治疗高甘油三酯血症的组合物和方法
专利名称：治疗高甘油三酯血症的组合物和方法
技术领域：
本发明涉及一种含多不饱和脂肪酸的组合物，该组合物可被配制成营养补充剂或药物制剂，并且还涉及所述组合物在治疗高甘油三酯血症中的用途。
已知高脂血症是心血管疾病(CVD)形成的重要危险因素。高脂血症是指血清中血清胆固醇和中性脂肪，主要是甘油三酯(TG)，其中之一或者两者的浓度升高。近几十年的研究表明血浆中TG浓度升高是CVD的一项独立危险因素。因此，作为预防和延缓CVD发生的方法，开发减少或控制血清中TG水平的制剂很受关注。
多不饱和脂肪酸(PUFAs)结合热量摄取限制已被推荐用于高甘油三酯血症的食疗。此疗法中，食用海洋鱼油表现出强劲的降低血中高甘油三酯(降低TG)的特性，特别是对高甘油三酯血症V型个体(Roche 1999；Harris 1999；Harris 1989)。
大量的研究表明日服用含少到2-4克n-3 PUFAs的鱼油就可以显著地降低循环TG水平，这对血脂正常和高甘油三酯血的个体效果都一样(Harris 1989；Harris 1997)。尽管具有该降低苷油三酯效果的食用海洋鱼油的具体有效成分尚不明确，但二十碳五烯酸(205n-3)(EPA)和二十二碳六烯酸(226n-3)(DHA)作为鱼油的主要成分，他们的降低血中高甘油三酯作用已经有人体试验证据(Weber 1999；Agren 1996)。但是此作用不是n-3 PUFAs的普遍特性，因为含有EPA和DHA前体α-亚麻酸(183-n)(ALA)的食用油没有或者有极少的降低血中高甘油三酯的作用，即使每天服用含多达20克ALA的油也是一样(Kelley 1993；Abbey 1990)。也有报道服用极高浓度的含ALA油(40-60克ALA/天)具有降低血中高甘油三酯作用(Singer 1990)，但是这个作用与食用海洋鱼油比起来微不足道，也许是大剂量食用PUFAs的普遍效应，因为大剂量的亚油酸也有类似的特性。但是海洋鱼油作为降低血中高甘油三酯制剂的饮食应用不太受欢迎，因为它的口感和气味儿让人不愉快，而且，研究服用海洋鱼油可能益处的许多研究也报告了伴随的胃肠道问题，如腹胀和产气。
很少有关于研究人体消耗十八碳四烯酸(SDA)对体内转化成较长链脂肪酸即花生四烯酸和二十二碳五烯酸(DPA)的影响程度的报道。已经发表的报告也得不出明确结论。例如，有报告说受验者日服用0.65克ALA和0.17克SDA没有增加长链n-3脂肪酸(Wu 1999)。也有报告说每日给予重症监护病房病人5.7克ALA和0.7克SDA可使红细胞膜的EPA含量升高20％，这是具有统计学意义的(Diboune1992)。还有研究表明对类似的重症病人检测血浆脂肪酸也观察到显著提高的DPA，但是没有提到血浆中的EPA含量(Diboune 1993)。
另一种在食用油中较少见的脂肪酸是γ-亚麻酸(18:3 n-6)(GLA)。虽然对含有GLA的油如琉璃苣油和月见草油(EPO)的消炎作用已经有广泛的研究，但是关于对循环TG水平的影响资料还不多。目前只报道了五个这样的人体研究，这些形容中是在消耗含GLA油之后对循环TG进行监测。在这五个研究中，饮食中补充有EPO。其中三个研究没有观察到补充物EPO对受试者体内循环TG水平的影响，服用的剂量分别是0.3克、0.6克和2.7克GLA/天，时间长达四个月(Ishikawa 1989；Abraham 1990；Viikari 1986)。Abraham的研究(2.7克/天)对象是无高血脂症健康男性，他们是在一个较大的群体选取的脂肪组织活检中GLA含量分布最低的五分之一的那部分人。Ishikawa研究(0.3克GLA/天)中包括19个高胆固醇血症的病人。其中按照150mg/dL的阈值，10个病人没有相关的高甘油三酯血症，9个人有。Viikari研究(0.6克GLA/天)用的是高血脂病人。另有两个研究报告食物添加EPO分别显著的降低循环TG水平48％和35％，而服用的剂量分别是0.24克GLA/天或2克GLA/天(Guivernau 1994；Chaintreuil1984)。在Chaintreuil的研究中，所有的对象都是每天注射皮下胰岛素的糖尿病人，分组以两个剂量给药，一组是2克GLA/天，一组是0.5克GLA/天，前组降低血浆TG 35％，后组对TG水平没有影响。Guivernau的研究包括12个高血脂的男性病人，服用剂量是0.24克GLA/天，对于那些正在服用降脂药的人，在研究开始前至少停药8个星期。所述内补充物在四个星期内降低血浆TG 48％，而且越是初期TG高的病人，效果越明显。
EPO和琉璃苣油是很特别的，部分的原因是它们都含有GLA。时至今日，还没有研究报告GLA是否是如上述两研究报告的降低血中高甘油三酯作用的活性成分。所以，目前还没有结论性的证据表明食用GLA具有降低血中高甘油三酯的作用，因为看到的文献结论不一，研究也不够。
