一种治疗2型糖尿病的药物组合物的制作方法
专利名称：一种治疗2型糖尿病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗2型糖尿病的药物组合物。
背景技术：
2型糖尿病，也称为成人发病型糖尿病，多在35-40岁之后发病，占糖尿病患者的 90%以上，随着生活水平的提高，儿童2型糖尿病发病率也有升高的趋势。其患病率近50 年来迅速增加，我国患病人数已接近2千万，给社会及个人带来了沉重的经济负担，并严重 影响患者的生活质量甚至危及生命。 随着医学研究的不断发展，糖尿病治疗药物也日趋增多，目前临床上使用或正在 研制的糖尿病化学治疗药物主要包括胰岛素及其类似物(如动物胰岛素、基因工程人胰 岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、谷赖胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素等)、磺酰脲类(甲苯 磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列波脲、格列喹酮、格列美脲等等)、格 列奈类(瑞格列奈、那格列奈、米格列奈等)、胰岛素增敏剂(包括曲格列酮、罗格列酮、吡 格列酮、环格列酮等)、促进外周组织葡萄糖摄取和利用的药物(苯乙双胍、二甲双胍、丁福 明和吡咯苯胍等)、a _糖苷酶抑制剂(阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇等)、调脂减肥药 (西布曲明、利莫纳班等)、肠降血糖素类似物(Exenatide、Liraglutid等)等。
各种抗糖尿病药物作用位点、作用机理等各不相同，单一应用往往很难达到理想 的效果。减轻胰岛素抵抗，改善胰岛素分泌及外源胰岛素的应用成为目前2型糖尿病的主 要治疗手段。口服降糖药联合胰岛素治疗2型糖尿病日趋重要，尤其是血糖控制不佳的糖 尿病患者，联合治疗可以有效地控制血糖并减少胰岛素用量，预防高胰岛素血症，达到控制 糖尿病的目的。，随着高纯度胰岛素和人胰岛索的广泛应用，胰岛素在2型糖尿病的治疗中 起着越来越关键的作用。但临床应用中，屡有文献报道对动物胰岛素、重组人胰岛素，甚至 胰岛素类似物过敏的病例，需要另外服用抗过敏药物。而胰岛素耐药也是制约其疗效的关 键问题之一。 此外，2型糖尿病的治疗多年以来一直以降低血糖为最终目标，直到近年众多内分 泌专家和学者发现，糖尿病是一种以肥胖为中心的胰岛索抵抗，因而单纯控制血糖是不够 的，人们才开始关注肥胖及胰岛素抵抗等因素。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种治疗2型糖尿病的药物组合物，本发明的
药物组合物不仅可以更有效的控制血糖，也可以减轻肥胖程度，并降低胰岛素过敏反应。
本发明是通过以下技术方案实现的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，含有胰
岛素类药物和抗过敏药物，其中胰岛素类药物与抗过敏药物重量比为1 : (1.5 1700)。 所述药物组合物可以制成口服微球制剂或注射剂等多种剂型。 所述胰岛素类药物为重组人胰岛素、猪胰岛素、甘精胰岛素中的任一种，优选人胰岛素。
所述抗过敏药物为色甘酸钠或/和富马酸酮替芬。 所述抗过敏药物为富马酸酮替芬时，胰岛素类药物与富马酸酮替芬的重量比为
i : a.5 io)，优选i : (i.5 6.o)。 所述抗过敏药物为色甘酸钠时，胰岛素类药物与色甘酸钠的重量比为i : (60 1700)，优选1 : (100 300)。 所述抗过敏药物为色甘酸钠和富马酸酮替芬的组合时，胰岛素类药物、富马酸酮
替芬、色甘酸钠三者的重量比为i : (i.5 4.o) : (60 200)，优选i : 1.5 : ioo。 组合物制成口服微球制剂或注射剂所用的医药学上可接受的药用辅料占组合物 总重量的百分比大于90%。 口服微球制剂可以以脱氧胆酸钠及乙二胺四乙酸二钠等为促吸收剂，微球可以是
