为蛋白激酶抑制剂的稠合的吡唑衍生物的制作方法

专利名称：为蛋白激酶抑制剂的稠合的吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吡唑衍生物、制备它们的方法以及它们治疗某些疾病或紊乱的用途。具体而言，本发明涉及新的蛋白激酶抑制剂。
蛋白激酶在控制细胞生长和分化中起着关键作用，并且是引起生长因子和细胞因子产生的细胞信号的关键递质。参见，例如Schlessinger and Ullrich，Neuron 1992，9，383。此类激酶的部分非限定性示例包括abl、ATK、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、JNK、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、tie1、tie2、TRK、UL97、VEGF-R1、VEGF-R2、Yes和Zap70。
蛋白激酶在中枢神经系统疾病中一直作为耙目标，所述疾病如阿尔茨海默氏疾病Mandelkow，E.M.等，FEBS Lett.1992，314，315；Sengupta，A.等，Mol.Cell.Biochem.1997，167，99)、痛感(Yashpal，K.J.Neurosci.1995，15，3263-72)、炎性疾病如关节炎(Badger，J.Pharm.Exp.Ther.1996，279，1453)、牛皮癣(Dvir等，J.Cell Biol.1991，113，857)、骨疾病如骨质疏松(Tanaka等，Nature 1996，383，528)、癌症(Hunter和Pines，Cell，1994，79，573)、动脉粥样硬化(Hajjar和Pomerantz，FASEB J.1992，6，2933)、血栓症(Salari，FEBS 1990，263，104)、代谢性疾病如糖尿病(Borthwick，A.C.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1995，210，738)、血管增生性疾病如血管发生(Strawn等，Cancer Res.1996，56，3540；Jackson等，J.Pharm.Exp.Ther.1998，284，687)、再狭窄(Buchdunger等，Proc.Nat.Acad.Sci USA 1991，92，2258)、自身免疫性疾病和移植排斥反应(Bolen and Brugge，Ann.Rev.Immunol.1997，15，371)、感染性疾病如真菌感染(Lum，R.T.PCT Int.Appl.，WO9805335A1980212)、慢性心力衰竭(Liu，I和Zhao、S.P.Int.J.Cardiology 1999，69，77-82)和慢性阻塞性肺病(Nguyen，L.T.等，Clinical Nutr.1999，18，255-257；Solar、N.等，Eur.Respir.J.1999，14，1015-1022)。
p38激酶与数种炎性因子和细胞因子的产生有关，这些因子包括如TNFa、IL-1、IL-6、IL-8、Cox-2和基质金属蛋白酶。对p38激酶进行抑制可以使炎性递质的产生受到抑制，所述炎性递质由于细胞受到炎症刺激而产生的。参见，如Lee，Nature 1994，372，739和Gallagher，Bioorganic & Medicinal Chemistry 1997，5，49。这表明对p38激酶进行抑制为治疗某些细胞因子介导的疾病的方法(Dinarello，C.A.J.Biol.Regul.Homeostatic Agents 1997，11，91)。
JNK激酶以三种亚型(JNK1、JNK2和JNK3)和十种同种型形式存在。在对细胞外刺激如细胞因子(如Fas、IL1和TNF)和炎性递质产生响应时，它们可以被激活，在受到有害刺激如UV刺激、钙动态平衡和渗透压改变时，它们也可以被激活，另外，营养因子的戒除也会使它们激活，它们激活后又会引起AP1转录因子复合体的激活；转录的基因依赖于所述复合体的其他组分并依赖于具体的激活的JNK。通常来说，人们已知JNK激酶可以介导细胞凋亡和炎性反应。JNK3为神经元细胞的细胞凋亡反应中的关键递质，并且似乎与大脑而不是外周细胞凋亡有选择性关系。JNK1和JNK2分布更加广泛，尽管人们尚未确知它们的正常功能，但是人们通常认为它们与炎性的介导联系更为密切。这表明对JNK激酶进行抑制应该也能用作治疗某些细胞因子介导的疾病的方法。
WO01/14375在本发明的优先权日之后公开了各种咪唑并[1，2-A]吡啶和吡唑并[2，3-A]吡啶衍生物，这些化合物具有细胞周期抑制活性。
本发明提供用于治疗p38激酶介导的疾病和紊乱以及治疗由细胞因子介导的疾病和紊乱的新化合物、含有这些化合物的组合物和方法，所述细胞因子由活性p38激酶产生。因此，本发明提供用于治疗诸如炎性疾病和紊乱、自身免疫性疾病及反应之类的疾病和紊乱的新化合物、组合物和方法。
本发明还提供治疗由JNK激酶介导的疾病和紊乱和由细胞因子介导的疾病和紊乱的新化合物、组合物和方法，所述细胞因子由活性JNK激酶产生。因此，本发明提供用于治疗诸如炎性疾病和紊乱、自身免疫性疾病及反应之类的疾病和紊乱的新化合物、组合物和方法。
在本文中，术语“p38”或“p38激酶”包括其所有的同种型，包括α、β、β2、γ和δ。
在本文中，术语“JNK”或“JNK激酶”包括三种亚型，即JNK1、JNK2和JNK3，以及它们所有的同种型。
在一个方面，本发明提供式(I)化合物或其盐或溶剂合物或其生理上可接受的官能衍生物 其中Z为CH或N；a为1或2；b为1、2或3；c为1、2或3；每个R1独立选自式-(X)d-(CH2)e-R5，其中d为0或1；e为0-6；X为0、NR6或S(O)f，其中f为0、1或2；
R5为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、三卤代甲基、NR7R8、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8、C(＝NR7)NR7R8、NR7(C＝NR7)NR7R8、NHC(O)R7或N(C1-3烷基)C(O)R7；每个R2独立选自氢、氰基、卤素、三卤代甲基、OC1-6烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、S(O)gC1-6烷基，其中g为0、1或2，NC1-6烷基(C1-6烷基)、羟基或硝基；每个R4独立选自式-(Y)d-(CH2)e-R3的基团，其中d为0或1；e为0-6；Y为O或S(O)f，其中f为0、1或2；R3为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、三卤代甲基、邻苯二酰氨基(phthalamido)、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8或C(＝NR7)NR7R8；R6为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基或杂环基；R7和R8独立选自H、C1-8烷基、C2-6链烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12环烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-杂环基、(CH2)m-杂芳基，其中m＝0、1或2，或者可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；其中任一所述烷基、链烯基和炔基可任选被多至三个选自下列的基团取代卤素、羟基、氧代、氰基、NR7R8、C1-6烷基、OC1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基和SO2NR7R8；和其中任一所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可任选被选自下列的基团取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氧代、巯基、硝基、氰基、卤素、C1-6全氟烷基、任选被C1-6烷基取代的氨基、任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基、NR7R8、羧基和任选被C1-6烷基取代的氨基磺酰基；前提是(R2)b、(R1)a和(R4)c不能全部都仅代表氢；且前提是当(R2)b仅代表氢或甲基时，(R4)c不能仅代表氢；且前提是R4不能位于吡唑并吡啶环系的7位，其编号如下所示 在优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的盐或溶剂合物为药学上可接受的的盐或溶剂合物。
在另一个方面，本发明提供药物组合物，该组合物包括式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一个方面，本发明提供式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物在治疗中的应用。
本发明提供这样一些化合物，这些化合物可以抑制或降低p38激酶的活性，或者可以抑制或减少活性p38激酶产生细胞因子。因此，在另一个方面，本发明提供式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物在制备用于治疗由活性p38激酶介导的疾病或紊乱或由活性p38激酶产生的细胞因子介导的疾病或紊乱的药物中的用途。
本发明提供这样的化合物，即这些化合物可以抑制或降低JNK激酶的活性，或者可以抑制或减少活性JNK激酶产生细胞因子。因此，在另一个方面，本发明提供式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物在制备用于治疗活性JNK激酶介导的疾病或紊乱或由活性JNK激酶产生的细胞因子介导的疾病或紊乱的药物中的用途。
本发明还提供这样的化合物，即这些化合物可以抑制或降低p38和JNK激酶活性，或者可以抑制或减少由活性p38和JNK激酶产生的细胞因子。因此，在另一个方面，本发明提供式(I)化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物在制备同时用于治疗两种或多种由活性p38和JNK激酶独立介导的疾病或紊乱的药物中的用途，或者在制备同时用于治疗两种或多种由活性p38和JNK激酶产生的细胞因子介导的疾病或紊乱的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供采用式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物来治疗由活性p38激酶介导的疾病或紊乱的方法，或者治疗由活性p38激酶产生的细胞因子介导的疾病或紊乱的方法。
在另一个方面，本发明提供采用式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物来治疗由活性JNK激酶介导的疾病或紊乱的方法，或者治疗由活性JNK激酶产生的细胞因子介导的疾病或紊乱的方法。
在另一个方面，本发明提供采用式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物来同时治疗两种或多种由活性p38和JNK激酶介导的疾病或紊乱的方法，或者治疗两种或多种由活性p38和JNK激酶产生的细胞因子介导的疾病或紊乱的方法。
在本文中，术语“生理上可接受的官能衍生物”是指本发明的化合物的任意药学上可接受的衍生物，如酯或酰胺，在将这些衍生物给予哺乳动物如人后，它们能够(直接或间接)提供化合物或其活性代谢物。对于本领域技术人员而言，这类衍生物是显而易见的，并不需要进行过分的试验，参见Burger的Medicinal Chemistry And DrugDiscovery，第5版，第1卷Principles And Practice，通过引用将该文献的内容结合于本文中。
在本文中，术语“烷基”和“亚烷基”指含有指定数目的碳原子的直链或支链烃链。例如，C1-6烷基指具有至少1个碳原子、至多6个碳原子的直链或支链烷基。在本文中，“烷基”的示例包括(但不限于)甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、异丁基和异丙基。在本文中，“亚烷基”的示例包括(但不限于)亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。所述烷基可任选被多至三个选自下列的基团取代卤素、羟基、氧代、氰基、NR7R8、C1-6烷基、OC1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基和SO2NR7R8。所述烷基的优选取代基为C1-4烷基，更优选n-丁基。因此，优选的取代的烷基为正辛基。
在本文中，术语“链烯基”指含有指定数目的碳原子并含有至少一个双键的直链或支链烃。例如，C2-6链烯基指含有至少2个、至多6个碳原子的直链或支链链烯基。在本文中，“链烯基”的示例包括(但不限于)乙烯基和丙烯基。所述链烯基可任选被多至三个选自下列的基团取代卤素、羟基、氧代、氰基、NR7R8、C1-6烷基、OC1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基和SO2NR7R8。
在本文中，术语“炔基”指含有指定数目的碳原子并含有至少一个三键的直链或支链烃。例如，C2-6炔基指含有至少2个、至多6个碳原子并含有至少一个三键的直链或支链炔基。在本文中，“炔基”包括(但不限于)乙炔基和丙炔基。所述炔基可任选被多至三个选自下列的基团取代卤素、羟基、氧代、氰基、NR7R8、C1-6烷基、OC1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基和SO2NR7R8。
在本文中，术语“环烷基”指具有三个至十二个碳原子的非芳族烃环，所述环任选包括多至3个碳-碳双键。所述“环烷基”的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。优选的环烷基为环戊基和环己基。所述环可任选被选自下列的基团取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氧代、巯基、硝基、氰基、卤素、C1-6全氟代烷基、任选被C1-6烷基取代的氨基、任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基、NR7R8、羧基、任选被C1-6烷基取代的氨基磺酰基。所述环烷基的优选取代基为C1-4烷基，更优选甲基。因此，优选的取代的环烷基烷基为甲基环戊基，更优选3-甲基环戊基。
在本文中，术语“杂环”、“杂环基”和“杂环的”指5-7元非芳族烃环单环或含有两个此类5-7元非芳族烃环的稠合双环非芳族烃环体系。在含有至少一个选自O、S和N的环中，在杂原子上允许存在N-氧化物、硫氧化物和硫二氧化物取代。所述环系可任选含有多至三个碳-碳或碳-氮双键。所述环系还可任选与一个或多个苯环稠合。杂环的示例包括(但不限于)四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吡喃、氮杂环丁烷、硫杂环丁环、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环、高哌啶(homopiperidine)、哌啶、与苯环稠合的哌啶、哌嗪、四氢嘧啶、吡咯烷、咪唑啉、吗啉、硫代吗啉、噻噁烷、噻唑烷、噁唑烷、四氢噻喃、四氢噻吩等。优选的杂环包括吗啉、吡咯烷、咪唑烷、高哌啶、哌啶、与苯环稠合的哌啶、哌嗪、四氢吡喃和四氢噻喃。所述环系可任选被选自下列的基团取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氧代、巯基、硝基、氰基、卤素、C1-6全氟代烷基、任选被C1-6烷基取代的氨基、任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基、NR7R8、羧基、任选被C1-6烷基取代的氨基磺酰基。所述杂环基的优选取代基为氧代和C1-4烷基，更优选甲基、n-丙基和异丙基。所以，优选的取代的杂环基为咪唑烷-2，5-二酮、2-甲基哌啶、N-甲基哌嗪、N-丙基哌嗪和N-异丙基哌嗪。
在本文中，术语“芳基”指任选取代的苯基或萘基环。所述环可任选被选自下列的基团取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氧代、巯基、硝基、氰基、卤素、C1-6全氟代烷基、任选被C1-6烷基取代的氨基、任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基、NR7R8、羧基、任选被C1-6烷基取代的氨基磺酰基。
在本文中，术语“杂芳基”指5-7元芳环单环或含有两个此类5-7元芳环单环的稠合的双环芳环体系。这些杂芳基环含有一个或多个氮、硫或氧杂原子，其中可以允许存在N-氧化物、硫氧化物和二氧化物的杂原子取代。在本文中，“杂芳基“的示例包括呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和吲唑。优选的杂芳基包括呋喃、吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶和噻吩。所述环可任选被一个选自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氧代、巯基、硝基、氰基、卤素、C1-6全氟代烷基、任选被C1-6烷基取代的氨基、任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基、NR7R8、羧基、任选被C1-6烷基取代的氨基磺酰基。
在本文中，术语“烷氧基”指基团RaO-，其中Ra为前述定义的烷基。
在本文中，术语“烷基亚磺酰基”指基团RaS-，其中Ra为前述定义的烷基。
在本文中，术语“烷基亚硫酰基”指基团RaS(O)-，其中Ra为前述定义的烷基。
在本文中，术语“烷基磺酰基”指基团RaSO2-，其中Ra为前述定义的烷基。
在本文中，术语”卤素”或“卤代”指元素氟、氯、溴和碘。优选的卤素为氟、氯和溴。特别优选的卤素为氟。
在本文中，术语“任选”是指所述的事件可以发生也可以不发生，包括事件发生和不发生两种情况。
在本文中，术语“取代的”指被指定的取代基取代，除另外指明外，允许多种取代。
在本文中，术语“含有”可以指在沿上述定义的烷基、链烯基、炔基或环烷基取代基的任何位置被一个或多个下列取代基取代O、S、SO、SO2、N或N-烷基，包括如-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH2-等。
在本文中，术语“溶剂合物”指由溶质(在本发明中，指式(I)的化合物或其盐)和溶剂形成的可变量的复合物。用于本发明中的溶剂合物可能不干扰溶质的生理活性。适合的溶剂的示例包括水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂为药学上可接受的溶剂。适合的药学上可接受的溶剂的示例包括水、乙醇和乙酸。更优选所述溶剂为水。
