一种泮托拉唑钠亚微乳固体制剂的制作方法
专利名称：一种泮托拉唑钠亚微乳固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种泮托拉唑钠亚微乳颗粒和包含该亚微乳颗粒的亚微乳固体制剂，
特别地涉及一种包含该泮托拉唑钠亚微乳颗粒的肠溶片和肠溶胶囊，属于医药技术领域。
背景技术：
泮托拉唑钠，其化学名称为5- 二氟甲氧基_2-[(3，4- 二甲氧基-2-吡啶基)_甲 基]_亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠盐一水合物，分子式C16H14F2N3Na04S *H20，分子量423. 38，
结构式为 泮托拉唑钠通过特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中H+-K+-ATP酶的活 性，从而抑制胃酸的分泌。与奥美拉唑相比，泮托拉唑钠对细胞色素P450酶的抑制作用较 弱。其适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血 以及中重度反流性食管炎。 泮托拉唑钠口服后吸收迅速、完全，单次口服40mg后2 3小时左右即可达血药 浓度峰值，其口服制剂的绝对生物利用度为77%，泮托拉唑的血浆蛋白结合率为98%，主 要在肝脏代谢为去甲基泮托拉唑硫酸酯。泮托拉唑的半衰期1小时左右，去甲基泮托拉唑 硫酸酯的半衰期1 5小时。80%的代谢产物通过肾脏排出，其余经胆汁进入粪便排出。
泮托拉唑钠易溶于水，但稳定性较差，容易变色，特别是在酸性环境中非常容易降 解，在胃酸中容易被破坏，给制剂带来许多不便。目前上市的均为肠溶口服制剂，例如沈阳 东宇药业有限公司生产的泮托拉唑钠肠溶片，大连美罗大药厂生产的泮托拉唑钠肠溶胶 囊，均为包肠溶衣制剂，从一定程度上避免了胃酸造成的破坏，提高了生物利用度。
专利文献CN1546025A公开了一种泮托拉唑钠肠溶微丸，包括由泮托拉唑钠和一 种或多种可药用赋形剂组成的核芯及由丙烯酸树脂类物质和其他赋形剂组成的肠溶层，其 解决的主要问题是现有的泮托拉唑钠服用时易失去肠溶性且在人体肠中释放时有局部浓 度过高的现象；专利文献CN1883460A也公开了一种泮托拉唑钠肠溶微丸，包括含有泮托 拉唑钠的丸芯及含有纤维素类物质的肠溶衣，其解决的是现有技术中微丸的稳定性低的问 题；专利文献CN101461809A公开了一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法，由泮托拉唑钠素 片包隔离层、肠溶层后制成的，素片含有0. 5-5%的二氧化硅，0. 5-5%的滑石粉，该申请解 决的主要问题是泮托拉唑钠肠溶片压片时粘冲技术问题。上述几项专利通过不同的组分和 方法制备泮托拉唑钠微丸和片剂包括肠溶片，但是这些现有技术都不是特异性地针对泮托 拉唑钠的稳定性问题，而且在上述专利中隔离层和肠衣层的包衣需要进行高温加热，导致
Na N、
OCF2H
OCH3
3活性成分泮托拉唑钠很容易变色，致使产品不合格，因而没有显著地改善泮托拉唑钠的稳 定性问题。 本发明人经过长期认真的研究，出人意料的发现，应用微乳化技术对泮托拉唑钠 进行处理，将其首先制备成特定的亚微乳颗粒，然后再进一步制成固体制剂，可以大大增加 泮托拉唑钠的稳定性，解决了遇热变色、药物本身容易降解或分解等缺点，并提高了药物的 生物利用度，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种泮托拉唑钠亚微乳颗粒和包含该亚微乳颗粒的固体 制剂，特别地涉及一种包含该泮托拉唑钠亚微乳颗粒的肠溶片和肠溶胶囊，很好的解决了 目前的泮托拉唑钠遇热容易变色、遇酸和长期贮存容易降解或分解等问题，获得了令人满 意的技术效果。 在一个方面，本发明提供一种泮托拉唑钠亚微乳颗粒，其包括重量比为 2-3 : 1-2 : 1，优选2. 5 : 1.5 : l的蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188(poloxamer 188)和泮托 拉唑钠，或者由这几种物质按照上述重量比组成。 在另一个方面，本发明提供一种包括上述的泮托拉唑钠亚微乳颗粒的药物组合 物。优选地，提供一种泮托拉唑钠亚微乳固体制剂，其包括上述的泮托拉唑钠亚微乳颗粒、 稀释剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、润滑剂和包衣剂。 在一个实施方案中，所述药物组合物(固体制剂)中各组分的重量百分比可以为
泮托拉唑钠稀释剂崩解剂稳定剂粘合剂润滑剂包衣剂=10-20 : 25-70 : 2.5 -10 : 2.5-5 : 1-10 : 0-2 : 10-20。 本发明的泮托拉唑钠亚微乳固体制剂可以为肠溶片和肠溶胶囊。 在本发明中，稀释剂选自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素、葡萄糖、预胶化淀粉、山 梨醇中的一种或几种；崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代 羟丙纤维素中的一种或几种；稳定剂选自氧化镁、无水碳酸纳、氢氧化钠、碳酸氢钠中的一 种或几种；粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种；润滑剂选自 滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种；包衣剂包括隔离层包衣材料和肠溶衣层包衣 材料两部分，隔离层包衣材料选自滑石粉、二氧化钛、聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或 几种，肠溶衣层包衣材料选自丙烯酸树脂11、丙烯酸树脂ni、瑞泰ES-H包衣剂、卡乐康欧 巴代包衣剂、爱勒易E0QL55包衣剂、山河易彩包衣粉中的一种或几种。
