施用肽的药物剂型,其制备方法和应用的制作方法
专利名称：施用肽的药物剂型,其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及肠胃外施用有聚集倾向的肽，特别是LHRH类似物或者LHRH激动剂和拮抗剂的新的医药配制剂型，以及它们的制备方法和应用。
从EP 0 299 402已知使用其药学可接受无毒酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、鞣酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、藻酸盐、pamoates、抗坏血酸盐和酒石酸盐等的形式的药学活性十肽例如SB-030、SB-075(西曲瑞克)和SB-088。
从JP 06321800-A进一步已知含有葡萄糖酸盐作为稳定剂的冻干的肽和蛋白质制剂。在一个实施例中，溶液含有2.5％的葡萄糖酸镁，特别是血管升压素，LHRH和胰岛素被描述为活性化合物。
从文献特别是从Powell，M.F.，Pharmaceutical Research，1258-1263(8)1991；Dathe M.Int.J.Peptide Protein Res.344-349(36)1990，和Szejtli，J.Pharmaceutical TechnologyInternational 16-22，1991得知，寡肽、即特别是具有末端酸酰胺官能的那些有形成凝胶的倾向。
EP 0 611 572中描述了具有3-15个氨基酸的肽的冻干物的制备方法，其中100-10,000份重量的肽溶解于乙酸之中并且用膨松剂例如甘露糖醇处理，然后为了获得肽的无菌过滤的冻干物和避免形成凝胶。
DE A 195 42 873中描述了微粒形式的施用复合组合物的药物剂型，其中使用ABA三嵌段共聚物，其嵌段A是乳酸和羟基乙酸(glycolicacid)的聚合物并且其B聚合物是携带选自血清蛋白质，聚氨基酸，环糊精，环糊精衍生物，糖，氨基糖，氨基酸，洗涤剂或羧酸和这些物质的混合物的聚乙二醇链。这里描述的微粒在包埋小量或者凝集-敏感量的多肽之后也应该在相对长时间连续释放该多肽。
DD 141 996中描述了天然LHRH的药物剂型制剂，其在相对长的时间内是稳定的并且符合肠胃外施用制剂的要求。这里的关键点是提高这些制剂的可存储性(第2页，19-23行)。没有关于溶液的可滤性的陈述。此外，为了提高可存储性，为了使pH范围达到pH3.5-6.5，也使用缓冲物质(也是乙酸)。没有解决从凝胶-形成肽盐制备无菌冻干物的问题。
EP 0 175 506中用1N乙酸处理肽的水溶液，然后为了获得该肽的乙酸盐而将其冻干。因此该发明的主题是肽盐的合成。
然而，其显示在有聚集作用的肽的已知乙酸盐的情况下，例如LHRH拮抗剂，利用过滤特别是高浓度下的过滤来制备肠胃外施用的无菌溶液确实是可能的，但是在冻干物溶解之后注射之前很短时间能形成聚集体。所述聚集体然后导致生物利用率从0.5mg/ml的肽浓度浓度-依赖性降低。
上述问题不只是在为了快速释放活性化合物的目的而施用的注射溶液时发生，而且用表现出延迟释放的注射制剂时也发现了上述问题。因此，掺入到控制活性化合物释放的基质中的肽由于它们的聚集倾向显示出不期望的低释放。因此，这里生物利用率也是降低的。
由于优选施用药学活性肽例如LHRH激动剂和拮抗剂，例如安他瑞克(antarelix)和西曲瑞克是肠胃外药物剂型，存在对于制备具有可接受生物利用率的稳定注射制剂的需要，其能够方便地制备、无菌过滤和配制。这特别适用于可溶性肽盐的重新配制的冻干物形式的注射制剂和适用于微粒、微胶囊或植入物。就使用LHRH拮抗剂的各种领域而言其更为重要，这一点被越来越多的人所知晓。就该类物质快速增长的指示领域来看，期望更宽选择肠胃外特别是皮下可注射的稳定肽溶液。
现在已开发出含有溶解或者分散形式的有聚集倾向的肽的适用于肠胃外施用的药物施用剂型，其区别在于肽以其乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐或磷酸盐的形式存在，并且这些施用剂型可以另外含有上述刚提到的作为自由酸的一种酸，并且，如果适当，还有选自酸、表面活性物质、聚合物、脂质或糖的另外的添加剂和赋形剂。
