口腔内快速崩解的药用组合物及其制备方法
专利名称：口腔内快速崩解的药用组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药用组合物，它在口腔内服用时迅速崩解，但是在按通常方式制备、运输和使用后显示足够的硬度，还涉及其制备方法。
背景技术：
伴随着老龄化社会的趋势和生活环境的改变，现在迫切需要开发容易处置和为老年人、婴儿和饮水量受限制的患者服用的药用制剂。药品的常规固体制剂包括片剂、颗粒剂、粉剂和胶囊剂等剂型。不过，这些固体药品牵涉这样的问题，在服用后，需要大量饮水，而且它们不是可口的。当老年人、婴儿或饮水量受限制的患者服用它们时，这些问题是尤其严重的。进而，精神病患者等可能采取这样一种行为，当将药片等给药时，他们一度将片剂等服入口中，但是当随后独处时，吐出药片而不再服用。为了提供即使在口腔内无水服用也迅速崩解或溶解的药品固体制剂，日本和国外都有关于组合物和/或制备方法的大量研究报道。
在“Zydis速溶剂型”的情况下，口内溶解制剂在商业上可从R.P.Scherer Ltd.得到，或者口内崩解制剂公开在WO 93/12769中，发明名称为“颊内崩解制剂及其制备”，例如，每种制剂都是这样制备的，将药用成分的溶液或悬液灌装在预先成型的PTP(压塑包装)单的袋子里，然后将溶液或悬液冷冻干燥或真空干燥。不过，这种制备方法需要冷冻干燥或真空干燥，导致制备成本过高。它还有另外一些缺点在于所得片剂强度差，并且如此之脆，以致它们不能经受通常的运输。
按照JP 11-116464A“迅速溶解的固体制剂及其制备方法”、WO93/15724“速溶片”或JP 6-218028“用于模压片成型的方法和设备、和模压片”所公开的发明，将含有药用成分并用水湿润的粉末压制成片，然后干燥。这类方法能够提供具有优异口内崩解性质和相当高硬度的片剂，但是面临控制片重的困难，因为是将被湿润的粉末压制成片的。另外，它们需要特殊的设备，因为几乎不能利用常规的压片机进行制备。
另一方面，JP 8-29105A“速溶片的制备方法和由该制备方法制备的速溶片”或JP 11-12161A“用于制备口内迅速崩解制剂的方法”公开了用于制备目标制剂的方法，它包含在低压下将干燥状态的粉末压成紧密物，湿润该紧密物，然后干燥被湿润的紧密物。这种方法还包括很多制备步骤，从而牵涉制备效率的问题，例如制备时间长。
不过，上述制备方法都伴有这样一个缺点，它们几乎不能应用于水不稳定性活性成分，因为活性成分与水保持长时间接触。
本发明的目的是提供药用组合物，它在口腔内服用时迅速崩解，在按通常方式制备、运输和使用后显示足够的硬度，并且在易于处置上是优异的。本发明的另一个目的是提供用于制备药用组合物的方法，在更容易进行的同时根据需要避免活性成分与水之间的接触。
发明的公开作为广泛研究的结果，发明人已经发现，向糖醇和/或糖加入具有比前述糖醇和/或糖更低熔点的糖醇和/或糖，然后使所得粉末受到混合、压制和加热的联合处理，藉此可以得到药用组合物，它在口腔内服用时迅速崩解，并且在按通常方式制备、分配和使用后显示足够的硬度。
具体而言，本发明涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和水不稳定性活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和熔点或分解点为140℃或更高的活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；当用湿润试验测试时，该药用组合物的湿润时间为10秒或更短。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；当在口腔内服用时，该药用组合物在30秒内崩解。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；该药用组合物的硬度为2kp或更高。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；两种或多种糖醇和/或糖中各成分含量之和为75.0至99.95重量％，基于药用组合物的总重量而言。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；两种或多种糖醇和/或糖中熔点最低的一种的含量为0.3至50.0重量％，基于两种或多种糖醇和/或糖中其余各成分含量之和而言。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；两种或多种糖醇和/或糖包含赤藓醇和海藻糖；海藻糖的含量为0.3至50.0重量％，基于赤藓醇的含量而言。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；两种或多种糖醇和/或糖包含赤藓醇和木糖醇与山梨糖醇之一；木糖醇与山梨糖醇之一的含量为0.3至50.0重量％，基于赤藓醇的含量而言。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；两种或多种糖醇和/或糖包含甘露糖醇和木糖醇、山梨糖醇与海藻糖之一；木糖醇、山梨糖醇与海藻糖任意一种的含量为0.3至50.0重量％，基于甘露糖醇的含量而言。
本发明还涉及药用组合物的制备方法，包含下列步骤，制备活性成分与两种或多种糖醇和/或糖的混合物，将该混合物压制成紧密物，和加热该紧密物，其特征在于两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
实施发明的最佳方式根据本发明的药用组合物各自的特征在于它包含两种或多种糖醇和/或糖，所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。根据本发明的药用组合物利用了糖醇和/或糖的烧结作用，该糖醇和/或糖的熔点比两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种低5℃或更多。本文所用的术语“烧结作用”意味着使粉末紧密物受到加热处理，温度在紧密物中低熔点材料的熔点左右，藉此诱导粉末粒子之间的内聚和紧密物的收缩与致密化，导致紧密物的固化或致密化。本发明中，将含有低熔点糖醇和/或糖的药用组合物在该低熔点左右加热之后冷却该药用组合物，藉此可以增强粒子间强度。换句话说，药用组合物可以被固化或致密化，以便赋予足以承受实际使用的硬度。附带地，措辞“足以承受实际使用的硬度”表示足以承受制备、分配和使用的硬度。尤其当药用组合物是片剂的形式时，该措辞表示当用PTP(压塑包装)单包装或者从该包装中取出时足以承受而不破裂的强度。在片剂的情况下，足以承受实际使用的硬度因其大小和形状而异。不过，它的优选的例证性硬度，当其直径或最大长度小于8mm时，可以是0.5kp或更高，当其直径或最大长度是8mm或更多但小于10mm时，可以是1kp或更高，当其直径或最大长度是10mm或更多但小于15mm时，可以是2kp或更高，当其直径或最大长度是15mm或更多但小于20mm时，可以是3kp或更高，或者当其直径或最大长度是20mm或更多时，可以是4kp或更高。
每种本发明药用组合物所含有的糖醇和/或糖的可用实例可以包括单糖、二糖和糖醇。具体实例可以包括赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。可以使用这些糖和/或糖醇中的任意两种，或者可以联合使用它们中的三种或多种。不过，优选的是所含糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
关于两种或多种糖醇和/或糖的含量，它们适合的范围根据所含糖醇和/或糖的组合和制备条件加以确定。以下将就糖醇和/或糖在每种根据本发明的药用组合物中的含量进行具体说明。需要注意的是下面所述含量各自是排除活性成分和除糖醇和/或糖以外的成分(例如可以根据需要加入的添加剂)加以计算的。所含各糖醇和/或糖中熔点最低的一种的含量可以优选为0.1至75.0重量％，基于其余糖醇和糖的含量之和而言，0.3至50.0重量％的范围是特别优选的。
在赤藓醇和海藻糖的组合的情况下，海藻糖的含量可以优选为0.1至75.0重量％，基于赤藓醇的含量而言，0.3至50.0重量％的范围是特别优选的。在赤藓醇和木糖醇与山梨糖醇之一的组合的情况下，木糖醇与山梨糖醇之一的含量可以优选为0.1至75.0重量％，基于赤藓醇的含量而言，0.3至50.0重量％的范围是特别优选的。在甘露糖醇和木糖醇、山梨糖醇与海藻糖任意一种的组合的情况下，木糖醇、山梨糖醇与海藻糖任意一种的含量可以优选为0.1至75.0重量％，基于甘露糖醇的含量而言，0.3至50.0重量％的范围是特别优选的。在乳糖和木糖醇、山梨糖醇与海藻糖之一的组合的情况下，木糖醇、山梨糖醇与海藻糖之一的含量可以优选为0.1至75.0重量％，基于乳糖的含量而言，0.3至50.0重量％的范围是特别优选的。
根据本发明的药用组合物可以带来本发明的有益效果，即使当它们含有一种或多种除上述糖醇/和糖以外的添加剂也是如此。例证性添加剂是润滑剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、泡腾剂、表面活性剂和滑动剂。
没有特别的限制强加于用在本发明中的活性成分，只要它能够被口服给药即可。可用实例可以包括一种或多种活性成分，选自维生素、解热-镇痛-消炎药、抗组胺剂、镇咳剂、胃粘膜愈合或修复剂、镇痛-解痉剂、抗精神病剂、止吐剂、抗抑郁剂、H1受体拮抗剂、化疗剂、抗生素、镇静剂、抗心律失常剂、抗焦虑剂和ACE抑制剂。每种根据本发明的药用组合物的活性成分含量一般可以是0.05至75重量％，优选为0.05至50重量％，更优选为0.05至25重量％。
这些活性成分的具体实例可以包括盐酸硫胺、烟酰胺、阿司匹林、对乙酰氨基酚、消炎痛、盐酸苯海拉明、盐酸丙卡特罗、盐酸甲氯酚酯、劳拉西泮、苯巴比妥、替米哌隆、对氨基水杨酸钙、氨苄西林、卡莫氟、卡托普利、硝苯地平、盐酸普鲁卡因胺、培哚普利erbumine、酒石酸阿利马嗪、盐酸洛非帕明、异烟肼、巴氯芬、盐酸西替利嗪、盐酸异克舒令、N-甲基东莨菪碱甲基硫酸酯、盐酸苯海索和奥昔哌汀。
进而，根据本发明的药用组合物在制备时可以不使用水。水不稳定性活性成分因此尤其适用于根据本发明的药用组合物。本文所用的术语“水不稳定性活性成分”意味着在25℃、75％RH和3个月的贮存条件下，它的含量与最初的数值相比减少了5％或更多。例证是盐酸硫胺、烟酰胺、阿司匹林、对乙酰氨基酚、消炎痛、盐酸苯海拉明、盐酸丙卡特罗、盐酸甲氯芬酯、劳拉西泮、苯巴比妥、对氨基水杨酸钙、氨苄西林、卡莫氟、卡托普利、硝苯地平、盐酸普鲁卡因胺和培哚普利erbumine。
