一种利巴韦林脂微球泡腾颗粒的制作方法
专利名称：一种利巴韦林脂微球泡腾颗粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种利巴韦林脂微球及其制法，特别涉及一种利巴韦林脂微球泡腾颗
粒及其制法，属于医药技术领域。
背景技术：
利巴韦林，化学名为l-e-D-呋喃核糖基-lH-l，2，4-三氮唑-3-羧酰胺，分子
式CsH^A，分子量244. 21，结构式为 利巴韦林为广谱抗病毒药。其作用机制主要是抑制次黄嘌呤核苷脱氢酶，阻断次 黄嘌呤核苷_磷酸向黄嘌呤核苷_磷酸的转化等作用，从而抑制核酸合成，阻止病毒复制。 利巴韦林很快被吸收，在60 90分钟内血药浓度达到高峰。进入体内磷酸化后生成活性 的代谢物-利巴韦林单磷酸，可浓集于红细胞中，消除半衰期约24小时，主要有肾脏排出， 仅有少量由粪便排出。适用于病毒性上呼吸道感染，皮肤疱疹病毒感染。
专利文献CN1155388C公开了利巴韦林口服固体制剂及制备方法，由200-400mg利 巴韦林和可药用辅料乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁组成，制 成片剂或胶囊，崩解快速，溶解快，不易吞服。专利文献CN1346633A公开了一种利巴韦林脂 质体制剂，将利巴韦林制成脂质体，再和其他辅料制成各种剂型，提高了药效，降低了毒性， 然而其说明书实质上只公开了一种注射用利巴韦林脂质体。专利文献CN101366702A公开 了一种利巴韦林片及其生产方法，由利巴韦林3. 8% -20%、蔗糖71% -83. 25%、其他辅料 9% -12. 95%组成，可口服或含化，减轻了患者的服药被动性。 泡腾颗粒是一种受市场欢迎的新剂型，具有1)药物溶解快，与水接触时，酸碱反 应，产生二氧化碳，在很短时间溶解；2)服用方便，产生的泡腾溶液，适宜儿童、老年人和不 易吞服固体制剂人群使用；3)具有独特的口味，并促使患者饮水，利于病毒性感冒与咽喉 肿痛的治疗；4)效应携带方便；5)泡腾剂具有良好的感观效应。 由于利巴韦林水溶性好，口服后首过效应大，易产生毒副作用，因此需要对现有技 术进行改良。本发明人经过长期认真的研究，意想不到地发现了可以将靶向给药系统的一 种新剂型脂微球应用于利巴韦林泡腾颗粒中，通过脂微球改变利巴韦林的药动学性质，降 低了毒副作用，提高了药效，从而完成了本发明。 本发明制成的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，可以短时间内溶解，又以溶液剂的形式 服用，起效迅速，生物利用度高，而且与液体制剂相比，携带更为方便，特别适用于儿童、老 年人和不能吞服固体制剂的患者。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利巴韦林脂微球泡腾颗粒，具体的说，通过将一定含 量的蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠和活性成分利巴韦林进行组合，采用薄膜分散技术制 成利巴韦林脂微球，然后再和一定的辅料混合制成泡腾颗粒，具有药效起效迅速，生物利用 度高，毒副作用小，因此本发明取得了令人满意的技术效果。
本发明解决的技术方案如下 本发明提供了一种利巴韦林脂微球，由利巴韦林、蛋黄卵磷脂、胆固醇、和去氧胆 酸钠制成，并且按重量份计算组分为
l份
2. 2 15份 0. 5 9份 0. 3 8份。
-优选实施方案，上述所述的利巴韦林脂微球，按重量份计算组分
为
利巴韦林
蛋黄卵磷脂
胆固醇
去氧胆酸钠
作为本发明-
利巴韦林 蛋黄卵磷脂 胆固醇 去氧胆酸钠
l份
2. 5 5份 0. 8 3. 8份 0. 5 4. 5份。
其中，上述所述的组分还包含pH值为4. 8 6. 8的药学上可接受的缓冲盐溶液， 缓冲盐溶液例如选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸 盐缓冲液中的一种或几种，缓冲液的量以能够完全水化磷脂膜为最低要求，一般为有机溶 剂用量的O. 5-0.8倍体积。 进一步地，上述所述的利巴韦林脂微球包括如下制备步骤 (1)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸 发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜； (2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，微 孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液； (3)将利巴韦林溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入到空白脂微球混悬液中，保温
50-7(TC搅拌30-60分钟，得利巴韦林脂微球溶液； (4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即得利巴韦林脂微球。 上述本发明脂微球的制备方法中，有机溶剂可以选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、 叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选体积比为2 : 1 的甲醇和正丁醇的组合。有机溶剂的量根据加入的蛋黄卵磷脂、胆固醇和去氧胆酸钠的量 进行选择，以完全溶解上述成分为最低量的要求，优选是基于蛋黄卵磷脂、胆固醇和去氧胆 酸钠三者总重量计的l : 5-10(g/ml)体积的有机溶剂。 上述本发明脂微球的制备方法中，溶解利巴韦林水的量为能够使利巴韦林完全溶 解即可，优选自基于利巴韦林重量计l : 6-8(g/ml)体积的水。 上述本发明脂微球的制备方法中，步骤(2)中，搅拌时间为20-40分钟，可使磷脂 膜完全水化，搅拌的转速200-600r/min ;高速匀质乳化可采用组织捣碎机高速搅拌10-20分钟，转速12000-15000r/min ;微孔滤膜可选用的孔径为0. 45 y m。 作为优选，本发明所述的利巴韦林脂微球的制备方法，包括如下步骤 (1)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠溶于基于三者总重量计的1 : 5-10(g/ml)
体积的有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜； (2)加入pH值4. 8-6. 8的缓冲盐溶液，振摇，搅拌20_40min，转速200-600r/min，
使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化10-20min，转速12000-15000r/min，再用
0. 45 m微孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液； (3)将利巴韦林溶于基于利巴韦林重量计1 : 6-8 (g/ml)体积的水中，0. 45 y m微 孔滤膜过滤，滤液加入到空白脂微球混悬液中，保温50-7(TC搅拌30-60min，得利巴韦林脂 微球溶液； (4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即得利巴韦林脂微球。