这些药物施用剂型可以以在水中或者含水溶剂混合物中溶解或分散的形式存在。
根据本发明的另一个实施方案，药物施用剂型也可以以在生理耐受油、优选中等链甘油三酯(中性油，Miglyol)或者蓖麻油、芝麻油、棉籽油、玉米油、花生油、橄榄油或者这些油的混合物中的溶解或分散形式存在。
使用的肽是LHRH拮抗剂抗排卵肽，A-75998，加尼瑞克和Nal-Glu拮抗剂，但特别是西曲瑞克，安他瑞克以及根据美国专利No.5,942,493和DE 19911771.3的拮抗剂。
赋形剂功能中使用的酸是葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡糖二酸、柠檬酸、抗坏血酸和氨基酸。
因此有可能抑制肽的聚集，因此满足具有好的生物利用率的制剂的要求，因此丰富了医药资源，并且使用有效药物技术进行工作。
进一步令人吃惊地发现通过加入葡糖酸、葡糖醛酸、柠檬酸、乳酸或者抗坏血酸，更大大提高各种西曲瑞克盐的稳定性。
根据本发明，无菌过滤稳定制剂的制备和配方因此是可能的，没有问题。
另一个优点是加入合适的赋形剂。这些赋形剂可以是酸、表面活性物质、聚合物、脂质或糖。酸的例子是葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡糖二酸、乳酸和柠檬酸、抗坏血酸和氨基酸。使用的表面活性物质可以是聚乙二醇12-(羟基)硬脂酸酯(Solutol)，聚氧乙烯蓖麻醇酸酯(Cremophor)，多乙氧基醚，poloxamers，磷脂，卵磷脂或者苯扎氯铵。合适的聚合物是白蛋白、聚乙二醇、纤维素衍生物、淀粉衍生物或者聚乙烯吡咯烷酮。糖的例子是环糊精和环糊精衍生物。“离液(Chaotropic)”物质例如脲也可以用作添加剂或赋形剂。
根据本发明的制剂的应用领域特别是预防和治疗所有的性激素依赖的可以受LHRH类似物，即LHRH激动剂和LHRH拮抗剂影响的情况和疾病。
这里强调下面这些良性前列腺增生，前列腺癌，早熟，多毛症，子宫内膜增生及其伴随症状，子宫内膜癌，体外受精(IVF/COS/ART)，避孕，月经前综合征(PMS)，子宫肌瘤，乳腺癌，输卵管阻塞(PTO)，卵巢癌，子宫癌。下面的物质特别优选作为用于根据本发明的组合物的LHRH拮抗剂西曲瑞克，安他瑞克，抗排卵素，A-75998，加尼瑞克，Nal-Glu拮抗剂，以及根据美国专利No.5,942,493和DE 19911771.3的LHRH拮抗剂。
实施例1利用偏振显微镜检查，对于加了或者没有加赋形剂的各种西曲瑞克盐溶液进行聚集作用研究。
在有十字标起偏器的偏振光显微镜中，聚集的肽溶液表现出非常类似于液晶结构的图像。与此相反，没有聚集的肽溶液不产生这样的效果。
表1加入葡糖酸对西曲瑞克乙酸盐溶液聚集性能的影响
因此加入葡糖酸通过延迟或防止聚集而引起西曲瑞克乙酸盐溶液稳定性的提高。
另一项实验集中在没有加入或者加入了葡糖酸的西曲瑞克葡糖酸盐。表2总结了最重要的结果。
表2从散装(bulk)西曲瑞克葡糖酸盐产物制备的各种溶液的聚集性能
因此乙酸盐相比，西曲瑞克葡糖酸盐提供了优势。加入葡糖酸延长西曲瑞克葡糖酸盐溶液的货架寿命。
此外，就其聚集性能对葡糖醛酸对西曲瑞克乙酸盐溶液的稳定化影响以及对作为另一种盐，西曲瑞克葡糖醛酸盐的稳定化影响进行了测试。表3总结了结果。
表3没有加入或者加入了葡糖醛酸的西曲瑞克乙酸盐和西曲瑞克葡糖醛酸盐各种浓度溶液的聚集性能
通过用类似于葡糖酸盐的葡糖醛酸盐代替乙酸盐也能够获得关于西曲瑞克溶液的聚集稳定性的显著提高。通过向西曲瑞克葡糖醛酸盐溶液加入葡糖醛酸，甚至可以进一步提高这些溶液的聚集稳定性。
表4加入10％的α-环糊精、20％的羟丙基-β-环糊精或者20％的γ-环糊精之后以天数表示的西曲瑞克乙酸盐溶液的无聚集期
通过加入羟丙基-β-环糊精、特别是γ-环糊精可以显著提高西曲瑞克乙酸盐溶液的聚集稳定性。