已知的治疗高甘油三酯血症的药剂包括贝特类药物，例如氯贝丁酯、苯扎贝特和吉非贝齐，还有烟酸及其衍生物。烟酸在降低血清TG水平方面安全有效，但是治疗剂量必须慢慢加上去以尽可能减少脸部充血和皮肤瘙痒，因为病人通常都忍受不了。临床上，贝特类药物可以跟其他抗高脂血症药物相互作用跟羟甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)-还原酶抑制剂(抑制素)联用，可以导致横纹肌溶解；跟某些胆汁酸螯合物联用可导致生物利用率降低(Farmer and Gotto1994)。再者，香豆素的抗凝作用的增强可导致出血(Blum 1992)。
综上所述，我们需要一种治疗高甘油三酯血症的既有效果又易为病人接受的组合物。
发明概要一方面，本发明提供一种组合物，该组合物包含脂肪酰基化合物的混合物和至少一种选自抗血脂药、抗氧化剂和抗糖尿病药的治疗药物，其中所述脂肪酰基化合物的混合物中多不饱和脂肪酸含量为至少65％重量，包括亚油酸约10-35％重量、γ-亚麻酸约5-50％重量、α-亚麻酸约15-60％重量和十八碳四烯酸约15-55％重量，上述量以脂肪酰基化合物混合物中多不饱和脂肪酸含量的总重量为基础。
另一方面，本发明提供一种使用上述脂肪酰基化合物混合物来治疗有需要的高甘油三酯血症病人的方法，使用时可以和所述治疗药物联用也可以不联用。发明详述本发明实际使用的含脂肪酰基化合物的混合物可以由各种脂肪酰基化合物配制，也可以从天然物质中提取。本文中，“脂肪酰基化合物”是指脂肪酸的各种形态，包括游离酸、单酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂等，没有任何限制。磷脂包括卵磷脂、磷脂酸的其他脂肪酸衍生物、鞘磷脂和缩醛磷脂等，也没有任何限制。所述脂肪酰基化合物混合物中多不饱和脂肪酸含量取决于游离酸的相对含量(当混合物中本身存在游离酸时)，或者是酯类、甘油二酯或三酯和磷脂等酸衍生物水解生成的游离酸。
本组合物的含脂肪酰基化合物的组分优选从蓝蓟属植物种子取得，比如，Echium plantagineum和Echium vulgaris(此后就总称蓝蓟油)。
蓝蓟油含有特别的脂肪酰基组成，人一经口服将显著降低循环甘油三酯水平，该作用对血脂正常和低甘油三酯血症的个体皆然。另外，对有高甘油三酯血症倾向的人，每日食用蓝蓟油能降低血清中中性脂肪的水平，以延缓高甘油三酯血症的发生。
蓝蓟油含有丰富的(各种均＞10％)四种不同多不饱和脂肪酸，如下表1所示。
表1Echium plantageneum和Echium vulgaris的种子油的脂肪酰基成分(％重量)
最优选的是从E.plantagineum得到的油，它含有大致等量的GLA、亚油酸和SDA。蓝蓟油还具有高浓度的ALA，是其他PUFAs的两到三倍。ALA和SDA都是在海洋鱼油中发现的长链n-3脂肪酸的18碳链前体。
从E.plantagineum提取的油在英国的Croda International PLC公司有售。有一种产品是碱性种子提取物，它的成份如上表1所示。或者如果需要，也可以使用浓缩的蓝蓟油。
由上表中可见，蓝蓟油还具有饱和脂肪酸和单-不饱和脂肪酸组分，这些组分中主要含有16碳和18碳脂肪酸。
还没其他已知的天然油具有蓝蓟油的多不饱和脂肪酸构成。表2列出的是与蓝蓟油的脂肪酰基构成最接近的其他市售油的脂肪酰基构成。表2市售油的脂肪酰基构成
蓝蓟油还有个不寻常的特点，即SDA的含量高。黑茶藨子油具有占脂肪酸总量约4％的SDA含量，是唯一跟蓝蓟油的SDA含量相当的食用油。SDA是ALA的去饱和产物。该去饱和步骤在碳链中插入一个双键，是ALA向EPA(在海洋鱼油中发现存在)转化所需三步骤之一，如下所示18∶3→18∶4→20∶4 →20∶5(ALA)(SDA) (EPA)跟ALA一样，食物中SDA可在组织中转化成EPA。然而似乎食物中SDA本身或者SDA在组织中转化成EPA都不能必然导致降低血中高甘油三酯作用。事实上，尽管服用ALA可以小幅提高组织中EPA水平，但每天摄入多达20克ALA也不能导致循环TG水平下降。
不想受缚于某个具体的理论，我们相信食用蓝蓟油的降低血中高甘油三酯作用很可能是由于它的独特组分构成即油中的亚油酸、GLA、ALA和SDA；而不是由于油中任何一种脂肪酸组分的单独作用。
本文中所述的脂肪酰基化合物混合物可以独立食用，或者作为食物的成分之一；可以作为食品补充剂或者食品添加剂的一部分；它可以做成液态、半固态或固态。例如，所述脂肪酰基化合物混合物可以作为片剂、胶囊、加味饮料、用于饮料的粉末、厨用灯油、色拉油或调味品、酱油、糖浆、蛋黄酱、人造奶油等等进行使用。优选所述脂肪酰基化合物混合物为可以独自使用或者跟饮料或酸乳酪等混合的加味乳液形态。
本发明组合物的有益服用剂量是约0.04-0.35克脂肪酰基化合物混合物/千克患者体重/天。