壳聚糖微球、丙烯酸树脂微球等。微球制备时可以首先将胰岛素类药物和抗过敏药物分别 溶解，加入促吸收剂，然后加入到微球材料中混合搅拌至微球固化。也可以将药物与促吸收 剂固体混合后，直接加入到微球材料中。 本发明的发明人通过动物实验证明，胰岛素类药物与抗过敏药物以一定比例组 合，使用时，上述抗过敏药物不仅可以防止胰岛素过敏的发生，而且可以提高胰岛素的血糖 控制作用，并减轻肥胖程度。其作用机理可能是通过色甘酸钠或富马酸酮替芬两种抗过敏 药物调节肥胖症和糖尿病患者脂肪组织过多的肥大细胞，从而与胰岛素发挥协同作用，同 时预防和减轻胰岛素过敏反应。
具体实施例方式
下面结合实施例和实验对本发明作进一步的说明
实施例1 猪胰岛素+色甘酸钠口服微球制剂 色甘酸钠800mg溶于20ml注射用水中；猪胰岛素6mg溶于30ml0. Olmol/L盐酸； 脱氧胆酸钠4. Omg与乙二胺四乙酸二钠12. Omg混合均匀；丙烯酸树脂II号600mg溶于 20ml 90%乙醇浸泡过夜溶解。将以上四种混合物混合均匀，600r/min搅拌下与700ml液体 石蜡混合30min，缓慢加入0. 5%明胶溶液150ml搅拌20min至微球固化。离心收集沉淀， 用适量石油醚洗涤3次，5(TC下减压干燥12h，即得猪胰岛素色甘酸钠肠溶微球。
用扫描电子显微镜图象分析仪进行粒径分布分析，平均粒径为4. 96ym，在2 8 ii m范围内微球数超过86% 。
实施例2 重组人胰岛素+色甘酸钠口服微球制剂 色甘酸钠600mg溶于10ml注射用水中；重组人胰岛素3mg溶于20ml0. Olmol/L盐 酸；脱氧胆酸钠2. Omg与乙二胺四乙酸二钠6. Omg混合均匀；丙烯酸树脂II号300mg溶于 20ml 90%乙醇浸泡过夜溶解。将以上四种混合物混合均匀，600r/min搅拌下与500ml液体 石蜡混合30min，缓慢加入0. 5%明胶溶液100ml搅拌20min至微球固化。离心收集沉淀， 用适量石油醚洗涤3次，5(TC下减压干燥12h，即得重组人胰岛素色甘酸钠肠溶微球。
用扫描电子显微镜图象分析仪进行粒径分布分析，平均粒径为4. 27ym，在3 6 ii m范围内微球数超过93% 。
实施例3 猪胰岛素+富马酸酮替芬口服微球制剂 富马酸酮替芬15mg与猪胰岛素10mg混合均匀，加入脱氧胆酸钠4. Og混合均匀； 300g壳聚糖(分子量为3.84 6. 12X105)溶于400ml 二氯甲烷，然后将上述固体混合 物加入溶液中，超声波乳化30min。将乳液加到850ml 1. 5%聚乙烯醇溶液(W/V)中，室温 600r/min搅拌12h后成微球。用扫描电子显微镜图象分析仪进行粒径分布分析，平均粒径 5. 39 ii m，在4 8 ii m范围内微球数超过62% ，包封率为75% 。
实施例4 重组人胰岛素+富马酸酮替芬口服微球制剂 富马酸酮替芬40mg与重组人胰岛素lOmg混合均匀，加入乙二胺四乙酸二钠10g 混合均匀；500g壳聚糖(分子量为3. 84 6. 12X105)溶于400ml 二氯甲烷，然后将上述固 体混合物加入溶液中，超声波乳化60min。将乳液加到700ml2.0X聚乙烯醇溶液(W/V)中， 室温600r/min搅拌24h后成微球。用扫描电子显微镜图象分析仪进行粒径分布分析，平均 粒径7. 04iim，在5 9iim范围内微球数超过90%，包封率为99%。
实施例5 重组人胰岛素+富马酸酮替+色甘酸钠口服微球制剂 重组人胰岛素10mg、富马酸酮替芬30mg、色甘酸钠5. 4g混合均匀，加入脱氧胆酸 钠10g混合均匀；600g壳聚糖(分子量为3.84 6. 12X105)溶于420ml 二氯甲烷，然后 将上述固体混合物加入溶液中，超声波乳化80min。将乳液加到700mll. 5%聚乙烯醇溶液 (W/V)中，室温600r/min搅拌24h后成微球。用扫描电子显微镜图象分析仪进行粒径分布 分析，平均粒径5. 17iim，在3 7iim范围内微球数超过90%，包封率为61%。