表5加入α-环糊精、羟丙基-β-环糊精或者γ-环糊精之后以天数表示的2.5毫克/毫升西曲瑞克葡糖酸盐溶液的无聚集期
通过加入羟丙基-β-环糊精或者γ-环糊精也可以显著提高西曲瑞克葡糖酸盐溶液的聚集稳定性。
表6加入聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon12PF或17PF)之后以天数表示的西曲瑞克乙酸盐溶液的无聚集期
通过加入各种类型的聚乙烯吡咯烷酮，也可以显著提高西曲瑞克乙酸盐溶液的聚集稳定性。
表7利用偏振显微镜并且根据目测图像(外观)评价加入各种赋形剂的西曲瑞克溶液的聚集性能
实施例2将西曲瑞克原料溶解于浓度是10mg/ml的30％强度的乙酸中，并且用添加剂的水溶液稀释，达到肽在3％乙酸中的最终浓度是1mg/ml。然后将该溶液灭菌并冻干(每小瓶5mg)。
重新配制这些冻干物之后，在下面的试验中对溶液(2.5mg/ml的西曲瑞克)研究其聚集体形成和释放性能●偏振显微镜(pol.mic.)没有聚集的天数。
●滤过率％根据标准方法制备西曲瑞克溶液，并且利用离心通过0.22微米或者0.45微米滤器过滤。通过HPLC测定滤液中西曲瑞克的浓度，并且以过滤之前的起始浓度为基础的％值表示(滤过率％)。
●体外释放缩写形式(RRS，在格林溶液中释放)1小时和6小时之后释放百分率％使用格林溶液作为介质用流动通过方法(flow-through process)在37℃下测定体外释放性能。通过HPLC进行浓度测定。将相应于10mg的西曲瑞克碱的西曲瑞克样品称重到流动-通过池中，混合以4ml水并且搅拌10分钟。向样品中加入6ml格林溶液之后，搅拌下以0.5ml/min的流速使格林溶液均匀抽吸通过流动池。
●大鼠动物试验以％表示的注射之后168小时施用剂量在肌肉中西曲瑞克的残留量。
表8a给出一些制备批次(batch)的西曲瑞克乙酸盐冻干物和从中制备的2.5mg/ml西曲瑞克乙酸盐溶液的相应试验结果。表8a
从提到的实施例证明，用各个试验物质组的大量赋形剂(表面活性物质、酸、氨基酸、聚合物、糖、糖醇、环糊精、防腐剂)，各自或者与这些赋形剂的混合物能够实现体外(偏振显微镜检查，滤过率，体外释放)和体内稳定化作用。其降低了聚集倾向，因此改善了活性化合物的体外释放也导致在大鼠实验中肽活性化合物的生物利用率提高，因此降低了大鼠肌肉中的残留量。
下面表8b中列出了没有加入或者加入稳定化赋形剂的含有各种西曲瑞克盐批次的其它体外和体内数据表8b
实施例3在大鼠肌肉实验中，由于168小时之后它们降低了西曲瑞克的残留量，基本上没有聚集倾向/延迟聚集(更好的滤过率/偏振显微镜检查)并且表现出在格林溶液中更快地体外释放的西曲瑞克制剂因而变得突出。预计这样的制剂有更高的生物利用率。
表8a和8b已经列出了大鼠肌肉实验的一些结果。
在表9所示另一项大鼠肌肉实验中，除了肌肉中的残留量之外，另外测定了血浆中西曲瑞克含量。也借助这些数据，受试赋形剂的稳定化影响是清楚的。
此外，用西曲瑞克的其它盐形式代替乙酸盐获得大鼠肌肉实验中生物利用率的提高并且伴随着降低的残留量是可能的。
表9
权利要求
1.适合肠胃外施用的药物施用剂型，其含有溶解或者分散形式的有聚集倾向的肽，特征在于肽以其乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐或磷酸盐的形式存在，并且在于这些施用剂型另外含有上述提到的作为自由酸的一种酸，并且，如果适当，还有选自酸、表面活性物质、聚合物、脂质或糖的另外的添加剂和赋形剂。
2.权利要求1的用于肠胃外施用的药物施用剂型，所述施用剂型以在水中或者含水溶剂混合物中溶解或分散的形式存在。
3.权利要求1的用于肠胃外施用的药物施用剂型，所述施用剂型以在生理可耐受油、优选中等链甘油三酯(中性油，Miglyol)或者蓖麻油、芝麻油、棉籽油、玉米油、花生油、橄榄油或者这些油的混合物中的溶解或分散形式存在。
4.含有权利要求1-3的有聚集倾向的肽的用于肠胃外施用的药物施用剂型，其特征在于所述肽是LHRH拮抗剂抗排卵素，A-75998，加尼瑞克和Nal-Glu拮抗剂，但是特别是西曲瑞克、安他瑞克和根据美国专利No.5,942,493和DE 19911771.3的拮抗剂。