如果需要，本脂肪酰基化合物混合物可以与具有抗血脂、抗氧化或抗糖尿病作用的的治疗药物结合同时或者依次给药。代表性的抗血脂药包括烟酸、氟伐他汀钠、西立伐他汀钠、辛伐他汀、阿托伐他汀钙、洛伐他汀、氯贝丁酯、环丙贝特、吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特和普伐他汀钠。
烟酸(niacin)的作用是降低循环TG。贝特类药物能同时降低循环TG和低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇。上述各种伐他汀类药物(statin)能阻断胆固醇的合成；提高肝脏LDL受体功能从而加强肝内LDL-胆固醇的吸收。总的效果是降低循环LDL-胆固醇浓度。
适用的抗氧化剂包括维生素E、维生素C、生育三烯酚、硒、姜黄素、β-胡罗卜素和丙丁酚。这些化合物是抗致动脉粥样化的，因为他们限制致动脉粥样化的氧化脂蛋白的形成。维生素E、棕榈酸抗坏血酸酯、维生素C和卵磷脂等抗氧化剂或者它们的混合物可以保护本组合物免受氧化。
可结合进本发明组合物的抗糖尿病药物有曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮和二甲双胍。格列酮类药物能减少非胰岛素依赖型糖尿病人的血浆TG、葡萄糖及胰岛素水平。二甲双胍能降低二型糖尿病高危个体中度(非糖尿病的)升高的高甘油三酯血症。
本发明组合物可以经肠道给药，而经口给药为优选途径。
适于经口给药的组合物可以根据生产食用补充剂或药物制剂的任何已知方法进行制备，这样的组合物可以包括至少一种选自下列的成分甜味剂或香味剂等口味改进剂、稳定剂、乳化剂、着色剂和防腐剂等，这样就可以提供适于特殊饮食的或药学上适口的制剂。本发明组合物也可以包括来自于任何生理学上可接受的来源的各种维生素、矿物质和痕量元素等。
包含上述治疗药物的组合物的剂量和给药途径应当根据厂家的说明。
下面是如何实现本发明的两个例子，本发明的使用不限于此。实施例I蓝蓟油降低高甘油三酯血症的特性一种优选的组合物是可以单独使用也易于与饮料、酸乳混合的稳定乳液。这样的组合物的一个例子如下
本组合物适于在无氧条件下包装在单一日剂量容器中，包装材料要求是不能透氧的，如贴箔袋。推荐的日剂量为大约40克/日，由此可提供大约15克蓝蓟油/日的剂量。
对可能的试验对象进行筛选访问(治疗前四周)，评估病史、用药，获得生命体征及血清脂类情况。饮食回顾和饮食指导也是必须的。如果受验者满足下面标准，就将筛选访问中血清甘油三酯水平高于300mg/dl的人登记参加试验，让他(她)们两周后返回实验中心(治疗前两周)，再在两周后返回(试验前零周，基线数据)参加治疗试验。受验者需为男性或非怀孕女性；20岁或以上；没有明显的可导致退出试验的病症；需签署书面同意书；受验者在筛选访问到基线访问的四周里，体重变化不超过2千克；受验者必须愿意参加全部的研究项目，包括随访，抽饿血，正常饮食习惯，遵从每日三次，一次五丸的研究增补剂量；受验者在试验前两周访问和基期访问时的脂类结果平均值中，其LDL-胆固醇必须小于160mg/dl，甘油三酯水平为300-450mg/dl。
有下列情况不能参加试验孕期和哺乳期妇女；有病症如活性消化性溃疡；炎性肠病；肠胃出血或者任何影响本研究补充剂的吸收、代谢或排泄的病症或先前的胃肠手术；心绞痛；心律不齐；充血性心力衰竭或者心肌梗塞或中风史；或者胰岛素依赖型糖尿病(I型或II型)。在筛选前30天内有服用过或正在服用任何降胆固醇产品、成分或纤维的也不能参加。
在筛选时符合上述条件受验者在签署书面同意后，继续参加如下调查
治疗前两周的随访(第二次访问)要检查下列项目副作用评估、联合用药评估(包括各种维生素和补充剂)、饮食回顾、饮食指导、血压、心率、体重、饿血脂状况和脂肪酸状况。另外，受验者被告之要在整个试验期坚持目前的饮食习惯、用药、维生素补充剂和平常的运动量。受验者被告之大约2个星期后返回试验中心，参加基线随访，前后不要差两天。
试验开始时候的基线随访(第三次访问)，要检查下列项目副作用评估、联合用药评估、血压、心率、体重、饿血脂状况、生化常规，如可能要用尿验孕。分发蓝蓟油胶囊给受验者，每天15粒，一次5粒，一日三次随饭服用，总剂量是每天15克蓝蓟油。并告诉受验者将这些胶囊随饭服用。另外，受验者被告之要在整个试验期坚持目前的饮食习惯、用药、维生素补充剂和平常的运动量。受验者被告之大约26天后返回试验中心，参加第26日随访，前后不要差一天。
在第26日随访(第四次访问)，受验者在研究中心只作饿血脂检查，然后告知受验者在第28日返回作治疗四周后的随访(第五次访问/最后一次)，前后不要差一天。
在四周后的随访(第五次访问/最后一次)，要进行下列检查副作用评估、联合用药评估、血压、心率、体重、饿血脂状况、生化常规，如可能要用尿验孕，并且了解用药依从性。未用的蓝蓟胶囊要归还给研究中心。11名受验者的研究结果见表3。表3血浆甘油三酯值(mg/dL)
