发明涉及具有降血压作用的芳 基或杂芳基取代的丙烯酸类选择性内皮素受体拮抗剂，及其制备方法和药物组合物，以及 其在制备降血压药物方面的用途。
背景技术：
高血压、肺动脉高压等血压性疾病是危害较大的疾病。高血压是发病率高的常见 病，通常需要长期服药。寻找安全、有效的治疗药物一直是人们的迫切愿望。肺动脉高压是 一种至今仍困扰医学界的疾病，患病后不及时治疗，生存时间仅两到三年，肺动脉高压目前 仍缺乏有效的治疗药物。内皮素(endothelin，ET)是日本学者Yanagisawa等发现的一种具有强烈血管收 缩作用的多肽，由21个氨基酸组成。内皮素在正常的机体内含量相当低，在机体缺血、应 激、各种炎症介质(IL-1，IL-2，IL-8，TNF等)作用下，ET的分泌剧增，具有很强的缩血管效 应，其强度是血管紧张素II的10倍，是肾上腺素的1000倍。它是目前知道的唯一能作用于 直径小于50nm毛细血管的缩血管物质，在调节微循环血流灌注方面起着非常重要的作用。 哺乳动物主要有两种内皮素受体即ETA和ETB。ETB主要分布于肺血管内皮细胞，ETA主 要分布于肺血管平滑肌。因此，内皮素受体拮抗剂具有治疗高血压和肺动脉高压的良好潜 能。
发明内容
除非另外特别说明，否则本发明所使用的下述术语具有以下的定义本发明所使用的“烷基”一词是指具有1至8个碳原子的饱和直链或支链的非环 状烃基。有代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基；有代 表性的饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁 基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基 己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基 己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基 己基、4，4_ 二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、 2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、 2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二 乙基己基、3，3_ 二乙基己基等。本发明的化合物所包含的烷基可以视需要被一个或多个下 列取代基取代例如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基硫烷基、商素、酰基、硝基、羟 基、氰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、碳环氨基、杂 环基、杂环氧基、杂环氨基、杂环硫基等。此外，烷基中的任何碳可以被氧、硫或氮取代。其 中，低级烷基更适用于本发明的化合物。本发明所使用的“芳基”是指包括包含6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个碳原子的芳香环体系。芳基通常为苯基但可以是具有两个或更多环的多环体系，其中至少一个 是芳香环。该术语是指包括例如苯基、萘基、芴基、奧基、茚基、蒽基等的基团。本发明所使用的“杂环基”是指包含杂原子的饱和或不饱和的环状基团，其中包括 芳香杂环(即杂芳基)，典型地为3至7元环。3至7元杂环可以包含多达4个的杂原子。 典型地，杂环上具有至少一个碳原子。杂原子独立地选自氮，其可以经氧化或季胺化；氧； 硫。所述杂环可以经由任何杂原子或碳原子连接。代表性杂环包括吗琳基、硫代吗琳基、吡 咯基、吡咯烷基、N-六氢吡啶基、六氢吡嗪基，环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡 喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基等。杂原子可以被本领域技术人员己知的保护基所取代，例 如，氮上的氢可被叔丁氧羰基取代。再者，杂环基可视需要被一个或多个取代基，包含但不 限于卤素原子、烷基或芳基所取代。该项定义中仅考虑所述经取代的杂环基的稳定异构体。 杂环基可以经取代或未经取代。本发明所使用的“烷氧基”是指包括-0-烷基，其中烷基为直链或支链并且包括1、 2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基具有1、2、3或4个碳原子。该术语是指 包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等的基团。本发明所使用的“杂芳基”是指包括芳香基的杂环体系，其具有5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15或16个环原子，所述环原子中的至少一个选自氮、氧和硫。该基团可以是具有 两个或更多个环的多环体系，至少其中之一为芳香环，但更经常为单环。该术语是指包括例 如嘧啶基、呋喃基、苯并硫苯基、硫苯基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、批啶烷基、苯并呋喃基、 吡唑基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、噻嗪基、2，3_ 二氮杂萘基、2H-苯 并吡喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基、蝶啶 烧基等基团。本发明所使用的“卤素”包括F、Cl、Br或I。本发明所使用的“化合物的药学上可接受的盐”，是指与碱性物质(如碱金属或碱 土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)，它们包括但不限于氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化 钙，碳酸钠等反应形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用常见 的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐。本发明所使用的“取代的”是指一个所述部分中的一个或多个部分的氢原子，在所 述部分中特别是最高达5个氢原子，更特别是1、2或3个氢原子彼此各自独立地被相应数 目的所述取代基来替代。本文使用的术语“任选地取代的”意思是指取代或未取代。当然 应当理解，所述取代基仅在其可能化学取代的位置，所属领域技术人员能够(实验的或理 论上的)不费力地确定特定的取代是否可能。本发明所使用的“各自独立地”是指当选自所列原子或基团的两个或多个部分被 描述成“各自独立地”时，所述的部分可以相同或不同。因此，各个部分的特性独立于一个 或多个其它部分的特性。本发明的一个目的在于针对临床上缺乏高血压、肺动脉高压的治疗药物，提供一 种具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，从而为临床提供具有新的治疗机制 的活性更好的降血压药物。本发明的另一个目的在于提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的 制备方法以及包含它们的药物组合物。
本发明的又一个目的在于提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备 治疗血压性疾病的药物中的用途。由于实现上述目的的技术方案如下一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、&各自独立地为C1-C5直链或支链烷基、芳基、取代的芳基、芳杂环基或取 代的芳杂环基；R3、R4各自独立地为氢、卤素、硝基、羟基W1-C5直链或支链烷氧基，或C「C5直链或 支链烷基；R5为氢或C1-C5直链或支链烷基；并且X、Y、Z各自独立地为或氮，R6为氢、卤素、硝基、羟基、氨基、C1-C5直链或支链 烷基或C1-C5直链或支链烷基氨基。在上述化合物或其药学上可接受的盐中，所述芳基或芳杂环基的取代基可以选自 卤素，优选为氟、氯或溴；硝基；轻基；c「c5直链或支链烷氧基，优选为甲氧基和c「c5直链 或支链烷基中的一种或多种。优选地，所述芳基或芳杂环基为单取代、双取代或三取代。优 选地，所述芳基为苯基；所述芳杂环基为吡啶基。优选地，所述化合物选自1)3，3-二苯基-2-(2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；2) 3，3-二苯基-2-(2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；3) 3，3-二苯基-2-O，6-二甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；4) 3，3-二苯基-2-(3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；幻3，3-二苯基-2-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；6) 3，3-二苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；7) 3，3-二苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；8) 3，3-二苯基-2-G，6-二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；9) 3，3-二苯基-2-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；10)3-3-氟苯基-3-苯基_2_(2_氯吡啶_4_基)氧基丙烯酸甲酯；11)3-3-氟苯基-3-苯基_2-(6_甲基_2_氯吡啶_4_基)氧基丙烯酸甲酯；12)3-3-氟苯基-3-苯基_2_(5_甲基_3_硝基吡啶_2_基)氧基丙烯酸甲酯；13) 3-3-氟苯基-3-苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；14) 3-3-氟苯基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；1 3-3-氟苯基-3-苯基-2-(4，6-二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；
16) 3-3-氟苯基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；17) 3，3-二 3-氟苯基-2-(6-甲基-2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；18)3,3- 二 3-氟苯基_2_(5_甲基_3_硝基吡啶_2_基)氧基丙烯酸甲酯；19) 3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；20) 3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；21) 3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；2 3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；23) 3-苯基-3-(吡啶-3-基)-2-(6-甲基_2_氯吡啶_4_基)-氧基丙烯酸甲酯；24) 3-苯基-3-(吡啶_3_基)_2_ (4，6_ 二甲基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸甲酯；25) 3-苯基-3-(吡啶-3-基)_2_ (4，6_ 二甲氧基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸甲酯；