5.权利要求1-4的药物施用剂型，特征在于赋形剂功能中使用的酸是葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡糖二酸、柠檬酸、抗坏血酸和氨基酸。
6.权利要求1-4的药物施用剂型，其特征在于使用的表面活性物质是聚乙二醇12-(羟基)硬脂酸酯(Solutol)、聚氧乙烯蓖麻醇酸酯(Cremophor)、多乙氧基醚、poloxamers、磷脂、卵磷脂或者防腐剂形式的例如苯扎氯铵或乙酸苯基汞。
7.权利要求1-4要求的药物施用剂型，其特征在于使用的聚合物是白蛋白、聚乙二醇、纤维素衍生物、淀粉衍生物或者聚乙烯吡咯烷酮。
8.权利要求1-4要求的药物施用剂型，其特征在于使用的糖是环糊精或者其衍生物以及糖醇。
9.权利要求1-4的药物施用剂型，其特征在于使用脲或者其它离液物质作为赋形剂。
10.权利要求1，2和4的肠胃外施用的药物施用剂型，其特征在于以高于0.5mg/ml的浓度在溶液中存在乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、柠檬酸或者抗坏血酸的肽盐。
11.权利要求1-9的药物施用剂型，其特征在于通过使用聚合物优选乳酸和羟基乙酸的均聚物或共聚物延迟活性化合物的释放并且在于所述肽以乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐或磷酸盐形式存在，并且如果适当，使用权利要求5-9的其它赋形剂。
12.权利要求1，2，4和10的肠胃外施用的药物施用剂型，其特征在于使用的肽是高于0.5mg/ml浓度的溶液中的西曲瑞克、安他瑞克和根据美国专利No.5,942,493和DE 19911771.3的拮抗剂。
13.权利要求1-9和11的药物施用剂型，其特征在于通过使用聚合物优选乳酸和羟基乙酸的均聚物或共聚物延迟活性化合物的释放，其中肽抗排卵素、A-75998、加尼瑞克和Nal-Glu拮抗剂、特别是西曲瑞克、安他瑞克和根据美国专利No.5,942,493和DE 19911771.3的拮抗剂以它们的乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐或磷酸盐形式存在，并且如果适当，可以含有其它赋形剂。
14.制备权利要求1和4的药物施用剂型的方法，其特征在于用乙酸、葡糖醛酸、葡糖酸、乳酸、柠檬酸或抗坏血酸复分解肽盐，以化学计量比例制备相应的盐，溶解于注射用水，如果适当，与权利要求5-9要求的赋形剂混合，然后无菌过滤，分散到注射小瓶中并且冻干。
15.制备权利要求1和4的药物施用剂型的方法，其特征在于用乙酸、葡糖醛酸、葡糖酸、乳酸、柠檬酸或抗坏血酸复分解肽盐，以化学计量比例制备相应的盐，这些盐以本身公知的方法掺入到乳酸和羟基乙酸的均聚物或共聚物的缓释微粒中，并且将这些微粒悬浮于用于注射目的的生理可耐受介质中。
16.前述一项或多项权利要求的新的药物施用剂型用于对于性激素-依赖性良性和恶性疾病的肠胃外施用的用途。
17.前述一项或多项权利要求的新的药物组合物用于对于性激素-依赖性良性和恶性疾病的肠胃外施用的用途，其中所述疾病特别是良性前列腺增生、前列腺癌、早熟、多毛症、子宫内膜增生及其伴随症状，子宫内膜癌，体外受精(IVF/COS/ART)，避孕，月经前综合征(PMS)，子宫肌瘤，乳腺癌，输卵管阻塞(PTO)，卵巢癌和子宫癌。
全文摘要
本发明涉及肠胃外施用的药物施用剂型，其含有以其乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐或磷酸盐形式存在的有聚集倾向的溶解的或分散的肽，并且其还含有上面提到的作为游离酸的一种酸。
文档编号A61K9/08GK1469734SQ01817704
公开日2004年1月21日 申请日期2001年5月16日 优先权日2000年5月18日
发明者H·鲍尔, H 鲍尔, M·戴姆, 锟 碌偎, W·萨里凯奥蒂斯 申请人:赞塔里斯股份公司