由于每种本发明药用组合物是通过加热得到的，因此热稳定性活性成分适用于本发明。本文所用的术语“热稳定性活性成分”表示熔点或分解点为140℃或更高的活性成分。例证是酒石酸阿利马嗪、盐酸洛非帕明、异烟肼、巴氯芬、盐酸西替利嗪、盐酸异克舒令、N-甲基东莨菪碱甲基硫酸酯、盐酸苯海索、替米哌隆、奥昔哌汀和培哚普利erbumine。
根据本发明的药用组合物可以这样制备，制备活性成分、两种或多种糖醇和/或糖与一种或多种添加剂(可以根据需要加入)的混合物，对该混合物进行压制，然后对所压制的紧密物进行加热。
下面将对用于制备药用组合物的本发明方法的实例进行说明。
根据本发明的药用组合物的制备可以利用常用的药用制剂制造机械进行。
利用V型混合机、双锥体混合机、流化床造粒干燥机、湿法剪切造粒机、诺塔混合器等，将活性成分和两种糖醇和/或糖混合在一起。
利用常规的压片机，例如单冲压片机或旋转压片机，将所得混合物压制成紧密物。压片时的压力可以根据紧密物的硬度和当在口腔内服用时它们的崩解或溶解性质加以设置。因此，压力可以是100至2,000kgf左右，优选为200至1,800kgf左右，更优选为300至1,500kgf左右。
然后利用常用的干燥机，例如空气对流恒温箱、恒温干燥箱、真空干燥箱或微波炉，加热紧密物，得到本发明的药用组合物。加热温度可以是60至180℃，优选为70至160℃，更优选为80至140℃。加热时间可以是0.5至240分钟，优选为1至120分钟，更优选为3至90分钟。
在混合步骤中，可以根据需要加入一种或多种添加剂。根据本发明的制备方法在实施时可以在混合步骤之后另外进行造粒步骤。造粒步骤可以利用流化床造粒干燥机、温法剪切造粒机、倾斜或流化床造粒机、斜面造粒机、挤出造粒机等进行。
附带地，造粒包括湿法造粒和干法造粒。本文所用的术语“湿法造粒”意味着湿法造粒是根据需要向上述糖醇和/或糖加入一种或多种添加剂使其溶解或悬浮，制成溶液或悬液，或者加入水，进行湿法造粒。湿法造粒的具体方法包括(1)流化床造粒法，该方法包含借助空气流形成上述成分的流化床，喷淋通过根据需要向上述糖醇和/或糖加入一种或多种添加剂使其溶解或悬浮所制备的溶液或悬液、或水，形成流化床，同时进行干燥，以便粒子通过液体的连接作用粘着和聚集成颗粒；(2)搅拌造粒法，该方法包含在搅拌下向上述成分加入通过溶解和/或悬浮糖醇和/或糖和可选的一种或多种添加剂所制备的溶液或水；(3)高速搅拌造粒法，与搅拌造粒相似，但是应用高剪切力，该方法包含加入通过溶解和/或悬浮糖醇和/或糖和可选的一种或多种添加剂所制备的溶液或水，同时高速搅拌上述成分，藉此进行造粒；(4)挤出造粒法，该方法包含向上述成分加入水等，进行捏合，再将所捏合的湿材压过模子或筛子，以便所捏合的湿材被挤出形成颗粒；和(5)滚动造粒法，该方法包含向滚动中的上述成分喷涂通过溶解和/或悬浮糖醇和/或糖和可选的一种或多种添加剂所制备的溶液或水，以便形成球形粒子(参见“Iyakuhin no Kaihatsu(药品开发)”第11卷“Seizai no Tan-iSosa and Kikai(药物制剂的单元操作和机械)”，Hirokawa PublishingCompany)。这些方法都可用于本发明。
通过可选地向糖醇和/或糖加入一种或多种添加剂使其溶解或悬浮所制备的溶液或悬液的浓度可以优选为5至80w/w％，更优选为10至70w/w％，进而更优选为20至60w/w％。
上述方法(1)至(5)中的“上述成分”既可以是全体成分，也就是糖醇和/或糖、活性成分和根据需要加入的一种或多种添加剂，也可以是一部分成分(其条件是糖醇和/或糖是必要的)。
进而，当活性成分是水不稳定性的时，有可能在干燥之后混合活性成分，干燥是在造粒操作之后进行的，根据需要在上述成分中不包括活性成分。
本文所用的术语“干法造粒”意味着上述成分是这样造粒的，将各成分本身压制成型，然后研磨成适合大小。
根据本发明的药用组合物是以更短的湿润时间为特征的，这是利用技术文献已知的湿润试验测量的(Y.Bi，H.Sunada，Y.Yonezawa，K.Danjo，A.Otsuka and K.Iida，Chem.Pharm.Bull.，44(11)，2121-2127(1996))。湿润时间一般可以是60秒或更短，优选为30秒或更短，更优选为10秒或更短。
根据本发明的药用组合物的特征在于它们在口腔内迅速崩解。本文所用的术语“口内崩解时间”表示当健康男性成人在口腔内无水服用时，直至药片在口腔内完全崩解或溶解所需的时间。口内崩解时间一般可以是90秒或更短，优选为60秒或更短，更优选为30秒或更短，进而更优选为15秒或更短。当按通常方式服用时，由于服用者舔药片或者服用者在舌头与上颚之间压迫药片，药片可以在进而更短的时间内崩解。口内崩解时间各自是15秒或更短的药用组合物因此是特别优选的，因为在被老年人、婴儿、饮水量受限制的患者等服用后，从易用的观点来看，它们可以被视为具有充分的口内崩解性质。
有人已经报道在口内崩解时间与利用湿润试验测量的湿润时间之间显示良好的相互关系(Y.Bi，H.Sunada，Y.Yonezawa，K.Danjo，A.Otsuka and K.Iida，Chem.Pharm.Bull.，44(11)，2121-2127(1996))。
本发明中更优选的是各自含有活性成分的药用组合物，以便活性成分的含量落在0.05至25wt.％的范围内，基于药用组合物的总量而言，当用湿润试验测试时具有10秒或更短的湿润时间，当在口腔内服用时在30秒或更短内崩解，并且具有2kp或更高的硬度。
实施例以下将基于下列实施例更详细地描述本发明。不过应当记住，本发明不应限于实施例或者受实施例所限。
测试方法为了更具体证明本发明的有益效果，测试下列对比例和实施例所得片剂的制剂性质。
(硬度试验)利用Elbaker GmbH制造的片剂硬度试验仪，测量药片在直径方向上的破裂强度。
(口内崩解试验)由健康男性成人在口腔内无水服用药片，测量直至药片在口腔内完全崩解或溶解所需的时间。
(湿润试验-Y.Bi，H.Sunada，Y.Yonezawa，K.Danj0，A.Otsukaand K.Iida，Chem.Pharm.Bull.，44(11)，2121-2127，1996)将商品棉纸片折成10cm长×11cm宽，放置在塑料陪替氏皿中。将折叠后的棉纸用水(6ml)湿润。将药片放置在湿润过的棉纸上，测量直至水分到达药片上表面所需的时间(湿润时间)。
当活性成分的性质不适用于上述口内崩解试验时，进行该湿润试验。
实施例1将赤藓醇和海藻糖按299∶1比例混合，利用自动绘图仪(岛津公司制造)，进行所得混合物的单冲压片(重量300mg，压力500kgf，冲模直径10mm)。将所得紧密物在120℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例2将赤藓醇和海藻糖按29.5∶0.5比例混合，按照与实施例1相似的方式进行单冲压片。将所得紧密物在95℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例3将赤藓醇和海藻糖按29∶1比例混合，按照与实施例1相似的方式进行单冲压片。将所得紧密物在95℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例4将赤藓醇和海藻糖按2∶1比例混合，按照与实施例1相似的方式进行单冲压片。将所得紧密物在80℃下加热90分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
对比例1基于表1所示配方，按照与实施例1相似的方式进行单冲压片。将所得紧密物在95℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到对比样本。
表1
测量加热后每片的硬度和口内崩解时间。结果列在表2中。
表2
已经确认，向赤藓醇加入低熔点糖醇海藻糖，并在压制之后加热所得混合物，可以得到在口腔内在短至30秒内崩解并且具有2kp或更高的实际硬度的片剂(实施例1-4)。另一方面，在对比例1中，没有加入低熔点糖醇海藻糖，确定尽管口内崩解时间较短，不过硬度低达0.8kp，不能提供实用的片剂。
实施例5将赤藓醇和木糖醇按29∶1比例混合，利用自动绘图仪(岛津公司制造)，进行所得混合物的单冲压片(重量300mg，压力500kgf，冲模直径10mm)。将所得紧密物在90℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例6进行与实施例5相似的工艺，但是木糖醇变为山梨糖醇，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例7利用与实施例5相似的工艺进行单冲压片，但是赤藓醇和木糖醇分别变为甘露糖醇和海藻糖，甘露糖醇和海藻糖是按照11∶1重量比混合的。将所得紧密物在120℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例8利用与实施例7相似的工艺进行单冲压片，但是海藻糖变为木糖醇。将所得紧密物在90℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例9利用与实施例8相似的工艺进行单冲压片，但是木糖醇变为山梨糖醇。将所得紧密物在110℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例10利用与实施例9相似的工艺进行单冲压片，但是甘露糖醇和山梨糖醇分别变为乳糖和海藻糖。将所得紧密物在160℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例11利用与实施例10相似的工艺进行单冲压片，但是海藻糖变为木糖醇。将所得紧密物在100℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例12利用与实施例11相似的工艺进行单冲压片，但是木糖醇变为山梨糖醇。将所得紧密物在110℃下加热5分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
表3
测量加热后每片的硬度和口内崩解时间。结果列在表4中。
表4