本发明解决的技术方案还包括 —种利巴韦林泡腾颗粒，由上述所述的利巴韦林脂微球和药学上可接受的其他辅
料组成，所述的辅料由酸源、二氧化碳源、填充剂、矫味剂、芳香剂和粘合剂组成。 本发明上述所述的利巴韦林泡腾颗粒，其中所述的辅料没有特别限制，可以为药
剂学中常用的固体制剂的药剂辅料，具体由按重量份的下述组分制成利巴韦林脂微球
1份、酸源0. 5-4份、二氧化碳源0. 8-7份、填充剂0. 1 5份、矫味剂1 20份、芳香剂
0. 01 0. 3份、粘合剂0 3份、润滑剂0. 01-0. 5。 其中 所述的酸源选自枸橼酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、己二酸、精氨酸、硼酸、枸橼酸二
氢钾、酒石酸氢钾、富马酸钠等中的一种或几种；优选枸橼酸、酒石酸、富马酸中的一种或几 种； 所述的二氧化碳源选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等中的一种 或几种；优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种； 所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、氯化钠、磷酸氢 钙中的一种或几种；优选乳糖、山梨醇、甘露醇中的一种或几种； 所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的 一种或几种；优选聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或几种； 所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素、甘草甜素、天冬甜精、环己烷
氨基磺酸、天冬酰胺、蛋白糖中的一种或几种；优选蔗糖、甜菊素、天冬甜精中的一种或几 种； 所述的芳香剂选自橘子香精、草莓香精、巧克力香精、柠檬香精、牛奶香精、苹果香
精中的一种或几种；优选橘子香精、草莓香精、柠檬香精中的一种或几种； 所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、PEG6000、十二烷基硫酸钠、氢化
植物油、油酸钠等中的一种或几种，优选微粉硅胶、PEG6000、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。 进一步地，上述所述的利巴韦林泡腾颗粒的制备方法，包括如下步骤
(1)将利巴韦林脂微球粉碎，过80目筛，备用； (2)将酸源、二氧化碳源、填充剂、矫味剂分别粉碎，过80目筛，混合，备用；
(3)配制粘合剂溶液，加入芳香剂，混合均匀，备用； (4)将上述酸源和部分的利巴韦林脂微球、部分的填充剂、部分的矫味剂混合均
匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；将上述二氧化碳源和部分的利巴韦林脂微球、部分
的填充剂、部分的矫味剂混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干； (5)将干燥的酸、碱颗粒混合，加入润滑剂混合均匀，整粒，分装，制得利巴韦林泡
腾颗粒。 优选地，本发明的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，由按重量份的下述组分制成利巴韦 林脂微球1份、酸源0. 5-4份、二氧化碳源0. 8-7份、填充剂0. 1 5份、矫味剂1 20份、 芳香剂0. 01 0. 3份、粘合剂0 3份、润滑剂0. 01-0. 5 ;其中所述的利巴韦林脂微球，按 重量份计算组分为利巴韦林l份蛋黄卵磷脂2. 5 -5份胆固醇0. 8 -3. 8份去氧胆酸钠0. 5 -4. 5份其中 所述的酸源选自枸橼酸、酒石酸、富马酸中的一种或几种； 所述的二氧化碳源选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种； 所述的填充剂选自优选乳糖、山梨醇、甘露醇中的一种或几种； 所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或几种； 所述的矫味剂选自蔗糖、甜菊素、天冬甜精中的一种或几种； 所述的芳香剂选自橘子香精、草莓香精、柠檬香精中的一种或几种； 所述的润滑剂选自微粉硅胶、PEG6000、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。 本发明通过大量的处方优化试验，发现采用特定辅料以及原辅料的配比，制得了
利巴韦林脂微球，本发明提供的利巴韦林脂微球以及利巴韦林泡腾颗粒，与现有技术相比，
具有意想不到的效果，主要优点如下 (1)利巴韦林被包裹于脂微球内，稳定性好，提高了药效； (2)所用的蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠在体内降解、无毒性和无免疫原性，而 且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用； (3)泡腾颗粒可以短时间内溶解，又以溶液剂的形式服用，药效起效迅速，生物利 用度高，而且与液体制剂相比，携带更为方便，特别适用于儿童、老年人和不能吞服固体制 剂的患者；
0069] (4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。 本发明提供的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，进行了稳定性试验考察，在高温40°C 、相 对湿度75% ±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化。
本发明提供的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，进行急性毒性试验、异常毒性试验和微 生物限度检查，均符合规定，安全性得到证明。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。
1禾l円膽月旨薩白勺燃
处方利巴韦林 50g
蛋黄卵磷脂 125g
胆固醇 40g
去氧胆酸钠 25g 制备工艺 (1)将125g蛋黄卵磷脂、40g胆固醇、25g去氧胆酸钠溶于1000ml体积比为2 : 1 的甲醇和正丁醇混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂 膜； (2)加入pH值4.8磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液800ml，振摇，搅拌20min，转 速500r/min，使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化10min，转速13000r/min，再用 0. 45 m微孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液； (3)将50g利巴韦林溶于300ml水中，用0. 45 y m微孔滤膜过滤，滤液加入到空白