技术领域：
本发明涉及肠胃外施用有聚集倾向的肽，特别是LHRH类似物或者LHRH激动剂和拮抗剂的新的医药配制剂型，以及它们的制备方法和应用。
从EP 0 299 402已知使用其药学可接受无毒酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、鞣酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、藻酸盐、pamoates、抗坏血酸盐和酒石酸盐等的形式的药学活性十肽例如SB-030、SB-075(西曲瑞克)和SB-088。
从JP 06321800-A进一步已知含有葡萄糖酸盐作为稳定剂的冻干的肽和蛋白质制剂。在一个实施例中，溶液含有2.5％的葡萄糖酸镁，特别是血管升压素，LHRH和胰岛素被描述为活性化合物。
从文献特别是从Powell，M.F.，Pharmaceutical Research，1258-1263(8)1991；Dathe M.Int.J.Peptide Protein Res.344-349(36)1990，和Szejtli，J.Pharmaceutical TechnologyInternational 16-22，1991得知，寡肽、即特别是具有末端酸酰胺官能的那些有形成凝胶的倾向。
EP 0 611 572中描述了具有3-15个氨基酸的肽的冻干物的制备方法，其中100-10,000份重量的肽溶解于乙酸之中并且用膨松剂例如甘露糖醇处理，然后为了获得肽的无菌过滤的冻干物和避免形成凝胶。
DE A 195 42 873中描述了微粒形式的施用复合组合物的药物剂型，其中使用ABA三嵌段共聚物，其嵌段A是乳酸和羟基乙酸(glycolicacid)的聚合物并且其B聚合物是携带选自血清蛋白质，聚氨基酸，环糊精，环糊精衍生物，糖，氨基糖，氨基酸，洗涤剂或羧酸和这些物质的混合物的聚乙二醇链。这里描述的微粒在包埋小量或者凝集-敏感量的多肽之后也应该在相对长时间连续释放该多肽。
DD 141 996中描述了天然LHRH的药物剂型制剂，其在相对长的时间内是稳定的并且符合肠胃外施用制剂的要求。这里的关键点是提高这些制剂的可存储性(第2页，19-23行)。没有关于溶液的可滤性的陈述。此外，为了提高可存储性，为了使pH范围达到pH3.5-6.5，也使用缓冲物质(也是乙酸)。没有解决从凝胶-形成肽盐制备无菌冻干物的问题。
EP 0 175 506中用1N乙酸处理肽的水溶液，然后为了获得该肽的乙酸盐而将其冻干。因此该发明的主题是肽盐的合成。
然而，其显示在有聚集作用的肽的已知乙酸盐的情况下，例如LHRH拮抗剂，利用过滤特别是高浓度下的过滤来制备肠胃外施用的无菌溶液确实是可能的，但是在冻干物溶解之后注射之前很短时间能形成聚集体。所述聚集体然后导致生物利用率从0.5mg/ml的肽浓度浓度-依赖性降低。
上述问题不只是在为了快速释放活性化合物的目的而施用的注射溶液时发生，而且用表现出延迟释放的注射制剂时也发现了上述问题。因此，掺入到控制活性化合物释放的基质中的肽由于它们的聚集倾向显示出不期望的低释放。因此，这里生物利用率也是降低的。
由于优选施用药学活性肽例如LHRH激动剂和拮抗剂，例如安他瑞克(antarelix)和西曲瑞克是肠胃外药物剂型，存在对于制备具有可接受生物利用率的稳定注射制剂的需要，其能够方便地制备、无菌过滤和配制。这特别适用于可溶性肽盐的重新配制的冻干物形式的注射制剂和适用于微粒、微胶囊或植入物。就使用LHRH拮抗剂的各种领域而言其更为重要，这一点被越来越多的人所知晓。就该类物质快速增长的指示领域来看，期望更宽选择肠胃外特别是皮下可注射的稳定肽溶液。
现在已开发出含有溶解或者分散形式的有聚集倾向的肽的适用于肠胃外施用的药物施用剂型，其区别在于肽以其乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐或磷酸盐的形式存在，并且这些施用剂型可以另外含有上述刚提到的作为自由酸的一种酸，并且，如果适当，还有选自酸、表面活性物质、聚合物、脂质或糖的另外的添加剂和赋形剂。