某些式(I)化合物可能以立体异构体形式(如，它们可以含有一个或多个不对称碳原子，可能存在顺-反异构现象)存在。这些单独的立体异构体(对映体和非对映体)以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式(I)代表的化合物的单独的异构体和异构体的混合物，其中一个或多个手性中心是反转的。同样，还可以理解，式(I)化合物可能以不同于式中所示的互变异构形式存在，这些形式也包括在本发明的范围内。
在一个实施方案中，Z为CH，如此得到式(II)化合物 在式(II)代表的实施方案中，当a为1时，优选R1位于与吡啶基的氮最近的一个碳原子上，即位于2-位。如此得到式(III)化合物 在式(II)代表的实施方案中，当a为2时，优选R1位于与吡啶基的氮最近的两个碳原子上，即位于2-位和6-位。
在另一个实施方案中，Z为N，如此得到式(IV)化合物
在式(IV)代表的实施方案中，当a为1时，优选R1位于与嘧啶基的氮原子之间的碳原子上，即位于2-位。如此得到式(V)化合物 在式(IV)代表的实施方案中，当a为1时，另一个优选的R1位由式(VI)的化合物代表 在优选的实施方案中，当a为2时，至少一个R1基团为F。
优选a为1。
在一个实施方案中，R1选自氢和卤素，优选氟。
在另一个实施方案中，R1为选自下式的基团-O-(CH2)e-R5，其中e为0-6，优选0或1；且R5为C1-6烷基(优选甲基或n-丁基)、芳基(优选苯基)或三卤代甲基(优选三氟甲基)。R1的优选实施方案包括OMe、OnBu、OPh和OCH2CF3。
在另一个实施方案中，R1选自下式的基团-S(O)f-R5，其中f为0、1或2；和R5为C1-6烷基(优选甲基)。R1的优选实施方案包括SMe、SOMe和S(O)2Me。
在另一个实施方案中，R1为选自下式的基团-NR6-(CH2)e-R5，其中e为0-6；和R5为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、三卤代甲基、NR7R8、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8、C(＝NR7)NR7R8、NR7(C＝NR7)NR7R8、NHC(O)R7或N(C1-3烷基)C(O)R7；R6为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基或杂环基，R7和R8独立选自H、C1-8烷基、C2-6链烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12环烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-杂环基、(CH2)m-杂芳基，其中m＝0、1或2，或者它们可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
在优选的实施方案中，R1为选自下式的基团-NR6-(CH2)e-R5，其中e为0-6；和R5为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、三卤代甲基、NR7R8、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8、C(＝NR7)NR7R8、NR7(C＝NR7)NR7R8、NHC(O)R7或N(C1-3烷基)C(O)R7；R6为H或C1-6烷基(优选甲基)；R7和R8独立选自H、C1-8烷基、C2-6链烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12环烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-杂环基、(CH2)m-杂芳基，其中m＝0、1或2，或者它们可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
在优选的实施方案中，R1为选自下式的基团-N(Me)-(CH2)e-R5，其中e为0-6(优选0)；和R5为C1-6烷基(优选甲基)。因此，R1的优选实施方案为N(Me)2。
在优选的实施方案中，R1选自下式的基团-NH-(CH2)e-R5，其中e为0-6；和R5为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、三卤代甲基、NR7R8、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8、C(＝NR7)NR7R8、NR7(C＝NR7)NR7R8、NHC(O)R7或N(C1-3烷基)C(O)R7；R7和R8独立选自H、C1-8烷基、C2-6链烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12环烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-杂环基、(CH2)m-杂芳基，其中m＝0、1或2，或者它们可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
在优选的实施方案中，R1选自下式的基团-NH-R5，其中R5为氢、C1-6烷基(优选丙基、异-丙基、n-丁基、n-戊基或n-己基)、C2-6链烯基(优选丙烯基)、C3-12环烷基(优选环丙基、环戊基或环己基)、芳基(优选苯基)或取代的芳基(优选4-氟苯基)。
在优选的实施方案中，R1为选自下式的基团-NH-(CH2)e-R5，其中e为1-6(优选1、2、3或4，更优选1、2或3)；和R5为杂环基(优选哌啶、高哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶或咪唑烷)、芳基(优选苯基)、取代的芳基(优选4-氯代苯基或4-甲氧基苯基)、杂芳基(优选吡啶或咪唑)，羟基、三卤代甲基(优选三氟甲基)。R1的优选实施方案包括NHCH2Ph、NHCH2(4-氯代苯酚)、NHCH2(4-甲氧基苯酚)、NH(CH2)2OH、NH(CH2)3OH、 和 R1的特别优选的实施方案为NH(CH2)3OH。
在优选的实施方案中，R1为选自下式的基团-NH-(CH2)e-R5其中e为1-6(优选1、2、3或4)；和R5为NR7R8、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)NR7R8、OC(O)NR7R8、SO2R7、SO2NR7R8、NHC(O)R7或N(C1-3烷基)C(O)R7；R7和R8独立选自H、C1-8烷基、C2-6链烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12环烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-杂环基、(CH2)m-杂芳基，其中m＝0、1或2，或者它们可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
在优选的实施方案中，R1为选自下式的基团-NH-(CH2)e-R5，其中e为2、3或4，和R5为NR7R8，其中R7和R8独立选自H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、(CH2)m-C3-8环烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-杂环基和(CH2)m-杂芳基，其中m＝0、1或2。
在进一步优选的实施方案中，R1为选自下式的基团-NH-(CH2)e-R5，其中e为2、3或4，优选3，且R5为NR7R8，其中R7和R8独立选自H和C1-4烷基。更优选R7和R8独立选自H、甲基、乙基、n-丙基、异丙基和丁基。最优选R5为选自下面任意一个的基团氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、n-丙基氨基、二(n-丙基)氨基、异-丙基氨基、二(异-丙基)氨基和丁基氨基。在另外的实施方案中，任一所述C1-4烷基可任选被一个或两个选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR7R8，其中R7和R8独立选自H和C1-4烷基。所述烷基的更优选的取代基为C1-4烷基、更优选n-丁基。因此，R5优选为n-辛基氨基。
在进一步优选的实施方案中，R1为选自下式的基团-NH-(CH2)e-R5，其中e为2、3或4，优选3，且R5为NR7R8，R7和R8中任一个为下式代表的基团(CH2)m-C3-8环烷基，其中m为0、1或2，优选0或1，更优选0。更优选，R7和R8中任一个为环戊基或环己基。最优选R5为选自下面任意一个的基团NH-环戊基、NH-CH2-环戊基和NH-环己基。在另外的实施方案中，任一所述C3-8环烷基可任选被一个或两个选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR7R8，其中R7和R8独立选自H和C1-4烷基。所述烷基的优选取代基为C1-4烷基、更优选甲基。因此，R5优选为由NH-(3-甲基-环戊基)代表的基团。
在进一步优选的实施方案中，R1选自下式的基团-NH-(CH2)e-R5其中e为2、3或4，优选3，且R5为NR7R8，R7和R8中任一个为由式(CH2)m-芳基代表的基团，其中m为0、1或2，优选0或1。
更优选，R7或R8代表苯基或苄基。最优选R5为选自下面任意一个的基团N(Me)-苯基和N(Me)-苄基。在另外的实施方案中，任一所述芳基可任选被一个或两个选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR7R8，其中R7和R8独立选自H和C1-4烷基。
在进一步优选的实施方案中，R1为选自下式的基团-NH-(CH2)e-R5其中 和 e为2、3或4，优选3，且R5为NR7R8，R7和R8中任一个为由下式代表的基团(CH2)m-杂环基，其中m为0、1或2，优选0或2。更优选R7或R8代表哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或四氢噻喃。最优选R5为选自下面任意一个的基团在另外的实施方案中，任一所述杂环基可任选被一个或两个选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR7R8，其中R7和R8独立选自H和C1-4烷基。
在进一步优选的实施方案中，R1为选自下式的基团NH-(CH2)e-R5，其中e为2、3或4，优选3，且R5为NR7R8，R7和R8中任一个为由下式代表的基团(CH2)m-杂芳基，其中m为0、1或2，优选1。
更优选R7或R8代表呋喃、吡咯、咪唑或吡啶。最优选R5为由下式代表的基团 在另外的实施方案中，任一所述杂芳基可任选被一个或两个选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR7R8，其中R7和R8独立选自H和C1-4烷基。
在进一步优选的实施方案中，R1为选自下式的基团-NH-(CH2)e-R5，其中e为2、3或4，优选3，且R5为NR7R8，R7和R8中任一个为由S(O)2C1-4烷基代表的基团。更优选R7或R8代表S(O)2Me。在另外的实施方案中，任一所述C1-4烷基可任选被一个或两个选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR7R8，其中R7和R8独立选自H和C1-4烷基。
在优选的实施方案中，R1为选自下式的基团-NH-(CH2)e-R5，其中e为2、3或4，优选2或3，更优选3，且R5为NR7R8，其中R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成任选与苯环稠合的杂环基。优选，所述杂环基选自哌啶、高哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶和咪唑烷，这些杂环基中任一个任选与苯环稠合。最优选R5为选自下面任意一个的基团 和 在另外的实施方案中，任一所述杂环基可任选被一个或两个选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR7R8，其中R7和R8独立选自H和C1-4烷基。所述烷基的优选取代基为氧代和C1-4烷基，更优选甲基、乙基、丙基或异丙基。因此，R5为优选选自下面任意一个的基团 和 在优选的实施方案中，b为1或2。
在更优选的实施方案中，每个R2独立选自氢、氰基、卤素、三卤代甲基或OC1-6烷基。
在更优选的实施方案中，相对于吡唑并吡啶环系的键，所述R2取代基位于间位和/或对位。在优选的实施方案中，每个R2选自氯、氟和三氟甲基。在更优选的实施方案中，(R2)b为选自F和Cl的一个或两个取代基。在进一步优选的实施方案中，(R2)b为CF3。在最优选的实施方案中，这些基团所连接的(R2)b和苯环基选自3-氯代-4-氟苯基、3-氯代苯基、4-氟苯基和4-三氟甲基苯基。在特别优选的实施方案中，这些基团所连接的(R2)b和苯环为4-氟苯基。
在优选的实施方案中，c为1。
在优选的实施方案中，R4为氢。
在优选的实施方案中，当c为1且R4不为氢时，R4连接于5位或6位，如下所示 在另外优选的实施方案中，R4选自连接于4位、5位或6位的C1-6烷基(优选甲基)；连接于4位、5位或6位(优选6位)的卤素(优选溴代、氯代或氟代，更优选氟代)；连接于6位的CN或连接于6位的三卤代甲基(优选三氟甲基)。最优选R4为连接于6位的氟代。
在另外优选的实施方案中，R4为选自下式的基团-CH2-R3，其中R3选自OH、邻苯二酰氨基和OC(O)R7，其中R7为芳基(优选苯基)或杂芳基(优选吡啶或噻吩)，任选被卤素(优选溴或氯)取代，氨基、C1-6烷基磺酰基(优选甲基磺酰基)、氨基磺酰基、C1-6烷基(优选甲基)或OC1-6烷基(优选甲氧基)。因此，优选的R4基团包括 和 在另外优选的实施方案中，R4为选自下式的基团-O-(CH2)e-R3，其中e为0或1，且R3选自氢、C1-6烷基(优选甲基或n-丁基)、芳基(优选苯基)、三卤代甲基(优选三氟甲基)或C(O)R7，其中R7选自(CH2)m-杂芳基，在此m为0(优选吡啶基)和取代的(CH2)m-芳基，在此m为0(优选甲基苯基)。因此，优选的R4基团包括OH、OMe、OnBu、OCH2Ph、OCH2CF3、OC(O)(2-甲基苯基)和OC(O)(4-吡啶基)；每一个优选在5位或6位取代。
在另外优选的实施方案中，R4为选自下式的基团C(O)NR7R8，其中R7和R8独立选自H、C1-8烷基、C2-6链烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12环烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-杂环基、由C1-6烷基(优选甲基)取代的(CH2)m杂环基、(CH2)m-杂芳基，其中m＝0、1、2或3，或者可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。因此，优选的R4包括CONH2和 在另外优选的实施方案中，R4为选自下式的基团S(O)f-(CH2)e-R3，其中e为0-6；R3为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、三卤代甲基、邻苯二酰氨基、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8或C(＝NR7)NR7R8；R7和R8独立选自H、C1-8烷基、C2-6链烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12环烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-杂环基、(CH2)m-杂芳基，其中m＝0、1或2，或者它们可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
本发明的具体的一组化合物为式(Ia)代表的化合物、其盐、溶剂合物或其生理上可接受的官能衍生物 其中R1为下式代表的基团-NH-(CH2)e-R5，其中或者(i)e＝2、3或4；且R5为NR7R8，其中R7和R8独立选自H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、(CH2)m-C3-8环烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-杂环基和(CH2)m-杂芳基，其中m＝0、1或2；或者(ii)e＝2、3或4；且R5为NR7R8，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；或者(iii)e＝1、2或3；且R5为含有氮原子的杂芳基或杂环基，该杂芳基和杂环基通过一个不是氮原子的其他原子与R1的亚烷基部分相连；其中任一所述烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可任选进一步被1个或2个独立选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10独立选自H和C1-4烷基；每个R2独立选自氢、CN、OC1-4烷基、卤素和三卤代甲基；a为1；c为1；且R4选自CN、卤素或三卤代甲基。
在优选的式(Ia)的实施方案中，R1连接于嘧啶环的2位，如下所示 在另外优选的式(Ia)的实施方案中，R1连接于嘧啶环的4位，如上所示。
在优选的式(Ia)的实施方案中，R1为下式的基团-NH-(CH2)e-R5，其中e为2、3或4，且R5为NR7R8，其中R7和R8独立选自H、C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、(CH2)m-C3-8环烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-杂环基和(CH2)m-杂芳基，其中m为0、1或2。
在进一步优选的式(Ia)的实施方案中，R1为下式的基团-NH-(CH2)e-R5，其中e为2、3或4，优选3，且R5为NR7R8，其中R7和R8独立选自H和C1-4烷基。更优选R7和R8独立选自H、甲基、乙基、n-丙基、异丙基和丁基。最优选R5为选自下面任意一个的基团氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、n-丙基氨基、二(n-丙基)氨基、异丙基氨基、二(异丙基)氨基和丁基氨基。在另外的实施方案中，任一所述C1-4烷基可任选被一个或两个选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10独立选自H和C1-4烷基。所述烷基的优选取代基为C1-4烷基，更优选n-丁基。
因此，R5优选为n-辛基氨基。