脂微球混悬液中，保温5(TC搅拌60分钟，得利巴韦林脂微球溶液； (4)将上述溶液冷冻干燥，即得利巴韦林脂微球。 对比例1禾l円膽月旨薩白勺燃 处方利巴韦林 50g 蛋黄卵磷脂 125g 吐温80 40g 甘氨胆酸钠 25g 对比实施例1应用与实施例1相同的制备工艺，其采用不同辅料以及原辅料的配 比制得了利巴韦林脂微球。对比实施例1用来比较以说明本发明优选处方的有益效果。
实施例2利巴韦林脂微球的制备
处方利巴韦林 150g
蛋黄卵磷脂 750g
胆固醇 570g
去氧胆酸钠 675g
制备工艺 (1)将750g蛋黄卵磷脂、570g胆固醇、675g去氧胆酸钠溶于15000ml体积比为 2 : 1的甲醇和正丁醇混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制 得磷脂膜； (2)加入pH值6. 8的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液lOOOOml，振摇，搅拌40min，转 速200r/min，使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化20min，转速12000/min，再用 0. 45 i！ m微孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液； (3)将150g利巴韦林溶于1200ml的水中，O. 45 y m微孔滤膜过滤，滤液加入到空 白脂微球混悬液中，保温7(TC搅拌30min，得利巴韦林脂微球溶液；
(4)将上述溶液喷雾干燥，即得利巴韦林脂微球。
对比例2利巴韦林脂微球的制备
处方利巴韦林 150g
蛋黄卵磷脂 1050g
胆固醇 600g
去氧胆酸钠 750g 制备工艺同实施例2，选取本发明优选组分的重量份数范围外的组成，制得利巴韦 林脂微球。对比实施例2用来比较以说明本发明优选处方配比的有益效果。
:0105]棚列3禾l円,棚包,来雄格
:oio6]处方(1000包)
:oio7]利巴韦林脂微球(以利巴韦林计)50g
:oio8]酒石酸140g
:o簡]碳酸氢钠200g
:o"o]蔗糖450g
:o川]甘露醇150g
:o"2]橘子香精5g
:o"3]聚维酮K307. 5g
:o"4]PEG600010g
:o"5]制备工艺
:o"6](1)将含有50g利巴韦林的脂微球粉碎，过80目筛，备用；:o"7](2)将140g酒石酸、200g碳酸氢钠、150g甘露醇、450g蔗糖分别粉碎，过80目筛，昆合，备用； (3)配制5%聚维酮1(3。80%乙醇溶液150ml，加入5g橘子香精，混合均匀，备用；
(4)将140g酒石酸和含有25g利巴韦林的脂微球、75g甘露醇、225g蔗糖混合均 匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；将200g碳酸氢钠和含有25g利巴韦林的脂微球、 75g甘露醇、225g蔗糖混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干； (5)将干燥的酸、碱颗粒混合，加入10g PEG6000混合均匀，整粒，分装，制得利巴
韦林泡腾颗粒。实施例4利巴韦林洵J巻颗粒的制备处方(1000包)利巴韦林脂微球(以利巴韦林计)150g枸橼酸280g碳酸钠400g蔗糖800g天冬甜精40g乳糖320g草莓香精10g羟丙甲纤维素5g十二烷基硫酸钠22g制备工艺(1)将含有150g利巴韦林的脂微球粉碎，过80目筛，备用；
(2)将280g枸橼酸、400g碳酸钠、320g乳糖、800g蔗糖、40g天冬甜精分别粉碎，过80目筛，混合，备用； (3)配制2%羟丙甲纤维素40%乙醇溶液2501111，加入10g草莓香精，混合均匀，备 用； (4)将280g枸橼酸和含有75g利巴韦林的脂微球、160g乳糖、400g蔗糖、20g天冬 甜精混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；将400g碳酸氢钠和含有75g利巴韦林 的脂微球、160g乳糖、400g蔗糖、20g天冬甜精混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘 干； (5)将干燥的酸、碱颗粒混合，加入22g十二烷基硫酸钠混合均匀，整粒，分装，制 得利巴韦林泡腾颗粒。棚列5禾l円,棚包,来雄格
处方(1000包)利巴韦林脂微球(以利巴韦林计) 100g
富马酸250g碳酸氢钾360g蔗糖750g甜菊素30g山梨醇300g柠檬香精10g羟丙甲纤维素4g微粉硅胶20g制备工艺(1)将含有100g利巴韦林的脂微球粉碎，过80目筛，备用；(2)将250g富马酸、360g碳酸氢钾、300g山梨醇、750g蔗糖、30g甜菊素分别粉碎，过80目筛，混合，备用； (3)配制2%羟丙甲纤维素40%乙醇溶液2001111，加入10g柠檬香精，混合均匀，备 用； (4)将250g富马酸和含有50g利巴韦林的脂微球、150g山梨醇、375g蔗糖、15g甜 菊素混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；将360g碳酸氢钾和含有50g利巴韦林 的脂微球、150g山梨醇、375g蔗糖、15g甜菊素混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘 干； (5)将干燥的酸、碱颗粒混合，加入20g微粉硅胶混合均匀，整粒，分装，制得利巴 韦林泡腾颗粒。 试验例1粒径的测定 对实施例1-2和对比例1-2制备的利巴韦林脂微球的粒径进行检领U，具体方法为 取本发明制备的利巴韦林脂微球，加水溶解，制成每lml含有利巴韦林50 ii g的溶液，用 H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，实施例1-2制备的样品80%的粒径小于150nm， 90%的粒径小于200nm ;而对比例1制备的样品粒径分布很不均匀，85%以上的粒径大于 500nm，对比例2制备的样品粒径分布也不均匀，85%以上的粒径大于350nm。
试验例2包封率的测定
将实施例1-2和对比例1-2制备的利巴韦林脂微球加水溶解，制成每1ml含有利巴韦林50 ii g的溶液，高速离心，5000r/min，离心30min，取清液以高效液相色谱法测定利巴韦林的含量，确定被包封的含量M1，脂微球中利巴韦林总量为MO，包封率N为
N = M1/M0X100% 结果，本发明实施例1_2制备的利巴韦林脂微球包封率均大于94%，而对比例l制
备的样品包封率均低于50%，对比例2制备的样品包封率均低于70%。 综上所述，本发明权利要求所要求保护的利巴韦林脂微球，具有意想不到质量优
异的效果，是经过大量筛选的艰苦卓越的成果。 试验例3安全件试验 取实施例3-5制备的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，分别按中国药典2005版方法进行微生物限度检查，结果均符合规定。 取本发明实施例3-5制备的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，分别进行过敏性和溶血性试验，结果无过敏性，无溶血性，安全性得到保障。
试验例4稳定件试验 取本发明实施例3-5制得的利巴韦林脂微球泡腾颗粒和上市制剂利巴韦林颗粒(山东仁和制药有限公司生产，批号20081004)以及专利文献CN101366702A中实施例制备的利巴韦林片，在高温40°C 、相对湿度75% ±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果如下 表3加速试验考察