实施例6 甘精胰岛素+富马酸酮替芬+色甘酸钠注射液 将富马酸酮替芬100mg、色甘酸钠4g加入600ml注射用水中使其溶解；甘精胰岛 素50mg冰浴下分散于200mL注射用水中，100r/min搅拌加入8gN_甘氨酰和30gNaOH， 5°C 下100r/min搅拌至甘精胰岛素溶解，加入lg氯化锌。将上述两种溶液混合，加入15g苯酚， 5%苯扎溴铵溶液2ml，再加入适量盐酸调节pH值至7. 4，加入灭菌注射用水至1000ml。
实施例7 重组人胰岛素+富马酸酮替芬+色甘酸钠注射液 将富马酸酮替芬150mg、色甘酸钠5g加入600ml注射用水中使其溶解；重组人胰 岛素50mg分散于200mL注射用水中，将上述两种溶液混合，加入5 %苯扎溴铵溶液2ml，磷 酸盐缓冲溶液调节pH值至7. 4，再加入灭菌注射用水至1000ml。
实施例8 胰岛素抗过敏药物口服微球制剂的释放度实验 取实施例1-2所得口服微球制剂各两份，分别在37°C的人工肠液和人工肠液(不
加胰酶)中，30r/min搅拌2h，测定微球中各药物组分的释放度。 表l胰岛素抗过敏药物口服微球制剂在人工肠液和人工肠液中的释放度人工胃液人工肠液
组合物来源胰岛素 类药物富马酸 酮替芬色甘酸钠胰岛素 类药物富马酸 酮替芬色甘酸钠
实施例112°/。 — 27% 84% — 90%
实施例216% — 35% 91% 95% 释放度测定表明，上述制剂在胃液中释放较慢，在肠液中释放速度较快。 实施例9 富马酸酮替芬及色甘酸钠与胰岛素组合物降糖作用实验 动物普通级健康Wistar大鼠，50只，雌雄不拘，体重180 250g。 糖尿病肥胖大鼠造模在适应性饲养10d后，将除正常组外其他各组大鼠分别饲
以高脂高热配方饲料4周，制造肥胖模型，在此基础上，按照40mg/lkg的剂量进行腹腔注射
和链脲佐菌素(STZ)药液，造成胰岛13细胞轻微损伤，使其产生糖尿病。高脂饲料配方为
胆固醇1%、去氧胆酸钠0. 5%、甲基硫氧嘧啶0. 2%、猪油2%、黄豆5%、鸡蛋和鱼粉1%、
蛋黄粉2 % ，基础饲料88. 3 % 。 造模成功后随机分为五组，每组10只，A组皮下注射生理盐水2ml作为阴性对照， 每日2次，间隔4小时；B组皮下注射2ml重组人胰岛素注射液(含重组人胰岛素0. 2mg) 作为阳性对照组，每日2次，间隔4小时；C组皮下注射2ml重组人胰岛素素_富马酸酮替 芬的磷酸盐缓冲溶液(pH7. 4，含重组人胰岛素素0. lmg，富马酸酮替芬0. 2mg)，每日2次， 间隔4小时；C组皮下注射2ml重组人胰岛素素_色甘酸钠的磷酸盐缓冲溶液(pH7. 4，含重 组人胰岛素素0. lmg，色甘酸钠15mg)，每日2次，间隔4小时；E组皮下注射2ml重组人胰 岛素素-富马酸酮替芬-色甘酸钠的磷酸盐缓冲溶液(pH7.4，含重组人胰岛素素0. lmg，富 马酸酮替芬0. lmg，色甘酸钠10mg)，每日2次，间隔4小时。连续给药7天。给药24h及给 药结束24h后各测一次体重，给药前一天及给药开始第1， 2， 3， 5， 7， 10天(每日第二次给药 后4h)尾静脉采血各测一次血糖。其具体结果见表2和表3。(给药过程中阳性对照组一 只大鼠搔扒用药部位，并见注射位点有硬结形成，随即停药给予抗过敏药物，3d后症状逐渐 消失，因给药中断其数据未进行统计分析)
表2各组小鼠体重对比
组别体重(g)
n给药前给药后
A10286。 12±26, 57271。61±47。 08
B9285. 04 ±30. 09269, 56 ±28。 37a
C10287,10±29.07263, 70 ±30.98"
D10283。 52 ±20. 11261。62±16。 43"
E10280. 39 ±16. 51257. 49±19。 48" a :与阴性对照组比较p < 0. 05， b :与阳性对照组比较p < 0. 05。 表3给药前后各组小鼠血糖水平比较血糖值謡1/L
组别n给药前给药期间血糖值
血糖值Id2 d3 d5 d7 d10 d
A1025. 4023.226。 125'624.823- 722, 1
B924, 907。 42a7。 96 a7。 63a7, 39 a8, 47a16.91a