已经确认，除了赤藓醇与海藻糖的组合以外，赤藓醇与木糖醇的组合、赤藓醇与山梨糖醇的组合、甘露糖醇与海藻糖的组合、甘露糖醇与木糖醇的组合、甘露糖醇与山梨糖醇的组合和乳糖与山梨糖醇的组合各自可以达到不长于30秒的口内崩解时间和2kp或更高的实际硬度。
实施例13将赤藓醇和海藻糖按29∶1比例混合，利用自动绘图仪(岛津公司制造)，进行所得混合物的单冲压片(重量300mg，压力100kgf，冲模直径10mm)。将所得紧密物在95℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例14将赤藓醇和海藻糖按29∶1比例混合，进行单冲压片(重量300mg，压力300kgf，冲模直径10mm)。继续实施例13的工艺，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例15将赤藓醇和海藻糖按29∶1比例混合，进行单冲压片(重量300mg，压力500kgf，冲模直径10mm)。继续实施例13的工艺，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例16将赤藓醇和海藻糖按29∶1比例混合，进行单冲压片(重量300mg，压力800kgf，冲模直径10mm)。继续实施例13的工艺，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例17将赤藓醇和海藻糖按29∶1比例混合，进行单冲压片(重量300mg，压力1,000kgf，冲模直径10mm)。继续实施例13的工艺，得到口内迅速崩解的片剂。
表5
测量加热后每片的硬度和口内崩解时间。结果列在表6中。
表6
由于在压制中采用100kgf的压力导致1.4kp的低硬度，即使在随后的加热之后也不能得到任何足以实用的硬度，已经确认压制需要某一水平或更高的压力。另一方面，300kgf和更高的压力达到实用所需的硬度，也就是2kp或更高的硬度。不过，当压力从500kgf增加到800kgf时，硬度保持不变。即使在1,000kgf的压力下，硬度也仅比500kgf增加了0.1kp。因此确定某一水平或更高的压力足以进行压制，加热是最终达到实际硬度所不可缺少的。
实施例18将替米哌隆(1mg)和海藻糖(6mg)与赤藓醇(193mg)混合，利用自动绘图仪(岛津公司制造)，进行所得混合物的单冲压片(重量200mg，压力500kgf，冲模直径8mm)。将所得紧密物在120℃下加热6分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
对比例2基于表7所示配方，按照与实施例18相似的方式得到对比样本。
表7
测量加热后每片的硬度、口内崩解时间和湿润时间。结果列在表8中。
表8
在实施例18与对比例5之间的湿润时间上观察到没有差异。由于口内崩解时间已知与湿润时间显示良好的相互关系，已经确认实施例18的片剂具有与对比例2相似的迅速口内崩解性质。
实施例19将培哚普利erbumine(1mg)和海藻糖(6mg)与赤藓醇(193mg)混合，利用自动绘图仪(岛津公司制造)，进行所得混合物的单冲压片(重量200mg，压力500kgf，冲模直径8mm)。将所得紧密物在120℃下加热6分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
对比例3基于表9所示配方，按照与实施例19相似的方式得到对比样本。
表9
测量加热后每片的硬度、口内崩解时间和湿润时间。结果列在表10中。
表10
在实施例19与对比例3之间的湿润时间上观察到没有差异。由于口内崩解时间已知与湿润时间显示良好的相互关系，已经确认实施例19的片剂具有与对比例3相似的迅速口内崩解性质。
实施例20在流化床造粒干燥机(“FLOW COATER Mini”，Freund IndustrialCo.，Ltd.)中，将赤藓醇(190g)用26.7w/w％木糖醇水溶液(37.5ml)造粒，雾化空气压力为1.5kg/cm2，进料速率为0.8ml/min。干燥之后，利用自动绘图仪(岛津公司制造)进行所得粉末的单冲压片(重量300mg，压力500kgf，冲模直径10mm)。将所得紧密物在90℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例21利用与实施例20相似的工艺进行造粒和单冲压片，但是赤藓醇变为甘露糖醇。将所得紧密物在90℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例22利用与实施例20相似的工艺进行造粒和单冲压片，但是赤藓醇变为乳糖。将所得紧密物在90℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例23在流化床造粒干燥机(“FLOW COATER Mini”，Freund IndustrialCo.，Ltd.)中，将赤藓醇(190g)用26.7w/w％海藻糖水溶液(37.5ml)造粒，雾化空气压力为1.5kg/cm2，进料速率为0.8ml/min。干燥之后，利用自动绘图仪(岛津公司制造)进行所得粉末的单冲压片(重量300mg，压力500kgf，冲模直径10mm)。将所得紧密物在95℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例24利用与实施例23相似的工艺进行造粒和单冲压片，但是赤藓醇变为甘露糖醇。将所得紧密物在95℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例25利用与实施例23相似的工艺进行造粒和单冲压片，但是赤藓醇变为乳糖。将所得紧密物在95℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例26在流化床造粒干燥机(“FLOW COATER Mini”，Freund IndustrialCo.，Ltd.)中，将赤藓醇(190g)用26.7w/w％山梨糖醇水溶液(37.5ml)造粒，雾化空气压力为1.5kg/cm2，进料速率为0.8ml/min。干燥之后，利用自动绘图仪(岛津公司制造)进行所得粉末的单冲压片(重量300mg，压力500kgf，冲模直径10mm)。将所得紧密物在100℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例27利用与实施例26相似的工艺进行造粒和单冲压片，但是赤藓醇变为甘露糖醇。将所得紧密物在100℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例28利用与实施例26相似的工艺进行造粒和单冲压片，但是赤藓醇变为乳糖。将所得紧密物在100℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
表11
测量加热后每片的硬度和口内崩解时间。结果列在表12中。
表12
权利要求
1.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
2.根据权利要求1的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
3.根据权利要求1或2的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
4.根据权利要求1-3任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
5.根据权利要求1-4任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
6.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和水不稳定性活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
7.根据权利要求6的药用组合物，其中所述水不稳定性活性成分选自下组盐酸硫胺、烟酰胺、阿司匹林、对乙酰氨基酚、消炎痛、盐酸苯海拉明、盐酸丙卡特罗、盐酸甲氯芬酯、劳拉西泮、苯巴比妥、对氨基水杨酸钙、氨苄西林、卡莫氟、卡托普利、硝苯地平、盐酸普鲁卡因胺和培哚普利erbumine。
8.根据权利要求6的药用组合物，其中所述水不稳定性活性成分是培哚普利erbumine。
9.根据权利要求6-8任意一项的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
10.根据权利要求6-9任意一项的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
11.根据权利要求6-10任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
12.根据权利要求6-11任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
13.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和熔点或分解点为140℃或更高的活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
14.根据权利要求13的药用组合物，其中所述熔点或分解点为140℃或更高的活性成分选自下组酒石酸阿利马嗪、盐酸洛非帕明、异烟肼、巴氯芬、盐酸西替利嗪、盐酸异克舒令、N-甲基东莨菪碱甲基硫酸酯、盐酸苯海索、替米哌隆、奥昔哌汀和培哚普利erbumine。
15.根据权利要求13的药用组合物，其中所述熔点或分解点为140℃或更高的活性成分是替米哌隆。
16.根据权利要求13-15任意一项的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
17.根据权利要求13-16任意一项的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
18.根据权利要求13-17任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
19.根据权利要求13-18任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