26) 3-苯基-3-(吡啶-3-基)_2_ (4，6_ 二甲基三嗪_2_基)-氧基丙烯酸甲酯；27) 3-苯基-3-(吡啶_3_基)_2_ (4，6_ 二甲氧基三嗪_2_基)-氧基丙烯酸甲酯；28)3-甲基-3-苯基-2-(6-甲基_2_氯吡啶_4_基)-氧基丙烯酸甲酯；29)3-甲基-3-苯基_2_(6_甲基_2_氯吡啶_4_基)_氧基丙烯酸甲酯；30)3-甲基-3-苯基-2-(4，6_ 二甲基嘧啶-2-基)_氧基丙烯酸甲酯；31)3-甲基-3-苯基-2-(4，6_ 二甲氧基嘧啶-2-基)_氧基丙烯酸甲酯；32)3-甲基-3-苯基-2-(4，6_ 二甲基三嗪-2-基)_氧基丙烯酸甲酯；33)3-甲基-3-苯基-2-(4，6—二甲氧基三嗪-2-基)_氧基丙烯酸甲酯；34) 3，3- 二苯基-2- (3，5- 二甲苯基)-氧基丙烯酸甲酯；3 3，3-二苯基-2-(3，5-二甲氧苯基)_氧基丙烯酸甲酯；36) 3，3- 二苯基-2- (4，6_ 二甲基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸乙酯；37) 3，3- 二苯基_2_ (2-氯吡啶_4_基)氧基丙烯酸；38) 3，3- 二苯基_2_ (2-氯吡啶_4_基)氧基丙烯酸；39) 3，3-二苯基-2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸；40) 3，3- 二苯基-2-(3-硝基吡啶_2_基)氧基丙烯酸；41) 3，3-二苯基-2-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸；42) 3，3-二苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；43) 3，3-二苯基-2-G，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；44) 3，3- 二苯基_2_ (4，6_ 二甲基三嗪_2_基)氧基丙烯酸；45) 3，3- 二苯基-2- (4，6_ 二甲氧基三嗪_2_基)氧基丙烯酸；
46) 3-3-氟苯基-3-苯基_2_ (2_氯吡啶_4_基)氧基丙烯酸；47) 3-3-氟苯基_3_苯基_2_ (5-甲基_3_硝基吡啶_2_基)氧基丙烯酸；48) 3-3-氟苯基_3_苯基_2_ (6-甲基_2_氯吡啶_4_基)氧基丙烯酸；49) 3-3-氟苯基_3_苯基_2_ (4，6_ 二甲基嘧啶_2_基)氧基丙烯酸；50) 3-3-氟苯基-3-苯基_2_ (4，6_ 二甲氧基嘧啶_2_基)氧基丙烯酸；51) 3-3-氟苯基-3-苯基_2_ (4，6_ 二甲基三嗪_2_基)氧基丙烯酸；52) 3-3-氟苯基_3_苯基_2_ (4，6_ 二甲氧基三嗪_2_基)氧基丙烯酸；53) 3，3- 二 3-氟苯基_2_ (6-甲基_2_氯吡啶_4_基)氧基丙烯酸；54) 3，3- 二 3_氟苯基_2-(5_甲基_3_硝基吡啶_2_基)氧基丙烯酸；
55) 3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；56) 3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；57) 3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸；58) 3，3- 二 3-氟苯基_2_ (4，6_ 二甲氧基三嗪_2_基)氧基丙烯酸；59) 3-苯基-3-(吡啶_3_基)_2_ (6-甲基_2_氯吡啶_4_基)-氧基丙烯酸；60) 3-苯基-3-(吡啶-3-基)_2_ (5-甲基_3_硝基吡啶_2_基)-氧基丙烯酸；61) 3-苯基-3-(吡啶-3-基)_2_ (4，6_ 二甲基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸；62) 3-苯基-3-(吡啶_3_基)_2_ (4，6_ 二甲氧基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸；63) 3-苯基-3-(吡啶_3_基)_2_ (4，6_ 二甲基三嗪_2_基)-氧基丙烯酸；64) 3-苯基-3-(吡啶_3_基)_2_ (4，6_ 二甲氧基三嗪_2_基)-氧基丙烯酸；65) 3-甲基-3-苯基-2- (6-甲基_2_氯吡啶_4_基)-氧基丙烯酸；66)3-甲基-3-苯基-2-(4，6_ 二甲基嘧啶-2-基)_氧基丙烯酸；67) 3-甲基-3-苯基_2_ (4，6_ 二甲氧基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸；68) 3-甲基-3-苯基_2_ (4，6_ 二甲基三嗪_2_基)-氧基丙烯酸；69) 3-甲基-3-苯基_2_ (4，6_ 二甲氧基三嗪_2_基)-氧基丙烯酸；70)3,3- 二苯基-2-(2-氯_6_甲基吡啶_4_基)氧基丙烯酸钠盐；71) 3，3-二苯基-2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸钾盐；和72) 3，3-二苯基-2-(2-氯-6-甲基吡啶_4_基)氧基丙烯酸葡钾胺盐。上述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法包括以下步骤式II所示化合物与式III所示化合物在氢化钠、氨基钠、氨基锂、氢氧化钾或碳酸 钾的作用下反应得到式I所示化合物，其中，G为卤素、硝基或磺酸酯；RpHHXJ与Z的定义同上。优选地，上述反应是在有机溶剂，例如酰胺类有机溶剂，优选为二甲基甲酰胺中进 行的。其中，所述&为氢时，反应中加入强碱，例如碱金属的氢氧化物，优选为氢氧化钠。在上述制备方法中，式II化合物的制备是根据文献的方法进行的(R. Jansen， M.Knopp，W. Amberg, H. Bernard, S. Koser, S. Miiller, I. Miinster, Τ. Pfeiffer, and
H.Riechers，Organic Process Research&Development 2001,5,16—22 ；Hartmut Riechers， Hans-Peter Albrecht， Willi Amberg， Ernst Baumann, Harald Bernard， Hans-JoachimBohm9Dagmar Klinge，Andreas Kling，Stefan Miiller,Manfred Raschack， Liliane Unger, Nigel Walker, and WolfgangWernet, J. Med. Chem. 1996，39，2123-2128)。