C1025, 907. 06a7。 37 a6。 25 a6' 44 a5。 83 a'b6。 12 a'b
D1023。 537, 35 a7, 64 a6。 72 a5,97 "5, 64 a'b5, 86 a'b
E1026, 826, 39ab5,16"5, 224.85 a'b5,09 "5. 31a'b a :与阴性对照组比较p < 0. 05， b :与阳性对照组比较p < 0. 05。 实验数据表明，富马酸酮替芬及色甘酸钠与胰岛素类药物联合用药可以显著降低
糖尿病肥胖大鼠的体重，有利于降低肥胖导致的胰岛素抵抗，并且二者与胰岛素类药物联
合用药对血糖的控制效果显著，且降糖效果维持较稳定。
权利要求
一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于含有胰岛素类药物和抗过敏药物，其中胰岛素类药物与抗过敏药物重量比为1∶(1.5～1700)。
2. 根据权利要求2所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述药物 组合物的剂型为口服微球制剂或注射剂。
3. 根据权利要求1所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述胰岛 素类药物为重组人胰岛素、猪胰岛素、甘精胰岛素中的任一种。
4. 根据权利要求1所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述抗过敏药物为色甘酸钠或/和富马酸酮替芬。
5. 根据权利要求1所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述抗过敏药物为富马酸酮替芬，其中，胰岛素类药物与富马酸酮替芬的重量比为i : (i.5 io)。
6. 根据权利要求5所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述胰岛 素类药物与富马酸酮替芬的重量比为1 : (1.5 6.0)
7. 根据权利要求1所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述抗过敏药物为色甘酸钠，其中，胰岛素类药物与色甘酸钠的重量比为1 : (60 1700)。
8. 根据权利要求7所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述胰岛 素类药物与色甘酸钠的重量比为1 : (100 300)。
9. 根据权利要求1所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述抗过 敏药物为色甘酸钠和富马酸酮替芬的组合，其中，胰岛素类药物、富马酸酮替芬、色甘酸钠 三者的重量比为1 : (1.5 4.0) : (60 200)。
10. 根据权利要求9所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述胰岛素类药物、富马酸酮替芬、色甘酸钠三者的重量比为i : 1.5 : ioo。
全文摘要
本发明公开了一种治疗2型糖尿病的药物组合物，含有胰岛素类药物和抗过敏药物，其中胰岛素类药物与抗过敏药物重量比为1∶(1.5～1700)，服用时可以制成口服微球制剂或注射剂等多种剂型。胰岛素类药物为重组人胰岛素、猪胰岛素、甘精胰岛素中的任一种。抗过敏药物为色甘酸钠或/和富马酸酮替芬。通过动物实验证明，胰岛素类药物与抗过敏药物以一定比例组合，不仅可以防止胰岛素过敏的发生，而且可以提高胰岛素的血糖控制作用，并减轻肥胖程度，其作用机理可能是通过色甘酸钠或富马酸酮替芬两种抗过敏药物调节肥胖症和糖尿病患者脂肪组织过多的肥大细胞，从而与胰岛素发挥协同作用，同时预防和减轻胰岛素过敏反应。
文档编号A61K38/28GK101698103SQ20091022946
公开日2010年4月28日 申请日期2009年10月26日 优先权日2009年10月26日
发明者厉保秋 申请人:山东大学