在进一步优选的式(Ia)的实施方案中，R1为下式的基团-NH-(CH2)e-R5，其中e为2、3或4，优选3，且R5为NR7R8，其中R7和R8中任意一个为由下式代表的基团(CH2)m-C3-8环烷基，其中m为0、1或2，优选0或1，更优选0。更优选，R7和R8中任意一个为环戊基或环己基。最优选R5为选自下列任意一个的基团NH-环戊基、NH-CH2-环戊基和NH-环己基。在另外的实施方案中，任一所述C3-8环烷基可任选被一个或两个选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10独立选自H和C1-4烷基。所述烷基的优选取代基为C1-4烷基，更优选为甲基。因此，R5优选为NH-(3-甲基-环戊基)。
在进一步优选的式(Ia)的实施方案中，R1为下式的基团-NH-(CH2)e-R5，其中e为2、3或4，优选3，且R5为NR7R8，R7和R8中任意一个为由下式代表的基团(CH2)m-芳基，其中m为0、1或2，优选0或1。更优选，R7或R8代表苯基或苄基。最优选R5为选自下面任意一个的基团N(Me)-苯基和N(Me)-苄基。在另外的实施方案中，任一所述芳基可任选被一个或两个选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10独立选自H和C1-4烷基。
在进一步优选的式(Ia)的实施方案中，R1为下式的基团NH-(CH2)e-R5，其中e为2、3或4，优选3，且R5为NR7R8，R7和R8中任意一个为由下式代表的基团(CH2)m-杂环基，其中m为0、1或2，优选0或2。更优选R7或R8代表哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或四氢噻喃。最优选R5为选自下面任意一个的基团
和 在另外的实施方案中，任一所述杂环基可任选被一个或两个选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10独立选自H和C1-4烷基。
在进一步优选的式(Ia)的实施方案中，R1为下式的基团-NH-(CH2)e-R5，其中e为2、3或4，优选3，且R5为NR7R8，R7和R8中任意一个为由下式代表的基团(CH2)m-杂芳基，其中m为0、1或2，优选1。更优选R7或R8代表呋喃、吡咯、咪唑或吡啶。最优选R5为由下式代表的基团 在另外的式(Ia)的实施方案中，任一所述杂芳基可任选被一个或两个选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10独立选自H和C1-4烷基。
在进一步优选的式(Ia)的实施方案中，R1为由下式代表的基团NH-(CH2)e-R5，其中e为2、3或4，优选3，且R5为NR7R8，R7和R8中任意一个为由下式代表的基团S(O)2C1-4烷基。更优选R7或R8代表S(O)2Me。在另外的实施方案中，任一所述C1-4烷基可任选被一个或两个选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10独立选自H和C1-4烷基。
在优选的式(Ia)的实施方案中，R1为由下式代表的基团-NH(CH2)e-R5，其中e为2、3或4，优选2或3，更优选3，且R5为NR7R8，其中R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成任选与苯环稠合的杂环基。
优选，所述杂环基选自哌啶、高哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶和咪唑烷，这些杂环基中的每一个任选与苯环稠合。最优选R5为选自下面任意一个的基团 和 在另外的式(Ia)的实施方案中，任一所述杂环基可任选被一个或两个选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10独立选自H和C1-4烷基。所述烷基的优选取代基为氧代和C1-4烷基，更优选为甲基、乙基，丙基或异丙基。因此，优选R5为选自下面任意一个的基团 和 在优选的式(Ia)的实施方案中，R1为选自下式的基团-NH-(CH2)n-R5，其中n为1、2或3，优选1或2，且R5为含有氮原子的杂芳基或杂环基，所述杂芳基和杂环基通过不是氮原子的原子与R1部分的亚烷基相连。优选R5为选自下列的杂环基哌啶、高哌啶、哌嗪、吗啉、吡啶和咪唑烷，或者R5为选自吡啶和咪唑的杂芳基。最优选R1选自下式代表的基团 和 在另外的式(Ia)的实施方案中，任一所述杂芳基和杂环基可任选被一个或两个选自下列的基团取代氧代、羟基、氰基、S(O)C1-4烷基、S(O)2C1-4烷基、OC1-4烷基、C1-4烷基和NR9R10，其中R9和R10独立选自H和C1-4烷基。
在优选的式(Ia)的实施方案中，x为1或2。在更优选的实施方案中，相对于吡唑并吡啶环系之间的键，R2取代基位于间位和/或对位。在优选的实施方案中，每个R2选自氯代、氟代和三氟甲基。在更优选的式(Ia)的实施方案中，(R2)b为选自F和Cl的一个或两个取代基。在进一步优选的实施方案中，(R2)b为CF3。在最优选的实施方案中，与此类基团相连的(R2)b和苯环选自3-氯代-4-氟苯基、3-氯代苯基、4-氟苯基和4-三氟甲基苯基。在特别优选的实施方案中，与此类基团相连的(R2)b和苯环为4-氟苯基。
在优选的式(Ia)的实施方案中，R4为CF3。
具体的一组式(I)化合物为这样的化合物，即具有下列另外的前提当Z为N、R1位于嘧啶环的2位时，它不是任选取代的NH-苯基。
本发明的化合物的盐也包括在本发明范围内，可以包括例如由酸与式(I)化合物中存在的氮原子发生反应形成的酸加成盐。
术语“药学上可接受的盐”所包括的盐指本发明化合物的非毒性盐。代表性盐包括下列各种盐乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二氢盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐(gluconate)、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、hydrabamine、氢溴化物、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、teoclate、对甲苯磺酸盐、triethiodide、三甲基铵盐和戊酸盐。不是药学上可接受的盐的其他盐可以用于制备本发明的化合物，因此，这些盐为本发明的另一个方面。
其中Z为CH的本发明化合物的示例包括下列化合物(表1)
表1
其中Z为N的本发明的化合物的示例如下(表2)表2
式(Ia)的化合物的示例包括下列(表3)化合物以及它们的盐或溶剂合物，特别是药学上可接受的盐或溶剂合物或生理上可接受的官能衍生物表3
式(Ia)的化合物的示例包括下列(表4)化合物以及它们的盐或溶剂合物，特别是药学上可接受的盐或溶剂合物或生理上可接受的官能衍生物表4
式(Ia)的化合物的示例包括下列(表5)化合物以及它们的盐或溶剂合物，特别是药学上可接受的盐或溶剂合物或生理上可接受的官能衍生物
表5
特别优选的式(I)化合物为3-(4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基氨基)-1-丙醇。
可以通过各种方法来制备本发明的化合物，包括标准的化学方法。除特别指明外，前述定义的任何可变基团具有前述定义的意义。说明性通用合成方法在下面列出，可以根据工作实施例来制备本发明的具体化合物。
例如，制备式(I)化合物的通用方法(A)包括使式(VII)化合物
与通式(VIII)或(IX)化合物反应 其中Z为CH或N，Y为甲基或丁基。
该通用方法(A)所示的反应可以通过将两种化合物在惰性溶剂中、在钯催化剂存在下混和方便地进行，任选将得到的混合物加热至约100℃。优选采用约等摩尔的(VII)和(VIII)混合物或约等摩尔的(VII)和(IX)混合物来进行所述反应。相对于(VII)而言，钯催化剂存在的比例优选为1-5mol％。可以使用的钯催化剂包括(但不限于)四(三苯膦)钯(O)、双(三苯膦)二氯化钯。当反应剂之一为通式(IX)的化合物时，该反应更方便在加入碱的情况下进行，相对于(IX)，加入比例为等当量或更大。优选所述碱为三烷基胺或碳酸氢钠。
制备本发明化合物的另一种通用方法(B)为使式(VII)化合物与式(X)化合物反应，从而得到其中R1为氢的式(I)化合物，如下所述。
通用方法(B)中采用的反应类型在文献中有充分描述，通常称为“Stille”偶合反应(Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Enl.1986，25，508)。该反应通过在惰性溶剂中、在催化量的钯存在下混和并加热反应混合物进行。适合的溶剂为，如甲苯、二氧杂环己烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺，所述钯催化剂为钯(O)，或者为其前体，如四(三苯膦)钯(O)或双(三苯膦)二氯化钯。例如，当R4为氢时，该反应最好通过将两种约等摩尔的反应物在甲苯中混和、加入相对于(VII)约5mol％的四(三苯膦)钯(O)并将反应混合物加热至约100-120℃的情况下进行，加热时间根据反应完成程度(根据(VII)或(X)消失来判断)决定。一般而言，该反应需要12-48小时才能完成。采用一般用于Stille偶合反应的分离方法可以方便地分离产物。
本领域技术人员可以容易地理解，采用含硼的反应物如(XII)，根据在下面的通用方法(C)中所述的类似反应可以用于制备本发明的化合物。
在偶合反应中采用硼酸或酯进行的反应一般称为“Suzuki”偶合反应(Suzuki，A等，Synth.Commun.1981，11，513)。所述反应可以通过将两种反应物在惰性溶剂中、在催化量的钯和碱存在下混和并将形成的反应混合物加热方便地进行。所述溶剂最好为如甲苯、二氧杂环己烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺，钯催化剂为钯(O)或其适当的前体，如四(三苯膦)钯(O)或双(三苯膦)二氯化钯，所述碱为碳酸氢钠或三烷基胺，如三乙胺。
含硼的化合物如(XII)和含锡的化合物如(X)可以由商业获得，或者可以采用本领域技术人员熟知的方法制备(Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508；Snieckus，V.等，J.Org.Chem.1995，60，292-6)。
通式(VII)的化合物可以根据如下所示的脱羧/溴化反应方便地由式(XII)化合物制备。
该反应可以通过用碱处理溶于适当的溶剂中的通式(XII)的化合物、随后在约25℃下溴化剂中并加热处理至反应完成，反应完成由(XII)消失来判断。适当的溶剂包括(但不限于)二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧杂环己烷等。合适的碱为碳酸氢钠，合适的溴化剂为如N-溴代琥珀酰亚胺。另外，通式(VII)的化合物可以通过用溴化剂处理通式(XIII)的化合物来方便地制备，如下所示。
该反应可以通过将通式(XIII)的化合物溶于惰性溶剂中并向该溶液中加入足量的溴化剂以使(XIII)完全反应。优选的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧杂己烷等，溴化剂包括(但不限于)溴、N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代乙酰胺等。
可以通过使通式(XII)的化合物脱羧来方便地制备通式(XIII)的化合物，如下所示。
所述脱羧反应可以通过文献中描述的各种类似脱羧反应之任何一种进行。例如，在惰性溶剂中加热通式(XII)的化合物溶液，或者将其转化为“Barton酯”、接着用还原剂如三丁基锡氢化物处理(Crich，D.Aldrichimica Acta，1987，20，35)。
通式(XII)的化合物最方便是通过使通式(XIV)的低级烷基酯进行简单的水解来进行。诸如(XIV)之类的酯通常是指吡唑并[1，5-a]吡啶(Hardy、C.R.Adv.Het.Chem.1984，36，343)，并可以通过使通式(XV)的化合物与通式(XVI)的乙炔类化合物发生环加成反应进行，如下所述。
此类环加成反应通常被称作[3+2]偶极环加成反应。该反应可通过使等摩尔量的反应物(XV)和(XVI)在惰性溶剂中、在加入适当的碱的情况下方便地进行。然后在20-100℃下搅拌反应混合物至反应完成，这可以通过一种反应物消失来判断。优选的溶剂包括(但不限于)乙腈、二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等。优选的碱包括非亲核胺，如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等。
通过采用标准的水解条件来进行水解反应，可以将诸如式(XIV)之类的酯方便地水解为它们相应的羧酸(Larock、ComprehensiveOrganic Transformations，1989，981)。例如，在用氢氧化钠处理通式(XIV)的化合物的低级醇(如甲醇)溶液、随后将所述混合物加热一定的时间，可以得到通式(XII)的化合物。
通式(XV)的化合物为胺化的吡啶衍生物，这些衍生物可以通过商业获得，也可以通过使适当的吡啶与胺化剂如O-(基磺酰基)羟基胺、O-(二苯基氧膦基)羟基胺等反应来方便地制备。
诸如通式(XVI)之类的乙炔类酯或者是已知的化合物，或者可以根据文献中描述的方法来制备这类化合物。优选的方法包括使诸如通式(XVII)之类的乙炔类化合物与适当的碱反应，从而产生乙炔型阴离子，随后使该阴离子与烷氧基羰基化试剂反应来制备，如下所示。
优选，将式(XVII)的乙炔类化合物溶于惰性溶剂如四氢呋喃中，随后将形成的溶液冷却至约-75℃。加入足量的非亲核碱以使式(XVII)的乙炔类化合物脱保护。优选的碱包括(但不限于)正丁基锂、二异丙基氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂等。然后向该反应混合物中加入能够与阴离子发生反应的试剂，由此引入烷氧基羰基。优选的试剂包括(但不限于)氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸苄酯等。
诸如式(XVII)之类的芳基炔类化合物或者是已知的，或者可以通过文献如由Negishi在E.J.Org.Chem.1997，62，8957中描述的方法进行制备。
通式(XIII)的化合物也可以通过多种其他的方便途径进行制备。任选在碱存在下，用胺化剂处理由式(XVIII)代表的二取代的乙炔类化合物可以得到通式(XIII)的化合物。所述胺化剂优选为O-(基磺酰基)羟基胺，所述碱为碳酸钾。
采用文献中描述的方法，通过使芳基乙炔类化合物与2-卤代吡啶类化合物发生钯催化的偶合反应可以容易地制备诸如(XVIII)之类的二取代的乙炔类化合物(Yamanake等，Chem.Pharm.Bull.1988，1890)。
通式(XIII)的化合物的另外的合成方法包括在适当的溶剂中用胺化剂处理通式(XIX)的酮，该反应任选在加热所述反应物的情况下进行。优选所述胺化剂为O-(基磺酰基)羟基胺，优选的溶剂包括氯仿、二氯甲烷等。
采用文献描述的方法，可以容易地制备诸如通式(XIX)表示的那些酮类化合物(Cassity，R.P.；Taylor，L.T.；Wolfe，J.F.J.Org.Chem.1978，2286)。制备通式(XIII)化合物的更优选的途径包括将通式(XIX)酮类化合物转化为诸如(XX)的肟类化合物、接着用胺化剂处理所述肟类化合物。一般而言，在适当的溶剂中，通过用羟基胺源处理通式(XIX)的酮类化合物可以容易地制备通式(XX)的肟类化合物，该反应任选在碱存在下进行。优选所述羟基胺源为羟基胺盐酸盐，所述碱为碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠的水溶液。优选的溶剂包括低级醇(如甲醇和乙醇)或乙腈。优选所述胺化剂为O-(基磺酰基)羟基胺，优选的溶剂包括氯仿、二氯甲烷等。
由通式(XX)的肟类化合物制备通式(XIII)的化合物的另外的还更优选的方法包括在碱存在下用酰化剂或磺酰化试剂来处理所述肟类化合物，从而得到通式(XXI)的环氮乙烷类化合物。通过在约100-180℃的温度下，加热所述环氮乙烷类化合物在合适的溶剂中的溶液可以使诸如通式(XXI)之类的环氮乙烷类化合物重排，从而得到通式(XIII)的化合物。更优选该重排反应在FeCl2存在下进行。在FeCl2存在下，所述反应可以在较低温度下、以高产率进行。通常来说，可以通过在惰性溶剂(如氯仿、二氯甲烷或甲苯)中，用乙酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酰氯、甲苯磺酰氯等处理通式(XX)的肟类化合物来制备(XXI)的环氮乙烷类化合物。优选的碱包括(但不限于)三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等。
制备通式(V)的化合物的通用方法(D)包括使式(XXII)化合物与通式(XXIII)化合物反应 其中Q为烷氧基、烷硫基或二烷氨基。
通过在适当的溶剂中，使通式(XXII)的化合物与通式(XXIII)的化合物发生反应(任选在碱存在下)并将反应混合物加热至约50-150℃，可以容易地进行通用方法(D)。一般而言，所述溶剂为低级醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等，所述碱可以为如钠的醇盐、碳酸钾或胺碱(如三乙胺)。
通过使通式(XXIV)的化合物与二甲基甲酰胺缩二烷基醇(dimethylformamide dialkylacetal)反应，可以得到其中Q为Me2N的式(XXII)化合物，或者使通式(XXIV)的化合物与原甲酸三烷基酯或乙酸二烷氧基甲基酯发生反应，可以得到其中Q为烷氧基的式(XXII)化合物，由此可以制备通式(XXII)的化合物。二甲基甲酰胺缩二烷基醇最好为二甲基甲酰胺缩二甲醇或二甲基甲酰胺缩二叔丁醇，可以通过将通式(XXIV)的化合物与二甲基甲酰胺缩二烷基醇混和来进行该反应，并任选对反应物进行加热。优选的原甲酸三烷基酯包括原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯。同样，可以采用乙酸二乙氧基甲酯来制备其中Q为EtO-的通式(XXII)的化合物。
Q＝Me2N-或RO-通过酰化反应，由式(XIII)化合物可以制备通式(XXIV)的化合物。一般而言，最好通过用酰化剂处理式(XIII)化合物来进行该酰化反应，任选在酸催化剂存在下进行。优选的酰化剂为乙酸酐，方便的酸为硫酸。
在上面对合成式(XIII)的化合物的方法进行了描述。
通过在酸或碱的存在下，使通式(XXV)的酮与N-氨基吡啶衍生物反应，可以方便地制备通式(V)的某些化合物。一般而言，所述酸为对-甲苯磺酸，所述碱可以为碳酸钾、氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化锂、三乙胺、叔丁醇钾。
也可以将通式(I)的化合物转化为另外的通式(I)的化合物。