在还一个方面，本发明提供所述泮托拉唑钠亚微乳颗粒的制备方法，其包括如下 步骤先将蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188加入注射用水中，再加入泮托拉唑钠混合均匀，于 70-9(TC的水浴中加热搅拌30-50min至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌10-20min，转 速10000-15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5_6次，得乳化液，然后冷冻干 燥或喷雾干燥，即可。 在另外的方面，本发明还提供所述泮托拉唑钠亚微乳固体制剂的制备方法，对于 肠溶片，其制备方法包括如下步骤将所述的泮托拉唑钠亚微乳颗粒、稀释剂、崩解剂和稳 定剂分别过筛，然后混合均匀，加入粘合剂的溶液制软材，制粒，烘干，整粒，再加入润滑剂 混合均匀，压片，分别包隔离层包衣材料和肠溶衣包衣材料，制得泮托拉唑钠肠溶片。对于肠溶胶囊。其制备方法包括如下步骤将所述的泮托拉唑钠亚微乳颗粒、稀释剂、崩解剂和 稳定剂分别过筛，然后混合均匀，加入粘合剂的溶液制软材，制粒，将湿颗粒置于滚圆机中 滚制成丸，干燥，然后再包隔离层和肠溶衣，装入空胶囊，制得泮托拉唑钠肠溶胶囊。
在上述亚微乳固体制剂的制备方法，其中最初组分过筛的筛孔可以为80-100目， 优选90目，制粒时过筛的筛孔可以为24-30目，优选28目，整粒时过筛的筛孔可以为18-20 目，优选20目；烘干的温度可以为55-6(TC。 在本发明的制备方法中，所使用得组织捣碎器可以为JJ-2B型高速组织捣碎 机，转速为10000-15000r/min，剪切搅拌10-20分钟；所使用得高压乳匀机可以为型号为 NS1001L的高压乳匀机，由意大利GEA Niro Soavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量 10L/hr，循环乳化5-6次。冷冻干燥采用本领域的常规冷冻干燥技术即可。以上组织捣碎 器和高压乳匀机是列举说明并不限制，本领域具有相同功能的设备都可以使用来完成本发 明。 在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计；如果没有特别的说
明，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所
周知的，或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。 与现有技术相比，本发明提供的泮托拉唑钠亚微乳固体制剂，主要具有如下优
点 (1)活性成分泮托拉唑钠应用微乳化技术进行处理，提高了稳定性，解决了遇热变 色的问题； (2)同泮托拉唑钠的上市同类剂型相比，疗效更好； (3)微乳化技术所用的表面活性剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提 高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。
具体实施例方式
本发明将采用如下具体实施例进行详细描述，应当理解，这些实施例仅仅是用于
阐述的目的，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教
导下，可以在不违背本发明的精神和主旨下，对本发明的实施方案作出多种修饰或改变，这
些都将包括在本发明的范围内。 实施例1泮托拉唑钠亚微乳颗粒的制备 将100g蛋黄卵磷脂和60g泊洛沙姆188加入注射用水2000ml中，再加入40g泮托 拉唑钠混合均匀，8(TC水浴加热搅拌30min至熔融状态，采用组织捣碎机剪切搅拌20min， 转速10000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后大盘冷冻干燥， 粉碎，得到泮托拉唑钠的亚微乳颗粒184. 4g，收率92. 2% 。
实施例2泮托拉唑钠亚微乳颗粒的制备 将240g蛋黄卵磷脂和160g泊洛沙姆188加入注射用水4000ml中，再加入80g 泮托拉唑钠混合均匀，7(TC水浴加热搅拌50min至熔融状态，采用组织捣碎机剪切搅拌 10min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化6次，得乳化液，然后喷雾干 燥，得到泮托拉唑钠的亚微乳颗粒452. 6g，收率94. 3% 。
5
实施例3泮托拉唑钠肠溶片的制备 将100g实施例1制备的泮托拉唑钠亚微乳颗粒(含泮托拉唑钠20g) 、80g乳糖、 50g甘露醇、10g交联聚维酮、10g羧甲淀粉钠、10g无水碳酸钠分别过80目筛，然后混合均 匀，加入5%聚维酮1(3080%乙醇溶液200ml制软材，24目筛制粒，6(TC烘干，20目筛整粒， 再加入3. 6g硬脂酸镁混合均匀，压片，0. 265g/片，得素片946片，收率94. 6 % 。
