含有咪唑环的头孢菌素衍生物的制作方法
专利名称：含有咪唑环的头孢菌素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有咪唑环的头孢菌素衍生物、其药学上可 接受的盐、其易水解的酯或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合 物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
背景技术：
头孢菌素类(Cephalosporins)是由冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素C，经改造 侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是抗菌谱广，对酸及对各种细菌产生的β -内 酰胺酶较稳定。二十世纪70年代以来，多种头孢菌素的新品种纷纷进入临床，为治疗细菌感染， 特别对青霉素类等抗菌药耐药的菌株所致感染、院内感染和青霉素过敏者感染提供了良好 的抗菌品种。头孢菌素之所以成为临床常用的抗生素，主要原因在于其不仅具有类似青霉 素的优良药理特点，而且有更适合临床需要的优点。例如，其作用靶位在细菌的细胞壁，故 毒性低微，可安全地用于小儿、老人、妊娠妇女和哺乳妇女；药物的组织分布好，能顺利透过 血脑屏障的品种较多，适用于各种部位的细菌感染；引起过敏反应特别是过敏性休克的发 生率明显低于青霉素类，可慎用于青霉素过敏者。这些优点均使头孢菌素类抗生素具有较 高的临床实用价值，是当前开发较快的一类抗生素。头孢抗生素是广泛用于临床的抗菌药物，已发展到第四代，目前已经上市的该类 药品有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰等。例如，盐酸头孢唑兰是第四代头孢菌素，抗菌谱 广、抗菌作用强，对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性，然而其对于临床分离菌株的效果不 能令人满意，结构式如下
权利要求
1.通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其中，R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基；X为CR8或N，其中R8为氢原子或卤素原子； R3为氢原子，CV4烷基，C2_4烯基或C2_4炔基，所述Cy烷基，C2_4烯基或C2_4炔基进一步被取代，取代基选自氢原子、卤素原子、羟基、 羧基或氨基；R4> R5或R6分别独立的为氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰 基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，CV4烷基，C1^4烷氧基，C2_4烯基，所述Ci_4烷基，C1^4烷氧 基，c2_4烯基或C2-4炔基可进一步被取代，取代基选自氢原子、羧基、氨基、硝基、氰基、羟基、 磺酸基、氨甲酰基、氨基磺酰基或卤素原子； η为1或2。
3.如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其中，R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基；X为CR8或N，其中R8为氢原子、氟原子或氯原子；R3为氢原子或CV4烷基，所述CV4烷基进一步被氢原子、羧基、羟基或卤素原子取代；R4、R5分别独立的为氢原子或Cy烷基，所述Cy烷基进一步被取代，取代基选自氨基或羟基；R6为氢原子，羟基，氨基或CV4烷基，所述Cy烷基进一步被取代，取代基选自氢原子、 氨基或羟基； η为1或2。
4.如权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其中，R1和R2分别独立的为氢原子；X为CH或N ；R3为氢原子或被氢原子、羧基取代的Cy烷基； R4为Ch烷基；R5为氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，羟甲基或羟乙基；R6为氢原子，羟基，氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基，羟甲基或羟乙基；η为1或2。
5.如权利要求4所述的化合物及其其药学上可接受的盐， 其中，R1和R2分别独立的为氢原子；X为CH或N ；R3为氢原子，甲基或2-羧基异丙基； R4为甲基，乙基，丙基或异丙基；R5为氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，羟甲基或羟乙基； R6为氢原子或甲基； η为1。
6.如权利要求5所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中的化合物选自， (6札71 )-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]_3_[1_甲基-4，5，6，7-四氢-IH-苯并[d]咪唑-3-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基_1，2，4_噻二唑-3-基)-Z_2_甲氧亚胺基]乙酰胺 基]-3-[l-甲基-4，5，6，7-四氢-IH-苯并[d]咪唑-3-基]亚甲基_8_氧代-5-硫杂-1-氮 杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R) -7- [ [2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3- [ 1-甲基-4，5，6， 7-四氢-IH-苯并[d]咪唑-3-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0] 辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R) -7- [ [2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3- [ 1-甲基-4， 5，6，7-四氢-IH-苯并[d]咪唑-3-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑_4_基)-Z_2-(2-羧基异丙氧亚胺基)]乙酰胺 基]-3-[l-甲基-4，5，6，7-四氢-IH-苯并[d]咪唑-3-基]亚甲基_8_氧代-5-硫杂-1-氮 杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R) -7-[ [2- (5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2- (2-羧基异丙氧亚胺基)]乙 酰胺基]-3-[1-甲基-4，5，6，7-四氢-IH-苯并[d]咪唑-3-基]亚甲基_8_氧代-5-硫 杂-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，和(6札71 )-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]_3_[1_甲基-4， 5，6，7-四氢-IH-苯并[d]咪唑-3-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸内盐。
7.包括权利要求1 6任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于与舒 巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐中的任意一种或多种药 用活性成分形成的药物组合物。
8.如权利要求1 6任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐制成药学上可接受的 任一剂型，其特征在于包括一种或多种药用载体和/或稀释剂。
9.如权利要求8所述的制剂，其特征在于单位制剂含有通式(I)所示的化合物 0. Olg IOg作为必需的活性成分。
10.权利要求1 6任一项权利要求所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在用 于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有咪唑环的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
文档编号A61K31/546GK102070655SQ200910230630
公开日2011年5月25日 申请日期2009年11月23日 优先权日2009年11月23日