11时间样品性状溶化性含量(％)有关物质(％)
实施例3白色颗粒很快，70s99.60.22
实施例4白色颗粒很快，66s99.80.25
o月实施例5白色颗粒很快，73s99.30.27
上市颗粒白色颗粒较慢，420s99.70.33
C画13 66702A白色片/99.50.35
实施例3白色颗粒很快，75s99.60.23
实施例4白色颗粒很快，70s99.70.25
1月实施例5白色颗粒很快，68s99,30.27
上市颗粒白色颗粒较慢，417s99.40.40
C画1366702A白色片/99.20.44
实施例3白色颗粒很快，77s99.50.23
实施例4白色颗粒很快，73s99.60.26
2月实施例5白色颗粒很快，70s99.30.27
上市颗粒白色颗粒较慢，454s99.00.45
C画1366702A白色片/98.80.49
实施例3白色颗粒很快，70s99.40.24
实施例4白色颗粒很快，64s99.60.26
3月实施例5白色颗粒很快，71 s99.20.28
上市颗粒类白色颗粒较慢，514s98.30.52
CN101366702A类白色片/98.00.58
6月实施例3白色颗粒很快，79s99.30.25
实施例4白色颗粒很快，76s99,50.27
实施例5白色颗粒很快，80s99.10.29
上市颗粒微黄色颗粒很慢，680s97.50.71
C画13 66702A微黄色片/97.10.82 由以上结果可知，本发明实施例3-5泡腾颗粒的样品溶化速度快，加速6月后各项指标均没有明显变化；而上市颗粒和专利文献CN101366702A中实施例制备的样品加速3月性状发生变化，含量明显下降，有关物质明显升高，上市颗粒溶化速度很慢，远远低于本发明实施例制备的样品。充分说明了本发明在提高溶化速度和稳定性方面的优越性，同时对利巴韦林进行脂微球化，有利于改善利巴韦林毒副作用，这在发明人进一歩的体内安全性试验中得到证实。
权利要求
一种利巴韦林脂微球，其特征在于由利巴韦林、蛋黄卵磷脂、胆固醇、和去氧胆酸钠制成，并且按重量份计算组分为利巴韦林1份蛋黄卵磷脂 2.2～15份胆固醇 0.5～9份去氧胆酸钠 0.3～8份。
2. 根据权利要求1所述的利巴韦林脂微球，其特征在于按重量份计算组分为 利巴韦林 l份蛋黄卵磷脂 2. 5 5份胆固醇 0. 8 3. 8份去氧胆酸钠 0. 5 4. 5份。
3. 根据权利要求1-2所述的利巴韦林脂微球，其中所述的组分还包含pH值为4. 8 6. 8的药学上可接受的缓冲盐溶液，所述缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、 碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
4. 根据权利要求l-3所述的利巴韦林脂微球，其特征在于包括如下制备步骤(l)将蛋 黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去 有机溶剂，制得磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎 机匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液；(3)将利巴韦林溶于水，微孔滤膜过 滤，滤液加入到空白脂微球混悬液中，保温50-7(TC搅拌30-60分钟，得利巴韦林脂微球溶 液；(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即得利巴韦林脂微球。
5. —种利巴韦林脂微球泡腾颗粒，其特征在于由权利要求l-4任一项所述的利巴韦林 脂微球和药学上可接受的其他辅料组成，所述的辅料由酸源、二氧化碳源、填充剂、矫味剂、 芳香剂和粘合剂组成。
6. 根据权利要求5所述的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，其特征在于所述的泡腾颗粒是由 按重量份的下述组分制成利巴韦林脂微球1份、酸源0. 5-4份、二氧化碳源0. 8-7份、填充 剂0. 1 5份、矫味剂1 20份、芳香剂0. 01 0. 3份、粘合剂0 3份、润滑剂0. 01-0. 5。
7. 根据权利要求6所述的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，其特征在于其中所述的酸源选自 枸橼酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、己二酸、精氨酸、硼酸、枸橼酸二氢钾、酒石酸氢钾、富马酸 钠等中的一种或几种；所述的二氧化碳源选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙 等中的一种或几种；所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、氯化 钠、磷酸氢钙中的一种或几种；所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲 基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素、甘 草甜素、天冬甜精、环己烷氨基磺酸、天冬酰胺、蛋白糖中的一种或几种；所述的芳香剂选自 橘子香精、草莓香精、巧克力香精、柠檬香精牛奶香精、苹果香精中的一种或几种；所述的润 滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、PEG6000、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、油酸钠等中 的一种或几种。
8. —种制备权利要求5-7所述的利巴韦林脂微球泡腾颗粒的方法，其包括如下步骤 (1)将利巴韦林脂微球粉碎，过80目筛，备用；(2)将酸源、二氧化碳源、填充剂、矫味剂粉 碎，过80目筛，混合，备用；(3)配制粘合剂溶液，加入芳香剂，混合均匀，备用；(4)将上述酸源和部分的利巴韦林脂微球、部分的填充剂、部分的矫味剂混合均匀，加入粘合剂制软 材，过筛制粒，烘干；将上述二氧化碳源和部分的利巴韦林脂微球、部分的填充剂、部分的矫 味剂混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；(5)将干燥的酸、碱颗粒混合，加入润 滑剂混合均匀，整粒，分装，制得利巴韦林泡腾颗粒。
9.权利要求5-7所述的利巴韦林脂微球泡腾颗粒在制备抗病毒药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种靶向给药系统的利巴韦林脂微球及其制法，特别涉及一种利巴韦林脂微球泡腾颗粒及其制法。本发明通过将一定含量的蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠和活性成分利巴韦林进行组合，采用薄膜分散技术制成利巴韦林脂微球，然后再和一定的辅料混合制成泡腾颗粒，具有药效起效迅速，生物利用度高，毒副作用小，从而获得了令人满意的技术效果。
文档编号A61K47/24GK101703481SQ20091022975