式III化合物是市售化学品(购自上海市泰禾化工贸易有限公司)或者是根据文献的方 法进行制备的(朱平华.当代化工，2005，34(5) :330-331 ；范钱君，沈德隆，陈建强.精细
COOR5
χ』4
U
R3
10化工中间体· 2005,35 ) 39-41 ；Lim Young Hee, Rim Jae Suk. Pyrimidinederivatives, processes for their preparation and their use as herbicide.EP658549, 1995-06-21 ；Luethy Chrisloph, Fisher Raymond. Primidinyl andtriazinylsalicyl and picolinyaldehyde derivatives, WO 9213846,1992-08-20 ；Carlos A.M. Afonso, Nuno M. T. Lourengo and Andreia de A. Rosatella. Molecules 2006，11，81-102)。本发明提供的药物组合物包含上述化合物或其药学上可接受的盐。优选地，该药 物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。优选地，该药 物组合物包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和 包衣材料的药学上可接受的辅料。其中，填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘 露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙和微晶纤维素中的一种或多种；粘合剂包括蔗糖、 淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙 醇和水中的一种或多种；崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙 基纤维素、羧甲纤维素钠和泡腾崩解剂中的一种或多种。上述药物组合物可以为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。例如片剂、分散 片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输 液或小输液。本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备降血压药物中的用途。本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗高血压 或肺动脉高压的药物中的用途。本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备内皮素拮抗剂药物中的 用途。本发明所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐具有对抗内皮素的作用，可 作为有效成分用于制备高血压或肺动脉高压的治疗药物。本发明的式I所示化合物的活性 通过体外内皮素受体拮抗剂的功能性血管试验和内皮素拮抗效应的体内试验得到验证。本发明的式I所示化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量 约在0. Img-IOOOmg/人范围内，可分为一次或数次给药。实际服用本发明的式I所示化合物 的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、 年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施例方式以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅 用于说明本发明的目的，其不以任何方式限制本发明的范围。实施例13，3- 二苯基-2-(2-氯甲基吡啶_4_基)氧基丙烯酸甲酯的合成
权利要求
1. 一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐，R3其中，R1、&各自独立地为C1-C5直链或支链烷基、芳基、取代的芳基、芳杂环基或取代的 芳杂环基；R3、R4各自独立地为氢、卤素、硝基、羟基W1-C5直链或支链烷氧基，或C1-C5直链或支链 烧基；R5为氢或C1-C5直链或支链烷基；并且X、Y、Z各自独立地为CR6或氮，&为氢、卤素、硝基、羟基、氨基、C1-C5直链或支链烷基 或C1-C5直链或支链烷基氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述芳基或芳 杂环基的取代基选自卤素，优选为氟、氯或溴；硝基；羟基K1-C5直链或支链烷氧基，优选为 甲氧基和C1-C5直链或支链烷基中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述芳基或 芳杂环基为单取代、双取代或三取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所 述芳基为苯基；所述芳杂环基为吡啶基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所 述化合物或其药学上可接受的盐选自1)3,3-二苯基-2- (2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；2)3，3-二苯基-2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸钠盐；3)3，3- 二苯基-2-(2，6- 二甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；4)3,3-二苯基-2-(3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；5)3,3-二苯基-2- (5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；6)3,3-二苯基-2- (4，6- 