技术领域：
本发明涉及一种治疗2型糖尿病的药物组合物。
背景技术：
2型糖尿病，也称为成人发病型糖尿病，多在35-40岁之后发病，占糖尿病患者的 90%以上，随着生活水平的提高，儿童2型糖尿病发病率也有升高的趋势。其患病率近50 年来迅速增加，我国患病人数已接近2千万，给社会及个人带来了沉重的经济负担，并严重 影响患者的生活质量甚至危及生命。 随着医学研究的不断发展，糖尿病治疗药物也日趋增多，目前临床上使用或正在 研制的糖尿病化学治疗药物主要包括胰岛素及其类似物(如动物胰岛素、基因工程人胰 岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、谷赖胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素等)、磺酰脲类(甲苯 磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列波脲、格列喹酮、格列美脲等等)、格 列奈类(瑞格列奈、那格列奈、米格列奈等)、胰岛素增敏剂(包括曲格列酮、罗格列酮、吡 格列酮、环格列酮等)、促进外周组织葡萄糖摄取和利用的药物(苯乙双胍、二甲双胍、丁福 明和吡咯苯胍等)、a _糖苷酶抑制剂(阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇等)、调脂减肥药 (西布曲明、利莫纳班等)、肠降血糖素类似物(Exenatide、Liraglutid等)等。
各种抗糖尿病药物作用位点、作用机理等各不相同，单一应用往往很难达到理想 的效果。减轻胰岛素抵抗，改善胰岛素分泌及外源胰岛素的应用成为目前2型糖尿病的主 要治疗手段。口服降糖药联合胰岛素治疗2型糖尿病日趋重要，尤其是血糖控制不佳的糖 尿病患者，联合治疗可以有效地控制血糖并减少胰岛素用量，预防高胰岛素血症，达到控制 糖尿病的目的。，随着高纯度胰岛素和人胰岛索的广泛应用，胰岛素在2型糖尿病的治疗中 起着越来越关键的作用。但临床应用中，屡有文献报道对动物胰岛素、重组人胰岛素，甚至 胰岛素类似物过敏的病例，需要另外服用抗过敏药物。而胰岛素耐药也是制约其疗效的关 键问题之一。 此外，2型糖尿病的治疗多年以来一直以降低血糖为最终目标，直到近年众多内分 泌专家和学者发现，糖尿病是一种以肥胖为中心的胰岛索抵抗，因而单纯控制血糖是不够 的，人们才开始关注肥胖及胰岛素抵抗等因素。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种治疗2型糖尿病的药物组合物，本发明的
药物组合物不仅可以更有效的控制血糖，也可以减轻肥胖程度，并降低胰岛素过敏反应。
本发明是通过以下技术方案实现的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，含有胰
岛素类药物和抗过敏药物，其中胰岛素类药物与抗过敏药物重量比为1 : (1.5 1700)。 所述药物组合物可以制成口服微球制剂或注射剂等多种剂型。 所述胰岛素类药物为重组人胰岛素、猪胰岛素、甘精胰岛素中的任一种，优选人胰岛素。
所述抗过敏药物为色甘酸钠或/和富马酸酮替芬。 所述抗过敏药物为富马酸酮替芬时，胰岛素类药物与富马酸酮替芬的重量比为
i : a.5 io)，优选i : (i.5 6.o)。 所述抗过敏药物为色甘酸钠时，胰岛素类药物与色甘酸钠的重量比为i : (60 1700)，优选1 : (100 300)。 所述抗过敏药物为色甘酸钠和富马酸酮替芬的组合时，胰岛素类药物、富马酸酮
替芬、色甘酸钠三者的重量比为i : (i.5 4.o) : (60 200)，优选i : 1.5 : ioo。 组合物制成口服微球制剂或注射剂所用的医药学上可接受的药用辅料占组合物 总重量的百分比大于90%。 口服微球制剂可以以脱氧胆酸钠及乙二胺四乙酸二钠等为促吸收剂，微球可以是