配制含20% (w/v)滑石粉的5% (w/v)聚维酮K30乙醇溶液作为隔离层对素片进 行包衣，增重17. 6 % ，干燥；然后再用5 %的瑞泰ES-H80 %的乙醇溶液作为肠衣层，包肠溶 衣，增重10. 2%，干燥，得泮托拉唑钠肠溶片。
实施例4泮托拉唑钠肠溶胶囊的制备 将240g实施例2制备的泮托拉唑钠亚微乳颗粒(含泮托拉唑钠40g) 、70g乳糖、 40g甘露醇、10g羧甲淀粉钠、10g无水碳酸钠分别过80目筛，然后混合均匀，加入5%聚维 酮K3080X乙醇溶液150ml制软材，30目筛制粒，将湿颗粒置于滚圆机中滚制成丸，6(TC烘 干，得小丸353g，收率93. 5%。 配制含2%羟丙甲纤维素80%乙醇溶液作为隔离层对小丸进行包衣，增重5. 3%， 干燥；然后再用5%山河易彩包衣粉90%的乙醇溶液作为肠衣层，包肠溶衣，增重9. 4% ，干 燥，装入空胶囊，得泮托拉唑钠肠溶胶囊。
实施例5稳定性考察 将本发明实施例3-4和专利文献CN1546025A实施例l(对照例1)、专利文献 CN101461809A实施例1 (对照例2)制备的样品在高温4(TC、相对湿度75% ±5%条件下6 个月，进行加速试验考察，结果见表2 ;
表2加速试验结果
时间样品性状释狄 (%)有关物 质(％)妙 (%)
实施例3除去包衣后显类白色92.70.2399.7
o天实3包例4内容物为类白色小丸91.50.2599.5
对照例1内容物为类白色小丸90.60.3598.2
对照例2除去包衣后显类白色91.00.3998.4
l月实力&例3除去包衣后显类白色92.30.2399.7
6实施例4内容物为类白色小丸91.20.2599.5
对照品1内容物为类白色小丸85.50.4297.8
对照品2除去包衣后显类白色84.30.4598.1
实施例3除去包衣后显类白色91.50.2499.6
2月实施例4内容物为类白色小丸91.80.2699.5
对照例1内容物为粉红色小丸82.10.4997.2
对照例2除去包衣后显粉红色80.70.5397.4
实施例3除去包衣后显类白色93.00.2599.5
3月实施例4内容物为类白色小丸91.10.2699.4
对照例1内容物为粉红色小丸79.20.5796.3
对照例2除去包衣后显粉红色77.30.6096.5
实S4例3除去包衣后显类白色91.40.2699.4
6月实S4例4内容物为类白色小丸92.00.28993
5十照例1内容物为粉红色小丸74.10.7395.2
对照例2除去包衣后显粉红色73.40.7695.6 由以上结果发现加速2月、3月、6月时，专利文献CN1546025A、专利文献 CN101461809A制备的样品性状发生变化，有关物质升高，含量和释放度明显降低；而本发 明实施例3-4制备的样品各项检测指标均无明显的变化。说明了本发明在提高稳定性方面 的优越性。 实施例6临床用药试验考察
—、病例的选择 选取胃十二指肠出血患者共64例，年龄20 61岁。入院前有出血的症状、体征， 或胃管抽出血性或咖啡色液体，胃呕吐物或大便隐血(万华单克隆抗体法)阳性，且胃镜下 见有胃或十二指肠溃疡出血及胃黏膜急性病变者。凡具有上消化道肿瘤，或伴幽门梗阻、胃 泌素瘤、肝硬化食管静脉曲张、门脉高压性胃粘膜病变等及正在服用其他抗溃疡药物者不 纳入本观察。
二、分组 入选患者随机分为两组，本发明实施例3制备的泮托拉唑钠肠溶片组34例，平均 年龄(43. 5±13. 5)岁，男19例，女15例，出血病程(4. 2±3. 5)天；锦州九泰药业有限公司 生产的泮托拉唑钠肠溶片上市样品组30例，男17例，女13例，平均年龄(40.5±13. 8)岁， 出血病程(3.5±2. 1)天。在发明实施例3制备的泮托拉唑钠肠溶片组中，十二指肠球部溃 疡18例，胃溃疡13例，急性胃粘膜病变3例；出血程度分级，其中轻度出血4例，中度出血 16例，重度出血14例；患者中24例有腹痛，16例有反酸，14例有嗳气和腹胀。上市样品组 中，十二指肠球部溃疡15例，胃溃疡12例，急性胃粘膜病变1例，复合型溃疡2例；其中轻 度出血1例，中度出血17例，重度出血12例；患者中18例有腹痛，15例有反酸，13例有嗳
7气和腹胀。两组患者在性别、年龄、症状、病程、病因及出血程度等方面经统计学处理，P> 0. 05，差异无显著意义。
三、治疗方法 本发明实施例3制备的泮托拉唑钠肠溶片组及上市样组给药方式均采用口服，每 日早晨餐前40mg(1片)，3周为一疗程。
四、观察指标 治疗前胃镜检查明确出血病因，查三大常规、隐血、肝肾功能；治疗期间详细观察 呕血及黑便的次数、量和血压、脉搏变化；治疗结束后3天内及时复查上述实验室指标。
五、疗效判断标准
1.出血停止指标 胃管抽吸液清亮，大便转黄，隐血阴转，血清BUN下降，血压、脉搏稳定，血色素稳 定。 2.止血疗效判断 显效用药3天内无活动性出血。有效用药5天内无活动性出血。无效用药5
天以上仍不能达到以上出血停止的指标任一项。总有效率为显效率加有效率。 六、统计学处理所有数据用x± s表示，计数资料采用x 2检验，计量资料采用t检验。 七、结果 1、出血指标评价 本发明泮托拉唑钠肠溶片组和上市样组治疗前呕血者分别为17例和15例，全部 有黑便，血色素分别为(95.6士28.6)g/L和(92. 4±26. 9) g/L(P > 0. 05)。治疗后3天内所 有患者的呕血全部停止或胃管抽吸液清亮；5天内所有患者大便隐血阴性；疗程结束后血 色素均有不同程度上升，分别为(100.0士26.5)g/L和(95. l士29.4)g/L，两组比较无显著 性差异(P > 0. 05)。