表3的结果表明，每日摄取15克蓝蓟油对11个受验者中8人有降低血中甘油三酯的作用。受验者每日消耗15克蓝蓟油，持续四个星期。在表3所列出的11个受验者中，有一人降低血中甘油三酯幅度是大约13％，四人降低约25％，一人降低约30％，一人降低约35％，一人降低约52％。只有三人没什么效果或者血中甘油三酯水平反而升高。总的平均降低水平是20％，8个对治疗有反应的人的平均降低幅度是28.3％。
参考文献1.Abbey M，et al.，Arteriosclerosis，1085-94(1990).2.Abraham RD，et al.，Atherosclerosis，81199-208(1990).3.Agren JJ，et al.，European Journal of Clinical Nutr.，50765-71(1996).4.Blum，A，et al.，Isr.Journal of Medical Science，28(1)47-49(1992).5.Chaintreuil J，et al.，Human Nutrition and ClinicalNutrition，38121-30 (1984).6.Diboune et al.， Nutrition， 9433-49 (1993).7.Diboune et al.，parenteral & enteral nutrition，16136-41(1992).8.Gotto，AM，Circulation，971027-1028 (1998).9.Guivernau M，et al.，Prostaglandins Leukotrienes andEssential Fatty Acids，51311-6 (1994).10. Farmer，J and Gotto，AM，Drug Safety，11(5)307-309 (1994).11. Harris WS，Journal of Lipid Research，30785-807(1989).12. Harris WS，American Journal of Clinical Nutrition，66254-60(1997).13. Harris WS，Lipids， 34 SupplS257-8 (1999).14. Hokanson JE and Austin MA.，Journal of CardiovascularRisk，3213-219(1996).15. Ishikawa T，et al.，Atherosclerosis， 7595-104 (1989).16. Kelley DS，et al.，Lipids. 28533-537 (1993).17. Roche HM and Gibney M J，Lipids. 34 SupplS259-65(1999).18. Singer P，et al.，Journal of Human Hypertension，4227-33(1990).19. Viikari J and Lehtonen A，International Journal ofClinical Pharmacology Therapeutics and Toxicology，24668-70(1986).20. Weber P，Lipids，34 SupplS269(1999).21. Wu et al.，Am. J. Clinical Nutrition，70536-43 (1999).
尽管对本发明的优选实施方案作了说明，特别是如上作了举例说明，但这不并是说本发明就局限于这样的实施方案。可以进行各种修改，只要不超出随后权利要求中所列的本发明的范围和精神即可。
权利要求
1.一种治疗高甘油三酯血症的组合物，该组合物包含脂肪酰基化合物的混合物和至少一种选自抗血脂药、抗氧化剂和抗糖尿病药的治疗药物，其中所述脂肪酰基化合物的混合物中多不饱和脂肪酸含量为至少65％重量，包括亚油酸约10-35％重量、γ-亚麻酸约5-50％重量、α-亚麻酸约15-60％重量和十八碳四烯酸约15-55％重量，所述量以所述混合物中多不饱和脂肪酸含量的总重量为基础。
2.权利要求1的组合物，其中所述脂肪酰基化合物混合物还包括至少一种饱和脂肪酸和至少一种单不饱和脂肪酸。
3.权利要求2的组合物，其中所述至少一种饱和脂肪酸和所述至少一种单不饱和脂肪酸主要包含C16和C18脂肪酸。
4.权利要求3的组合物，其中所述脂肪酰基化合物混合物为蓝蓟油。
5.权利要求1的组合物，其中所述抗血脂药选自烟酸、氟伐他汀钠、西立伐他汀钠、辛伐他汀、阿托伐他汀钙、洛伐他汀、氯贝丁酯、环丙贝特、吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特和普伐他汀钠。
6.权利要求1的组合物，其中所述抗氧化剂选自维生素E、维生素C、生育三烯酚、硒、姜黄素、β-胡罗卜素和丙丁酚。
7.权利要求1的组合物，其中所述抗糖尿病药选自曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、吡格列酮。