公开日2010年5月12日 申请日期2009年10月30日 优先权日2009年10月30日
发明者王明 申请人:王明
技术领域：
本发明涉及一种利巴韦林脂微球及其制法，特别涉及一种利巴韦林脂微球泡腾颗
粒及其制法，属于医药技术领域。
背景技术：
利巴韦林，化学名为l-e-D-呋喃核糖基-lH-l，2，4-三氮唑-3-羧酰胺，分子
式CsH^A，分子量244. 21，结构式为 利巴韦林为广谱抗病毒药。其作用机制主要是抑制次黄嘌呤核苷脱氢酶，阻断次 黄嘌呤核苷_磷酸向黄嘌呤核苷_磷酸的转化等作用，从而抑制核酸合成，阻止病毒复制。 利巴韦林很快被吸收，在60 90分钟内血药浓度达到高峰。进入体内磷酸化后生成活性 的代谢物-利巴韦林单磷酸，可浓集于红细胞中，消除半衰期约24小时，主要有肾脏排出， 仅有少量由粪便排出。适用于病毒性上呼吸道感染，皮肤疱疹病毒感染。
专利文献CN1155388C公开了利巴韦林口服固体制剂及制备方法，由200-400mg利 巴韦林和可药用辅料乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁组成，制 成片剂或胶囊，崩解快速，溶解快，不易吞服。专利文献CN1346633A公开了一种利巴韦林脂 质体制剂，将利巴韦林制成脂质体，再和其他辅料制成各种剂型，提高了药效，降低了毒性， 然而其说明书实质上只公开了一种注射用利巴韦林脂质体。专利文献CN101366702A公开 了一种利巴韦林片及其生产方法，由利巴韦林3. 8% -20%、蔗糖71% -83. 25%、其他辅料 9% -12. 95%组成，可口服或含化，减轻了患者的服药被动性。 泡腾颗粒是一种受市场欢迎的新剂型，具有1)药物溶解快，与水接触时，酸碱反 应，产生二氧化碳，在很短时间溶解；2)服用方便，产生的泡腾溶液，适宜儿童、老年人和不 易吞服固体制剂人群使用；3)具有独特的口味，并促使患者饮水，利于病毒性感冒与咽喉 肿痛的治疗；4)效应携带方便；5)泡腾剂具有良好的感观效应。 由于利巴韦林水溶性好，口服后首过效应大，易产生毒副作用，因此需要对现有技 术进行改良。本发明人经过长期认真的研究，意想不到地发现了可以将靶向给药系统的一 种新剂型脂微球应用于利巴韦林泡腾颗粒中，通过脂微球改变利巴韦林的药动学性质，降 低了毒副作用，提高了药效，从而完成了本发明。 本发明制成的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，可以短时间内溶解，又以溶液剂的形式 服用，起效迅速，生物利用度高，而且与液体制剂相比，携带更为方便，特别适用于儿童、老 年人和不能吞服固体制剂的患者。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利巴韦林脂微球泡腾颗粒，具体的说，通过将一定含 量的蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠和活性成分利巴韦林进行组合，采用薄膜分散技术制 成利巴韦林脂微球，然后再和一定的辅料混合制成泡腾颗粒，具有药效起效迅速，生物利用 度高，毒副作用小，因此本发明取得了令人满意的技术效果。
本发明解决的技术方案如下 本发明提供了一种利巴韦林脂微球，由利巴韦林、蛋黄卵磷脂、胆固醇、和去氧胆 酸钠制成，并且按重量份计算组分为
l份
2. 2 15份 0. 5 9份 0. 3 8份。
-优选实施方案，上述所述的利巴韦林脂微球，按重量份计算组分
为
利巴韦林
蛋黄卵磷脂
胆固醇
去氧胆酸钠
作为本发明-
利巴韦林 蛋黄卵磷脂 胆固醇 去氧胆酸钠
l份
2. 5 5份 0. 8 3. 8份 0. 5 4. 5份。
其中，上述所述的组分还包含pH值为4. 8 6. 8的药学上可接受的缓冲盐溶液， 缓冲盐溶液例如选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸 盐缓冲液中的一种或几种，缓冲液的量以能够完全水化磷脂膜为最低要求，一般为有机溶 剂用量的O. 5-0.8倍体积。 进一步地，上述所述的利巴韦林脂微球包括如下制备步骤 (1)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸 发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜； (2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化，微 孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液； (3)将利巴韦林溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入到空白脂微球混悬液中，保温
50-7(TC搅拌30-60分钟，得利巴韦林脂微球溶液； (4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即得利巴韦林脂微球。 上述本发明脂微球的制备方法中，有机溶剂可以选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、 叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选体积比为2 : 1 的甲醇和正丁醇的组合。有机溶剂的量根据加入的蛋黄卵磷脂、胆固醇和去氧胆酸钠的量 进行选择，以完全溶解上述成分为最低量的要求，优选是基于蛋黄卵磷脂、胆固醇和去氧胆 酸钠三者总重量计的l : 5-10(g/ml)体积的有机溶剂。 上述本发明脂微球的制备方法中，溶解利巴韦林水的量为能够使利巴韦林完全溶 解即可，优选自基于利巴韦林重量计l : 6-8(g/ml)体积的水。 上述本发明脂微球的制备方法中，步骤(2)中，搅拌时间为20-40分钟，可使磷脂 膜完全水化，搅拌的转速200-600r/min ;高速匀质乳化可采用组织捣碎机高速搅拌10-20分钟，转速12000-15000r/min ;微孔滤膜可选用的孔径为0. 45 y m。 作为优选，本发明所述的利巴韦林脂微球的制备方法，包括如下步骤 (1)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠溶于基于三者总重量计的1 : 5-10(g/ml)
体积的有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜； (2)加入pH值4. 8-6. 8的缓冲盐溶液，振摇，搅拌20_40min，转速200-600r/min，
使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化10-20min，转速12000-15000r/min，再用
0. 45 m微孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液； (3)将利巴韦林溶于基于利巴韦林重量计1 : 6-8 (g/ml)体积的水中，0. 45 y m微 孔滤膜过滤，滤液加入到空白脂微球混悬液中，保温50-7(TC搅拌30-60min，得利巴韦林脂 微球溶液； (4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即得利巴韦林脂微球。
本发明解决的技术方案还包括 —种利巴韦林泡腾颗粒，由上述所述的利巴韦林脂微球和药学上可接受的其他辅