20.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；当用湿润试验测试时，所述药用组合物的湿润时间为10秒或更短。
21.根据权利要求20的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
22.根据权利要求20或21的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
23.根据权利要求20-22任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
24.根据权利要求20-23任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
25.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；当在口腔内服用时，所述药用组合物在30秒内崩解。
26.根据权利要求25的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
27.根据权利要求25或26的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
28.根据权利要求25-27任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
29.根据权利要求25-28任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
30.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；所述药用组合物的硬度为2kp或更高。
31.根据权利要求30的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
32.根据权利要求30或31的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
33.根据权利要求30-32任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
34.根据权利要求30-33任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
35.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；所述两种或多种糖醇和/或糖中各成分含量之和为75.0至99.95重量％，基于所述药用组合物的总重量而言。
36.根据权利要求35的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
37.根据权利要求35或36的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
38.根据权利要求35-37任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
39.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；所述两种或多种糖醇和/或糖中熔点最低的一种的含量为0.3至50.0重量％，基于所述两种或多种糖醇和/或糖中其余各成分含量之和而言。
40.根据权利要求39的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
41.根据权利要求39或40的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
42.根据权利要求39-41任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
43.根据权利要求39-42任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
44.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；所述两种或多种糖醇和/或糖包含赤藓醇和海藻糖；海藻糖的含量为0.3至50.0重量％，基于赤藓醇的含量而言。
45.根据权利要求44的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
46.根据权利要求44或45的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
47.根据权利要求44的药用组合物，其中所述活性成分的含量落在0.05至25wt.％的范围内，基于所述药用组合物的总量而言；当用湿润试验测试时，所述药用组合物具有10秒或更短的湿润时间，当在口腔内服用时，在30秒内崩解，并且具有2kp或更高的硬度。
48.根据权利要求44-47任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
49.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；所述两种或多种糖醇和/或糖包含赤藓醇和木糖醇与山梨糖醇之一；木糖醇与山梨糖醇之一的含量为0.3至50.0重量％，基于赤藓醇的含量而言。
50.根据权利要求49的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
51.根据权利要求49或50的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
52.根据权利要求51的药用组合物，其中所述活性成分的含量落在0.05至25wt.％的范围内，基于所述药用组合物的总量而言；当用湿润试验测试时，所述药用组合物具有10秒或更短的湿润时间，当在口腔内服用时，在30秒内崩解，并且具有2kp或更高的硬度。
53.根据权利要求49-52任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
54.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；所述两种或多种糖醇和/或糖包含甘露糖醇和木糖醇、山梨糖醇与海藻糖之一；木糖醇、山梨糖醇与海藻糖任意一种的含量为0.3至50.0重量％，基于甘露糖醇的含量而言。
55.根据权利要求54的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
56.根据权利要求54或55的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
57.根据权利要求56的药用组合物，其中所述活性成分的含量落在0.05至25wt.％的范围内，基于所述药用组合物的总量而言；当用湿润试验测试时，所述药用组合物具有10秒或更短的湿润时间，当在口腔内服用时，在30秒内崩解，并且具有2kp或更高的硬度。
58.根据权利要求54-57任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
59.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；所述两种或多种糖醇和/或糖包含乳糖和山梨糖醇；山梨糖醇的含量为0.3至50.0重量％，基于乳糖的含量而言。
60.根据权利要求59的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
61.根据权利要求59或60的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
62.根据权利要求61的药用组合物，其中所述活性成分的含量落在0.05至25wt.％的范围内，基于所述药用组合物的总量而言；当用湿润试验测试时，所述药用组合物具有10秒或更短的湿润时间，当在口腔内服用时，在30秒内崩解，并且具有2kp或更高的硬度。
63.根据权利要求1-62任意一项的药用组合物，它是片剂的形式。
64.根据权利要求1-62任意一项的药用组合物，它是片剂的形式，当其直径或最大长度小于8mm时，硬度为0.5kp或更高，当其直径或最大长度是8mm或更多但小于10mm时，硬度为1kp或更高，当其直径或最大长度是10mm或更多但小于15mm时，硬度为2kp或更高，当其直径或最大长度是15mm或更多但小于20mm时，硬度为3kp或更高，或者当其直径或最大长度是20mm或更多时，硬度为4kp或更高。
65.药用组合物的制备方法，包含下列步骤，制备活性成分与两种或多种糖醇和/或糖的混合物，将所述混合物压制成紧密物，和加热所述紧密物，其中所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
66.根据权利要求65的方法，其中所述压制是压片。
67.根据权利要求66的方法，其中所述压片是在300至1,500kgf的压力下进行的。
68.根据权利要求65-67任意一项的方法，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
69.根据权利要求65-68任意一项的方法，其中所述加热进行3至90分钟。
70.根据权利要求65-69任意一项的方法，其中所述加热是在空气对流恒温箱、恒温干燥箱、真空干燥箱或微波炉中进行的。
71.根据权利要求65-70任意一项的方法，其中所述两种或多种糖醇和/或糖的所述混合物是在压制之前造粒的。
全文摘要
向糖醇或糖加入具有更低熔点的糖醇或糖，然后对所得混合物进行压制和加热，制成药用组合物，它在放入口腔后快速崩解，表现足够普通制备、分配和使用操作的硬度。因而可以提供这样的药用组合物，它在放入口腔后无需水即可快速崩解，并且在处置性质上是优异的，因为具有足够普通制备、分配和使用操作的硬度。而且，有可能提供更适宜制备药用组合物的方法，由此可以避免药物组分与水分的接触，如果需要的话。
文档编号A61K31/167GK1469737SQ01817440
公开日2004年1月21日 申请日期2001年10月15日 优先权日2000年10月16日
发明者中上博秋, 久野由雄, 雄 申请人:第一制药株式会社
技术领域：