这些药物施用剂型可以以在水中或者含水溶剂混合物中溶解或分散的形式存在。
根据本发明的另一个实施方案，药物施用剂型也可以以在生理耐受油、优选中等链甘油三酯(中性油，Miglyol)或者蓖麻油、芝麻油、棉籽油、玉米油、花生油、橄榄油或者这些油的混合物中的溶解或分散形式存在。
使用的肽是LHRH拮抗剂抗排卵肽，A-75998，加尼瑞克和Nal-Glu拮抗剂，但特别是西曲瑞克，安他瑞克以及根据美国专利No.5,942,493和DE 19911771.3的拮抗剂。
赋形剂功能中使用的酸是葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡糖二酸、柠檬酸、抗坏血酸和氨基酸。
因此有可能抑制肽的聚集，因此满足具有好的生物利用率的制剂的要求，因此丰富了医药资源，并且使用有效药物技术进行工作。
进一步令人吃惊地发现通过加入葡糖酸、葡糖醛酸、柠檬酸、乳酸或者抗坏血酸，更大大提高各种西曲瑞克盐的稳定性。
根据本发明，无菌过滤稳定制剂的制备和配方因此是可能的，没有问题。
另一个优点是加入合适的赋形剂。这些赋形剂可以是酸、表面活性物质、聚合物、脂质或糖。酸的例子是葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡糖二酸、乳酸和柠檬酸、抗坏血酸和氨基酸。使用的表面活性物质可以是聚乙二醇12-(羟基)硬脂酸酯(Solutol)，聚氧乙烯蓖麻醇酸酯(Cremophor)，多乙氧基醚，poloxamers，磷脂，卵磷脂或者苯扎氯铵。合适的聚合物是白蛋白、聚乙二醇、纤维素衍生物、淀粉衍生物或者聚乙烯吡咯烷酮。糖的例子是环糊精和环糊精衍生物。“离液(Chaotropic)”物质例如脲也可以用作添加剂或赋形剂。
根据本发明的制剂的应用领域特别是预防和治疗所有的性激素依赖的可以受LHRH类似物，即LHRH激动剂和LHRH拮抗剂影响的情况和疾病。
这里强调下面这些良性前列腺增生，前列腺癌，早熟，多毛症，子宫内膜增生及其伴随症状，子宫内膜癌，体外受精(IVF/COS/ART)，避孕，月经前综合征(PMS)，子宫肌瘤，乳腺癌，输卵管阻塞(PTO)，卵巢癌，子宫癌。下面的物质特别优选作为用于根据本发明的组合物的LHRH拮抗剂西曲瑞克，安他瑞克，抗排卵素，A-75998，加尼瑞克，Nal-Glu拮抗剂，以及根据美国专利No.5,942,493和DE 19911771.3的LHRH拮抗剂。
实施例1利用偏振显微镜检查，对于加了或者没有加赋形剂的各种西曲瑞克盐溶液进行聚集作用研究。
在有十字标起偏器的偏振光显微镜中，聚集的肽溶液表现出非常类似于液晶结构的图像。与此相反，没有聚集的肽溶液不产生这样的效果。
表1加入葡糖酸对西曲瑞克乙酸盐溶液聚集性能的影响
因此加入葡糖酸通过延迟或防止聚集而引起西曲瑞克乙酸盐溶液稳定性的提高。
另一项实验集中在没有加入或者加入了葡糖酸的西曲瑞克葡糖酸盐。表2总结了最重要的结果。
表2从散装(bulk)西曲瑞克葡糖酸盐产物制备的各种溶液的聚集性能
因此乙酸盐相比，西曲瑞克葡糖酸盐提供了优势。加入葡糖酸延长西曲瑞克葡糖酸盐溶液的货架寿命。
此外，就其聚集性能对葡糖醛酸对西曲瑞克乙酸盐溶液的稳定化影响以及对作为另一种盐，西曲瑞克葡糖醛酸盐的稳定化影响进行了测试。表3总结了结果。
表3没有加入或者加入了葡糖醛酸的西曲瑞克乙酸盐和西曲瑞克葡糖醛酸盐各种浓度溶液的聚集性能
通过用类似于葡糖酸盐的葡糖醛酸盐代替乙酸盐也能够获得关于西曲瑞克溶液的聚集稳定性的显著提高。通过向西曲瑞克葡糖醛酸盐溶液加入葡糖醛酸，甚至可以进一步提高这些溶液的聚集稳定性。
表4加入10％的α-环糊精、20％的羟丙基-β-环糊精或者20％的γ-环糊精之后以天数表示的西曲瑞克乙酸盐溶液的无聚集期
通过加入羟丙基-β-环糊精、特别是γ-环糊精可以显著提高西曲瑞克乙酸盐溶液的聚集稳定性。
表5加入α-环糊精、羟丙基-β-环糊精或者γ-环糊精之后以天数表示的2.5毫克/毫升西曲瑞克葡糖酸盐溶液的无聚集期