2、症状疗效评价 两组治疗后腹痛、反酸、嗳气和腹胀等症状消失或明显减轻，仅上市样组有2例嗳 气、3例腹胀未完全改善，但无1例加重。同时复查肝功能、尿常规均正常。
3、综合疗效评价 本发明泮托拉唑肠溶片组34例患者在治疗后，30例3天内出血完全停止，显效率 88. 23% ;4例5天内大便转黄，隐血转阴，总有效率100% 。上市样组30例患者在治疗后有 19例3天内出血完全停止，显效率63. 33% ， 8例5天内大便隐血转阴，总有效率为90% 。两 组疗效比较有显著性差异(P < 0. 05)。
4、不良反应 上市样品组有2例出现白细胞减少，1例减少至2. 8 X 109/L， 7天后恢复至 4. 4X 109/L，另1例白细胞降至2. 7X 109/L， 6天后上升至3. 6X 109/L。而本发明泮托拉唑 钠肠溶片组其中l例出现便秘，2例出现轻度丘疹样皮疹。所有副反应在停药3 7天内完 全消失。 上述试验充分说明，与上市相关制剂相比，本发明制备的泮托拉唑钠固体制剂具 有更好的疗效，并且该疗效相对于上市相关制剂而言具有显著性差异。
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权利要求
一种泮托拉唑钠亚微乳固体制剂，其中间体颗粒包括重量比为2-3∶1-2∶1，优选2.5∶1.5∶1的蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188和泮托拉唑钠。
2. 权利要求1的泮托拉唑钠亚微乳颗粒的制备方法，其包括如下步骤先将蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188加入注射用水中，再加入泮托拉唑钠混合均匀，于70-9(TC的水浴中加热 搅拌30-50min至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌10-20min，转速10000-15000r/min， 得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5-6次，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，即可。
3. —种泮托拉唑钠亚微乳固体制剂，其包括权利要求1的泮托拉唑钠亚微乳颗粒、稀 释剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、润滑剂和包衣剂。
4. 权利要求3所述泮托拉唑钠亚微乳固体制剂，其中各组分的重量百分比为泮托拉唑钠稀释剂崩解剂稳定剂粘合剂润滑剂包衣剂=10-20 : 25-70 : 2.5-10 : 2.5 -5 : 1-10 : 0-2 : 10-20。
5. 权利要求3所述的泮托拉唑钠亚微乳固体制剂，其中稀释剂选自甘露醇、乳糖、淀 粉、微晶纤维素、葡萄糖、预胶化淀粉、山梨醇中的一种或几种；崩解剂选自交联聚维酮、羧 甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素中的一种或几种；稳定剂选自氧化镁、 无水碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、 羧甲基纤维素钠中的一种；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种；包衣 剂包括隔离层包衣材料和肠溶衣层包衣材料两部分，隔离层包衣材料选自滑石粉、二氧化 钛、聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或几种，肠溶衣层包衣材料选自丙烯酸树脂II、丙 烯酸树脂III、瑞泰ES-H包衣剂、卡乐康欧巴代包衣剂、爱勒易E0QL55包衣剂、山河易彩包 衣粉中的一种或几种。
6. 权利要求3-5中任一项所述的泮托拉唑钠亚微乳固体制剂，其为肠溶片或肠溶胶囊。
7. 权利要求3-5中任一项所述的泮托拉唑钠亚微乳固体制剂的制备方法，其包括如下 步骤将权利要求1中制备得到的泮托拉唑钠亚微乳颗粒、稀释剂、崩解剂和稳定剂分别过 筛，然后混合均匀，加入粘合剂的溶液制软材，制粒，烘干，整粒，再加入润滑剂混合均匀，压 片，分别用隔离层包衣材料和肠溶衣包衣材料包衣，制得泮托拉唑钠肠溶片。
8. 权利要求3-5中任一项所述的泮托拉唑钠亚微乳固体制剂的制备方法，其包括如下 步骤将权利要求1的泮托拉唑钠亚微乳颗粒、稀释剂、崩解剂和稳定剂分别过筛，然后混 合均匀，加入粘合剂的溶液制软材，制粒，将湿颗粒置于滚圆机中滚制成丸，干燥，然后再用 隔离层包衣材料和肠溶衣包衣材料包衣，装入空胶囊，制得泮托拉唑钠肠溶胶囊。
9. 权利要求7或8所述的泮托拉唑钠亚微乳固体制剂的制备方法，其中最初将各组分 分别过筛的筛孔为80-100目，制粒时过筛的筛孔为24-30目，整粒时过筛的筛孔为18-20 目。
10. —种药物组合物，其包括权利要求l的泮托拉唑钠亚微乳颗粒。
全文摘要
本发明涉及一种泮托拉唑钠亚微乳颗粒和包含该亚微乳颗粒的固体制剂，比如畅溶片和肠溶胶囊，所述泮托拉唑钠亚微乳颗粒包括泮托拉唑钠和蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188。
文档编号A61K9/32GK101700231SQ20091023061