通过用醇或胺处理所述氯代或甲磺酰基衍生物，可以将其中R1为离去基团(如卤素，像氯；或者为砜，像甲磺酰基)的通式(I)的化合物转化为其中R1为醚或氨基的通式(I)的化合物。因此，合成其中R1为-NH-(CH2)e-R5的通式(V)的化合物的优选方法将在下面示出。将通式(XXVI)的化合物与通式H2N-(CH2)e-R5的纯胺在室温下混和。然后，用气枪加热该混合物直至形成均匀的熔融物。该过程通常需要约2分钟。冷却后，加入水，通式(I)的化合物沉淀出来，过滤分离该沉淀。
通过使通式(XXVII)的化合物与过硫酸氢钾制剂反应可以制备通式(XXVI)化合物，如下所示。
可以通过使式(VII)的化合物与其中Z为N、R1为-SMe和Y为丁基的通式(VIII)的化合物反应，从而可以制备通式(XXVII)的化合物。其中Z为N、R1为-SMe和Y为丁基的通式(VIII)的化合物在下面的文献中描述(Sandosham，J.and Undheim，K.Tetrahedron 1994，50，275；Majeed，A.J.等，Tetrahedron 1989，45，993)。

可以将其中R4为氢的通式(I)的化合物转化为其中R4为溴或碘、且连接于6位的化合物。所述转化最好通过向通式(XXX)的化合物的适当溶剂的溶液中加入溴化剂如N-溴代琥珀酰亚胺或碘化剂如N-碘代琥珀酰亚胺来进行。优选的溶剂包括二甲基甲酰胺、二氯甲烷等。
可以采用各种方法将其中R4为溴或碘、且连接于6位的通式(I)的化合物转化为在6位具有不同的取代基的化合物。如，在本领域公知的条件下(如Stille偶合反应或Suzuki偶合反应条件下)，对通式(XXXI)的化合物进行处理，可以得到其中R4为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氰基、烷氧羰基或烷氨基的化合物。
R4为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氰基、烷氧羰基或烷氨基可以将其中R4为三氟甲基(CF3)的通式(XXXI)的化合物转化为其中R4为羧酸衍生物的化合物。优选所述转化通过用适当的碱在醇性溶剂中处理通式(XXXII)化合物进行，任选将反应物加热至约80℃。优选所述碱为钠的醇盐或钾的醇盐，如乙醇钠等，优选的溶剂包括(但不限于)甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等。在适当的溶剂中并水存在下，用酸处理所述原酸酯，可以将上述产生的三烷基原酸酯转化为低级烷基酯。优选的酸包括对-甲苯磺酸、盐酸和硫酸，优选的溶剂包括低级醇和丙酮。采用本领域公知的转化酯基团的方法，可以将诸如由通式(XXXIII)所代表那些低级烷基酯类化合物再转化为不同的化合物。
采用文献中公知的方法，使其中R1、R2或R4含有羟基的通式(I)的化合物发生反应，从而得到其中所述羟基被转化为酯、碳酸酯或氨基甲酸酯基团的化合物(March J.Advanced Organic Chemistry)。
同样，采用文献中公知的方法，使其中R1、R2或R4含有氨基的通式(I)的化合物反应，可以得到其中所述氨基被转化为酰胺、氨基甲酸酯或脲基团的化合物(March J.Advanced Organic Chemistry)。
使其中Y为甲基或丁基、并且至少一个R2基团为在苯环的邻位的式(XXXIV)化合物与式(XXXV)化合物发生反应，可以制备至少一个R2基团为在苯环的邻位的式(I)化合物 该反应实质上为前述的式(VIII)和(IX)化合物之间的偶合反应的逆反应。反应条件与式(VIII)和(IX)化合物之间发生偶合反应的条件类似。
在低温(如-78℃)下、在惰性溶剂(如THF)中，采用强碱(如丁基锂和三正丁基锡烷基氯)和式(VII)化合物可以制备其中Y为丁基的式(XXXIV)化合物。
本发明包括制备本发明的化合物的方法，该方法包括将通式(XIX)化合物与通式H2N-(CH2)n-R5的胺(其中R5与前面式(I)中定义相同)混和，所述通式(XIX)如下 其中x、R2和R4如上述式(I)中定义，然后加热形成均匀的熔融物。
本发明还包括通式(XIX)的化合物在式(I)化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的官能衍生物合成中作为中间体的用途 在上式中，x为1、2或3；每个R2独立选自氢、CN、OC1-4烷基、卤素或三卤代甲基；且R4选自CN、卤素或三卤代甲基。
本发明还包括通式(XX)的化合物在式(I)化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的官能衍生物合成中作为中间体的用途
在上式中，x为1、2或3；每个R2独立选自氢、CN、OC1-4烷基、卤素或三卤代甲基；且R4选自CN、卤素或三卤代甲基。
包括在本发明范围内的在式(I)化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的官能衍生物合成中用作中间体的通式(XIX)和(XX)化合物的示例包括下列化合物4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基硫化物；甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基硫化物；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基硫化物；甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[3-氯代苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基硫化物；4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜；甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜；甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[3-氯代苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜；和甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[3-氯代苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜。
尽管可以将本发明的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的官能衍生物作为新化合物的形式给予，但是最好是以药物组合物的形式给予式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物。因此，在本发明的另一个方面，申请人提供适合用于人或用作兽药的药物组合物，该组合物含有式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物。最好采用常规方式，提供含有一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂的此类药物组合物。
可以将式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物配制为可以以任意适合的给药方式给药的剂型。例如，可以将其配制为局部给药、吸入给药或者更优选配制为经皮给药或胃肠外给药的形式。所述药物组合物也可以为这样一种形式，即该形式可以以控释方式释放式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物。特别优选的给药方法及其相应的制剂为口服给药方法及其相应的剂型。
当用于口服给药时，所述药物组合物可以为如片剂(包括舌下片剂)和胶囊剂(包括这些制剂的定时释放制剂和缓释制剂形式)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、锭剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂或悬浮剂，这些制剂可以采用常规方法用可接受的赋形剂来配制，并且可以采用上述这些剂型给药。
例如，如果以片剂或胶囊剂形式口服给药，那么则可以将所述活性组分与口服非毒性药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混和。通过将化合物粉碎至适当大小、然后使其与同样粉碎的药用载体(如可食用碳水化合物，比如淀粉和甘露醇)混和，可以制备散剂。也可以向其中加入矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
如前所述制备粉末化合物、然后将其填充于成形的明胶壳中，可以制备胶囊剂。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如胶体硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也可以加入崩解剂或助溶剂如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠，籍此可以提高胶囊摄入时的药物的利用度。
另外，需要时或必要时，可以向混合物中加入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶和合成胶(如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。可以制备片剂，例如，先制备粉末化合物、制粒或压成大片(slugging)、加入润滑剂和崩解剂并压制成片剂。如前所述，可以通过将适当粉碎的化合物与稀释剂或碱混和并任选加入粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、阻滞剂(如石蜡)溶液、吸收促进剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)来制备粉末混合物。然后用粘合剂(如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或纤维素溶液或聚合材料溶液)湿润并过筛将上述粉末混合物制粒。另外的制粒方法为，使上述粉末混合物通过压片机，然后将形成的不完善的片状物(slug)破碎为颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油来使用这些颗粒润滑，籍此防止它们粘附于压片模上。随后将润滑的混合物压制为片剂。也可以将本发明的混合物与自由流动的惰性载体混和，然后不经制粒或压成大片的步骤而将其直接压制为片剂。可以在所述片剂中增加透明的或不透明的保护性包衣层，所述包衣层可以由虫胶包封层、糖或聚合材料层和抛光蜡包衣层组成。可以向这些包衣层中加入染料以区别不同的单位剂量。
可以将诸如溶液剂、糖浆剂和酏剂之类的口服液体制剂配制为剂量单位形式，如此可以使得在一定量的制剂中含有预先决定量的化合物。可以通过将化合物溶于适当的矫味的水溶液中来制备糖浆剂，而酏剂则可以通过采用非毒性醇性载体来制备。通过将化合物分散于非惰性载体中，可以配制悬浮剂。也可以加入助溶剂和乳化剂(如乙氧基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味剂(如薄荷油或糖精)等。
如果合适的话，也可以将口服给药的剂量单位制剂制备为微囊。也可以将制剂制备为延释或缓释形式，例如通过包衣或将颗粒埋植于聚合物、蜡等中。
也可以以脂质体递药系统的形式来给予本发明的化合物，所述脂质体递药系统为如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。可以采用各种磷脂如胆甾醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来制备脂质体。
也可以以脂质体乳液递药系统(如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡)形式来给予本发明的化合物。可以采用各种磷脂如胆甾醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来制备脂质体。
本发明的化合物也采用单克隆抗体来传递，所述抗体作为单独的载体，而本发明的化合物则偶联于其上。也可以将本发明的化合物偶联于作为耙向药物载体的可溶性聚合物上。此类组合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或由棕榈酰基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，可以将本发明的化合物偶合于用于获得药物控释的生物可降解的聚合物上，如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两性的水凝胶嵌段共聚物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有0.1-99.5％、更具体为0.5-90％的式(I)化合物和药学上可接受的载体。
同样，也可以以下列形式给予所述组合物，如鼻内、眼内、耳内、直肠、局部、静脉(大剂量(bolus)和输注)、腹膜内、关节内、皮下或肌内、吸入或吹入形式，所有采用的形式对于制药领域的普通技术人员而言均是公知的。
如果用于透皮给药的话，则可以以透皮贴剂(如透皮离子导入贴剂)的形式给予药物组合物。
如果用于胃肠外给药的话，则可以以注射或连续输注(如静脉、血管内或皮下)的方式给予药物组合物。所述组合物可以为诸如悬浮剂、溶液或油性乳液或水性乳液的形式，并可含有配方剂(formulatoryagent)，如悬浮剂、助溶剂和/或分散剂。用于注射给药时，可以以单位剂量或多剂量(最好加入防腐剂)形式提供这些剂型。另外，用于胃肠外给药时，所述活性组分可以为粉剂，用前可以用适当的载体进行复制。
也可以将本发明的化合物配制为长效制剂。此类长效制剂可以通过植入(如皮下或肌内)或肌内注射形式给予。因此，可以采用如适当的聚合材料或疏水材料(如在可接受的油中乳剂)、离子交换树脂或微溶衍生物(如微溶盐)来配制本发明的化合物。
另外，可以将所述组合物配制为局部应用的制剂，如膏剂、霜剂、洗剂、眼膏、眼滴剂、耳滴剂、漱口剂、浸渍dressings和sutures及气雾剂，并且可以含有适当的常规添加剂，包括如防腐剂、帮助药物渗透的溶剂和用于膏剂和霜剂中润肤剂。此类局部用制剂也可以含有可配伍的常规载体，例如霜剂或膏剂基质和用于洗剂中的乙醇或油醇。这些载体可以占制剂重量的约1％-98％，更通常最多可为制剂重量的约80％。
吸入给药时，最好以气雾剂喷剂的形式来传递本发明的化合物，该制剂可置于加压包装或喷雾器中，其中加入适当的抛射剂如二氯代二氟代甲烷、三氯代氟代甲烷、二氯代四氟代乙烷、四氟代乙烷、七氟代丙烷、二氧化碳或其他适合的气体。如果为加压气雾剂，那么剂量单位可以由阀门来控制以释放一定的量。如，用于吸入剂或吹入剂中的明胶胶囊剂和弹药筒可以配制成含有本发明的化合物和适当的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物的制剂。
一般而言，以用于治疗或预防具体的紊乱或疾病的有效量来给予药物组合物。人所使用的起始剂量由对症状(对具体的疾病而言所具有的症状)的临床监测来决定。通常来讲，以至少约100μg活性组分/kg体重的量来给予组合物。在大多数情况下，以不超过约20mg/kg体重/天的量给予，可以一次性给予也可以分数次给予。优选，在大多数情况下，剂量为约100μg/kg体重/天-约5mg/kg体重/天。在具体用于哺乳动物、特别是人给药时，预期活性组分的日剂量为0.1mg/kg-10mg/kg，通常约为1mg/kg。可以理解，对于各种治疗方式和适应症，其最佳剂量应该根据标准方法对适应症、严重程度、给药途径、并发症等因素加以考虑后确定。但是无论如何，应该由主治医师来确定最适合于个体的实际剂量，而且该剂量应随具体个体的年龄、体重和反应发生变化。可以容易地测定所选择的实际剂量的有效性，例如通过观察给予所选剂量后的临床症状或标准的抗炎指标。上述剂量为平均剂量的示例。当然，可能会有采用更高的剂量或更低的剂量的情况，这些也包括在本发明范围内。对于根据本发明的方法治疗的紊乱或疾病而言，在一段较长的时间内保持恒定的日剂量(如维持给药方案)可能特别有利。
本发明的化合物为丝氨酸/酪氨酸激酶p38的通用抑制剂，因此它们也可以抑制p38激酶介导的细胞因子的产生。在术语“丝氨酸/酪氨酸激酶p38抑制剂”的含义中，包括那些可以干扰p38能力的化合物，p38具有使ATP的磷酸酯基团转化为蛋白酶底物的活性，其测定方法在下面描述。
本发明的某些化合物也为JNK激酶的通用抑制剂，因此它们也可以抑制由JNK激酶介导的细胞因子的产生。
人们已知，p38和/或JNK激酶活性可能升高(局部或整体)，p38和/或JNK激酶可能不正确地暂时性激活或表述，p38和/或JNK激酶可能在不适当的区域型表述或激活，p38和/或JNK激酶可能组成型表达，或者p38和/或JNK激酶表述不稳定；同样，由p38和/或JNK激酶介导的细胞因子的产生可能发生于不适当的时间、不适当的区域，或者以有害的高水平产生。
因此，本发明提供治疗宿主中由p38和/或JNK激酶介导的紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述宿主治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理上可接受的官能衍生物。可以给予单晶型、多晶型、无定形、单一对映体、外消旋混合物、单一立体异构体、立体异构体的混合物、单一非对映体或非对映体混合物形式的所述化合物。
本发明也提供抑制宿主由活性p38和/或JNK激酶介导的细胞因子产生的方法，该方法包括给予需要抑制细胞因子产生的宿主治疗或细胞因子抑制量的本发明的化合物。可以给予单晶型、多晶型、无定形、单一对映体、外消旋混合物、单一立体异构体、立体异构体的混合物、单一非对映体或非对映体混合物形式的所述化合物。
本发明是通过提供治疗有效量的本发明的化合物来治疗这些紊乱或疾病。表述“治疗有效量”是指缓解症状或减轻症状的化合物的量，细胞因子减少量、细胞因子抑制量、激酶调节量和/或激酶抑制量的化合物的量。此类量可以容易地根据标准方法测定，如通过测定细胞因子水平或观察临床症状的缓解。临床医师可以监测抗炎治疗的认可的测定分数。
可以给予任何需要对p38和/或JNK激酶进行抑制或对p38和/或JNK介导的细胞因子的产生需要进行抑制或调节的宿主本发明的化合物。具体而言，可以给予哺乳动物所述化合物。这些哺乳动物包括，例如马、母牛、羊、猪、小鼠、狗、猫、灵长类(如黑猩猩、大猩猩、恒河猴)，最优选是人。