料组成，所述的辅料由酸源、二氧化碳源、填充剂、矫味剂、芳香剂和粘合剂组成。 本发明上述所述的利巴韦林泡腾颗粒，其中所述的辅料没有特别限制，可以为药
剂学中常用的固体制剂的药剂辅料，具体由按重量份的下述组分制成利巴韦林脂微球
1份、酸源0. 5-4份、二氧化碳源0. 8-7份、填充剂0. 1 5份、矫味剂1 20份、芳香剂
0. 01 0. 3份、粘合剂0 3份、润滑剂0. 01-0. 5。 其中 所述的酸源选自枸橼酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、己二酸、精氨酸、硼酸、枸橼酸二
氢钾、酒石酸氢钾、富马酸钠等中的一种或几种；优选枸橼酸、酒石酸、富马酸中的一种或几 种； 所述的二氧化碳源选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等中的一种 或几种；优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种； 所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、氯化钠、磷酸氢 钙中的一种或几种；优选乳糖、山梨醇、甘露醇中的一种或几种； 所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的 一种或几种；优选聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或几种； 所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素、甘草甜素、天冬甜精、环己烷
氨基磺酸、天冬酰胺、蛋白糖中的一种或几种；优选蔗糖、甜菊素、天冬甜精中的一种或几 种； 所述的芳香剂选自橘子香精、草莓香精、巧克力香精、柠檬香精、牛奶香精、苹果香
精中的一种或几种；优选橘子香精、草莓香精、柠檬香精中的一种或几种； 所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、PEG6000、十二烷基硫酸钠、氢化
植物油、油酸钠等中的一种或几种，优选微粉硅胶、PEG6000、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。 进一步地，上述所述的利巴韦林泡腾颗粒的制备方法，包括如下步骤
(1)将利巴韦林脂微球粉碎，过80目筛，备用； (2)将酸源、二氧化碳源、填充剂、矫味剂分别粉碎，过80目筛，混合，备用；
(3)配制粘合剂溶液，加入芳香剂，混合均匀，备用； (4)将上述酸源和部分的利巴韦林脂微球、部分的填充剂、部分的矫味剂混合均
匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；将上述二氧化碳源和部分的利巴韦林脂微球、部分
的填充剂、部分的矫味剂混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干； (5)将干燥的酸、碱颗粒混合，加入润滑剂混合均匀，整粒，分装，制得利巴韦林泡
腾颗粒。 优选地，本发明的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，由按重量份的下述组分制成利巴韦 林脂微球1份、酸源0. 5-4份、二氧化碳源0. 8-7份、填充剂0. 1 5份、矫味剂1 20份、 芳香剂0. 01 0. 3份、粘合剂0 3份、润滑剂0. 01-0. 5 ;其中所述的利巴韦林脂微球，按 重量份计算组分为利巴韦林l份蛋黄卵磷脂2. 5 -5份胆固醇0. 8 -3. 8份去氧胆酸钠0. 5 -4. 5份其中 所述的酸源选自枸橼酸、酒石酸、富马酸中的一种或几种； 所述的二氧化碳源选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种； 所述的填充剂选自优选乳糖、山梨醇、甘露醇中的一种或几种； 所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或几种； 所述的矫味剂选自蔗糖、甜菊素、天冬甜精中的一种或几种； 所述的芳香剂选自橘子香精、草莓香精、柠檬香精中的一种或几种； 所述的润滑剂选自微粉硅胶、PEG6000、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。 本发明通过大量的处方优化试验，发现采用特定辅料以及原辅料的配比，制得了
利巴韦林脂微球，本发明提供的利巴韦林脂微球以及利巴韦林泡腾颗粒，与现有技术相比，
具有意想不到的效果，主要优点如下 (1)利巴韦林被包裹于脂微球内，稳定性好，提高了药效； (2)所用的蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠在体内降解、无毒性和无免疫原性，而 且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用； (3)泡腾颗粒可以短时间内溶解，又以溶液剂的形式服用，药效起效迅速，生物利 用度高，而且与液体制剂相比，携带更为方便，特别适用于儿童、老年人和不能吞服固体制 剂的患者；
0069] (4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。 本发明提供的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，进行了稳定性试验考察，在高温40°C 、相 对湿度75% ±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化。
本发明提供的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，进行急性毒性试验、异常毒性试验和微 生物限度检查，均符合规定，安全性得到证明。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。
1禾l円膽月旨薩白勺燃
处方利巴韦林 50g
蛋黄卵磷脂 125g
胆固醇 40g
去氧胆酸钠 25g 制备工艺 (1)将125g蛋黄卵磷脂、40g胆固醇、25g去氧胆酸钠溶于1000ml体积比为2 : 1 的甲醇和正丁醇混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂 膜； (2)加入pH值4.8磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液800ml，振摇，搅拌20min，转 速500r/min，使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化10min，转速13000r/min，再用 0. 45 m微孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液； (3)将50g利巴韦林溶于300ml水中，用0. 45 y m微孔滤膜过滤，滤液加入到空白
脂微球混悬液中，保温5(TC搅拌60分钟，得利巴韦林脂微球溶液； (4)将上述溶液冷冻干燥，即得利巴韦林脂微球。 对比例1禾l円膽月旨薩白勺燃 处方利巴韦林 50g 蛋黄卵磷脂 125g 吐温80 40g 甘氨胆酸钠 25g 对比实施例1应用与实施例1相同的制备工艺，其采用不同辅料以及原辅料的配 比制得了利巴韦林脂微球。对比实施例1用来比较以说明本发明优选处方的有益效果。