本发明涉及药用组合物，它在口腔内服用时迅速崩解，但是在按通常方式制备、运输和使用后显示足够的硬度，还涉及其制备方法。
背景技术：
伴随着老龄化社会的趋势和生活环境的改变，现在迫切需要开发容易处置和为老年人、婴儿和饮水量受限制的患者服用的药用制剂。药品的常规固体制剂包括片剂、颗粒剂、粉剂和胶囊剂等剂型。不过，这些固体药品牵涉这样的问题，在服用后，需要大量饮水，而且它们不是可口的。当老年人、婴儿或饮水量受限制的患者服用它们时，这些问题是尤其严重的。进而，精神病患者等可能采取这样一种行为，当将药片等给药时，他们一度将片剂等服入口中，但是当随后独处时，吐出药片而不再服用。为了提供即使在口腔内无水服用也迅速崩解或溶解的药品固体制剂，日本和国外都有关于组合物和/或制备方法的大量研究报道。
在“Zydis速溶剂型”的情况下，口内溶解制剂在商业上可从R.P.Scherer Ltd.得到，或者口内崩解制剂公开在WO 93/12769中，发明名称为“颊内崩解制剂及其制备”，例如，每种制剂都是这样制备的，将药用成分的溶液或悬液灌装在预先成型的PTP(压塑包装)单的袋子里，然后将溶液或悬液冷冻干燥或真空干燥。不过，这种制备方法需要冷冻干燥或真空干燥，导致制备成本过高。它还有另外一些缺点在于所得片剂强度差，并且如此之脆，以致它们不能经受通常的运输。
按照JP 11-116464A“迅速溶解的固体制剂及其制备方法”、WO93/15724“速溶片”或JP 6-218028“用于模压片成型的方法和设备、和模压片”所公开的发明，将含有药用成分并用水湿润的粉末压制成片，然后干燥。这类方法能够提供具有优异口内崩解性质和相当高硬度的片剂，但是面临控制片重的困难，因为是将被湿润的粉末压制成片的。另外，它们需要特殊的设备，因为几乎不能利用常规的压片机进行制备。
另一方面，JP 8-29105A“速溶片的制备方法和由该制备方法制备的速溶片”或JP 11-12161A“用于制备口内迅速崩解制剂的方法”公开了用于制备目标制剂的方法，它包含在低压下将干燥状态的粉末压成紧密物，湿润该紧密物，然后干燥被湿润的紧密物。这种方法还包括很多制备步骤，从而牵涉制备效率的问题，例如制备时间长。
不过，上述制备方法都伴有这样一个缺点，它们几乎不能应用于水不稳定性活性成分，因为活性成分与水保持长时间接触。
本发明的目的是提供药用组合物，它在口腔内服用时迅速崩解，在按通常方式制备、运输和使用后显示足够的硬度，并且在易于处置上是优异的。本发明的另一个目的是提供用于制备药用组合物的方法，在更容易进行的同时根据需要避免活性成分与水之间的接触。
发明的公开作为广泛研究的结果，发明人已经发现，向糖醇和/或糖加入具有比前述糖醇和/或糖更低熔点的糖醇和/或糖，然后使所得粉末受到混合、压制和加热的联合处理，藉此可以得到药用组合物，它在口腔内服用时迅速崩解，并且在按通常方式制备、分配和使用后显示足够的硬度。
具体而言，本发明涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和水不稳定性活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和熔点或分解点为140℃或更高的活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；当用湿润试验测试时，该药用组合物的湿润时间为10秒或更短。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；当在口腔内服用时，该药用组合物在30秒内崩解。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；该药用组合物的硬度为2kp或更高。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；两种或多种糖醇和/或糖中各成分含量之和为75.0至99.95重量％，基于药用组合物的总重量而言。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；两种或多种糖醇和/或糖中熔点最低的一种的含量为0.3至50.0重量％，基于两种或多种糖醇和/或糖中其余各成分含量之和而言。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；两种或多种糖醇和/或糖包含赤藓醇和海藻糖；海藻糖的含量为0.3至50.0重量％，基于赤藓醇的含量而言。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；两种或多种糖醇和/或糖包含赤藓醇和木糖醇与山梨糖醇之一；木糖醇与山梨糖醇之一的含量为0.3至50.0重量％，基于赤藓醇的含量而言。
本发明还涉及至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中该药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；两种或多种糖醇和/或糖包含甘露糖醇和木糖醇、山梨糖醇与海藻糖之一；木糖醇、山梨糖醇与海藻糖任意一种的含量为0.3至50.0重量％，基于甘露糖醇的含量而言。
本发明还涉及药用组合物的制备方法，包含下列步骤，制备活性成分与两种或多种糖醇和/或糖的混合物，将该混合物压制成紧密物，和加热该紧密物，其特征在于两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
实施发明的最佳方式根据本发明的药用组合物各自的特征在于它包含两种或多种糖醇和/或糖，所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。根据本发明的药用组合物利用了糖醇和/或糖的烧结作用，该糖醇和/或糖的熔点比两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种低5℃或更多。本文所用的术语“烧结作用”意味着使粉末紧密物受到加热处理，温度在紧密物中低熔点材料的熔点左右，藉此诱导粉末粒子之间的内聚和紧密物的收缩与致密化，导致紧密物的固化或致密化。本发明中，将含有低熔点糖醇和/或糖的药用组合物在该低熔点左右加热之后冷却该药用组合物，藉此可以增强粒子间强度。换句话说，药用组合物可以被固化或致密化，以便赋予足以承受实际使用的硬度。附带地，措辞“足以承受实际使用的硬度”表示足以承受制备、分配和使用的硬度。尤其当药用组合物是片剂的形式时，该措辞表示当用PTP(压塑包装)单包装或者从该包装中取出时足以承受而不破裂的强度。在片剂的情况下，足以承受实际使用的硬度因其大小和形状而异。不过，它的优选的例证性硬度，当其直径或最大长度小于8mm时，可以是0.5kp或更高，当其直径或最大长度是8mm或更多但小于10mm时，可以是1kp或更高，当其直径或最大长度是10mm或更多但小于15mm时，可以是2kp或更高，当其直径或最大长度是15mm或更多但小于20mm时，可以是3kp或更高，或者当其直径或最大长度是20mm或更多时，可以是4kp或更高。
每种本发明药用组合物所含有的糖醇和/或糖的可用实例可以包括单糖、二糖和糖醇。具体实例可以包括赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。可以使用这些糖和/或糖醇中的任意两种，或者可以联合使用它们中的三种或多种。不过，优选的是所含糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
关于两种或多种糖醇和/或糖的含量，它们适合的范围根据所含糖醇和/或糖的组合和制备条件加以确定。以下将就糖醇和/或糖在每种根据本发明的药用组合物中的含量进行具体说明。需要注意的是下面所述含量各自是排除活性成分和除糖醇和/或糖以外的成分(例如可以根据需要加入的添加剂)加以计算的。所含各糖醇和/或糖中熔点最低的一种的含量可以优选为0.1至75.0重量％，基于其余糖醇和糖的含量之和而言，0.3至50.0重量％的范围是特别优选的。
在赤藓醇和海藻糖的组合的情况下，海藻糖的含量可以优选为0.1至75.0重量％，基于赤藓醇的含量而言，0.3至50.0重量％的范围是特别优选的。在赤藓醇和木糖醇与山梨糖醇之一的组合的情况下，木糖醇与山梨糖醇之一的含量可以优选为0.1至75.0重量％，基于赤藓醇的含量而言，0.3至50.0重量％的范围是特别优选的。在甘露糖醇和木糖醇、山梨糖醇与海藻糖任意一种的组合的情况下，木糖醇、山梨糖醇与海藻糖任意一种的含量可以优选为0.1至75.0重量％，基于甘露糖醇的含量而言，0.3至50.0重量％的范围是特别优选的。在乳糖和木糖醇、山梨糖醇与海藻糖之一的组合的情况下，木糖醇、山梨糖醇与海藻糖之一的含量可以优选为0.1至75.0重量％，基于乳糖的含量而言，0.3至50.0重量％的范围是特别优选的。
根据本发明的药用组合物可以带来本发明的有益效果，即使当它们含有一种或多种除上述糖醇/和糖以外的添加剂也是如此。例证性添加剂是润滑剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、泡腾剂、表面活性剂和滑动剂。
没有特别的限制强加于用在本发明中的活性成分，只要它能够被口服给药即可。可用实例可以包括一种或多种活性成分，选自维生素、解热-镇痛-消炎药、抗组胺剂、镇咳剂、胃粘膜愈合或修复剂、镇痛-解痉剂、抗精神病剂、止吐剂、抗抑郁剂、H1受体拮抗剂、化疗剂、抗生素、镇静剂、抗心律失常剂、抗焦虑剂和ACE抑制剂。每种根据本发明的药用组合物的活性成分含量一般可以是0.05至75重量％，优选为0.05至50重量％，更优选为0.05至25重量％。
这些活性成分的具体实例可以包括盐酸硫胺、烟酰胺、阿司匹林、对乙酰氨基酚、消炎痛、盐酸苯海拉明、盐酸丙卡特罗、盐酸甲氯酚酯、劳拉西泮、苯巴比妥、替米哌隆、对氨基水杨酸钙、氨苄西林、卡莫氟、卡托普利、硝苯地平、盐酸普鲁卡因胺、培哚普利erbumine、酒石酸阿利马嗪、盐酸洛非帕明、异烟肼、巴氯芬、盐酸西替利嗪、盐酸异克舒令、N-甲基东莨菪碱甲基硫酸酯、盐酸苯海索和奥昔哌汀。
进而，根据本发明的药用组合物在制备时可以不使用水。水不稳定性活性成分因此尤其适用于根据本发明的药用组合物。本文所用的术语“水不稳定性活性成分”意味着在25℃、75％RH和3个月的贮存条件下，它的含量与最初的数值相比减少了5％或更多。例证是盐酸硫胺、烟酰胺、阿司匹林、对乙酰氨基酚、消炎痛、盐酸苯海拉明、盐酸丙卡特罗、盐酸甲氯芬酯、劳拉西泮、苯巴比妥、对氨基水杨酸钙、氨苄西林、卡莫氟、卡托普利、硝苯地平、盐酸普鲁卡因胺和培哚普利erbumine。