因此，本发明提供治疗或减少患有下列疾病的人或动物宿主的症状的方法，所述疾病为如类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、牛皮癣、湿疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、成人呼吸窘迫症、慢性肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、硅肺病、内毒素血、中毒性休克综合征、炎性肠疾病、肺结核、动脉粥样硬化、神经变性性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏综合征、癫痫、多发性硬化症、动脉瘤、中风、过敏性肠综合征、肌肉变性、骨吸收疾病、骨质疏松、糖尿病、再灌注损伤、移植物抗宿主、同种异体移植排斥反应、脓毒症、全身性恶病质、感染或恶性肿瘤后继发的恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质、疟疾、麻风病、感染性关节炎、利什曼病、莱姆病、肾小球肾炎、痛风、牛皮癣性关节炎、赖特综合征、创伤性关节炎、风疹性关节炎、局限性回肠炎、溃疡性肠炎、急性滑膜炎、痛风性关节炎、脊椎炎和非关节性炎性疾病，如椎间盘突出综合征/椎间盘破裂综合征/椎间盘脱出综合征、粘膜囊炎、腱炎、腱鞘炎、fibromyalgic综合征及其他由韧带扭伤和局部性骨骼肌扭伤引起的炎性疾病、疼痛(如由炎症和/或创伤引起的疼痛)、骨硬化症、再狭窄、血栓症、血管生成、癌症(包括乳腺癌、结肠癌、肺癌或前列腺癌)，所述方法包括给予所述宿主治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或其生理上可接受的官能衍生物。
在另一方面，本发明提供治疗患有下列疾病的人或动物宿主的方法类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、慢性肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、全身性恶病质、肾小球肾炎、神经变性性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏综合征、癫痫和癌症(包括乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌)，所述方法包括给予所述宿主治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或其生理上可接受的官能衍生物。
在还一方面，本发明提供治疗患有下列疾病的人或动物宿主的方法类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、慢性肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、全身性恶病质、肾小球肾炎、神经变性性疾病和癌症(包括乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌)，所述方法包括给予所述宿主治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或其生理上可接受的官能衍生物。
在再一个方面，本发明提供治疗患有下列疾病的人或动物宿主的方法类风湿性关节炎、神经变性性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏综合征和癫痫，所述方法包括给予所述宿主治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或其生理上可接受的官能衍生物。
在另外一个方面，本发明提供式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或其生理上可接受的官能衍生物在治疗中的用途。
在另外一个方面，本发明提供式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物在制备用于治疗由活性p38和/或JNK激酶介导的疾病或紊乱或由活性p38和/或JNK激酶产生的细胞因子介导的疾病或紊乱的药物中的用途。
在还一个方面，本发明提供式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物在制备用于治疗选自下列的疾病或紊乱的药物中的用途，所述疾病为类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、牛皮癣、湿疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、成人呼吸窘迫症、慢性肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、硅肺病、内毒素血、中毒性休克综合征、炎性肠疾病、肺结核、动脉粥样硬化、神经变性性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏综合征、癫痫、多发性硬化症、动脉瘤、中风、过敏性肠综合征、肌肉变性、骨吸收疾病、骨质疏松、糖尿病、再灌注损伤、移植物抗宿主、同种异体移植排斥反应、脓毒症、全身性恶病质、感染或恶性肿瘤后继发的恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质、疟疾、麻风病、感染性关节炎、利什曼病、莱姆病、肾小球肾炎、痛风、牛皮癣性关节炎、赖特综合征、创伤性关节炎、风疹性关节炎、局限性回肠炎、溃疡性肠炎、急性滑膜炎、痛风性关节炎、脊椎炎和非关节性炎性疾病，如椎间盘突出综合征/椎间盘破裂综合征/椎间盘脱出综合征、粘膜囊炎、腱炎、腱鞘炎、fibromyalgic综合征及其他由韧带扭伤和局部性骨骼肌扭伤引起的炎性疾病、疼痛(如由炎症和/或创伤引起的疼痛)、骨硬化症、再狭窄、血栓症、血管生成、癌症(包括乳腺癌、结肠癌、肺癌或前列腺癌)。
在另一个方面，本发明提供式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物在制备用于治疗选自下列的疾病或紊乱的药物中的用途，所述疾病为类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、慢性肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、全身性恶病质、肾小球肾炎、神经变性性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏综合征、癫痫和癌症(包括乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌)。
在再一个方面，本发明提供式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物在制备用于治疗选自下列的疾病或紊乱的药物中的用途，所述疾病为类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、慢性肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、全身性恶病质、肾小球肾炎、神经变性性疾病和癌症(包括乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌)。
在还一个方面，本发明提供式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物在制备用于治疗选自下列的疾病或紊乱的药物中的用途，所述疾病为类风湿性关节炎、神经变性性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏综合征和癫痫。
本发明的式(I)化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物可以单独使用，也可以与其他的用于治疗上述疾病的药物联合使用。具体而言，在治疗类风湿性关节炎时，可以与其他的化学治疗药物或抗体类药物联合。所以，根据本发明的联合治疗方法，则包括给予至少一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物和至少一种其他的药用活性组分。可以将式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物和其他的药用活性组分一起给予，也可以单独给药，如果单独给药的话，可以以任何顺序分开给药也可以连续给药。可以对式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物和其他的药用活性组分的用量和给药相对时间加以选择以获得所需的联合治疗效果。可以与式(I)化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物联合使用的其他用于治疗类风湿性关节炎的药用活性组分的示例包括免疫抑制剂，如呱氨托美丁、咪唑立宾和利美索龙；抗TNFα的药物，如依那西普、吲昔单抗、双醋瑞因；酪氨酸激酶抑制剂，如来氟米特；激肽释放酶拮抗剂，如subreum；白介素11激动剂，如oprelvekin；干扰素β1激动剂；透明质酸激动剂，如NRD-101(Aventis)；白介素1受体拮抗剂，如阿那白滞素；CD8拮抗剂，如氨普立糖盐酸盐；β淀粉样蛋白前体拮抗剂；如reumacon；基质金属蛋白酶抑制剂，如cipemastat以及其他的抗类风湿药物(DMARD)，如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环胞菌素A、羟基氯喹(hydroxychoroquine)、金诺芬、金柳葡糖、金柳丁二钠和青霉胺。
实施例下面的实施例为本发明的说明性实施方案，无论如何不能用于限制本发明的范围。所用的试剂或者可以由商业获得，或者可以根据文献所述的方法进行制备。实施例的编号是指上述各1H NMR光谱是采用VARIAN Unity Plus或Bruker DPX NMR分光光度仪于300或400MHz获得。质谱采用获自Micromass Ltd.Altrincham，UK的Micromass Platform II质谱分光光度仪获得，采用大气压化学电离(APCI)法或电喷雾电离(ESI)法。用分析型薄层层析(TLC)来确认某些中间体的纯度，这些中间体不能分离或者不稳定而不能进行完全鉴定，也采用分析型薄层层析(TLC)来监测反应进行的程度。除另外指明外，采用硅胶(Merck Silica Gel 60F254)进行。除另外指明外，采用Merck Silica gel 60(230-400目)和压力下进行柱层析对某些化合物进行纯化，采用指定的溶剂体系进行洗脱。
实施例12-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶 a)1-(4-氟苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙炔将4-氟碘甲苯(112mL，0.97mol)和三乙胺(176mL，1.26mol)溶于无水THF(1.2L)中，向溶液中鼓入氮气约20分钟。加入碘化铜(I)(1.08g，5.7mmol)和双(三苯膦)二氯化钯(2.15g，3mmol)，然后用约40分钟滴加三甲基甲硅烷基乙炔(178mL，1.3mol)，同时将混合物的温度保持于约23℃。由于形成大量的沉淀(据推测为Et3NHCl)，因此需要机械搅拌。加入三甲基甲硅烷基乙炔完毕后，于室温下搅拌混合物约18小时。过滤混合物，用环己烷洗涤固体。减压浓缩合并的滤液，得到棕色油状物。将该油状物上样于硅胶垫上，用环己烷洗脱，得到黄色溶液。去除溶剂，得到为黄色油状物的目标化合物182.8g(95％)。
b)3-(4-氟苯基)丙炔酸甲酯于氮气氛下，将1-(4-氟苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙炔(64g，0.33mol)的无水乙醚(400mL)溶液冷却至0℃。通过滴液漏斗用45分钟向该溶液中滴加四丁基氟化铵(1M的THF溶液，330mL，0.33mol)，同时保持内部温度低于2℃。用1小时使该混合物温热至室温，向混合物中加入乙醚(300mL)，用水和饱和的盐水洗涤有机溶液，然后经硫酸镁干燥。过滤去除硫酸镁，冷却滤液至约-78℃，用约1小时、通过滴液漏斗滴加正丁基锂(1.6M的己烷溶液，450mL，0.72mol)，同时保持温度低于-66℃。加入完毕后，于-78℃搅拌该混合物约1小时，然后尽快以连续流的方式加入预冷的氯代甲酸甲酯(110mL，1.4mol)的无水乙醚(200mL)溶液。冷却该混合物至-78℃，然后用1.5小时温热至室温。用水和饱和的盐水洗涤有机溶液，然后经硫酸镁干燥。减压去除溶剂，并减压干燥残留物，得到为棕色固体的目标化合物36.5g(61％)。1H NMR(CDCl3)δ7.58(dd，2H，J＝9，5.4Hz)，7.07(t，2H，J＝8.5Hz)，3.84(s，3H)。MS(+ve离子电喷雾)178(30)，(M+)。
c)2-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯将搅拌的3-(4-氟苯基)丙炔酸甲酯(8.02g，45mmol)和1-氨基吡啶碘化物(10g，45mmol)的无水乙腈(150mL)溶液冷却至约0℃。用1小时滴加1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯(13.7g，90mmol)的无水乙腈(50mL)溶液。然后于室温下搅拌该混合物约18小时。在冰浴上冷却反应混合物约30分钟，过滤收集沉淀，用冷乙腈(10mL)洗涤，减压干燥固体，得到为白色固体的目标化合物，8.48g(70％)。1H NMR(CDCl3)δ8.50(d，1H，J＝8.4Hz)，8.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.78(m，2H)，7.42(t，1H，J＝8.4Hz)，7.13(t，2H，J＝8.8Hz)，6.97(td，1H，J＝6.8，1Hz)。MS(+ve离子电喷雾)271(100)，(MH+)。
d)2-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸于回流下，将2-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(5.0g，18.5mmol)的2N氢氧化钠水溶液(50ml)和甲醇(30mL)溶液加热约3小时。过滤该混合物，用乙醚(20ml)洗涤滤液，然后减压浓缩至体积约为原体积的一半。加入浓盐酸调至pH约为2，过滤收集形成的固体，用水洗涤，真空干燥，得到为白色固体的目标化合物，4.8g(ca.100％)。1H NMR(d6-DMSO)δ12.43(brs，1H)，8.84(d，1H，J＝6.9Hz)，8.14(d，1H，J＝9Hz)，7.82(m，2H)，7.57(t，1H，J＝8.1Hz)，7.28(t，2H，J＝9Hz)，7.15(td，1H，J＝6.9，1.2Hz).MS(+ve离子电喷雾)257(100)，(MH+)。
e)2-(4-氟苯基)-3-溴代吡唑并[1，5-a]吡啶向2-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(0.96g，3.75mmol)的无水DMF(10mL)溶液中依次加入碳酸氢钠(0.95g，11.3mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.667g，3.75mmol)，于氮气氛下，将混合物搅拌约90分钟。将混合物倾至水(300mL)中，过滤收集形成的固体，用水洗涤，将其溶于10∶1的氯仿∶甲醇(10mL)中，通过硅胶垫(0.5cm)过滤，采用10∶1的氯仿∶甲醇作为洗脱剂。蒸发滤液，得到为褐色固体的目标化合物0.87g(80％)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.7(d，1H，J＝6.9Hz)，8.02(dd，2H，J＝8.7，5.7Hz)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(t，1H，J＝6Hz)，7.38(t，2H，J＝9Hz)，7.04(t，1H，J＝6.9Hz)。MS(+ve离子电喷雾)293(100)，(MH+)。
f)2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶向2-(4-氟苯基)-3-溴代吡唑并[1，5-a]吡啶(0.2g，0.68mmol)和4-(三丁锡基)吡啶(0.38g，1mmol)的无水甲苯(10mL)溶液中加入四(三苯膦)钯(O)(0.03g，0.03mmol)，于氮气氛、回流下加热该混合物约48小时。冷却混合物至室温，用乙醚(40mL)稀释，将混合物倾至10％氟化钾水溶液(20mL)中，将混合物搅拌1小时。通过硅藻土垫(1cm)过滤二元混合物，分离有机相。水相用乙醚萃取(10mL)，用盐水洗涤合并的有机相并干燥(硫酸镁)，过滤，减压去除溶剂。采用硅胶层析纯化残留物，用20％EtOAc的己烷液和50％EtOAc的己烷液作为洗脱剂依次洗脱，得到为灰白色固体的目标化合物0.16g(80％)。1HNMR(CDCl3)δ8.58(brs，2H)，8.50(d，1H，J＝7.2Hz)，7.63(d，1H，9Hz)，7.52(m，2H)，7.27-7.20(m，3H)，7.06(t，2H，J＝8.7Hz)，6.86dt，1H，J＝7，1Hz)。MS(+ve离子电喷雾)290(100)，(MH+)。
实施例22-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 a)1-氨基-3-甲基吡啶2，4，6-三甲基苄基磺酸盐分数份用约15分钟向冷的(0℃)三氟乙酸中加入N-叔丁氧基羰基-O-(基磺酰基)羟胺。于室温下搅拌该溶液约15分钟，然后将其倾至冰水中，过滤收集形成的沉淀并风干5分钟。将固体溶于氯仿中，经硫酸镁干燥该溶液。过滤去除硫酸镁，将滤液加至3-甲基吡啶的氯仿溶液中。搅拌形成的混合物45分钟，然后过滤。向滤液中加入乙醚，使产物沉淀。过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥，得到目标化合物。
b)2-(4-氟苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯用10分钟，向搅拌的3-(4-氟苯基)丙炔酸甲酯(实施例1b)和1-氨基-3-甲基吡啶2，4，6-三甲基苯磺酸盐的无水乙腈溶液中滴加1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯的无水乙腈溶液。然后于室温下搅拌该混合物约18小时。减压蒸发溶剂，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间，分离有机相。用乙酸乙酯萃取水溶液，经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，真空去除溶剂。残留物经硅胶层析纯化，采用10∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到目标化合物和2-(4-氟苯基)-4-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯。