实施例2利巴韦林脂微球的制备
处方利巴韦林 150g
蛋黄卵磷脂 750g
胆固醇 570g
去氧胆酸钠 675g
制备工艺 (1)将750g蛋黄卵磷脂、570g胆固醇、675g去氧胆酸钠溶于15000ml体积比为 2 : 1的甲醇和正丁醇混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制 得磷脂膜； (2)加入pH值6. 8的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液lOOOOml，振摇，搅拌40min，转 速200r/min，使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎机匀质乳化20min，转速12000/min，再用 0. 45 i！ m微孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液； (3)将150g利巴韦林溶于1200ml的水中，O. 45 y m微孔滤膜过滤，滤液加入到空 白脂微球混悬液中，保温7(TC搅拌30min，得利巴韦林脂微球溶液；
(4)将上述溶液喷雾干燥，即得利巴韦林脂微球。
对比例2利巴韦林脂微球的制备
处方利巴韦林 150g
蛋黄卵磷脂 1050g
胆固醇 600g
去氧胆酸钠 750g 制备工艺同实施例2，选取本发明优选组分的重量份数范围外的组成，制得利巴韦 林脂微球。对比实施例2用来比较以说明本发明优选处方配比的有益效果。
:0105]棚列3禾l円,棚包,来雄格
:oio6]处方(1000包)
:oio7]利巴韦林脂微球(以利巴韦林计)50g
:oio8]酒石酸140g
:o簡]碳酸氢钠200g
:o"o]蔗糖450g
:o川]甘露醇150g
:o"2]橘子香精5g
:o"3]聚维酮K307. 5g
:o"4]PEG600010g
:o"5]制备工艺
:o"6](1)将含有50g利巴韦林的脂微球粉碎，过80目筛，备用；:o"7](2)将140g酒石酸、200g碳酸氢钠、150g甘露醇、450g蔗糖分别粉碎，过80目筛，昆合，备用； (3)配制5%聚维酮1(3。80%乙醇溶液150ml，加入5g橘子香精，混合均匀，备用；
(4)将140g酒石酸和含有25g利巴韦林的脂微球、75g甘露醇、225g蔗糖混合均 匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；将200g碳酸氢钠和含有25g利巴韦林的脂微球、 75g甘露醇、225g蔗糖混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干； (5)将干燥的酸、碱颗粒混合，加入10g PEG6000混合均匀，整粒，分装，制得利巴
韦林泡腾颗粒。实施例4利巴韦林洵J巻颗粒的制备处方(1000包)利巴韦林脂微球(以利巴韦林计)150g枸橼酸280g碳酸钠400g蔗糖800g天冬甜精40g乳糖320g草莓香精10g羟丙甲纤维素5g十二烷基硫酸钠22g制备工艺(1)将含有150g利巴韦林的脂微球粉碎，过80目筛，备用；
(2)将280g枸橼酸、400g碳酸钠、320g乳糖、800g蔗糖、40g天冬甜精分别粉碎，过80目筛，混合，备用； (3)配制2%羟丙甲纤维素40%乙醇溶液2501111，加入10g草莓香精，混合均匀，备 用； (4)将280g枸橼酸和含有75g利巴韦林的脂微球、160g乳糖、400g蔗糖、20g天冬 甜精混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；将400g碳酸氢钠和含有75g利巴韦林 的脂微球、160g乳糖、400g蔗糖、20g天冬甜精混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘 干； (5)将干燥的酸、碱颗粒混合，加入22g十二烷基硫酸钠混合均匀，整粒，分装，制 得利巴韦林泡腾颗粒。棚列5禾l円,棚包,来雄格
处方(1000包)利巴韦林脂微球(以利巴韦林计) 100g
富马酸250g碳酸氢钾360g蔗糖750g甜菊素30g山梨醇300g柠檬香精10g羟丙甲纤维素4g微粉硅胶20g制备工艺(1)将含有100g利巴韦林的脂微球粉碎，过80目筛，备用；(2)将250g富马酸、360g碳酸氢钾、300g山梨醇、750g蔗糖、30g甜菊素分别粉碎，过80目筛，混合，备用； (3)配制2%羟丙甲纤维素40%乙醇溶液2001111，加入10g柠檬香精，混合均匀，备 用； (4)将250g富马酸和含有50g利巴韦林的脂微球、150g山梨醇、375g蔗糖、15g甜 菊素混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；将360g碳酸氢钾和含有50g利巴韦林 的脂微球、150g山梨醇、375g蔗糖、15g甜菊素混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘 干； (5)将干燥的酸、碱颗粒混合，加入20g微粉硅胶混合均匀，整粒，分装，制得利巴 韦林泡腾颗粒。 试验例1粒径的测定 对实施例1-2和对比例1-2制备的利巴韦林脂微球的粒径进行检领U，具体方法为 取本发明制备的利巴韦林脂微球，加水溶解，制成每lml含有利巴韦林50 ii g的溶液，用 H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，实施例1-2制备的样品80%的粒径小于150nm， 90%的粒径小于200nm ;而对比例1制备的样品粒径分布很不均匀，85%以上的粒径大于 500nm，对比例2制备的样品粒径分布也不均匀，85%以上的粒径大于350nm。
试验例2包封率的测定
将实施例1-2和对比例1-2制备的利巴韦林脂微球加水溶解，制成每1ml含有利巴韦林50 ii g的溶液，高速离心，5000r/min，离心30min，取清液以高效液相色谱法测定利巴韦林的含量，确定被包封的含量M1，脂微球中利巴韦林总量为MO，包封率N为
N = M1/M0X100% 结果，本发明实施例1_2制备的利巴韦林脂微球包封率均大于94%，而对比例l制
备的样品包封率均低于50%，对比例2制备的样品包封率均低于70%。 综上所述，本发明权利要求所要求保护的利巴韦林脂微球，具有意想不到质量优
异的效果，是经过大量筛选的艰苦卓越的成果。 试验例3安全件试验 取实施例3-5制备的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，分别按中国药典2005版方法进行微生物限度检查，结果均符合规定。 取本发明实施例3-5制备的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，分别进行过敏性和溶血性试验，结果无过敏性，无溶血性，安全性得到保障。
试验例4稳定件试验 取本发明实施例3-5制得的利巴韦林脂微球泡腾颗粒和上市制剂利巴韦林颗粒(山东仁和制药有限公司生产，批号20081004)以及专利文献CN101366702A中实施例制备的利巴韦林片，在高温40°C 、相对湿度75% ±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果如下 表3加速试验考察