公开日2010年5月5日 申请日期2009年11月23日 优先权日2009年11月23日
发明者陶灵刚 申请人:陶灵刚
技术领域：
本发明涉及一种泮托拉唑钠亚微乳颗粒和包含该亚微乳颗粒的亚微乳固体制剂，
特别地涉及一种包含该泮托拉唑钠亚微乳颗粒的肠溶片和肠溶胶囊，属于医药技术领域。
背景技术：
泮托拉唑钠，其化学名称为5- 二氟甲氧基_2-[(3，4- 二甲氧基-2-吡啶基)_甲 基]_亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠盐一水合物，分子式C16H14F2N3Na04S *H20，分子量423. 38，
结构式为 泮托拉唑钠通过特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中H+-K+-ATP酶的活 性，从而抑制胃酸的分泌。与奥美拉唑相比，泮托拉唑钠对细胞色素P450酶的抑制作用较 弱。其适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血 以及中重度反流性食管炎。 泮托拉唑钠口服后吸收迅速、完全，单次口服40mg后2 3小时左右即可达血药 浓度峰值，其口服制剂的绝对生物利用度为77%，泮托拉唑的血浆蛋白结合率为98%，主 要在肝脏代谢为去甲基泮托拉唑硫酸酯。泮托拉唑的半衰期1小时左右，去甲基泮托拉唑 硫酸酯的半衰期1 5小时。80%的代谢产物通过肾脏排出，其余经胆汁进入粪便排出。
泮托拉唑钠易溶于水，但稳定性较差，容易变色，特别是在酸性环境中非常容易降 解，在胃酸中容易被破坏，给制剂带来许多不便。目前上市的均为肠溶口服制剂，例如沈阳 东宇药业有限公司生产的泮托拉唑钠肠溶片，大连美罗大药厂生产的泮托拉唑钠肠溶胶 囊，均为包肠溶衣制剂，从一定程度上避免了胃酸造成的破坏，提高了生物利用度。
专利文献CN1546025A公开了一种泮托拉唑钠肠溶微丸，包括由泮托拉唑钠和一 种或多种可药用赋形剂组成的核芯及由丙烯酸树脂类物质和其他赋形剂组成的肠溶层，其 解决的主要问题是现有的泮托拉唑钠服用时易失去肠溶性且在人体肠中释放时有局部浓 度过高的现象；专利文献CN1883460A也公开了一种泮托拉唑钠肠溶微丸，包括含有泮托 拉唑钠的丸芯及含有纤维素类物质的肠溶衣，其解决的是现有技术中微丸的稳定性低的问 题；专利文献CN101461809A公开了一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法，由泮托拉唑钠素 片包隔离层、肠溶层后制成的，素片含有0. 5-5%的二氧化硅，0. 5-5%的滑石粉，该申请解 决的主要问题是泮托拉唑钠肠溶片压片时粘冲技术问题。上述几项专利通过不同的组分和 方法制备泮托拉唑钠微丸和片剂包括肠溶片，但是这些现有技术都不是特异性地针对泮托 拉唑钠的稳定性问题，而且在上述专利中隔离层和肠衣层的包衣需要进行高温加热，导致
Na N、
OCF2H
OCH3
3活性成分泮托拉唑钠很容易变色，致使产品不合格，因而没有显著地改善泮托拉唑钠的稳 定性问题。 本发明人经过长期认真的研究，出人意料的发现，应用微乳化技术对泮托拉唑钠 进行处理，将其首先制备成特定的亚微乳颗粒，然后再进一步制成固体制剂，可以大大增加 泮托拉唑钠的稳定性，解决了遇热变色、药物本身容易降解或分解等缺点，并提高了药物的 生物利用度，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种泮托拉唑钠亚微乳颗粒和包含该亚微乳颗粒的固体 制剂，特别地涉及一种包含该泮托拉唑钠亚微乳颗粒的肠溶片和肠溶胶囊，很好的解决了 目前的泮托拉唑钠遇热容易变色、遇酸和长期贮存容易降解或分解等问题，获得了令人满 意的技术效果。 在一个方面，本发明提供一种泮托拉唑钠亚微乳颗粒，其包括重量比为 2-3 : 1-2 : 1，优选2. 5 : 1.5 : l的蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188(poloxamer 188)和泮托 拉唑钠，或者由这几种物质按照上述重量比组成。 在另一个方面，本发明提供一种包括上述的泮托拉唑钠亚微乳颗粒的药物组合 物。优选地，提供一种泮托拉唑钠亚微乳固体制剂，其包括上述的泮托拉唑钠亚微乳颗粒、 稀释剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、润滑剂和包衣剂。 在一个实施方案中，所述药物组合物(固体制剂)中各组分的重量百分比可以为
泮托拉唑钠稀释剂崩解剂稳定剂粘合剂润滑剂包衣剂=10-20 : 25-70 : 2.5 -10 : 2.5-5 : 1-10 : 0-2 : 10-20。 本发明的泮托拉唑钠亚微乳固体制剂可以为肠溶片和肠溶胶囊。 在本发明中，稀释剂选自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素、葡萄糖、预胶化淀粉、山 梨醇中的一种或几种；崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代 羟丙纤维素中的一种或几种；稳定剂选自氧化镁、无水碳酸纳、氢氧化钠、碳酸氢钠中的一 种或几种；粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种；润滑剂选自 滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种；包衣剂包括隔离层包衣材料和肠溶衣层包衣 材料两部分，隔离层包衣材料选自滑石粉、二氧化钛、聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或 几种，肠溶衣层包衣材料选自丙烯酸树脂11、丙烯酸树脂ni、瑞泰ES-H包衣剂、卡乐康欧 巴代包衣剂、爱勒易E0QL55包衣剂、山河易彩包衣粉中的一种或几种。