c)2-(4-氟苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸以与实施例1d所述类似的方法，采用2-(4-氟苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯作为原料，得到2-(4-氟苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸，为白色固体。1H NMR(d6-DMSO)δ8.69(s，1H)，8.07(d，1H，J＝9.1Hz)，7.84(dd，2H，J＝14.0Hz)，7.44(d，1H，J＝9.1Hz)，7.28(t，2H，J＝17.7Hz)，2.51(s，3H).MS(+ve电喷雾)270(100)，(M+)。
d)2-(4-氟苯基)-3-溴-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶根据实施例1e所述的方法，采用2-(4-氟苯基)-6甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸作为原料，得到2-(4-氟苯基)-3-溴-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.05(m，2H)，7.47(d，1H，J＝9.0Hz)，7.21(m，2H)，7.12(d，1H，J＝9.0Hz)，2.40(s，3H)。MS(+ve电喷雾)306(60)，(MH+)。
e)2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶以与实施例1f所述类似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3溴-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶(0.1g，0.33mmol)和4-三正丁锡基吡啶(0.17g，0.46mmol)，制备为白色固体的目标化合物0.015g(14％)。将该物质溶于乙醚并用HCl的乙醚液处理，得到相应的盐酸盐。1H NMR(d6-DMSO)δ8.78(s，1H)，8.72(d，2H，J＝6.5Hz)，7.94(d，1H，J＝9.2Hz)，7.78(d，2H，J＝6.6Hz)，7.60(m，2H)，7.48(d，1H，J＝9.2Hz)，7.33(t，2H，J＝17.6Hz)，2.40(s，3H)。MS(+ve电喷雾)304(100)，(MH+)。
实施例32-(4-氟苯基)-5-甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]-吡啶 采用与实施例2a、2b、1d、1e和1f所述类似的方法，由4-甲基吡啶制备为白色固体的目标化合物。将该物质溶于乙醚并用HCl的乙醚液处理，得到相应的盐酸盐。1H NMR(CDCl3)δ8.50(d，2H，J＝6.2Hz)，8.44(d，1H，J＝6.9Hz)，7.67(d，2H，J＝6.2Hz)，7.57(s，1H)，7.44(m，2H)，7.12(t，2H，J＝17.0Hz)，6.87(d，1H，J＝7.1Hz)，2.49(s，3H).MS(+ve电喷雾)340(10)，(MH+)。
实施例42-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5a]-吡啶 以与实施例1d、1e和1f所述类似的方法，由2-(4-氟苯基)-4-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(实施例2b的副产物)制备为白色固体的目标化合物。
将该物质溶于乙醚并用HCl的乙醚液处理，得到相应的盐酸盐。1H NMR(d6-DMSO)δ8.78(d，2H，J＝6.0Hz)，7.70(d，1H，J＝6.8Hz)，7.85(d，2H，J＝6.0Hz)，7.37(m，2H)，7.18(m，3H)，7.00(t，1H，J＝13.9Hz)，2.12(s，3H).MS(+ve电喷雾)340(100)，(MH+)。
实施例52-(4-氟苯基)-5-甲氧基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 以与实施例2a、2b、1d、1e和1f所述类似的方法，由4-甲氧基吡啶制备目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.84(s，3H)，6.69(dd，1H，J＝2.8，7.6Hz)，6.95(d，1H，J＝2.4Hz)，7.24(m，4H)，7.47(dd，2H，J＝6.0，8.8Hz)，8.51(d，2H，J＝6.0Hz)，8.63(d，1H，J＝6.0Hz).
实施例62-(4-氟苯基)-5-羟基甲基-3-(4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶 a)4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶向搅拌的叔丁基二甲基甲硅烷氯(16.6g，0.11mol)和咪唑(16.3g，0.24mol)的DMF(20mL)溶液中加入4-吡啶甲醇(10g，0.09mol)，搅拌混合物约1小时。将混合物倾至乙醚(200mL)中，用水(100mL)洗涤形成的溶液。用乙醚萃取水相，合并的有机相用水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶，22.5g。1H NMR(d6-DMSO)d 8.49(d，2H)，7.27(d，2H)，4.62(s，2H)，0.9(s，9H)，0.09(s，6H)。
b)2-(4-氟苯基)-5-羟基甲基-3-(4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶然后，以与实施例2a、2b、1d、1e和1f所述类似的方法，由4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶制备目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ4.55(d，2H，J＝5.6Hz)，5.45(t，1H，J＝5.6Hz)，6.94(d，1H，J＝6.8Hz)，7.23(t，2H，J＝8.8Hz)，7.27(d，2H，J＝6.0Hz)，7.51(dd，2H，J＝5.6，8.4Hz)，8.60(s，1H)，8.55(d，2H，J＝5.6Hz)，8.71(d，1H，J＝7.2Hz).MS(AP+)m/z320(M++H).
实施例72-(4-氟苯基)-4-羟基甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶
a)3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶以与实施例6a所述类似的方法，由3-吡啶甲醇制备3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶，(10g，0.09mol)，22g.1H NMR(d6-DMSO)δ8.50(s，1H)，8.44(d，1H)，7.68(d，1H)，7.34(dd，1h)，4.71(s，1H)，0.87(s，9H)，0.06(s，6H)。
b)2-(4-氟苯基)-4-羟基甲基-3-(4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶以与实施例2a、2b、1d、1e和1f所述类似的方法，由3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡啶制备目标化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ4.18(dd，2H，J＝5.2Hz)，5.22(t，1H，J＝5.2Hz)，6.97(t，1H，J＝6.8Hz)，7.13(t，2H，J＝8.8Hz)，7.30(d，2H，J＝7.2Hz)，7.37(m，4H)，8.56(d，2H，J＝5.6Hz)，8.64(d，1H，J＝7.2Hz).
实施例86-氟-2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 以与实施例2a、2b、1d、1e和1f所述类似的方法，由3-氟吡啶制备为白色固体的目标化合物，将其转化为盐酸盐。1H NMR(d6-DMSO)δ9.24(s，1H)，8.71(d，2H，J＝5.3Hz)，8.00(m，2H)，7.72(d，2H，J＝5.3Hz)，7.70(m，1H)，7.55(m，2H)，7.28(t，2H，J＝17.6Hz)。MS(+ve电喷雾)308(40)，(MH+)。
实施例94-氟-2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 以与实施例2a、2b、1d、1e和1f所述类似的方法，由3-氟吡啶制备目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.05(m，1H)，7.27(m，3H)，7.36(m，2H)，7.48(m，2H)，8.59(d，2H，J＝7.6Hz)，8.74(d，1H，J＝9.2Hz).MS(ES+)m/z 308(MH+).
实施例10[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基2-甲基苯甲酸酯 将2-(4-氟苯基)-5-羟基甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例6，50mg，0.157mmol)、三苯膦(82mg，0.314mmol)和2-甲基苯甲酸(0.314mmol)溶于无水THF(3mL)中。向搅拌的溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(55mg，0.314mmol)。于室温下搅拌形成的溶液至经TLC检测反应完全，然后用己烷/乙酸乙酯(30mL，1∶1的混合物)稀释，用水洗涤(x3)。然后将有机相与稀盐酸一起振摇。如果此时产物的盐酸盐沉淀出来，那么则将其滤出，用水和己烷依次洗涤并干燥。如果没有观察到沉淀，那么则分离酸相，再用己烷/乙酸乙酯(15mL，1∶1的混合物)洗涤一次，用饱和的碳酸氢钠溶液碱化。然后用二氯甲烷(15mL)萃取5次，干燥二氯甲烷溶液(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.50(s，3H)，5.41(s，2H)，7.25-7.33(m，5H)，7.48(t，J＝7.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝5.6，8.5Hz，2H)，7.73(d，J＝5.8Hz，2H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.71(d，J＝6.2Hz，2H)，8.92(d，J＝7.1Hz，1H).APESI-MS m/z 438(M+1)+.
实施例11[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基异烟酸酯 将2-(4-氟苯基)-5-羟基甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例6，30mg，0.094mmol)和4-吡啶甲酸(0.12mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.5mL)中，依次滴加氰基膦酸二乙酯(35mg，0.2mmol，93％)和三乙胺(35mg，0.35mmol)。于室温下搅拌形成的溶液至经TLC检测反应完全，然后用己烷/乙酸乙酯(30mL，1∶1的混合物)稀释，用水洗涤(x3)。然后将有机相与稀盐酸一起振摇。如果此时产物的盐酸盐沉淀出来，那么则将其滤出，用水和己烷依次洗涤并干燥。如果没有观察到沉淀，那么则分离酸相，再用己烷/乙酸乙酯(15mL，1∶1的混合物)洗涤一次，用饱和的碳酸氢钠溶液碱化。然后用二氯甲烷(15mL)萃取5次，干燥二氯甲烷溶液(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.43(s，2H)，7.15(d，J＝6.9Hz，1H)，7.25(t，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝5.9Hz，2H)，7.50-7.53(m，2H)，7.84-7.87(m，3H)，8.55(d，J＝5.7Hz，2H)，8.79(d，J＝5.9Hz，2H)，8.82(d，J＝7.1Hz，1H)；APESI-MS m/z 425(M+1)+.
实施例12[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基烟酸酯
以与实施例11所述类似的方法，采用3-吡啶甲酸代替4-吡啶甲酸，制备目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.43(s，2H)，7.16(d，J＝7.1Hz，1H)，7.24(t，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝5.7Hz，2H)，7.50-7.57(m，3H)，7.86(s，1H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H)，8.54(d，J＝5.7Hz，2H)，8.80-8.82(m，2H)，9.11(s，1H)；APESI-MSm/z 425(M+1)+.
实施例13[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基3-溴-2-噻吩甲酸酯 以与实施例11所述类似的方法，采用3-溴代噻吩-2-甲酸代替4-吡啶甲酸，制备目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.43(s，2H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26-7.31(m，3H)，7.56(t，J＝7.1Hz，2H)，7.68-7.70(m，2H)，8.01(d，J＝5.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.70(d，J＝5.9Hz，2H)，8.90(d，J＝7.1Hz，2H)，APESI-MS m/z 508/510(M+1)+.
实施例14[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基6-氨基烟酸酯 以与实施例11所述类似的方法，采用2-氨基-5-吡啶甲酸代替4-吡啶甲酸，制备目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.31(s，2H)，6.43(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(bs，2H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26(t，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝5.8Hz，2H)，7.51(dd，J＝5.6，8.2Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.82(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，8.54(m，3H)，8.79(d，J＝7.1Hz，1H).
实施例15[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基5-(甲基磺酰基)-2-噻吩甲酸酯 以与实施例11所述类似的方法，采用2-甲基磺酰基-5-噻吩甲酸代替4-吡啶甲酸，制备目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.47(s，3H)，5.48(s，2H)，7.16(d，J＝7.1Hz，1H)，7.30(t，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝5.7Hz，2H)，7.58(dd，J＝5.7，8.9Hz，2H)，7.91(d，J＝3.6Hz，2H)，7.92(d，J＝4.0Hz，1H)，8.61(d，J＝5.9Hz，2H)，8.88(d，J＝7.1Hz，1H)，APESI-MS m/z 508(M+1)+.
实施例16[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基2-氨基烟酸酯 以与实施例11所述类似的方法，采用2-氨基-3-吡啶甲酸代替4-吡啶甲酸，制备目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.35(s，2H)，6.60(dd，J＝4.6，7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16(bs，2H)，7.23(t，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝6.0Hz，2H)，7.51(dd，J＝5.7，8.6Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，8.20(m，1H)，8.54(d，J＝6.0Hz，2H)，8.80(d，J＝7.1Hz，1H)；APESI-MS m/z 440(M+1)+.
实施例17[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基3-(氨基磺酰基)-4-氯代苯甲酸酯 以与实施例11所述类似的方法，采用3-氨基磺酰基-4-氯代苯甲酸代替4-吡啶甲酸，制备目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.46(s，2H)，7.11(d，J＝7.4Hz，1H)，7.24(t，J＝8.9Hz，2H)，7.30(d，J＝6.0Hz，2H)，7.52(dd，J＝5.6，8.5Hz，2H)，7.58(s，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.95(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，8.25(d，J＝2Hz，1H)，8.55(d，J＝5.8Hz，2H)，8.83(d，J＝7.2Hz，1H)；APESI-MS m/z 537/539(M+1)+.