壳聚糖微球、丙烯酸树脂微球等。微球制备时可以首先将胰岛素类药物和抗过敏药物分别 溶解，加入促吸收剂，然后加入到微球材料中混合搅拌至微球固化。也可以将药物与促吸收 剂固体混合后，直接加入到微球材料中。 本发明的发明人通过动物实验证明，胰岛素类药物与抗过敏药物以一定比例组 合，使用时，上述抗过敏药物不仅可以防止胰岛素过敏的发生，而且可以提高胰岛素的血糖 控制作用，并减轻肥胖程度。其作用机理可能是通过色甘酸钠或富马酸酮替芬两种抗过敏 药物调节肥胖症和糖尿病患者脂肪组织过多的肥大细胞，从而与胰岛素发挥协同作用，同 时预防和减轻胰岛素过敏反应。
具体实施例方式
下面结合实施例和实验对本发明作进一步的说明
实施例1 猪胰岛素+色甘酸钠口服微球制剂 色甘酸钠800mg溶于20ml注射用水中；猪胰岛素6mg溶于30ml0. Olmol/L盐酸； 脱氧胆酸钠4. Omg与乙二胺四乙酸二钠12. Omg混合均匀；丙烯酸树脂II号600mg溶于 20ml 90%乙醇浸泡过夜溶解。将以上四种混合物混合均匀，600r/min搅拌下与700ml液体 石蜡混合30min，缓慢加入0. 5%明胶溶液150ml搅拌20min至微球固化。离心收集沉淀， 用适量石油醚洗涤3次，5(TC下减压干燥12h，即得猪胰岛素色甘酸钠肠溶微球。
用扫描电子显微镜图象分析仪进行粒径分布分析，平均粒径为4. 96ym，在2 8 ii m范围内微球数超过86% 。
实施例2 重组人胰岛素+色甘酸钠口服微球制剂 色甘酸钠600mg溶于10ml注射用水中；重组人胰岛素3mg溶于20ml0. Olmol/L盐 酸；脱氧胆酸钠2. Omg与乙二胺四乙酸二钠6. Omg混合均匀；丙烯酸树脂II号300mg溶于 20ml 90%乙醇浸泡过夜溶解。将以上四种混合物混合均匀，600r/min搅拌下与500ml液体 石蜡混合30min，缓慢加入0. 5%明胶溶液100ml搅拌20min至微球固化。离心收集沉淀， 用适量石油醚洗涤3次，5(TC下减压干燥12h，即得重组人胰岛素色甘酸钠肠溶微球。
用扫描电子显微镜图象分析仪进行粒径分布分析，平均粒径为4. 27ym，在3 6 ii m范围内微球数超过93% 。
实施例3 猪胰岛素+富马酸酮替芬口服微球制剂 富马酸酮替芬15mg与猪胰岛素10mg混合均匀，加入脱氧胆酸钠4. Og混合均匀； 300g壳聚糖(分子量为3.84 6. 12X105)溶于400ml 二氯甲烷，然后将上述固体混合 物加入溶液中，超声波乳化30min。将乳液加到850ml 1. 5%聚乙烯醇溶液(W/V)中，室温 600r/min搅拌12h后成微球。用扫描电子显微镜图象分析仪进行粒径分布分析，平均粒径 5. 39 ii m，在4 8 ii m范围内微球数超过62% ，包封率为75% 。
实施例4 重组人胰岛素+富马酸酮替芬口服微球制剂 富马酸酮替芬40mg与重组人胰岛素lOmg混合均匀，加入乙二胺四乙酸二钠10g 混合均匀；500g壳聚糖(分子量为3. 84 6. 12X105)溶于400ml 二氯甲烷，然后将上述固 体混合物加入溶液中，超声波乳化60min。将乳液加到700ml2.0X聚乙烯醇溶液(W/V)中， 室温600r/min搅拌24h后成微球。用扫描电子显微镜图象分析仪进行粒径分布分析，平均 粒径7. 04iim，在5 9iim范围内微球数超过90%，包封率为99%。
实施例5 重组人胰岛素+富马酸酮替+色甘酸钠口服微球制剂 重组人胰岛素10mg、富马酸酮替芬30mg、色甘酸钠5. 4g混合均匀，加入脱氧胆酸 钠10g混合均匀；600g壳聚糖(分子量为3.84 6. 12X105)溶于420ml 二氯甲烷，然后 将上述固体混合物加入溶液中，超声波乳化80min。将乳液加到700mll. 5%聚乙烯醇溶液 (W/V)中，室温600r/min搅拌24h后成微球。用扫描电子显微镜图象分析仪进行粒径分布 分析，平均粒径5. 17iim，在3 7iim范围内微球数超过90%，包封率为61%。
实施例6 甘精胰岛素+富马酸酮替芬+色甘酸钠注射液 将富马酸酮替芬100mg、色甘酸钠4g加入600ml注射用水中使其溶解；甘精胰岛 素50mg冰浴下分散于200mL注射用水中，100r/min搅拌加入8gN_甘氨酰和30gNaOH， 5°C 下100r/min搅拌至甘精胰岛素溶解，加入lg氯化锌。将上述两种溶液混合，加入15g苯酚， 5%苯扎溴铵溶液2ml，再加入适量盐酸调节pH值至7. 4，加入灭菌注射用水至1000ml。