在还一个方面，本发明提供所述泮托拉唑钠亚微乳颗粒的制备方法，其包括如下 步骤先将蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188加入注射用水中，再加入泮托拉唑钠混合均匀，于 70-9(TC的水浴中加热搅拌30-50min至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌10-20min，转 速10000-15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5_6次，得乳化液，然后冷冻干 燥或喷雾干燥，即可。 在另外的方面，本发明还提供所述泮托拉唑钠亚微乳固体制剂的制备方法，对于 肠溶片，其制备方法包括如下步骤将所述的泮托拉唑钠亚微乳颗粒、稀释剂、崩解剂和稳 定剂分别过筛，然后混合均匀，加入粘合剂的溶液制软材，制粒，烘干，整粒，再加入润滑剂 混合均匀，压片，分别包隔离层包衣材料和肠溶衣包衣材料，制得泮托拉唑钠肠溶片。对于肠溶胶囊。其制备方法包括如下步骤将所述的泮托拉唑钠亚微乳颗粒、稀释剂、崩解剂和 稳定剂分别过筛，然后混合均匀，加入粘合剂的溶液制软材，制粒，将湿颗粒置于滚圆机中 滚制成丸，干燥，然后再包隔离层和肠溶衣，装入空胶囊，制得泮托拉唑钠肠溶胶囊。
在上述亚微乳固体制剂的制备方法，其中最初组分过筛的筛孔可以为80-100目， 优选90目，制粒时过筛的筛孔可以为24-30目，优选28目，整粒时过筛的筛孔可以为18-20 目，优选20目；烘干的温度可以为55-6(TC。 在本发明的制备方法中，所使用得组织捣碎器可以为JJ-2B型高速组织捣碎 机，转速为10000-15000r/min，剪切搅拌10-20分钟；所使用得高压乳匀机可以为型号为 NS1001L的高压乳匀机，由意大利GEA Niro Soavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量 10L/hr，循环乳化5-6次。冷冻干燥采用本领域的常规冷冻干燥技术即可。以上组织捣碎 器和高压乳匀机是列举说明并不限制，本领域具有相同功能的设备都可以使用来完成本发 明。 在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计；如果没有特别的说
明，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所
周知的，或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。 与现有技术相比，本发明提供的泮托拉唑钠亚微乳固体制剂，主要具有如下优
点 (1)活性成分泮托拉唑钠应用微乳化技术进行处理，提高了稳定性，解决了遇热变 色的问题； (2)同泮托拉唑钠的上市同类剂型相比，疗效更好； (3)微乳化技术所用的表面活性剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提 高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。
具体实施例方式
本发明将采用如下具体实施例进行详细描述，应当理解，这些实施例仅仅是用于
阐述的目的，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教
导下，可以在不违背本发明的精神和主旨下，对本发明的实施方案作出多种修饰或改变，这
些都将包括在本发明的范围内。 实施例1泮托拉唑钠亚微乳颗粒的制备 将100g蛋黄卵磷脂和60g泊洛沙姆188加入注射用水2000ml中，再加入40g泮托 拉唑钠混合均匀，8(TC水浴加热搅拌30min至熔融状态，采用组织捣碎机剪切搅拌20min， 转速10000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后大盘冷冻干燥， 粉碎，得到泮托拉唑钠的亚微乳颗粒184. 4g，收率92. 2% 。
实施例2泮托拉唑钠亚微乳颗粒的制备 将240g蛋黄卵磷脂和160g泊洛沙姆188加入注射用水4000ml中，再加入80g 泮托拉唑钠混合均匀，7(TC水浴加热搅拌50min至熔融状态，采用组织捣碎机剪切搅拌 10min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化6次，得乳化液，然后喷雾干 燥，得到泮托拉唑钠的亚微乳颗粒452. 6g，收率94. 3% 。
5
实施例3泮托拉唑钠肠溶片的制备 将100g实施例1制备的泮托拉唑钠亚微乳颗粒(含泮托拉唑钠20g) 、80g乳糖、 50g甘露醇、10g交联聚维酮、10g羧甲淀粉钠、10g无水碳酸钠分别过80目筛，然后混合均 匀，加入5%聚维酮1(3080%乙醇溶液200ml制软材，24目筛制粒，6(TC烘干，20目筛整粒， 再加入3. 6g硬脂酸镁混合均匀，压片，0. 265g/片，得素片946片，收率94. 6 % 。