8.一种对需要治疗的病人进行高甘油三酯血症治疗的方法，该方法包括给予所述病人治疗有效量的一种组合物，该组合物包含脂肪酰基化合物的混合物，并任选与至少一种选自抗血脂药、抗氧化剂和抗糖尿病药的治疗药物相结合，所述脂肪酰基化合物的混合物中多不饱和脂肪酸含量为至少65％重量，包括亚油酸约10-35％重量、γ-亚麻酸约5-50％重量、α-亚麻酸约15-60％重量和十八碳四烯酸约15-55％重量，所述量以所述混合物中多不饱和脂肪酸含量的总重量为基础。
9.权利要求8的方法，其中所述组合物的给药量为传递约0.04-约0.35g所述脂肪酰基化合物混合物/kg病人体重/日。
10.权利要求8的方法，其中所述组合物为经口给药。
11.权利要求8的方法，其中所述组合物以单剂量给药。
12.权利要求8的方法，其中所述单剂量包含蓝蓟油。
13.权利要求12的方法，其中所述组合物的给药量为每日传递约15g蓝蓟油。
14.权利要求12的组合物，其中将所述蓝蓟油的多不饱和部分浓缩。
全文摘要
提供了治疗高甘油三酯血症的含有多不饱和脂肪酸的组合物及其使用方法。
文档编号A61K31/015GK1471391SQ01817722
公开日2004年1月28日 申请日期2001年8月21日 优先权日2000年8月30日
发明者M·E·苏雷特, M E 苏雷特 申请人:百乐治疗有限公司
技术领域：
本发明涉及一种含多不饱和脂肪酸的组合物，该组合物可被配制成营养补充剂或药物制剂，并且还涉及所述组合物在治疗高甘油三酯血症中的用途。
已知高脂血症是心血管疾病(CVD)形成的重要危险因素。高脂血症是指血清中血清胆固醇和中性脂肪，主要是甘油三酯(TG)，其中之一或者两者的浓度升高。近几十年的研究表明血浆中TG浓度升高是CVD的一项独立危险因素。因此，作为预防和延缓CVD发生的方法，开发减少或控制血清中TG水平的制剂很受关注。
多不饱和脂肪酸(PUFAs)结合热量摄取限制已被推荐用于高甘油三酯血症的食疗。此疗法中，食用海洋鱼油表现出强劲的降低血中高甘油三酯(降低TG)的特性，特别是对高甘油三酯血症V型个体(Roche 1999；Harris 1999；Harris 1989)。
大量的研究表明日服用含少到2-4克n-3 PUFAs的鱼油就可以显著地降低循环TG水平，这对血脂正常和高甘油三酯血的个体效果都一样(Harris 1989；Harris 1997)。尽管具有该降低苷油三酯效果的食用海洋鱼油的具体有效成分尚不明确，但二十碳五烯酸(205n-3)(EPA)和二十二碳六烯酸(226n-3)(DHA)作为鱼油的主要成分，他们的降低血中高甘油三酯作用已经有人体试验证据(Weber 1999；Agren 1996)。但是此作用不是n-3 PUFAs的普遍特性，因为含有EPA和DHA前体α-亚麻酸(183-n)(ALA)的食用油没有或者有极少的降低血中高甘油三酯的作用，即使每天服用含多达20克ALA的油也是一样(Kelley 1993；Abbey 1990)。也有报道服用极高浓度的含ALA油(40-60克ALA/天)具有降低血中高甘油三酯作用(Singer 1990)，但是这个作用与食用海洋鱼油比起来微不足道，也许是大剂量食用PUFAs的普遍效应，因为大剂量的亚油酸也有类似的特性。但是海洋鱼油作为降低血中高甘油三酯制剂的饮食应用不太受欢迎，因为它的口感和气味儿让人不愉快，而且，研究服用海洋鱼油可能益处的许多研究也报告了伴随的胃肠道问题，如腹胀和产气。
很少有关于研究人体消耗十八碳四烯酸(SDA)对体内转化成较长链脂肪酸即花生四烯酸和二十二碳五烯酸(DPA)的影响程度的报道。已经发表的报告也得不出明确结论。例如，有报告说受验者日服用0.65克ALA和0.17克SDA没有增加长链n-3脂肪酸(Wu 1999)。也有报告说每日给予重症监护病房病人5.7克ALA和0.7克SDA可使红细胞膜的EPA含量升高20％，这是具有统计学意义的(Diboune1992)。还有研究表明对类似的重症病人检测血浆脂肪酸也观察到显著提高的DPA，但是没有提到血浆中的EPA含量(Diboune 1993)。
另一种在食用油中较少见的脂肪酸是γ-亚麻酸(18:3 n-6)(GLA)。虽然对含有GLA的油如琉璃苣油和月见草油(EPO)的消炎作用已经有广泛的研究，但是关于对循环TG水平的影响资料还不多。目前只报道了五个这样的人体研究，这些形容中是在消耗含GLA油之后对循环TG进行监测。在这五个研究中，饮食中补充有EPO。其中三个研究没有观察到补充物EPO对受试者体内循环TG水平的影响，服用的剂量分别是0.3克、0.6克和2.7克GLA/天，时间长达四个月(Ishikawa 1989；Abraham 1990；Viikari 1986)。Abraham的研究(2.7克/天)对象是无高血脂症健康男性，他们是在一个较大的群体选取的脂肪组织活检中GLA含量分布最低的五分之一的那部分人。