11时间样品性状溶化性含量(％)有关物质(％)
实施例3白色颗粒很快，70s99.60.22
实施例4白色颗粒很快，66s99.80.25
o月实施例5白色颗粒很快，73s99.30.27
上市颗粒白色颗粒较慢，420s99.70.33
C画13 66702A白色片/99.50.35
实施例3白色颗粒很快，75s99.60.23
实施例4白色颗粒很快，70s99.70.25
1月实施例5白色颗粒很快，68s99,30.27
上市颗粒白色颗粒较慢，417s99.40.40
C画1366702A白色片/99.20.44
实施例3白色颗粒很快，77s99.50.23
实施例4白色颗粒很快，73s99.60.26
2月实施例5白色颗粒很快，70s99.30.27
上市颗粒白色颗粒较慢，454s99.00.45
C画1366702A白色片/98.80.49
实施例3白色颗粒很快，70s99.40.24
实施例4白色颗粒很快，64s99.60.26
3月实施例5白色颗粒很快，71 s99.20.28
上市颗粒类白色颗粒较慢，514s98.30.52
CN101366702A类白色片/98.00.58
6月实施例3白色颗粒很快，79s99.30.25
实施例4白色颗粒很快，76s99,50.27
实施例5白色颗粒很快，80s99.10.29
上市颗粒微黄色颗粒很慢，680s97.50.71
C画13 66702A微黄色片/97.10.82 由以上结果可知，本发明实施例3-5泡腾颗粒的样品溶化速度快，加速6月后各项指标均没有明显变化；而上市颗粒和专利文献CN101366702A中实施例制备的样品加速3月性状发生变化，含量明显下降，有关物质明显升高，上市颗粒溶化速度很慢，远远低于本发明实施例制备的样品。充分说明了本发明在提高溶化速度和稳定性方面的优越性，同时对利巴韦林进行脂微球化，有利于改善利巴韦林毒副作用，这在发明人进一歩的体内安全性试验中得到证实。
权利要求
一种利巴韦林脂微球，其特征在于由利巴韦林、蛋黄卵磷脂、胆固醇、和去氧胆酸钠制成，并且按重量份计算组分为利巴韦林1份蛋黄卵磷脂 2.2～15份胆固醇 0.5～9份去氧胆酸钠 0.3～8份。
2. 根据权利要求1所述的利巴韦林脂微球，其特征在于按重量份计算组分为 利巴韦林 l份蛋黄卵磷脂 2. 5 5份胆固醇 0. 8 3. 8份去氧胆酸钠 0. 5 4. 5份。
3. 根据权利要求1-2所述的利巴韦林脂微球，其中所述的组分还包含pH值为4. 8 6. 8的药学上可接受的缓冲盐溶液，所述缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、 碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
4. 根据权利要求l-3所述的利巴韦林脂微球，其特征在于包括如下制备步骤(l)将蛋 黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去 有机溶剂，制得磷脂膜；(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，再用组织捣碎 机匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂微球混悬液；(3)将利巴韦林溶于水，微孔滤膜过 滤，滤液加入到空白脂微球混悬液中，保温50-7(TC搅拌30-60分钟，得利巴韦林脂微球溶 液；(4)将上述溶液冷冻干燥或喷雾干燥，即得利巴韦林脂微球。
5. —种利巴韦林脂微球泡腾颗粒，其特征在于由权利要求l-4任一项所述的利巴韦林 脂微球和药学上可接受的其他辅料组成，所述的辅料由酸源、二氧化碳源、填充剂、矫味剂、 芳香剂和粘合剂组成。
6. 根据权利要求5所述的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，其特征在于所述的泡腾颗粒是由 按重量份的下述组分制成利巴韦林脂微球1份、酸源0. 5-4份、二氧化碳源0. 8-7份、填充 剂0. 1 5份、矫味剂1 20份、芳香剂0. 01 0. 3份、粘合剂0 3份、润滑剂0. 01-0. 5。
7. 根据权利要求6所述的利巴韦林脂微球泡腾颗粒，其特征在于其中所述的酸源选自 枸橼酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、己二酸、精氨酸、硼酸、枸橼酸二氢钾、酒石酸氢钾、富马酸 钠等中的一种或几种；所述的二氧化碳源选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙 等中的一种或几种；所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、氯化 钠、磷酸氢钙中的一种或几种；所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲 基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素、甘 草甜素、天冬甜精、环己烷氨基磺酸、天冬酰胺、蛋白糖中的一种或几种；所述的芳香剂选自 橘子香精、草莓香精、巧克力香精、柠檬香精牛奶香精、苹果香精中的一种或几种；所述的润 滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、PEG6000、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、油酸钠等中 的一种或几种。
8. —种制备权利要求5-7所述的利巴韦林脂微球泡腾颗粒的方法，其包括如下步骤 (1)将利巴韦林脂微球粉碎，过80目筛，备用；(2)将酸源、二氧化碳源、填充剂、矫味剂粉 碎，过80目筛，混合，备用；(3)配制粘合剂溶液，加入芳香剂，混合均匀，备用；(4)将上述酸源和部分的利巴韦林脂微球、部分的填充剂、部分的矫味剂混合均匀，加入粘合剂制软 材，过筛制粒，烘干；将上述二氧化碳源和部分的利巴韦林脂微球、部分的填充剂、部分的矫 味剂混合均匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，烘干；(5)将干燥的酸、碱颗粒混合，加入润 滑剂混合均匀，整粒，分装，制得利巴韦林泡腾颗粒。
9.权利要求5-7所述的利巴韦林脂微球泡腾颗粒在制备抗病毒药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种靶向给药系统的利巴韦林脂微球及其制法，特别涉及一种利巴韦林脂微球泡腾颗粒及其制法。本发明通过将一定含量的蛋黄卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠和活性成分利巴韦林进行组合，采用薄膜分散技术制成利巴韦林脂微球，然后再和一定的辅料混合制成泡腾颗粒，具有药效起效迅速，生物利用度高，毒副作用小，从而获得了令人满意的技术效果。
文档编号A61K47/24GK101703481SQ20091022975
公开日2010年5月12日 申请日期2009年10月30日 优先权日2009年10月30日
发明者王明 申请人:王明
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