配制含20% (w/v)滑石粉的5% (w/v)聚维酮K30乙醇溶液作为隔离层对素片进 行包衣，增重17. 6 % ，干燥；然后再用5 %的瑞泰ES-H80 %的乙醇溶液作为肠衣层，包肠溶 衣，增重10. 2%，干燥，得泮托拉唑钠肠溶片。
实施例4泮托拉唑钠肠溶胶囊的制备 将240g实施例2制备的泮托拉唑钠亚微乳颗粒(含泮托拉唑钠40g) 、70g乳糖、 40g甘露醇、10g羧甲淀粉钠、10g无水碳酸钠分别过80目筛，然后混合均匀，加入5%聚维 酮K3080X乙醇溶液150ml制软材，30目筛制粒，将湿颗粒置于滚圆机中滚制成丸，6(TC烘 干，得小丸353g，收率93. 5%。 配制含2%羟丙甲纤维素80%乙醇溶液作为隔离层对小丸进行包衣，增重5. 3%， 干燥；然后再用5%山河易彩包衣粉90%的乙醇溶液作为肠衣层，包肠溶衣，增重9. 4% ，干 燥，装入空胶囊，得泮托拉唑钠肠溶胶囊。
实施例5稳定性考察 将本发明实施例3-4和专利文献CN1546025A实施例l(对照例1)、专利文献 CN101461809A实施例1 (对照例2)制备的样品在高温4(TC、相对湿度75% ±5%条件下6 个月，进行加速试验考察，结果见表2 ;
表2加速试验结果
时间样品性状释狄 (%)有关物 质(％)妙 (%)
实施例3除去包衣后显类白色92.70.2399.7
o天实3包例4内容物为类白色小丸91.50.2599.5
对照例1内容物为类白色小丸90.60.3598.2
对照例2除去包衣后显类白色91.00.3998.4
l月实力&例3除去包衣后显类白色92.30.2399.7
6实施例4内容物为类白色小丸91.20.2599.5
对照品1内容物为类白色小丸85.50.4297.8
对照品2除去包衣后显类白色84.30.4598.1
实施例3除去包衣后显类白色91.50.2499.6
2月实施例4内容物为类白色小丸91.80.2699.5
对照例1内容物为粉红色小丸82.10.4997.2
对照例2除去包衣后显粉红色80.70.5397.4
实施例3除去包衣后显类白色93.00.2599.5
3月实施例4内容物为类白色小丸91.10.2699.4
对照例1内容物为粉红色小丸79.20.5796.3
对照例2除去包衣后显粉红色77.30.6096.5
实S4例3除去包衣后显类白色91.40.2699.4
6月实S4例4内容物为类白色小丸92.00.28993
5十照例1内容物为粉红色小丸74.10.7395.2
对照例2除去包衣后显粉红色73.40.7695.6 由以上结果发现加速2月、3月、6月时，专利文献CN1546025A、专利文献 CN101461809A制备的样品性状发生变化，有关物质升高，含量和释放度明显降低；而本发 明实施例3-4制备的样品各项检测指标均无明显的变化。说明了本发明在提高稳定性方面 的优越性。 实施例6临床用药试验考察
—、病例的选择 选取胃十二指肠出血患者共64例，年龄20 61岁。入院前有出血的症状、体征， 或胃管抽出血性或咖啡色液体，胃呕吐物或大便隐血(万华单克隆抗体法)阳性，且胃镜下 见有胃或十二指肠溃疡出血及胃黏膜急性病变者。凡具有上消化道肿瘤，或伴幽门梗阻、胃 泌素瘤、肝硬化食管静脉曲张、门脉高压性胃粘膜病变等及正在服用其他抗溃疡药物者不 纳入本观察。
二、分组 入选患者随机分为两组，本发明实施例3制备的泮托拉唑钠肠溶片组34例，平均 年龄(43. 5±13. 5)岁，男19例，女15例，出血病程(4. 2±3. 5)天；锦州九泰药业有限公司 生产的泮托拉唑钠肠溶片上市样品组30例，男17例，女13例，平均年龄(40.5±13. 8)岁， 出血病程(3.5±2. 1)天。在发明实施例3制备的泮托拉唑钠肠溶片组中，十二指肠球部溃 疡18例，胃溃疡13例，急性胃粘膜病变3例；出血程度分级，其中轻度出血4例，中度出血 16例，重度出血14例；患者中24例有腹痛，16例有反酸，14例有嗳气和腹胀。上市样品组 中，十二指肠球部溃疡15例，胃溃疡12例，急性胃粘膜病变1例，复合型溃疡2例；其中轻 度出血1例，中度出血17例，重度出血12例；患者中18例有腹痛，15例有反酸，13例有嗳
7气和腹胀。两组患者在性别、年龄、症状、病程、病因及出血程度等方面经统计学处理，P> 0. 05，差异无显著意义。
三、治疗方法 本发明实施例3制备的泮托拉唑钠肠溶片组及上市样组给药方式均采用口服，每 日早晨餐前40mg(1片)，3周为一疗程。
四、观察指标 治疗前胃镜检查明确出血病因，查三大常规、隐血、肝肾功能；治疗期间详细观察 呕血及黑便的次数、量和血压、脉搏变化；治疗结束后3天内及时复查上述实验室指标。
五、疗效判断标准
1.出血停止指标 胃管抽吸液清亮，大便转黄，隐血阴转，血清BUN下降，血压、脉搏稳定，血色素稳 定。 2.止血疗效判断 显效用药3天内无活动性出血。有效用药5天内无活动性出血。无效用药5
天以上仍不能达到以上出血停止的指标任一项。总有效率为显效率加有效率。 六、统计学处理所有数据用x± s表示，计数资料采用x 2检验，计量资料采用t检验。 七、结果 1、出血指标评价 本发明泮托拉唑钠肠溶片组和上市样组治疗前呕血者分别为17例和15例，全部 有黑便，血色素分别为(95.6士28.6)g/L和(92. 4±26. 9) g/L(P > 0. 05)。治疗后3天内所 有患者的呕血全部停止或胃管抽吸液清亮；5天内所有患者大便隐血阴性；疗程结束后血 色素均有不同程度上升，分别为(100.0士26.5)g/L和(95. l士29.4)g/L，两组比较无显著 性差异(P > 0. 05)。