实施例7 重组人胰岛素+富马酸酮替芬+色甘酸钠注射液 将富马酸酮替芬150mg、色甘酸钠5g加入600ml注射用水中使其溶解；重组人胰 岛素50mg分散于200mL注射用水中，将上述两种溶液混合，加入5 %苯扎溴铵溶液2ml，磷 酸盐缓冲溶液调节pH值至7. 4，再加入灭菌注射用水至1000ml。
实施例8 胰岛素抗过敏药物口服微球制剂的释放度实验 取实施例1-2所得口服微球制剂各两份，分别在37°C的人工肠液和人工肠液(不
加胰酶)中，30r/min搅拌2h，测定微球中各药物组分的释放度。 表l胰岛素抗过敏药物口服微球制剂在人工肠液和人工肠液中的释放度人工胃液人工肠液
组合物来源胰岛素 类药物富马酸 酮替芬色甘酸钠胰岛素 类药物富马酸 酮替芬色甘酸钠
实施例112°/。 — 27% 84% — 90%
实施例216% — 35% 91% 95% 释放度测定表明，上述制剂在胃液中释放较慢，在肠液中释放速度较快。 实施例9 富马酸酮替芬及色甘酸钠与胰岛素组合物降糖作用实验 动物普通级健康Wistar大鼠，50只，雌雄不拘，体重180 250g。 糖尿病肥胖大鼠造模在适应性饲养10d后，将除正常组外其他各组大鼠分别饲
以高脂高热配方饲料4周，制造肥胖模型，在此基础上，按照40mg/lkg的剂量进行腹腔注射
和链脲佐菌素(STZ)药液，造成胰岛13细胞轻微损伤，使其产生糖尿病。高脂饲料配方为
胆固醇1%、去氧胆酸钠0. 5%、甲基硫氧嘧啶0. 2%、猪油2%、黄豆5%、鸡蛋和鱼粉1%、
蛋黄粉2 % ，基础饲料88. 3 % 。 造模成功后随机分为五组，每组10只，A组皮下注射生理盐水2ml作为阴性对照， 每日2次，间隔4小时；B组皮下注射2ml重组人胰岛素注射液(含重组人胰岛素0. 2mg) 作为阳性对照组，每日2次，间隔4小时；C组皮下注射2ml重组人胰岛素素_富马酸酮替 芬的磷酸盐缓冲溶液(pH7. 4，含重组人胰岛素素0. lmg，富马酸酮替芬0. 2mg)，每日2次， 间隔4小时；C组皮下注射2ml重组人胰岛素素_色甘酸钠的磷酸盐缓冲溶液(pH7. 4，含重 组人胰岛素素0. lmg，色甘酸钠15mg)，每日2次，间隔4小时；E组皮下注射2ml重组人胰 岛素素-富马酸酮替芬-色甘酸钠的磷酸盐缓冲溶液(pH7.4，含重组人胰岛素素0. lmg，富 马酸酮替芬0. lmg，色甘酸钠10mg)，每日2次，间隔4小时。连续给药7天。给药24h及给 药结束24h后各测一次体重，给药前一天及给药开始第1， 2， 3， 5， 7， 10天(每日第二次给药 后4h)尾静脉采血各测一次血糖。其具体结果见表2和表3。(给药过程中阳性对照组一 只大鼠搔扒用药部位，并见注射位点有硬结形成，随即停药给予抗过敏药物，3d后症状逐渐 消失，因给药中断其数据未进行统计分析)
表2各组小鼠体重对比
组别体重(g)
n给药前给药后
A10286。 12±26, 57271。61±47。 08
B9285. 04 ±30. 09269, 56 ±28。 37a
C10287,10±29.07263, 70 ±30.98"
D10283。 52 ±20. 11261。62±16。 43"
E10280. 39 ±16. 51257. 49±19。 48" a :与阴性对照组比较p < 0. 05， b :与阳性对照组比较p < 0. 05。 表3给药前后各组小鼠血糖水平比较血糖值謡1/L
组别n给药前给药期间血糖值
血糖值Id2 d3 d5 d7 d10 d
A1025. 4023.226。 125'624.823- 722, 1
B924, 907。 42a7。 96 a7。 63a7, 39 a8, 47a16.91a
C1025, 907. 06a7。 37 a6。 25 a6' 44 a5。 83 a'b6。 12 a'b