Ishikawa研究(0.3克GLA/天)中包括19个高胆固醇血症的病人。其中按照150mg/dL的阈值，10个病人没有相关的高甘油三酯血症，9个人有。Viikari研究(0.6克GLA/天)用的是高血脂病人。另有两个研究报告食物添加EPO分别显著的降低循环TG水平48％和35％，而服用的剂量分别是0.24克GLA/天或2克GLA/天(Guivernau 1994；Chaintreuil1984)。在Chaintreuil的研究中，所有的对象都是每天注射皮下胰岛素的糖尿病人，分组以两个剂量给药，一组是2克GLA/天，一组是0.5克GLA/天，前组降低血浆TG 35％，后组对TG水平没有影响。Guivernau的研究包括12个高血脂的男性病人，服用剂量是0.24克GLA/天，对于那些正在服用降脂药的人，在研究开始前至少停药8个星期。所述内补充物在四个星期内降低血浆TG 48％，而且越是初期TG高的病人，效果越明显。
EPO和琉璃苣油是很特别的，部分的原因是它们都含有GLA。时至今日，还没有研究报告GLA是否是如上述两研究报告的降低血中高甘油三酯作用的活性成分。所以，目前还没有结论性的证据表明食用GLA具有降低血中高甘油三酯的作用，因为看到的文献结论不一，研究也不够。
已知的治疗高甘油三酯血症的药剂包括贝特类药物，例如氯贝丁酯、苯扎贝特和吉非贝齐，还有烟酸及其衍生物。烟酸在降低血清TG水平方面安全有效，但是治疗剂量必须慢慢加上去以尽可能减少脸部充血和皮肤瘙痒，因为病人通常都忍受不了。临床上，贝特类药物可以跟其他抗高脂血症药物相互作用跟羟甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)-还原酶抑制剂(抑制素)联用，可以导致横纹肌溶解；跟某些胆汁酸螯合物联用可导致生物利用率降低(Farmer and Gotto1994)。再者，香豆素的抗凝作用的增强可导致出血(Blum 1992)。
综上所述，我们需要一种治疗高甘油三酯血症的既有效果又易为病人接受的组合物。
发明概要一方面，本发明提供一种组合物，该组合物包含脂肪酰基化合物的混合物和至少一种选自抗血脂药、抗氧化剂和抗糖尿病药的治疗药物，其中所述脂肪酰基化合物的混合物中多不饱和脂肪酸含量为至少65％重量，包括亚油酸约10-35％重量、γ-亚麻酸约5-50％重量、α-亚麻酸约15-60％重量和十八碳四烯酸约15-55％重量，上述量以脂肪酰基化合物混合物中多不饱和脂肪酸含量的总重量为基础。
另一方面，本发明提供一种使用上述脂肪酰基化合物混合物来治疗有需要的高甘油三酯血症病人的方法，使用时可以和所述治疗药物联用也可以不联用。发明详述本发明实际使用的含脂肪酰基化合物的混合物可以由各种脂肪酰基化合物配制，也可以从天然物质中提取。本文中，“脂肪酰基化合物”是指脂肪酸的各种形态，包括游离酸、单酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂等，没有任何限制。磷脂包括卵磷脂、磷脂酸的其他脂肪酸衍生物、鞘磷脂和缩醛磷脂等，也没有任何限制。所述脂肪酰基化合物混合物中多不饱和脂肪酸含量取决于游离酸的相对含量(当混合物中本身存在游离酸时)，或者是酯类、甘油二酯或三酯和磷脂等酸衍生物水解生成的游离酸。
本组合物的含脂肪酰基化合物的组分优选从蓝蓟属植物种子取得，比如，Echium plantagineum和Echium vulgaris(此后就总称蓝蓟油)。
蓝蓟油含有特别的脂肪酰基组成，人一经口服将显著降低循环甘油三酯水平，该作用对血脂正常和低甘油三酯血症的个体皆然。另外，对有高甘油三酯血症倾向的人，每日食用蓝蓟油能降低血清中中性脂肪的水平，以延缓高甘油三酯血症的发生。
蓝蓟油含有丰富的(各种均＞10％)四种不同多不饱和脂肪酸，如下表1所示。
表1Echium plantageneum和Echium vulgaris的种子油的脂肪酰基成分(％重量)
最优选的是从E.plantagineum得到的油，它含有大致等量的GLA、亚油酸和SDA。蓝蓟油还具有高浓度的ALA，是其他PUFAs的两到三倍。ALA和SDA都是在海洋鱼油中发现的长链n-3脂肪酸的18碳链前体。
从E.plantagineum提取的油在英国的Croda International PLC公司有售。有一种产品是碱性种子提取物，它的成份如上表1所示。或者如果需要，也可以使用浓缩的蓝蓟油。
由上表中可见，蓝蓟油还具有饱和脂肪酸和单-不饱和脂肪酸组分，这些组分中主要含有16碳和18碳脂肪酸。
还没其他已知的天然油具有蓝蓟油的多不饱和脂肪酸构成。表2列出的是与蓝蓟油的脂肪酰基构成最接近的其他市售油的脂肪酰基构成。表2市售油的脂肪酰基构成