由于每种本发明药用组合物是通过加热得到的，因此热稳定性活性成分适用于本发明。本文所用的术语“热稳定性活性成分”表示熔点或分解点为140℃或更高的活性成分。例证是酒石酸阿利马嗪、盐酸洛非帕明、异烟肼、巴氯芬、盐酸西替利嗪、盐酸异克舒令、N-甲基东莨菪碱甲基硫酸酯、盐酸苯海索、替米哌隆、奥昔哌汀和培哚普利erbumine。
根据本发明的药用组合物可以这样制备，制备活性成分、两种或多种糖醇和/或糖与一种或多种添加剂(可以根据需要加入)的混合物，对该混合物进行压制，然后对所压制的紧密物进行加热。
下面将对用于制备药用组合物的本发明方法的实例进行说明。
根据本发明的药用组合物的制备可以利用常用的药用制剂制造机械进行。
利用V型混合机、双锥体混合机、流化床造粒干燥机、湿法剪切造粒机、诺塔混合器等，将活性成分和两种糖醇和/或糖混合在一起。
利用常规的压片机，例如单冲压片机或旋转压片机，将所得混合物压制成紧密物。压片时的压力可以根据紧密物的硬度和当在口腔内服用时它们的崩解或溶解性质加以设置。因此，压力可以是100至2,000kgf左右，优选为200至1,800kgf左右，更优选为300至1,500kgf左右。
然后利用常用的干燥机，例如空气对流恒温箱、恒温干燥箱、真空干燥箱或微波炉，加热紧密物，得到本发明的药用组合物。加热温度可以是60至180℃，优选为70至160℃，更优选为80至140℃。加热时间可以是0.5至240分钟，优选为1至120分钟，更优选为3至90分钟。
在混合步骤中，可以根据需要加入一种或多种添加剂。根据本发明的制备方法在实施时可以在混合步骤之后另外进行造粒步骤。造粒步骤可以利用流化床造粒干燥机、温法剪切造粒机、倾斜或流化床造粒机、斜面造粒机、挤出造粒机等进行。
附带地，造粒包括湿法造粒和干法造粒。本文所用的术语“湿法造粒”意味着湿法造粒是根据需要向上述糖醇和/或糖加入一种或多种添加剂使其溶解或悬浮，制成溶液或悬液，或者加入水，进行湿法造粒。湿法造粒的具体方法包括(1)流化床造粒法，该方法包含借助空气流形成上述成分的流化床，喷淋通过根据需要向上述糖醇和/或糖加入一种或多种添加剂使其溶解或悬浮所制备的溶液或悬液、或水，形成流化床，同时进行干燥，以便粒子通过液体的连接作用粘着和聚集成颗粒；(2)搅拌造粒法，该方法包含在搅拌下向上述成分加入通过溶解和/或悬浮糖醇和/或糖和可选的一种或多种添加剂所制备的溶液或水；(3)高速搅拌造粒法，与搅拌造粒相似，但是应用高剪切力，该方法包含加入通过溶解和/或悬浮糖醇和/或糖和可选的一种或多种添加剂所制备的溶液或水，同时高速搅拌上述成分，藉此进行造粒；(4)挤出造粒法，该方法包含向上述成分加入水等，进行捏合，再将所捏合的湿材压过模子或筛子，以便所捏合的湿材被挤出形成颗粒；和(5)滚动造粒法，该方法包含向滚动中的上述成分喷涂通过溶解和/或悬浮糖醇和/或糖和可选的一种或多种添加剂所制备的溶液或水，以便形成球形粒子(参见“Iyakuhin no Kaihatsu(药品开发)”第11卷“Seizai no Tan-iSosa and Kikai(药物制剂的单元操作和机械)”，Hirokawa PublishingCompany)。这些方法都可用于本发明。
通过可选地向糖醇和/或糖加入一种或多种添加剂使其溶解或悬浮所制备的溶液或悬液的浓度可以优选为5至80w/w％，更优选为10至70w/w％，进而更优选为20至60w/w％。
上述方法(1)至(5)中的“上述成分”既可以是全体成分，也就是糖醇和/或糖、活性成分和根据需要加入的一种或多种添加剂，也可以是一部分成分(其条件是糖醇和/或糖是必要的)。
进而，当活性成分是水不稳定性的时，有可能在干燥之后混合活性成分，干燥是在造粒操作之后进行的，根据需要在上述成分中不包括活性成分。
本文所用的术语“干法造粒”意味着上述成分是这样造粒的，将各成分本身压制成型，然后研磨成适合大小。
根据本发明的药用组合物是以更短的湿润时间为特征的，这是利用技术文献已知的湿润试验测量的(Y.Bi，H.Sunada，Y.Yonezawa，K.Danjo，A.Otsuka and K.Iida，Chem.Pharm.Bull.，44(11)，2121-2127(1996))。湿润时间一般可以是60秒或更短，优选为30秒或更短，更优选为10秒或更短。
根据本发明的药用组合物的特征在于它们在口腔内迅速崩解。本文所用的术语“口内崩解时间”表示当健康男性成人在口腔内无水服用时，直至药片在口腔内完全崩解或溶解所需的时间。口内崩解时间一般可以是90秒或更短，优选为60秒或更短，更优选为30秒或更短，进而更优选为15秒或更短。当按通常方式服用时，由于服用者舔药片或者服用者在舌头与上颚之间压迫药片，药片可以在进而更短的时间内崩解。口内崩解时间各自是15秒或更短的药用组合物因此是特别优选的，因为在被老年人、婴儿、饮水量受限制的患者等服用后，从易用的观点来看，它们可以被视为具有充分的口内崩解性质。
有人已经报道在口内崩解时间与利用湿润试验测量的湿润时间之间显示良好的相互关系(Y.Bi，H.Sunada，Y.Yonezawa，K.Danjo，A.Otsuka and K.Iida，Chem.Pharm.Bull.，44(11)，2121-2127(1996))。
本发明中更优选的是各自含有活性成分的药用组合物，以便活性成分的含量落在0.05至25wt.％的范围内，基于药用组合物的总量而言，当用湿润试验测试时具有10秒或更短的湿润时间，当在口腔内服用时在30秒或更短内崩解，并且具有2kp或更高的硬度。
实施例以下将基于下列实施例更详细地描述本发明。不过应当记住，本发明不应限于实施例或者受实施例所限。
测试方法为了更具体证明本发明的有益效果，测试下列对比例和实施例所得片剂的制剂性质。
(硬度试验)利用Elbaker GmbH制造的片剂硬度试验仪，测量药片在直径方向上的破裂强度。
(口内崩解试验)由健康男性成人在口腔内无水服用药片，测量直至药片在口腔内完全崩解或溶解所需的时间。
(湿润试验-Y.Bi，H.Sunada，Y.Yonezawa，K.Danj0，A.Otsukaand K.Iida，Chem.Pharm.Bull.，44(11)，2121-2127，1996)将商品棉纸片折成10cm长×11cm宽，放置在塑料陪替氏皿中。将折叠后的棉纸用水(6ml)湿润。将药片放置在湿润过的棉纸上，测量直至水分到达药片上表面所需的时间(湿润时间)。
当活性成分的性质不适用于上述口内崩解试验时，进行该湿润试验。
实施例1将赤藓醇和海藻糖按299∶1比例混合，利用自动绘图仪(岛津公司制造)，进行所得混合物的单冲压片(重量300mg，压力500kgf，冲模直径10mm)。将所得紧密物在120℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例2将赤藓醇和海藻糖按29.5∶0.5比例混合，按照与实施例1相似的方式进行单冲压片。将所得紧密物在95℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例3将赤藓醇和海藻糖按29∶1比例混合，按照与实施例1相似的方式进行单冲压片。将所得紧密物在95℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例4将赤藓醇和海藻糖按2∶1比例混合，按照与实施例1相似的方式进行单冲压片。将所得紧密物在80℃下加热90分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
对比例1基于表1所示配方，按照与实施例1相似的方式进行单冲压片。将所得紧密物在95℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到对比样本。
表1
测量加热后每片的硬度和口内崩解时间。结果列在表2中。
表2
已经确认，向赤藓醇加入低熔点糖醇海藻糖，并在压制之后加热所得混合物，可以得到在口腔内在短至30秒内崩解并且具有2kp或更高的实际硬度的片剂(实施例1-4)。另一方面，在对比例1中，没有加入低熔点糖醇海藻糖，确定尽管口内崩解时间较短，不过硬度低达0.8kp，不能提供实用的片剂。
实施例5将赤藓醇和木糖醇按29∶1比例混合，利用自动绘图仪(岛津公司制造)，进行所得混合物的单冲压片(重量300mg，压力500kgf，冲模直径10mm)。将所得紧密物在90℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例6进行与实施例5相似的工艺，但是木糖醇变为山梨糖醇，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例7利用与实施例5相似的工艺进行单冲压片，但是赤藓醇和木糖醇分别变为甘露糖醇和海藻糖，甘露糖醇和海藻糖是按照11∶1重量比混合的。将所得紧密物在120℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例8利用与实施例7相似的工艺进行单冲压片，但是海藻糖变为木糖醇。将所得紧密物在90℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例9利用与实施例8相似的工艺进行单冲压片，但是木糖醇变为山梨糖醇。将所得紧密物在110℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例10利用与实施例9相似的工艺进行单冲压片，但是甘露糖醇和山梨糖醇分别变为乳糖和海藻糖。将所得紧密物在160℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例11利用与实施例10相似的工艺进行单冲压片，但是海藻糖变为木糖醇。将所得紧密物在100℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例12利用与实施例11相似的工艺进行单冲压片，但是木糖醇变为山梨糖醇。将所得紧密物在110℃下加热5分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
表3
测量加热后每片的硬度和口内崩解时间。结果列在表4中。
表4