实施例18[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基3-甲基-2-噻吩甲酸酯 以与实施例11所述类似的方法，采用3-甲基-2噻吩甲酸代替4-吡啶甲酸，制备目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.47(s，3H)，5.37(s，2H)，7.07(d，J＝4.9Hz，1H)，7.12(d，J＝7.1Hz，1H)，7.27(t，J＝8.9Hz，2H)，7.49(d，J＝5.1Hz，2H)，7.53(dd，J＝5.6，8.6Hz，2H)，7.80(d，J＝5Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.63(d，J＝5.9Hz，2H)，8.87(d，J＝7.1Hz，1H)，APESI-MS m/z 444(M+1)+.
实施例19[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基2-甲氧基苯甲酸酯 以与实施例11所述类似的方法，采用2-甲氧基苯甲酸代替4-吡啶甲酸，制备目标化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ3.75(s，3H)，5.39(s，2H)，7.01(t，J＝7.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.0Hz，1H)，7.28(t，J＝8.7Hz，2H)，7.50-7.60(m，3H)，7.62-7.73(m，3H)，7.98(s，1H)，8.69(d，J＝6.1Hz，2H)，8.90(d，J＝6.9Hz，1H)；APESI-MS m/z 454(M+1)+.
实施例20[2-(4-氟苯基)-3-4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基2，3-二氯代苯甲酸酯 以与实施例11所述类似的方法，采用2，3-二氯代苯甲酸代替4-吡啶甲酸，制备目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.43(s，2H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(t，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝5.Hz，2H)，7.47-7.53(m，3H)，7.78(d，J＝5.4Hz，1H)，7.83-7.87(m，2H)，8.55(d，J＝5.9Hz，2H)，8.81(d，J＝7.1Hz，1H)；APESI-MS m/z492/494/496(M+1)+.
实施例212-[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 将2-(4-氟苯基)-5-羟基甲基-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例6，68mg，0.213mmol)、三苯膦(168mg，0.64mmol)和苯邻二甲酰亚胺(63mg，0.43mmol)溶于无水THF(3mL)中。冷却该搅拌的溶液至0℃，滴加偶氮二羧酸二乙酯(105mg，85％，0.51mmol)。于0℃搅拌该溶液2小时，在此期间有白色固体沉淀出来，然后于室温下搅拌16小时。接着用乙醚(20ml)稀释该溶液，滤出沉淀的固体。用乙醚洗脱固体并干燥，得到第1批产物(20mg)。然后用水洗涤醚溶液，用稀盐酸萃取。部分产物沉淀出来，将其滤出，用乙醚洗涤两次并干燥，得到第2批产物，为盐酸盐(16mg)。用乙醚洗涤酸相，然后用碳酸氢钠溶液调至碱性。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，随后干燥(硫酸镁)并浓缩，得到为灰白色固体的产物(32mg)。
1H NMR(d6-DMSO)δ4.83(s，2H)，6.91(dd，J＝1.8，7.2Hz，1H)，7.22(t，J＝8.9Hz，2H)，7.26(d，J＝5.9Hz，2H)，7.49(dd，J＝5.6，8.6Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.81-7.89(m，4H)，8.54(d，J＝4.7Hz，2H)，8.72(d，J＝7.1Hz，1H)；APESI-MS m/z449(M+1)+实施例22[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲胺 将[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]甲基3-(氨基磺酰基)-4-氯代苯甲酸酯(实施例17106mg，0.23mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入肼(64mg，2mmol)。将溶液回流6小时，然后冷却。滤出phthalhydrazide沉淀，将母液浓缩至干。将粗品固体溶于稀盐酸(20ml)中，用乙酸乙酯(15mL)洗涤两次，然后用氢氧化钠溶液碱化。用二氯甲烷(20ml)萃取5次，经硫酸镁干燥并浓缩，得到固体(43mg)。经制备性TLC纯化，用乙酸乙酯+2％甲醇洗脱，得到目标化合物(23mg)。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.75(s，2H)，6.97(d，J＝7.3Hz，1H)，7.22(t，J＝8.9Hz，2H)，7.28(d，J＝5.9Hz，2H)，7.50(dd，J＝5.7，8.4Hz，2H)，7.64(s，1H)，8.53(d，J＝5.7Hz，2H)，8.68(d，J＝7.2Hz，1H)；APESI-MS m/z 319(M+1)+.
实施例232-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6-(三氟甲基)-吡唑并[1，5-a]吡啶 以与实施例2a、2b、1d、1e和1f所述类似的方法，由3-三氟甲基吡啶制备为白色固体的目标化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ7.27(t，2H，J＝8.8Hz)，7.32(d，2H，J＝6.0Hz)，7.54(m，3H)，7.87(d，2H，J＝9.6Hz)，8.58(d，2H，J＝5.6Hz)，9.47(s，1H).MS(ES+)m/z 358(M++H).
实施例242-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-醇 于氮气氛下，将2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-5-甲氧基吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例5，0.05g，0.16mmol)的无水二氯甲烷溶液冷却至约-78℃。滴加三溴化硼(0.8mL，1M的二氯甲烷溶液，0.8mmol)，搅拌该混合物，使其温热至室温约24小时。向反应混合物中加入冰，搅拌形成的淤浆约15分钟。真空蒸发二氯甲烷，用浓盐酸(1mL)处理形成的淤浆并搅拌。加入饱和的碳酸氢钠溶液碱化水溶液，过滤收集产生的固体，真空干燥后得到目标化合物。
实施例255-(n-丁氧基)-2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 将2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-5-醇(实施例24，0.5g，1.63mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中，向该搅拌的溶液中滴加叔丁醇钾(2.5mL，1M的THF溶液，2.5mmol)。10分钟后，加入碘丁烷(2mmol)，于室温下搅拌反应物。4小时后，再加入碘丁烷(0.88mmol)和1M叔丁醇钾(2.5mL，1mmol)溶液，继续搅拌反应物至TLC检测反应完全。加入水(100ml)，用二氯甲烷(4×100mL)萃取形成的溶液，经硫酸镁干燥合并的有机溶液，过滤并浓缩，得到粗品产物。经硅胶层析纯化，得到目标化合物(58％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，1.43(quintet，J＝7.3Hz，2H)，1.74(quintet，J＝7.3Hz，2H)，4.13(t，J＝6.9Hz，2H)，6.84(dd，J＝2.4，7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(t，J＝8.8Hz，2H)，7.53(dd，J＝.5，8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝6.4Hz，2H)，8.65(d，J＝6.4Hz，2H)，8.74(d，J7.5Hz，1H)；APESI-MS m/z 362(M+1)+.
实施例265-苄氧基-2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 以与实施例25所述类似的方法，采用苄基溴代替碘丁烷，制备目标化合物(43％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.20(s，2H)，6.77(dd，J＝2.5，7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝2.5Hz，1H)，7.19-7.31(m，4H)，7.34(d，J＝7.1Hz，1H)，7.40(t，J＝7.4Hz，2H)，7.45-7.49(m，4H)，8.51(d，J＝5.6Hz，2H)，8.66(d，J＝7.5Hz，1H)；APESI-MS m/z 396(M+1)+实施例272-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]-吡啶 将3-溴-2-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例1e.1.30g，4.5mmol)、2-氟-4-吡啶基硼酸(实施例46a.694mg，4.9mmol)和二氯代双(三苯膦)钯(316mg，0.45mmol)的DMF(100mL)溶液置于在110℃预热的油浴中。向反应物中滴加2M碳酸钠水溶液(4.5mL，9.0mmol)，搅拌反应物2小时，然后冷却至室温，通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤滤垫，于50℃、真空下浓缩滤液至干。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。分离各层，经硫酸镁干燥有机相。过滤去除干燥剂，浓缩滤液，经硅胶层析纯化，得到目标化合物(378mg，1.23mmol，27％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.57(d，1H，J＝6.9Hz)，8.22(d，1H，J＝5.4Hz)，7.7(d，1H，J＝9.0Hz)，7.75(m，2H)，7.33(m，1H)，7.14(m，3H)，6.95(m，2H).MS(ES+ve)308(100，M+).
实施例284-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-2-吡啶胺 将2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例27，30mg，0.10mmol)和组胺(40mg，0.36mmol)混和于密封的管中，将该反应物置于于140℃预热的油浴中，于140℃搅拌该反应物至经TLC(50％乙酸乙酯的己烷液)检测显示所有的原料消耗完毕。将密封管中的内容物转移至烧瓶中并于50℃、高真空下浓缩至干。残留物经硅胶层析纯化，得到目标化合物，23mg(0.06mmol，60％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.8(brs，1H)，8.73(d，1H，J＝6.8Hz)，7.94(d，1H，J＝5.3Hz)，7.63(d，1H，J＝9.3Hz)，7.57(dd，2H，J＝5.3，8.6Hz)，7.48(s，1H)，7.30(t，1H，J＝7.6Hz)，7.23(t，2H，J＝9.0Hz)，6.97(t，1H，J＝6.8Hz)，6.75(brs，1H)，6.57(brt，1H，J＝5.3Hz)，6.44(s，1H)，6.33(d，1H，J＝5.3Hz)，3.41(q，2H，J＝6.6Hz)，2.7(t，2H，J＝6.6Hz).MS(ES+ve)399.1(50，M+)，305.3(90)，169.4(100).
实施例29N-丁基-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]2-吡啶胺 以与实施例28所述类似的方法，采用丁胺代替组胺，制备目标化合物。
1H NMR(CD2Cl2)δ8.49(d，1H，J＝7.2Hz)，8.01(d，1H，J＝5.2Hz)，7.62(m，3H)，7.21(m，1H，)，7.07(t，2H，J＝8.8Hz)，6.85(m，2H)，6.54(dd，1H，J＝4.8，0.8Hz)，6.32(s，1H)，3.16(quart，2H，J＝6.4Hz)，1.53(quint，2H，J＝7.2Hz)，1.37(sext，2H，J＝Hz)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz).MS(ES+ve)361(100，M+).
实施例303-(4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶基氨基)-1-丙醇 以与实施例28所述类似的方法，采用3-羟基丙胺代替组胺，制备目标化合物。
1HNMR(CD2Cl2)δ8.55(d，1H，J＝6.9Hz)，8.04(d，1H，J＝5.4Hz)，7.66(m，3H)，7.26(m，2H)，7.13(t，2H，J＝8.7Hz)，6.90(t，1H，J＝6.9Hz)，6.57(d，1H，J＝5.1Hz)，6.43(s，1H)，4.50(t，1H，J＝5.7Hz)，3.66(t，2H，J＝5.7Hz)，3.55(quart，2H，J＝6.0Hz)，1.76(quint，2H，J＝5.7Hz).MS(ES+ve)363(100，M+).
实施例31N-(4-氯苄基)-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶胺 以与实施例28所述类似的方法，采用4-氯代苄胺代替组胺，制备目标化合物。
1HNMR(CD2Cl2)δ8.53(d，1H，J＝6.9Hz)，8.04(d，1H，J＝5.4Hz)，7.62(dd，2H，J＝5.7，8.7Hz)，7.35(m，3H)，7.23(t，2H，J＝8.7Hz)，7.15(t，2H，J＝8.7Hz)，6.91(t，2H，J＝6.9Hz)，6.62(d，1H，J＝5.7Hz)，6.41(s，1H)，4.51(d，2H，J＝5.7Hz).MS(ES+ve)428(40，M+)，430(30，M+3)，125(100).
实施例32N1-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2吡啶基-1，3-丙二胺 以与实施例28所述类似的方法，采用1，3-二氨基丙烷代替组胺，制备目标化合物。
1H NMR(CD2Cl2)δ8.55(d，1H，J＝5.4Hz)，8.08(d，1H，J ＝3.9Hz)，7.69(m，3H)，7.25(dd，1H，J＝5.7，8.7)，7.12(t，2H，J＝6.6Hz)，6.9(t，1H，J＝6.9Hz)，6.59(d，1H，J＝5.7Hz)，6.4(s，1H)，5.02(m，1H)，3.33(q，2H，J ＝5.1Hz)，2.82(t，2H，J＝5.4Hz)，1.72(n，2H，J＝5.4Hz).MS(ES+ve)362(100，M+).
实施例333-(2-丁氧基-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶 以与实施例28所述类似的方法，采用1-丁醇代替组胺，制备目标化合物。1H NMR(丙酮-d6)δ8.70(d，1H，J＝7.2Hz)，8.16(d，1H，J＝5.4Hz)，7.76(d，1H，J＝9.0Hz)，7.68(m，2H)，7.40(dd，1H，J＝6.9，8.7Hz)，7.23(m，2H)，7.06(dt，1H，J＝6.9，1.2Hz)，6.80(dd，1H，J＝5.4，1.5Hz)，6.77(s，1H)，4.36(t，2H，J＝6.6Hz)，1.77(quint，2H，J＝3.9Hz)，1.5(sext，2H，J＝7.5Hz)，1.0(t，3H，J＝7.5Hz).MS(ES+ve)362(40，M+)，306(100).
实施例344-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-己基-2-吡啶胺 以与实施例28所述类似的方法，采用己胺代替组胺，制备目标化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ8.67(d，1H，J＝7.2Hz)，8.05(d，1H，J＝5.4Hz)，7.72(m，3H)，7.33(dd，1H，J＝7.2，8.4Hz)，7.21(t，2H，J＝9.0Hz)，7.00(td，1H，J＝6.9，0.9Hz)，6.50(s，1H)，6.49(d，1H，J＝5.1Hz)，5.85(t，1H，J＝5.1Hz)，3.34(quart，2H，J＝6.0Hz)，1.61(quint，2H，J＝6.9Hz)，1.36(m，6H)，0.92(t，3H，J＝2.4Hz).MS(ES+ve)389(100，M+).
实施例354-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(4-甲氧基苄基)-2-吡啶胺 以与实施例28所述类似的方法，采用4-甲氧基苄胺代替组胺，制备目标化合物。
1HNMR(d6DMSO)δ8.79(d，1H，J＝7.2Hz)，7.98(d，1H，J＝5.4Hz)，7.62(dd，2H，J ＝5.4，8.4Hz)，7.53(d，1H，J＝9.0Hz)，7.29(m，5H)，7.04(quart，2H，J＝5.7Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，6.51(s，1H)，6.38(d，1H，J＝5.1Hz).
实施例364-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-戊基-2-吡啶胺 以与实施例28所述类似的方法，采用戊胺代替组胺，制备目标化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ8.66(d，1H，J＝6.9Hz)，8.05(d，1H，J＝5.1Hz)，7.73(m，3H)，7.65(t，2H，J＝9.0Hz)，7.22(t，2H，J＝2.1Hz)，7.02(td，1H，J＝6.9，1.2Hz)，6.51(s，1H)，6.50(d，1H，J＝5.4Hz)，5.82(m，1H)，3.34(quart，2H，J＝6.3Hz)，1.63(quint，2H，J＝6.9Hz)，1.39(m，4H)，0.94(t，3H，J＝6.3Hz).