蓝蓟油还有个不寻常的特点，即SDA的含量高。黑茶藨子油具有占脂肪酸总量约4％的SDA含量，是唯一跟蓝蓟油的SDA含量相当的食用油。SDA是ALA的去饱和产物。该去饱和步骤在碳链中插入一个双键，是ALA向EPA(在海洋鱼油中发现存在)转化所需三步骤之一，如下所示18∶3→18∶4→20∶4 →20∶5(ALA)(SDA) (EPA)跟ALA一样，食物中SDA可在组织中转化成EPA。然而似乎食物中SDA本身或者SDA在组织中转化成EPA都不能必然导致降低血中高甘油三酯作用。事实上，尽管服用ALA可以小幅提高组织中EPA水平，但每天摄入多达20克ALA也不能导致循环TG水平下降。
不想受缚于某个具体的理论，我们相信食用蓝蓟油的降低血中高甘油三酯作用很可能是由于它的独特组分构成即油中的亚油酸、GLA、ALA和SDA；而不是由于油中任何一种脂肪酸组分的单独作用。
本文中所述的脂肪酰基化合物混合物可以独立食用，或者作为食物的成分之一；可以作为食品补充剂或者食品添加剂的一部分；它可以做成液态、半固态或固态。例如，所述脂肪酰基化合物混合物可以作为片剂、胶囊、加味饮料、用于饮料的粉末、厨用灯油、色拉油或调味品、酱油、糖浆、蛋黄酱、人造奶油等等进行使用。优选所述脂肪酰基化合物混合物为可以独自使用或者跟饮料或酸乳酪等混合的加味乳液形态。
本发明组合物的有益服用剂量是约0.04-0.35克脂肪酰基化合物混合物/千克患者体重/天。
如果需要，本脂肪酰基化合物混合物可以与具有抗血脂、抗氧化或抗糖尿病作用的的治疗药物结合同时或者依次给药。代表性的抗血脂药包括烟酸、氟伐他汀钠、西立伐他汀钠、辛伐他汀、阿托伐他汀钙、洛伐他汀、氯贝丁酯、环丙贝特、吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特和普伐他汀钠。
烟酸(niacin)的作用是降低循环TG。贝特类药物能同时降低循环TG和低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇。上述各种伐他汀类药物(statin)能阻断胆固醇的合成；提高肝脏LDL受体功能从而加强肝内LDL-胆固醇的吸收。总的效果是降低循环LDL-胆固醇浓度。
适用的抗氧化剂包括维生素E、维生素C、生育三烯酚、硒、姜黄素、β-胡罗卜素和丙丁酚。这些化合物是抗致动脉粥样化的，因为他们限制致动脉粥样化的氧化脂蛋白的形成。维生素E、棕榈酸抗坏血酸酯、维生素C和卵磷脂等抗氧化剂或者它们的混合物可以保护本组合物免受氧化。
可结合进本发明组合物的抗糖尿病药物有曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮和二甲双胍。格列酮类药物能减少非胰岛素依赖型糖尿病人的血浆TG、葡萄糖及胰岛素水平。二甲双胍能降低二型糖尿病高危个体中度(非糖尿病的)升高的高甘油三酯血症。
本发明组合物可以经肠道给药，而经口给药为优选途径。
适于经口给药的组合物可以根据生产食用补充剂或药物制剂的任何已知方法进行制备，这样的组合物可以包括至少一种选自下列的成分甜味剂或香味剂等口味改进剂、稳定剂、乳化剂、着色剂和防腐剂等，这样就可以提供适于特殊饮食的或药学上适口的制剂。本发明组合物也可以包括来自于任何生理学上可接受的来源的各种维生素、矿物质和痕量元素等。
包含上述治疗药物的组合物的剂量和给药途径应当根据厂家的说明。
下面是如何实现本发明的两个例子，本发明的使用不限于此。实施例I蓝蓟油降低高甘油三酯血症的特性一种优选的组合物是可以单独使用也易于与饮料、酸乳混合的稳定乳液。这样的组合物的一个例子如下
本组合物适于在无氧条件下包装在单一日剂量容器中，包装材料要求是不能透氧的，如贴箔袋。推荐的日剂量为大约40克/日，由此可提供大约15克蓝蓟油/日的剂量。
对可能的试验对象进行筛选访问(治疗前四周)，评估病史、用药，获得生命体征及血清脂类情况。饮食回顾和饮食指导也是必须的。如果受验者满足下面标准，就将筛选访问中血清甘油三酯水平高于300mg/dl的人登记参加试验，让他(她)们两周后返回实验中心(治疗前两周)，再在两周后返回(试验前零周，基线数据)参加治疗试验。受验者需为男性或非怀孕女性；20岁或以上；没有明显的可导致退出试验的病症；需签署书面同意书；受验者在筛选访问到基线访问的四周里，体重变化不超过2千克；受验者必须愿意参加全部的研究项目，包括随访，抽饿血，正常饮食习惯，遵从每日三次，一次五丸的研究增补剂量；受验者在试验前两周访问和基期访问时的脂类结果平均值中，其LDL-胆固醇必须小于160mg/dl，甘油三酯水平为300-450mg/dl。
有下列情况不能参加试验孕期和哺乳期妇女；有病症如活性消化性溃疡；炎性肠病；肠胃出血或者任何影响本研究补充剂的吸收、代谢或排泄的病症或先前的胃肠手术；心绞痛；心律不齐；充血性心力衰竭或者心肌梗塞或中风史；或者胰岛素依赖型糖尿病(I型或II型)。在筛选前30天内有服用过或正在服用任何降胆固醇产品、成分或纤维的也不能参加。
在筛选时符合上述条件受验者在签署书面同意后，继续参加如下调查