2、症状疗效评价 两组治疗后腹痛、反酸、嗳气和腹胀等症状消失或明显减轻，仅上市样组有2例嗳 气、3例腹胀未完全改善，但无1例加重。同时复查肝功能、尿常规均正常。
3、综合疗效评价 本发明泮托拉唑肠溶片组34例患者在治疗后，30例3天内出血完全停止，显效率 88. 23% ;4例5天内大便转黄，隐血转阴，总有效率100% 。上市样组30例患者在治疗后有 19例3天内出血完全停止，显效率63. 33% ， 8例5天内大便隐血转阴，总有效率为90% 。两 组疗效比较有显著性差异(P < 0. 05)。
4、不良反应 上市样品组有2例出现白细胞减少，1例减少至2. 8 X 109/L， 7天后恢复至 4. 4X 109/L，另1例白细胞降至2. 7X 109/L， 6天后上升至3. 6X 109/L。而本发明泮托拉唑 钠肠溶片组其中l例出现便秘，2例出现轻度丘疹样皮疹。所有副反应在停药3 7天内完 全消失。 上述试验充分说明，与上市相关制剂相比，本发明制备的泮托拉唑钠固体制剂具 有更好的疗效，并且该疗效相对于上市相关制剂而言具有显著性差异。
8
权利要求
一种泮托拉唑钠亚微乳固体制剂，其中间体颗粒包括重量比为2-3∶1-2∶1，优选2.5∶1.5∶1的蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188和泮托拉唑钠。
2. 权利要求1的泮托拉唑钠亚微乳颗粒的制备方法，其包括如下步骤先将蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188加入注射用水中，再加入泮托拉唑钠混合均匀，于70-9(TC的水浴中加热 搅拌30-50min至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌10-20min，转速10000-15000r/min， 得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5-6次，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，即可。
3. —种泮托拉唑钠亚微乳固体制剂，其包括权利要求1的泮托拉唑钠亚微乳颗粒、稀 释剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、润滑剂和包衣剂。
4. 权利要求3所述泮托拉唑钠亚微乳固体制剂，其中各组分的重量百分比为泮托拉唑钠稀释剂崩解剂稳定剂粘合剂润滑剂包衣剂=10-20 : 25-70 : 2.5-10 : 2.5 -5 : 1-10 : 0-2 : 10-20。
5. 权利要求3所述的泮托拉唑钠亚微乳固体制剂，其中稀释剂选自甘露醇、乳糖、淀 粉、微晶纤维素、葡萄糖、预胶化淀粉、山梨醇中的一种或几种；崩解剂选自交联聚维酮、羧 甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素中的一种或几种；稳定剂选自氧化镁、 无水碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、 羧甲基纤维素钠中的一种；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种；包衣 剂包括隔离层包衣材料和肠溶衣层包衣材料两部分，隔离层包衣材料选自滑石粉、二氧化 钛、聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或几种，肠溶衣层包衣材料选自丙烯酸树脂II、丙 烯酸树脂III、瑞泰ES-H包衣剂、卡乐康欧巴代包衣剂、爱勒易E0QL55包衣剂、山河易彩包 衣粉中的一种或几种。
6. 权利要求3-5中任一项所述的泮托拉唑钠亚微乳固体制剂，其为肠溶片或肠溶胶囊。
7. 权利要求3-5中任一项所述的泮托拉唑钠亚微乳固体制剂的制备方法，其包括如下 步骤将权利要求1中制备得到的泮托拉唑钠亚微乳颗粒、稀释剂、崩解剂和稳定剂分别过 筛，然后混合均匀，加入粘合剂的溶液制软材，制粒，烘干，整粒，再加入润滑剂混合均匀，压 片，分别用隔离层包衣材料和肠溶衣包衣材料包衣，制得泮托拉唑钠肠溶片。
8. 权利要求3-5中任一项所述的泮托拉唑钠亚微乳固体制剂的制备方法，其包括如下 步骤将权利要求1的泮托拉唑钠亚微乳颗粒、稀释剂、崩解剂和稳定剂分别过筛，然后混 合均匀，加入粘合剂的溶液制软材，制粒，将湿颗粒置于滚圆机中滚制成丸，干燥，然后再用 隔离层包衣材料和肠溶衣包衣材料包衣，装入空胶囊，制得泮托拉唑钠肠溶胶囊。
9. 权利要求7或8所述的泮托拉唑钠亚微乳固体制剂的制备方法，其中最初将各组分 分别过筛的筛孔为80-100目，制粒时过筛的筛孔为24-30目，整粒时过筛的筛孔为18-20 目。
10. —种药物组合物，其包括权利要求l的泮托拉唑钠亚微乳颗粒。
全文摘要
本发明涉及一种泮托拉唑钠亚微乳颗粒和包含该亚微乳颗粒的固体制剂，比如畅溶片和肠溶胶囊，所述泮托拉唑钠亚微乳颗粒包括泮托拉唑钠和蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188。
文档编号A61K9/32GK101700231SQ20091023061
公开日2010年5月5日 申请日期2009年11月23日 优先权日2009年11月23日
发明者陶灵刚 申请人:陶灵刚
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