通过加入羟丙基-β-环糊精或者γ-环糊精也可以显著提高西曲瑞克葡糖酸盐溶液的聚集稳定性。
表6加入聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon12PF或17PF)之后以天数表示的西曲瑞克乙酸盐溶液的无聚集期
通过加入各种类型的聚乙烯吡咯烷酮，也可以显著提高西曲瑞克乙酸盐溶液的聚集稳定性。
表7利用偏振显微镜并且根据目测图像(外观)评价加入各种赋形剂的西曲瑞克溶液的聚集性能
实施例2将西曲瑞克原料溶解于浓度是10mg/ml的30％强度的乙酸中，并且用添加剂的水溶液稀释，达到肽在3％乙酸中的最终浓度是1mg/ml。然后将该溶液灭菌并冻干(每小瓶5mg)。
重新配制这些冻干物之后，在下面的试验中对溶液(2.5mg/ml的西曲瑞克)研究其聚集体形成和释放性能●偏振显微镜(pol.mic.)没有聚集的天数。
●滤过率％根据标准方法制备西曲瑞克溶液，并且利用离心通过0.22微米或者0.45微米滤器过滤。通过HPLC测定滤液中西曲瑞克的浓度，并且以过滤之前的起始浓度为基础的％值表示(滤过率％)。
●体外释放缩写形式(RRS，在格林溶液中释放)1小时和6小时之后释放百分率％使用格林溶液作为介质用流动通过方法(flow-through process)在37℃下测定体外释放性能。通过HPLC进行浓度测定。将相应于10mg的西曲瑞克碱的西曲瑞克样品称重到流动-通过池中，混合以4ml水并且搅拌10分钟。向样品中加入6ml格林溶液之后，搅拌下以0.5ml/min的流速使格林溶液均匀抽吸通过流动池。
●大鼠动物试验以％表示的注射之后168小时施用剂量在肌肉中西曲瑞克的残留量。
表8a给出一些制备批次(batch)的西曲瑞克乙酸盐冻干物和从中制备的2.5mg/ml西曲瑞克乙酸盐溶液的相应试验结果。表8a
从提到的实施例证明，用各个试验物质组的大量赋形剂(表面活性物质、酸、氨基酸、聚合物、糖、糖醇、环糊精、防腐剂)，各自或者与这些赋形剂的混合物能够实现体外(偏振显微镜检查，滤过率，体外释放)和体内稳定化作用。其降低了聚集倾向，因此改善了活性化合物的体外释放也导致在大鼠实验中肽活性化合物的生物利用率提高，因此降低了大鼠肌肉中的残留量。
下面表8b中列出了没有加入或者加入稳定化赋形剂的含有各种西曲瑞克盐批次的其它体外和体内数据表8b
实施例3在大鼠肌肉实验中，由于168小时之后它们降低了西曲瑞克的残留量，基本上没有聚集倾向/延迟聚集(更好的滤过率/偏振显微镜检查)并且表现出在格林溶液中更快地体外释放的西曲瑞克制剂因而变得突出。预计这样的制剂有更高的生物利用率。
表8a和8b已经列出了大鼠肌肉实验的一些结果。
在表9所示另一项大鼠肌肉实验中，除了肌肉中的残留量之外，另外测定了血浆中西曲瑞克含量。也借助这些数据，受试赋形剂的稳定化影响是清楚的。
此外，用西曲瑞克的其它盐形式代替乙酸盐获得大鼠肌肉实验中生物利用率的提高并且伴随着降低的残留量是可能的。
表9
权利要求
1.适合肠胃外施用的药物施用剂型，其含有溶解或者分散形式的有聚集倾向的肽，特征在于肽以其乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐或磷酸盐的形式存在，并且在于这些施用剂型另外含有上述提到的作为自由酸的一种酸，并且，如果适当，还有选自酸、表面活性物质、聚合物、脂质或糖的另外的添加剂和赋形剂。
2.权利要求1的用于肠胃外施用的药物施用剂型，所述施用剂型以在水中或者含水溶剂混合物中溶解或分散的形式存在。
3.权利要求1的用于肠胃外施用的药物施用剂型，所述施用剂型以在生理可耐受油、优选中等链甘油三酯(中性油，Miglyol)或者蓖麻油、芝麻油、棉籽油、玉米油、花生油、橄榄油或者这些油的混合物中的溶解或分散形式存在。
4.含有权利要求1-3的有聚集倾向的肽的用于肠胃外施用的药物施用剂型，其特征在于所述肽是LHRH拮抗剂抗排卵素，A-75998，加尼瑞克和Nal-Glu拮抗剂，但是特别是西曲瑞克、安他瑞克和根据美国专利No.5,942,493和DE 19911771.3的拮抗剂。