发明者吴庆海, 张敏 申请人:山东轩竹医药科技有限公司
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有咪唑环的头孢菌素衍生物、其药学上可 接受的盐、其易水解的酯或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合 物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
背景技术：
头孢菌素类(Cephalosporins)是由冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素C，经改造 侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是抗菌谱广，对酸及对各种细菌产生的β -内 酰胺酶较稳定。二十世纪70年代以来，多种头孢菌素的新品种纷纷进入临床，为治疗细菌感染， 特别对青霉素类等抗菌药耐药的菌株所致感染、院内感染和青霉素过敏者感染提供了良好 的抗菌品种。头孢菌素之所以成为临床常用的抗生素，主要原因在于其不仅具有类似青霉 素的优良药理特点，而且有更适合临床需要的优点。例如，其作用靶位在细菌的细胞壁，故 毒性低微，可安全地用于小儿、老人、妊娠妇女和哺乳妇女；药物的组织分布好，能顺利透过 血脑屏障的品种较多，适用于各种部位的细菌感染；引起过敏反应特别是过敏性休克的发 生率明显低于青霉素类，可慎用于青霉素过敏者。这些优点均使头孢菌素类抗生素具有较 高的临床实用价值，是当前开发较快的一类抗生素。头孢抗生素是广泛用于临床的抗菌药物，已发展到第四代，目前已经上市的该类 药品有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰等。例如，盐酸头孢唑兰是第四代头孢菌素，抗菌谱 广、抗菌作用强，对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性，然而其对于临床分离菌株的效果不 能令人满意，结构式如下
权利要求
1.通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其中，R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基；X为CR8或N，其中R8为氢原子或卤素原子； R3为氢原子，CV4烷基，C2_4烯基或C2_4炔基，所述Cy烷基，C2_4烯基或C2_4炔基进一步被取代，取代基选自氢原子、卤素原子、羟基、 羧基或氨基；R4> R5或R6分别独立的为氢原子，羧基，氨基，硝基，氰基，羟基，氨基甲酰基，氨基磺酰 基，甲酰胺基，磺酸胺基，卤素原子，CV4烷基，C1^4烷氧基，C2_4烯基，所述Ci_4烷基，C1^4烷氧 基，c2_4烯基或C2-4炔基可进一步被取代，取代基选自氢原子、羧基、氨基、硝基、氰基、羟基、 磺酸基、氨甲酰基、氨基磺酰基或卤素原子； η为1或2。
3.如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其中，R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基；X为CR8或N，其中R8为氢原子、氟原子或氯原子；R3为氢原子或CV4烷基，所述CV4烷基进一步被氢原子、羧基、羟基或卤素原子取代；R4、R5分别独立的为氢原子或Cy烷基，所述Cy烷基进一步被取代，取代基选自氨基或羟基；R6为氢原子，羟基，氨基或CV4烷基，所述Cy烷基进一步被取代，取代基选自氢原子、 氨基或羟基； η为1或2。
4.如权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐， 其中，R1和R2分别独立的为氢原子；X为CH或N ；R3为氢原子或被氢原子、羧基取代的Cy烷基； R4为Ch烷基；R5为氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，羟甲基或羟乙基；R6为氢原子，羟基，氨基，甲基，乙基，丙基，异丙基，羟甲基或羟乙基；η为1或2。
5.如权利要求4所述的化合物及其其药学上可接受的盐， 其中，R1和R2分别独立的为氢原子；X为CH或N ；R3为氢原子，甲基或2-羧基异丙基； R4为甲基，乙基，丙基或异丙基；R5为氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，羟甲基或羟乙基； R6为氢原子或甲基； η为1。
6.如权利要求5所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中的化合物选自， (6札71 )-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]_3_[1_甲基-4，5，6，7-四氢-IH-苯并[d]咪唑-3-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基_1，2，4_噻二唑-3-基)-Z_2_甲氧亚胺基]乙酰胺 基]-3-[l-甲基-4，5，6，7-四氢-IH-苯并[d]咪唑-3-基]亚甲基_8_氧代-5-硫杂-1-氮 杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R) -7- [ [2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3- [ 1-甲基-4，5，6， 7-四氢-IH-苯并[d]咪唑-3-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0] 辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R) -7- [ [2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3- [ 1-甲基-4， 5，6，7-四氢-IH-苯并[d]咪唑-3-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基噻唑_4_基)-Z_2-(2-羧基异丙氧亚胺基)]乙酰胺 基]-3-[l-甲基-4，5，6，7-四氢-IH-苯并[d]咪唑-3-基]亚甲基_8_氧代-5-硫杂-1-氮 杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R) -7-[ [2- (5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2- (2-羧基异丙氧亚胺基)]乙 酰胺基]-3-[1-甲基-4，5，6，7-四氢-IH-苯并[d]咪唑-3-基]亚甲基_8_氧代-5-硫 杂-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，和(6札71 )-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]_3_[1_甲基-4， 5，6，7-四氢-IH-苯并[d]咪唑-3-基]亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸内盐。
7.包括权利要求1 6任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于与舒 巴坦及其钠盐、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾盐中的任意一种或多种药 用活性成分形成的药物组合物。
8.如权利要求1 6任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐制成药学上可接受的 任一剂型，其特征在于包括一种或多种药用载体和/或稀释剂。
9.如权利要求8所述的制剂，其特征在于单位制剂含有通式(I)所示的化合物 0. Olg IOg作为必需的活性成分。
10.权利要求1 6任一项权利要求所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在用 于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有咪唑环的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
文档编号A61K31/546GK102070655SQ200910230630
公开日2011年5月25日 申请日期2009年11月23日 优先权日2009年11月23日
发明者吴庆海, 张敏 申请人:山东轩竹医药科技有限公司
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