D1023。 537, 35 a7, 64 a6。 72 a5,97 "5, 64 a'b5, 86 a'b
E1026, 826, 39ab5,16"5, 224.85 a'b5,09 "5. 31a'b a :与阴性对照组比较p < 0. 05， b :与阳性对照组比较p < 0. 05。 实验数据表明，富马酸酮替芬及色甘酸钠与胰岛素类药物联合用药可以显著降低
糖尿病肥胖大鼠的体重，有利于降低肥胖导致的胰岛素抵抗，并且二者与胰岛素类药物联
合用药对血糖的控制效果显著，且降糖效果维持较稳定。
权利要求
一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于含有胰岛素类药物和抗过敏药物，其中胰岛素类药物与抗过敏药物重量比为1∶(1.5～1700)。
2. 根据权利要求2所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述药物 组合物的剂型为口服微球制剂或注射剂。
3. 根据权利要求1所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述胰岛 素类药物为重组人胰岛素、猪胰岛素、甘精胰岛素中的任一种。
4. 根据权利要求1所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述抗过敏药物为色甘酸钠或/和富马酸酮替芬。
5. 根据权利要求1所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述抗过敏药物为富马酸酮替芬，其中，胰岛素类药物与富马酸酮替芬的重量比为i : (i.5 io)。
6. 根据权利要求5所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述胰岛 素类药物与富马酸酮替芬的重量比为1 : (1.5 6.0)
7. 根据权利要求1所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述抗过敏药物为色甘酸钠，其中，胰岛素类药物与色甘酸钠的重量比为1 : (60 1700)。
8. 根据权利要求7所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述胰岛 素类药物与色甘酸钠的重量比为1 : (100 300)。
9. 根据权利要求1所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述抗过 敏药物为色甘酸钠和富马酸酮替芬的组合，其中，胰岛素类药物、富马酸酮替芬、色甘酸钠 三者的重量比为1 : (1.5 4.0) : (60 200)。
10. 根据权利要求9所述的一种治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于所述胰岛素类药物、富马酸酮替芬、色甘酸钠三者的重量比为i : 1.5 : ioo。
全文摘要
本发明公开了一种治疗2型糖尿病的药物组合物，含有胰岛素类药物和抗过敏药物，其中胰岛素类药物与抗过敏药物重量比为1∶(1.5～1700)，服用时可以制成口服微球制剂或注射剂等多种剂型。胰岛素类药物为重组人胰岛素、猪胰岛素、甘精胰岛素中的任一种。抗过敏药物为色甘酸钠或/和富马酸酮替芬。通过动物实验证明，胰岛素类药物与抗过敏药物以一定比例组合，不仅可以防止胰岛素过敏的发生，而且可以提高胰岛素的血糖控制作用，并减轻肥胖程度，其作用机理可能是通过色甘酸钠或富马酸酮替芬两种抗过敏药物调节肥胖症和糖尿病患者脂肪组织过多的肥大细胞，从而与胰岛素发挥协同作用，同时预防和减轻胰岛素过敏反应。
文档编号A61K38/28GK101698103SQ20091022946
公开日2010年4月28日 申请日期2009年10月26日 优先权日2009年10月26日
发明者厉保秋 申请人:山东大学
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