二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；7)3,3-二苯基-2- (4，6- 二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯；8)3,3-二苯基-2- (4，6- 二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；9)3,3-二苯基-2- (4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯；10)3-3-氟苯基-3-苯基-2-(2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；11)3-3-氟苯基-3-苯基-2-(6-甲基-2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯；12)3-3-氟苯基-3-苯基-2-(5-甲基-3-硝基吡啶_2_基)氧基丙烯酸甲酯；13)3-3-氟苯基-3-苯基-2- (4，6- 二甲基嘧啶_2_基)氧基丙烯酸甲酯；14)3-3-氟苯基-3-苯基-2- (4，6- 二甲氧基嘧啶_2_基)氧基丙烯酸甲酯；15)3-3-氟苯基-3-苯基-2- (4，6- 二甲基三嗪_2_基)氧基丙烯酸甲酯；3-3-氟苯基-3-苯基-2- (4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯； 3，3- 二 3-氟苯基-2-(6-甲基-2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸甲酯； 3，3- 二 3-氟苯基-2-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯； 3，3- 二 3-氟苯基-2- (4，6- 二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯； 3，3- 二 3-氟苯基-2- (4，6- 二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸甲酯； 3，3- 二 3-氟苯基-2- (4，6- 二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯； 3，3- 二 3-氟苯基-2- (4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸甲酯； 3-苯基-3-(吡啶-3-基)-2- (6-甲基-2-氯吡啶-4-基)-氧基丙烯酸甲酯 3-苯基-3-(吡啶-3-基)-2- (4，6- 二甲基嘧啶-2-基)-氧基丙烯酸甲酯； 3-苯基-3-(吡啶-3-基)-2- (4，6- 二甲氧基嘧啶-2-基)-氧基丙烯酸甲酯 3-苯基-3-(吡啶-3-基)-2- (4，6- 二甲基三嗪-2-基)-氧基丙烯酸甲酯； 3-苯基-3-(吡啶-3-基)-2- (4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)-氧基丙烯酸甲酯 3-甲基-3-苯基-2- (6-甲基-2-氯吡啶-4-基)-氧基丙烯酸甲酯； 3,3- 二苯基-2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸钾盐； 3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲基嘧啶-2-基)-氧基丙烯酸甲酯； 3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲氧基嘧啶-2-基)-氧基丙烯酸甲酯； 3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲基三嗪-2-基)-氧基丙烯酸甲酯； 3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)-氧基丙烯酸甲酯；343,3-二苯基-2-(3，5- 二甲苯基)-氧基丙烯酸甲酯；353，3-二苯基-2-(3，5- 二甲氧苯基)-氧基丙烯酸甲酯；363，3-二苯基-2-(4，6- 二甲基嘧啶-2-基)-氧基丙烯酸乙酯；373，3-二苯基-2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸葡钾胺盐383，3-二苯基-2-(2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸；393，3-二苯基-2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)氧基丙烯酸；403，3-二苯基-2-(3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸；413，3-二苯基-2-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸；423，3-二苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；433，3-二苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；443，3-二苯基-2-(4，6- 二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸；453，3-二苯基-2-(4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸；463--3-氟苯基-3-苯基-2-(2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸；473--3-氟苯基-3-苯基-2-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯483--3-氟苯基-3-苯基-2-(6-甲基-2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸493--3-氟苯基-3-苯基-2- (4，6 