5.权利要求1-4的药物施用剂型，特征在于赋形剂功能中使用的酸是葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡糖二酸、柠檬酸、抗坏血酸和氨基酸。
6.权利要求1-4的药物施用剂型，其特征在于使用的表面活性物质是聚乙二醇12-(羟基)硬脂酸酯(Solutol)、聚氧乙烯蓖麻醇酸酯(Cremophor)、多乙氧基醚、poloxamers、磷脂、卵磷脂或者防腐剂形式的例如苯扎氯铵或乙酸苯基汞。
7.权利要求1-4要求的药物施用剂型，其特征在于使用的聚合物是白蛋白、聚乙二醇、纤维素衍生物、淀粉衍生物或者聚乙烯吡咯烷酮。
8.权利要求1-4要求的药物施用剂型，其特征在于使用的糖是环糊精或者其衍生物以及糖醇。
9.权利要求1-4的药物施用剂型，其特征在于使用脲或者其它离液物质作为赋形剂。
10.权利要求1，2和4的肠胃外施用的药物施用剂型，其特征在于以高于0.5mg/ml的浓度在溶液中存在乙酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、柠檬酸或者抗坏血酸的肽盐。
11.权利要求1-9的药物施用剂型，其特征在于通过使用聚合物优选乳酸和羟基乙酸的均聚物或共聚物延迟活性化合物的释放并且在于所述肽以乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐或磷酸盐形式存在，并且如果适当，使用权利要求5-9的其它赋形剂。
12.权利要求1，2，4和10的肠胃外施用的药物施用剂型，其特征在于使用的肽是高于0.5mg/ml浓度的溶液中的西曲瑞克、安他瑞克和根据美国专利No.5,942,493和DE 19911771.3的拮抗剂。
13.权利要求1-9和11的药物施用剂型，其特征在于通过使用聚合物优选乳酸和羟基乙酸的均聚物或共聚物延迟活性化合物的释放，其中肽抗排卵素、A-75998、加尼瑞克和Nal-Glu拮抗剂、特别是西曲瑞克、安他瑞克和根据美国专利No.5,942,493和DE 19911771.3的拮抗剂以它们的乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐或磷酸盐形式存在，并且如果适当，可以含有其它赋形剂。
14.制备权利要求1和4的药物施用剂型的方法，其特征在于用乙酸、葡糖醛酸、葡糖酸、乳酸、柠檬酸或抗坏血酸复分解肽盐，以化学计量比例制备相应的盐，溶解于注射用水，如果适当，与权利要求5-9要求的赋形剂混合，然后无菌过滤，分散到注射小瓶中并且冻干。
15.制备权利要求1和4的药物施用剂型的方法，其特征在于用乙酸、葡糖醛酸、葡糖酸、乳酸、柠檬酸或抗坏血酸复分解肽盐，以化学计量比例制备相应的盐，这些盐以本身公知的方法掺入到乳酸和羟基乙酸的均聚物或共聚物的缓释微粒中，并且将这些微粒悬浮于用于注射目的的生理可耐受介质中。
16.前述一项或多项权利要求的新的药物施用剂型用于对于性激素-依赖性良性和恶性疾病的肠胃外施用的用途。
17.前述一项或多项权利要求的新的药物组合物用于对于性激素-依赖性良性和恶性疾病的肠胃外施用的用途，其中所述疾病特别是良性前列腺增生、前列腺癌、早熟、多毛症、子宫内膜增生及其伴随症状，子宫内膜癌，体外受精(IVF/COS/ART)，避孕，月经前综合征(PMS)，子宫肌瘤，乳腺癌，输卵管阻塞(PTO)，卵巢癌和子宫癌。
全文摘要
本发明涉及肠胃外施用的药物施用剂型，其含有以其乙酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐或磷酸盐形式存在的有聚集倾向的溶解的或分散的肽，并且其还含有上面提到的作为游离酸的一种酸。
文档编号A61K9/08GK1469734SQ01817704
公开日2004年1月21日 申请日期2001年5月16日 优先权日2000年5月18日
发明者H·鲍尔, H 鲍尔, M·戴姆, 锟 碌偎, W·萨里凯奥蒂斯 申请人:赞塔里斯股份公司
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