已经确认，除了赤藓醇与海藻糖的组合以外，赤藓醇与木糖醇的组合、赤藓醇与山梨糖醇的组合、甘露糖醇与海藻糖的组合、甘露糖醇与木糖醇的组合、甘露糖醇与山梨糖醇的组合和乳糖与山梨糖醇的组合各自可以达到不长于30秒的口内崩解时间和2kp或更高的实际硬度。
实施例13将赤藓醇和海藻糖按29∶1比例混合，利用自动绘图仪(岛津公司制造)，进行所得混合物的单冲压片(重量300mg，压力100kgf，冲模直径10mm)。将所得紧密物在95℃下加热60分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例14将赤藓醇和海藻糖按29∶1比例混合，进行单冲压片(重量300mg，压力300kgf，冲模直径10mm)。继续实施例13的工艺，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例15将赤藓醇和海藻糖按29∶1比例混合，进行单冲压片(重量300mg，压力500kgf，冲模直径10mm)。继续实施例13的工艺，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例16将赤藓醇和海藻糖按29∶1比例混合，进行单冲压片(重量300mg，压力800kgf，冲模直径10mm)。继续实施例13的工艺，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例17将赤藓醇和海藻糖按29∶1比例混合，进行单冲压片(重量300mg，压力1,000kgf，冲模直径10mm)。继续实施例13的工艺，得到口内迅速崩解的片剂。
表5
测量加热后每片的硬度和口内崩解时间。结果列在表6中。
表6
由于在压制中采用100kgf的压力导致1.4kp的低硬度，即使在随后的加热之后也不能得到任何足以实用的硬度，已经确认压制需要某一水平或更高的压力。另一方面，300kgf和更高的压力达到实用所需的硬度，也就是2kp或更高的硬度。不过，当压力从500kgf增加到800kgf时，硬度保持不变。即使在1,000kgf的压力下，硬度也仅比500kgf增加了0.1kp。因此确定某一水平或更高的压力足以进行压制，加热是最终达到实际硬度所不可缺少的。
实施例18将替米哌隆(1mg)和海藻糖(6mg)与赤藓醇(193mg)混合，利用自动绘图仪(岛津公司制造)，进行所得混合物的单冲压片(重量200mg，压力500kgf，冲模直径8mm)。将所得紧密物在120℃下加热6分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
对比例2基于表7所示配方，按照与实施例18相似的方式得到对比样本。
表7
测量加热后每片的硬度、口内崩解时间和湿润时间。结果列在表8中。
表8
在实施例18与对比例5之间的湿润时间上观察到没有差异。由于口内崩解时间已知与湿润时间显示良好的相互关系，已经确认实施例18的片剂具有与对比例2相似的迅速口内崩解性质。
实施例19将培哚普利erbumine(1mg)和海藻糖(6mg)与赤藓醇(193mg)混合，利用自动绘图仪(岛津公司制造)，进行所得混合物的单冲压片(重量200mg，压力500kgf，冲模直径8mm)。将所得紧密物在120℃下加热6分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
对比例3基于表9所示配方，按照与实施例19相似的方式得到对比样本。
表9
测量加热后每片的硬度、口内崩解时间和湿润时间。结果列在表10中。
表10
在实施例19与对比例3之间的湿润时间上观察到没有差异。由于口内崩解时间已知与湿润时间显示良好的相互关系，已经确认实施例19的片剂具有与对比例3相似的迅速口内崩解性质。
实施例20在流化床造粒干燥机(“FLOW COATER Mini”，Freund IndustrialCo.，Ltd.)中，将赤藓醇(190g)用26.7w/w％木糖醇水溶液(37.5ml)造粒，雾化空气压力为1.5kg/cm2，进料速率为0.8ml/min。干燥之后，利用自动绘图仪(岛津公司制造)进行所得粉末的单冲压片(重量300mg，压力500kgf，冲模直径10mm)。将所得紧密物在90℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例21利用与实施例20相似的工艺进行造粒和单冲压片，但是赤藓醇变为甘露糖醇。将所得紧密物在90℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例22利用与实施例20相似的工艺进行造粒和单冲压片，但是赤藓醇变为乳糖。将所得紧密物在90℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例23在流化床造粒干燥机(“FLOW COATER Mini”，Freund IndustrialCo.，Ltd.)中，将赤藓醇(190g)用26.7w/w％海藻糖水溶液(37.5ml)造粒，雾化空气压力为1.5kg/cm2，进料速率为0.8ml/min。干燥之后，利用自动绘图仪(岛津公司制造)进行所得粉末的单冲压片(重量300mg，压力500kgf，冲模直径10mm)。将所得紧密物在95℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例24利用与实施例23相似的工艺进行造粒和单冲压片，但是赤藓醇变为甘露糖醇。将所得紧密物在95℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例25利用与实施例23相似的工艺进行造粒和单冲压片，但是赤藓醇变为乳糖。将所得紧密物在95℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例26在流化床造粒干燥机(“FLOW COATER Mini”，Freund IndustrialCo.，Ltd.)中，将赤藓醇(190g)用26.7w/w％山梨糖醇水溶液(37.5ml)造粒，雾化空气压力为1.5kg/cm2，进料速率为0.8ml/min。干燥之后，利用自动绘图仪(岛津公司制造)进行所得粉末的单冲压片(重量300mg，压力500kgf，冲模直径10mm)。将所得紧密物在100℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例27利用与实施例26相似的工艺进行造粒和单冲压片，但是赤藓醇变为甘露糖醇。将所得紧密物在100℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
实施例28利用与实施例26相似的工艺进行造粒和单冲压片，但是赤藓醇变为乳糖。将所得紧密物在100℃下加热15分钟，然后在室温下冷却，得到口内迅速崩解的片剂。
表11
测量加热后每片的硬度和口内崩解时间。结果列在表12中。
表12
权利要求
1.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
2.根据权利要求1的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
3.根据权利要求1或2的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
4.根据权利要求1-3任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
5.根据权利要求1-4任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
6.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和水不稳定性活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
7.根据权利要求6的药用组合物，其中所述水不稳定性活性成分选自下组盐酸硫胺、烟酰胺、阿司匹林、对乙酰氨基酚、消炎痛、盐酸苯海拉明、盐酸丙卡特罗、盐酸甲氯芬酯、劳拉西泮、苯巴比妥、对氨基水杨酸钙、氨苄西林、卡莫氟、卡托普利、硝苯地平、盐酸普鲁卡因胺和培哚普利erbumine。
8.根据权利要求6的药用组合物，其中所述水不稳定性活性成分是培哚普利erbumine。
9.根据权利要求6-8任意一项的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
10.根据权利要求6-9任意一项的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
11.根据权利要求6-10任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
12.根据权利要求6-11任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
13.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和熔点或分解点为140℃或更高的活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
14.根据权利要求13的药用组合物，其中所述熔点或分解点为140℃或更高的活性成分选自下组酒石酸阿利马嗪、盐酸洛非帕明、异烟肼、巴氯芬、盐酸西替利嗪、盐酸异克舒令、N-甲基东莨菪碱甲基硫酸酯、盐酸苯海索、替米哌隆、奥昔哌汀和培哚普利erbumine。
15.根据权利要求13的药用组合物，其中所述熔点或分解点为140℃或更高的活性成分是替米哌隆。
16.根据权利要求13-15任意一项的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
17.根据权利要求13-16任意一项的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
18.根据权利要求13-17任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
19.根据权利要求13-18任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
20.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；当用湿润试验测试时，所述药用组合物的湿润时间为10秒或更短。