二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；503--3-氟苯基-3-苯基-2-(4，6 二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸;513--3-氟苯基-3-苯基-2- (4，6 二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸；523--3-氟苯基-3-苯基-2- (4，6 二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸；3，3-二 3-氟苯基-2-(6-甲基-2-氯吡啶-4-基)氧基丙烯酸； 3，3- 二 3-氟苯基-2- (5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氧基丙烯酸；55)3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；56)3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基丙烯酸；57)3，3-二 3-氟苯基-2-(4，6-二甲基三嗪-2-基)氧基丙烯酸；58)3，3- 二 3-氟苯基-2- (4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)氧基丙烯酸；59)3-苯基-3-_(吡啶-3--基).-2-(6--甲基-2-氯吡啶-4-基)-氧基丙烯酸60)3-苯基-3-_(吡啶-3--基).-2-(5--甲基-3-硝基吡啶-2-基)-氧基丙烯61)3-苯基-3-_(吡啶-3--基).-2-(4,6- 二甲基嘧啶-2-基)-氧基丙烯酸；62)3-苯基-3-_(吡啶-3--基).-2-(4,6- 二甲氧基嘧啶-2-基)-氧基丙烯酸63)3-苯基-3-_(吡啶-3--基).-2-(4,6- 二甲基三嗪-2-基)-氧基丙烯酸；64)3-苯基-3-_(吡啶-3--基).-2-(4,6- 二甲氧基三嗪-2-基)-氧基丙烯酸65)3-甲基-3-■苯基-■2-(6-甲基-2--氯吡啶-4-基)-氧基丙烯酸；66)3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸；67)3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲氧基嘧啶_2_基)-氧基丙烯酸；68)3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲基三嗪_2_基)-氧基丙烯酸；和69)3-甲基-3-苯基-2- (4，6- 二甲氧基三嗪-2-基)-氧基丙烯酸。
6.一种根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方 法，该方法包括以下步骤式II所示化合物与式III所示化合物在氢化钠、氨基钠、氨基锂、氢氧化钾或碳酸钾的 作用下反应得到式I所示化合物，
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述反应是在有机溶剂，例如酰胺类有机 溶剂，优选为二甲基甲酰胺中进行的。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述R5为氢时，反应中加入强碱，例 如碱金属的氢氧化物，优选为氢氧化钠。
9.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药 学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或多 种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种 或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学上 可接受的辅料。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为 片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干 粉针、大输液或小输液。
14.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备降血压 药物中的用途。
15.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和 /或治疗高血压或肺动脉高压的药物中的用途。
16.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备内皮素 拮抗剂药物中的用途。
全文摘要
本发明一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2各自独立地为烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；R3、R4各自独立地为烷基；R5为氢或烷基；和X、Y、Z各自独立地为碳或氮。本发明还提供了一种制备该化合物的方法以及该化合物的用途。本发明所述通式I的化合物或其盐具有对抗内皮素的作用，可作为有效成分用于制备高血压或肺动脉高压方面的治疗药物，并且在相当宽的剂量范围内是有效的。
文档编号A61K31/216GK102093286SQ20091022906
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月10日 优先权日2009年12月10日
发明者刘巍, 张士俊, 张大同, 徐为人, 汤立达, 王玉丽, 裴媛, 谭初兵, 邹美香 申请人:天津药物研究院
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