治疗前两周的随访(第二次访问)要检查下列项目副作用评估、联合用药评估(包括各种维生素和补充剂)、饮食回顾、饮食指导、血压、心率、体重、饿血脂状况和脂肪酸状况。另外，受验者被告之要在整个试验期坚持目前的饮食习惯、用药、维生素补充剂和平常的运动量。受验者被告之大约2个星期后返回试验中心，参加基线随访，前后不要差两天。
试验开始时候的基线随访(第三次访问)，要检查下列项目副作用评估、联合用药评估、血压、心率、体重、饿血脂状况、生化常规，如可能要用尿验孕。分发蓝蓟油胶囊给受验者，每天15粒，一次5粒，一日三次随饭服用，总剂量是每天15克蓝蓟油。并告诉受验者将这些胶囊随饭服用。另外，受验者被告之要在整个试验期坚持目前的饮食习惯、用药、维生素补充剂和平常的运动量。受验者被告之大约26天后返回试验中心，参加第26日随访，前后不要差一天。
在第26日随访(第四次访问)，受验者在研究中心只作饿血脂检查，然后告知受验者在第28日返回作治疗四周后的随访(第五次访问/最后一次)，前后不要差一天。
在四周后的随访(第五次访问/最后一次)，要进行下列检查副作用评估、联合用药评估、血压、心率、体重、饿血脂状况、生化常规，如可能要用尿验孕，并且了解用药依从性。未用的蓝蓟胶囊要归还给研究中心。11名受验者的研究结果见表3。表3血浆甘油三酯值(mg/dL)
表3的结果表明，每日摄取15克蓝蓟油对11个受验者中8人有降低血中甘油三酯的作用。受验者每日消耗15克蓝蓟油，持续四个星期。在表3所列出的11个受验者中，有一人降低血中甘油三酯幅度是大约13％，四人降低约25％，一人降低约30％，一人降低约35％，一人降低约52％。只有三人没什么效果或者血中甘油三酯水平反而升高。总的平均降低水平是20％，8个对治疗有反应的人的平均降低幅度是28.3％。
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尽管对本发明的优选实施方案作了说明，特别是如上作了举例说明，但这不并是说本发明就局限于这样的实施方案。可以进行各种修改，只要不超出随后权利要求中所列的本发明的范围和精神即可。
权利要求
1.一种治疗高甘油三酯血症的组合物，该组合物包含脂肪酰基化合物的混合物和至少一种选自抗血脂药、抗氧化剂和抗糖尿病药的治疗药物，其中所述脂肪酰基化合物的混合物中多不饱和脂肪酸含量为至少65％重量，包括亚油酸约10-35％重量、γ-亚麻酸约5-50％重量、α-亚麻酸约15-60％重量和十八碳四烯酸约15-55％重量，所述量以所述混合物中多不饱和脂肪酸含量的总重量为基础。
2.权利要求1的组合物，其中所述脂肪酰基化合物混合物还包括至少一种饱和脂肪酸和至少一种单不饱和脂肪酸。
3.权利要求2的组合物，其中所述至少一种饱和脂肪酸和所述至少一种单不饱和脂肪酸主要包含C16和C18脂肪酸。
4.权利要求3的组合物，其中所述脂肪酰基化合物混合物为蓝蓟油。
5.权利要求1的组合物，其中所述抗血脂药选自烟酸、氟伐他汀钠、西立伐他汀钠、辛伐他汀、阿托伐他汀钙、洛伐他汀、氯贝丁酯、环丙贝特、吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特和普伐他汀钠。
6.权利要求1的组合物，其中所述抗氧化剂选自维生素E、维生素C、生育三烯酚、硒、姜黄素、β-胡罗卜素和丙丁酚。
7.权利要求1的组合物，其中所述抗糖尿病药选自曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、吡格列酮。
8.一种对需要治疗的病人进行高甘油三酯血症治疗的方法，该方法包括给予所述病人治疗有效量的一种组合物，该组合物包含脂肪酰基化合物的混合物，并任选与至少一种选自抗血脂药、抗氧化剂和抗糖尿病药的治疗药物相结合，所述脂肪酰基化合物的混合物中多不饱和脂肪酸含量为至少65％重量，包括亚油酸约10-35％重量、γ-亚麻酸约5-50％重量、α-亚麻酸约15-60％重量和十八碳四烯酸约15-55％重量，所述量以所述混合物中多不饱和脂肪酸含量的总重量为基础。
9.权利要求8的方法，其中所述组合物的给药量为传递约0.04-约0.35g所述脂肪酰基化合物混合物/kg病人体重/日。
10.权利要求8的方法，其中所述组合物为经口给药。
11.权利要求8的方法，其中所述组合物以单剂量给药。
12.权利要求8的方法，其中所述单剂量包含蓝蓟油。
13.权利要求12的方法，其中所述组合物的给药量为每日传递约15g蓝蓟油。
14.权利要求12的组合物，其中将所述蓝蓟油的多不饱和部分浓缩。
全文摘要
提供了治疗高甘油三酯血症的含有多不饱和脂肪酸的组合物及其使用方法。
文档编号A61K31/015GK1471391SQ01817722
公开日2004年1月28日 申请日期2001年8月21日 优先权日2000年8月30日
发明者M·E·苏雷特, M E 苏雷特 申请人:百乐治疗有限公司
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