21.根据权利要求20的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
22.根据权利要求20或21的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
23.根据权利要求20-22任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
24.根据权利要求20-23任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
25.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；当在口腔内服用时，所述药用组合物在30秒内崩解。
26.根据权利要求25的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
27.根据权利要求25或26的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
28.根据权利要求25-27任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
29.根据权利要求25-28任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
30.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；所述药用组合物的硬度为2kp或更高。
31.根据权利要求30的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
32.根据权利要求30或31的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
33.根据权利要求30-32任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
34.根据权利要求30-33任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
35.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；所述两种或多种糖醇和/或糖中各成分含量之和为75.0至99.95重量％，基于所述药用组合物的总重量而言。
36.根据权利要求35的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
37.根据权利要求35或36的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
38.根据权利要求35-37任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
39.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；所述两种或多种糖醇和/或糖中熔点最低的一种的含量为0.3至50.0重量％，基于所述两种或多种糖醇和/或糖中其余各成分含量之和而言。
40.根据权利要求39的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
41.根据权利要求39或40的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
42.根据权利要求39-41任意一项的药用组合物，其中所述糖醇和/或糖是选自下组的两种或多种糖醇和/或糖赤藓醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、海藻糖和果糖。
43.根据权利要求39-42任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
44.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；所述两种或多种糖醇和/或糖包含赤藓醇和海藻糖；海藻糖的含量为0.3至50.0重量％，基于赤藓醇的含量而言。
45.根据权利要求44的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
46.根据权利要求44或45的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
47.根据权利要求44的药用组合物，其中所述活性成分的含量落在0.05至25wt.％的范围内，基于所述药用组合物的总量而言；当用湿润试验测试时，所述药用组合物具有10秒或更短的湿润时间，当在口腔内服用时，在30秒内崩解，并且具有2kp或更高的硬度。
48.根据权利要求44-47任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
49.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；所述两种或多种糖醇和/或糖包含赤藓醇和木糖醇与山梨糖醇之一；木糖醇与山梨糖醇之一的含量为0.3至50.0重量％，基于赤藓醇的含量而言。
50.根据权利要求49的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
51.根据权利要求49或50的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
52.根据权利要求51的药用组合物，其中所述活性成分的含量落在0.05至25wt.％的范围内，基于所述药用组合物的总量而言；当用湿润试验测试时，所述药用组合物具有10秒或更短的湿润时间，当在口腔内服用时，在30秒内崩解，并且具有2kp或更高的硬度。
53.根据权利要求49-52任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
54.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；所述两种或多种糖醇和/或糖包含甘露糖醇和木糖醇、山梨糖醇与海藻糖之一；木糖醇、山梨糖醇与海藻糖任意一种的含量为0.3至50.0重量％，基于甘露糖醇的含量而言。
55.根据权利要求54的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
56.根据权利要求54或55的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
57.根据权利要求56的药用组合物，其中所述活性成分的含量落在0.05至25wt.％的范围内，基于所述药用组合物的总量而言；当用湿润试验测试时，所述药用组合物具有10秒或更短的湿润时间，当在口腔内服用时，在30秒内崩解，并且具有2kp或更高的硬度。
58.根据权利要求54-57任意一项的药用组合物，它是至少由混合、造粒、压制和加热制备的。
59.至少由混合、压制和加热所制备的药用组合物，其中所述药用组合物包含两种或多种糖醇和/或糖、和活性成分；所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大；所述两种或多种糖醇和/或糖包含乳糖和山梨糖醇；山梨糖醇的含量为0.3至50.0重量％，基于乳糖的含量而言。
60.根据权利要求59的药用组合物，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
61.根据权利要求59或60的药用组合物，其中所述加热进行3至90分钟。
62.根据权利要求61的药用组合物，其中所述活性成分的含量落在0.05至25wt.％的范围内，基于所述药用组合物的总量而言；当用湿润试验测试时，所述药用组合物具有10秒或更短的湿润时间，当在口腔内服用时，在30秒内崩解，并且具有2kp或更高的硬度。
63.根据权利要求1-62任意一项的药用组合物，它是片剂的形式。
64.根据权利要求1-62任意一项的药用组合物，它是片剂的形式，当其直径或最大长度小于8mm时，硬度为0.5kp或更高，当其直径或最大长度是8mm或更多但小于10mm时，硬度为1kp或更高，当其直径或最大长度是10mm或更多但小于15mm时，硬度为2kp或更高，当其直径或最大长度是15mm或更多但小于20mm时，硬度为3kp或更高，或者当其直径或最大长度是20mm或更多时，硬度为4kp或更高。
65.药用组合物的制备方法，包含下列步骤，制备活性成分与两种或多种糖醇和/或糖的混合物，将所述混合物压制成紧密物，和加热所述紧密物，其中所述两种或多种糖醇和/或糖中含量最高的一种的熔点与所述两种或多种糖醇和/或糖中任意其余一种的熔点之间的差异是5℃或更大。
66.根据权利要求65的方法，其中所述压制是压片。
67.根据权利要求66的方法，其中所述压片是在300至1,500kgf的压力下进行的。
68.根据权利要求65-67任意一项的方法，其中所述加热是在80至140℃下进行的。
69.根据权利要求65-68任意一项的方法，其中所述加热进行3至90分钟。
70.根据权利要求65-69任意一项的方法，其中所述加热是在空气对流恒温箱、恒温干燥箱、真空干燥箱或微波炉中进行的。
71.根据权利要求65-70任意一项的方法，其中所述两种或多种糖醇和/或糖的所述混合物是在压制之前造粒的。
全文摘要
向糖醇或糖加入具有更低熔点的糖醇或糖，然后对所得混合物进行压制和加热，制成药用组合物，它在放入口腔后快速崩解，表现足够普通制备、分配和使用操作的硬度。因而可以提供这样的药用组合物，它在放入口腔后无需水即可快速崩解，并且在处置性质上是优异的，因为具有足够普通制备、分配和使用操作的硬度。而且，有可能提供更适宜制备药用组合物的方法，由此可以避免药物组分与水分的接触，如果需要的话。
文档编号A61K31/167GK1469737SQ01817440
公开日2004年1月21日 申请日期2001年10月15日 优先权日2000年10月16日
发明者中上博秋, 久野由雄, 雄 申请人:第一制药株式会社
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