实施例374-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-吡啶基甲基)-2-吡啶胺 以与实施例28所述类似的方法，采用3-(氨基甲基)吡啶代替组胺，制备目标化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ8.50(d，H，J＝6.8Hz)，8.32(d，H，J＝4.0Hz)，7.90(d，H，J ＝5.2Hz)，7.63(d，H，J＝7.6Hz)，7.52(m，H)，7.46(d，H，J＝9.2Hz)，7.16(m，H)，7.04(t，H，J＝8.8Hz)，6.85(t，H，J＝6.4Hz)，6.45(s，H)，6.37(d，H，J＝4.4Hz).MS(ES+ve)396(60，M+)，109(100).
实施例384-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-丙基-2-吡啶胺 以与实施例28所述类似的方法，采用丙胺代替组胺，制备目标化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ8.67(d，1H，J＝7.2Hz)，8.05(d，1H，J＝5.1Hz)，7.72(m，3H)，7.35(dd，1H，J＝6.9，9.0Hz)，7.22(t，2H，J＝9.0Hz)，7.03(t，1H，J＝6.6Hz)，6.51(s，1H)，6.50(d，H，J＝7.2Hz)，5.84(m，1H)，3.31(quart，2H，J＝6.6Hz)，1.63(sext，2H，J＝7.2Hz)，0.98(t，3H，J＝Hz).MS(ES+ve)347(100，M+).
实施例394-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-苯基-2-吡啶胺 以与实施例28所述类似的方法，采用苯胺代替组胺，制备目标化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ8.70(d，1H，J＝6.9Hz)，8.32(s，1H)，8.24(d，1H，J＝5.4Hz)，7.80(d，1H，J＝9.0Hz)，7.73(m，3H)，7.67(d，1H，J＝8.1Hz)，7.40(dd，1H，J＝6.9，8.4Hz)，7.26(m，4H)，7.06(dt，1H，J＝6.9，1.2Hz)，6.95(t，1H，J＝7.5Hz)，6.90(s，1H)，6.79(dd，1H，J＝5.4，1.5Hz).MS(ES+ve)381(100，M+).
实施例40N1-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶基-1，4-丁二胺 以与实施例28所述类似的方法，采用1，4-二氨基丁烷代替组胺，制备目标化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ8.66(d，1H，J＝6.9Hz)，8.04(d，1H，J＝5.1Hz)，7.72(m，3H)，7.34(dd，1H，J＝6.6，9.0Hz)，7.21(t，2H，J＝8.7Hz)，7.01(t，1H，J＝6.9Hz)，6.53(s，1H)，6.49(d，1H，J＝4.2Hz)，6.01(t，1H，J＝5.1Hz)，3.34(m，2H)，2.23(m，2H)，2.10(m，2H)，1.70(m，2H).
实施例412-(4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2吡啶基氨基)-1-乙醇 以与实施例28所述类似的方法，采用2-羟基乙胺代替组胺，制备目标化合物。
1HNMR(d6DMSO)δ8.79(d，1H，J＝6.9Hz)，7.96(d，1H，J＝5.4Hz)，7.69(d，1H，J＝9.0Hz)，7.62(m，2H)，7.36(dd，1H，J＝8.7，6.9Hz)，7.29(m，2H)，7.03(t，1H，J＝6.6Hz)，6.56(m，2H)，6.36(d，1H，J＝5.1Hz)，3.53(t，2H，J＝5.7Hz)，3.34(m，2H).MS(ES+ve)349(100，M+).MS(ES+ve)437(100，M+).
实施例42N-苄基-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶胺 以与实施例28所述类似的方法，采用苄胺代替组胺，制备目标化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ8.65(d，1H，J＝6.9Hz)，8.06(d，1H，J＝5.1Hz)，7.70(m，2H)，7.54(d，1H，J＝8.7Hz)，7.31(m，7H)，7.01(t，1H，J＝6.9Hz)，6.58(s，1H)，6.51(dd，1H，J＝1.5，5.1Hz)，6.38(m，1H)，4.62(m，2H).MS(ES+ve)395(100，M+).
实施例434-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N，N-二甲基-2-吡啶胺 以与实施例28所述类似的方法，采用N，N-二甲胺代替组胺，制备目标化合物。
1H NMR(CD2Cl2)δ8.55(d，1H，J＝9.3Hz)，8.17(d，1H，J＝6.5Hz)，7.64-7.74(m，3H)，7.25(dd，1H，J＝8，11.5Hz)，7.12(t，2H，J＝11.5Hz)，6.90(t，1H，J＝9.3Hz)，6.57(d，1H，J＝6.5Hz)，6.54(s，1H)，3.06(s，6H).MS(ES+ve)333.2(100，M+).
实施例443-(2，6-二氟-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶 将3-溴-2-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶(得自实施例1e，570mg，1.96mmol)、2，6-二氟-4-吡啶基-硼酸(340mg，2.15mmol)和二氯代双(三苯膦)钯(137mg，0.196mmol)的DMF(10.0mL)溶液置于在110℃预热的油浴中。向反应物中滴加2M碳酸钠水溶液(2.00mL，4.00mmol)，搅拌反应物45分钟，然后冷却至室温，通过硅藻土545垫过滤。用乙酸乙酯洗涤滤垫，于50℃、真空下浓缩滤液至干。将残留物溶于二氯甲烷中，经硫酸镁干燥。过滤去除干燥剂，浓缩滤液，经硅胶层析纯化，得到目标化合物(160mg，0.492mmol，25％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.53(d，1H，J＝6.8Hz)，7.67(d，1H，J＝8.8Hz)，7.53(dd，2H，J＝5.6，8.0Hz)，7.31(t，1H，J＝7.6Hz)，7.11(t，2H，J＝8.4Hz)，6.93(t，1H，J＝6.8Hz)，6.75(s，2H).MS(ES+ve)326(90，M+).
实施例45N-苄基-6-氟-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶胺 将3-(2，6-二氟-4-吡啶基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例44，35mg，0.11mmol)和苄胺(3.0mL，2.9g，27mmol)混和于密封的管中，将该反应物置于于130℃预热的油浴中，于130℃搅拌该反应物至经TLC(50％乙酸乙酯的己烷液)检测显示所有的原料消耗完毕。将密封管中的内容物转移至烧瓶中并于50℃、高真空下浓缩至干。残留物经硅胶层析纯化，得到目标化合物18mg(0.04mmol，36％)。
1H NMR(d6-丙酮)δ8.67(d，1H，J＝6.8Hz)，7.71(dd，2H，J＝5.6，8.8Hz)，7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30-7.45(m，6H)，7.24(t，2H，J＝8.8Hz)，7.05(t，1H，J＝6.8Hz)，6.73(brt，1H，J＝6.0Hz)，6.46(s，1H)，6.09(s，1H)，4.59(d，2H，J＝6.0Hz).MS(ES+ve)413.1(100，M+).
实施例462-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶 a)2-氟吡啶-4-基硼酸于-78℃下，向搅拌的n-丁基锂(3.2mL，2.5M，8.0mmol)的无水乙醚(20mL)中加入2-氟-4-碘代吡啶(1.5g，6.7mmol)的无水乙醚(10mL)溶液，于-78℃搅拌该反应混合物10分钟。加入硼酸三丁酯(2.4mL，2.01g，8.7mmol)，搅拌该反应混合物使其升至室温2小时。依次加入水(5ml)和2N氢氧化钠水溶液(10mL)以溶解固体。分离有机相，用6N HCl酸化水相至pH为3，过滤收集产生的固体，真空干燥，得到目标化合物0.74g(78％)。1H NMR(d6DMSO)δ8.65(brs，2H)，8.21(d，1H，J＝4.8Hz)，7.59(t，1H，J＝4.8Hz)，7.37(d，1H，J＝1.8Hz)。
b)2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶以与实施例27所述类似的方法，由2-氟4-吡啶基硼酸和3-溴-2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例23的中间体)，制备目标化合物.
1H NMR(CDCl3)δ8.85(s，1H，)，8.22(d，1H，J＝5.2Hz)，7.70(d，1H，J＝9.6Hz)，7.52(dd，2H，J＝5.2，8.4Hz)，7.38(d，1H，9.6Hz)，7.09(t，2H，J＝8.4Hz)，6.90(s，1H).MS(ES+ve)376(100，M+).
实施例474-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-异丙基-2-吡啶胺 以与实施例28所述类似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例46)和异丙胺，制备目标化合物。
1H NMR(d6-丙酮)δ9.12(s，1H)，8.04(d，1H，J＝5.1Hz)，7.85(d，1H，J＝9.3Hz)，7.70(dd，2H，J＝5.4，8.7Hz)，7.50(d，1H，J＝9.3Hz)，7.21(t，2H，J＝8.7Hz)，6.49(s，1H)，6.45(d，1H，J＝5.1Hz)，5.63(br d，1H)，4.04(m，1H)，1.20(d，6H，J＝4.8Hz).MS(ES+ve)415(100，M+).
实施例48N-环丙基-4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶胺 以与实施例28所述类似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例46)和环丙胺，制备目标化合物。
1H NMR(d6DMSO)δ9.13(s，1H)，7.72(d，1H，J＝5.1Hz)，7.55(d，1H，J＝9.3Hz)，7.27(m，3H)，6.99(t，2H，J＝9Hz)，6.54(s，1H)，6.21(d，1H，J＝5.1Hz)，6.21(s，1H)，2.05(m，1H)，0.23(m，2H)，0.02(m，2H).MS(ES+ve)413(75％，M+).
实施例493-(4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶基氨基)-1-丙醇 以与实施例28所述类似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例46)和3-羟基丙胺，制备目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.41(s，1H)，7.95(d，1H，J＝5.2Hz)，7.78(d，1H，9.2Hz)，7.58(dd，2H，J＝5.6，8.8Hz)，7.50(d，1H，J＝9.6Hz)，7.26(t，2H，J＝8.8Hz)，6.544(br t，1H，J＝5.6Hz)，6.42(s，1H)，6.33(d，1H，J＝5.6Hz)，6.46(m，1H)，3.43(m，2H)，3.22(br q，2H，J＝6.8Hz)，1.62(quint，2H，J＝6.4Hz).MS(ES+ve)431(100，M+).
实施例506-溴代-2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 向2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例27，937mg，3.05mmol)的DMF(20mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(651mg，3.66mmol)。于60℃加热该反应混合物约5小时，然后使其冷却至室温。加入饱和的碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机萃取物，真空蒸发溶剂。残留物经硅胶层析纯化，得到目标化合物。0.604g(50％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.20(d，1H，J＝5.4Hz)，7.53(m，3H)，7.35(dd，1H，J＝9.3，1.2Hz)，7.10(m，3H)，7.00(s，1H)，MS(ES+ve)387(50，M+，M+3).
实施例51N-(3-氨基丙基)-4-[6-溴-2-(4-氟苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-吡啶胺 以与实施例28所述类似的方法，采用6-溴-2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例50)和1，3-二氨基丙烷，制备目标化合物。
1H NMR(d6-丙酮)δ8.94(s，1H)，8.06(d，1H，J＝4.8Hz)，7.72(m，3H)，7.44(dd，1H，J＝1.5，9.6Hz)，7.23(m，3H)，6.51(s 1H)，6.48(dd，1H，J＝1.2，6.3Hz)，6.08(m 1H)，3.44(q，2H，J＝5.7Hz)，3.31(t，2H，J＝6.3Hz)，1.90(quint，2H，J＝6.8Hz).MS(ES+ve)440(100，M+，M+3)实施例526-氰基-2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶 以与实施例2a、2b、1d、1e和1f所述类似的方法，采用3-氰基吡啶，制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.66(d，2H，J＝5.9Hz)，7.66(d，1H，J＝9.2Hz)，7.55(m，2H)，7.30(m，1H)，7.25(m，2H)，7.09(t，2H，J＝8.6H2).MS(ES+ve)315(5，M+2)，315(100，M+1).
实施例532-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酰胺 于室温下，将6-氰基-2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例52，100mg，0.318mmol)和浓盐酸(2mL)的混合物搅拌过夜。用乙醚稀释该混合物，用5N氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯充分萃取数次，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干。分离目标化合物，产率85％(90mg)。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.36(s，1H)，8.60(d，2H，J＝5.2Hz)，8.22(bs，1H)，7.81(bs，2H)，7.67(bs，1H)，7.58(m，2H)，7.28-7.37(m，4H).MS(ES+ve)334(25，M+2)，333(100，M+1).
实施例546-氰基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶 以与实施例27所述类似的方法，采用2-氟-4吡啶基硼酸和3-溴-6-氰基-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例52的中间体)，制备目标化合物。
1HNMR(CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.24(d，1H，J＝5.3Hz)，7.66(d，1H，J＝9.3Hz)，7.52(m，2H)，7.33(d，1H，J＝9.3Hz)，7.10(m，3H)，6.89(s，1H)，MS(ES+ve)334(10，M+2)，333(100，M+1).
实施例556-氰基-4-[2-(4-氟苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-吡啶胺 以与实施例28所述类似的方法，采用6-氰基-2-(4-氟苯基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例54)和环丙胺，制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.11(m，1H)，7.55-7.70(m，4H)，7.10(m，2H)，7.64(m，2H)，5.09(s，1H)，2.36(m，1H)，0.63(m，2H)，0.46(m，2H).MS(ES-ve)369(15，M+)，368(70，M-1)，228(100).
实施例562-(4-氟苯基)-3-(4-嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶 a)1-(4-氟苯基)-2-(4-嘧啶基)-乙酮于0℃、氮气氛下，用2小时向搅拌的4-甲基嘧啶(20.64g，0.22mol)和4-氟苯甲酸乙酯(36.9g，0.22mol)的无水THF(100mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1M的THF溶液，440mL，0.44mol)。在加入过程中，有白色沉淀产生，于室温下搅拌该悬浮液过夜。用100ml水稀释反应物并过滤。用水(3x)洗涤滤液并干燥。用乙酸乙酯(100ml)稀释溶液，分离有机相。再用乙酸乙酯(100ml)萃取水相，经硫酸镁干燥有机相，与滤液合并，共得到产物47g(98％)，为2∶1的烯醇∶酮互变异构体的混合物，1H NMR(CDCl3)δ烯醇形式5.95(s，1H)，6.92(dd，J＝1.2，5.7Hz，1H)，7.06-7.14(m，2H)，7.83(dd，J＝5.4，8.7Hz，2H)，8.40(d，J＝5.7Hz，1H)，8.8(s，1H)；酮形式4.42(s，2H)，7.12-7.18(m，2H)，7.34(d，J＝4.2Hz，1H)，8.06(dd，J＝5.3，8.8Hz，2H)，8.67(d，J＝5.1Hz，1H)，9.16(s，1H)；APESI-MS m/z 215(M-1)-。
b)2-(4-氟苯基)-3-(4-嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶于100℃，将1-(4-氟苯基)-2-(4-嘧啶基)-乙酮(21.6g，0.1mol)、1-氨基吡啶碘化物(22.2g，0.1mol)和碳酸钾(41.4g，0.3mol)的水(300mL)和异丙醇(300mL)混合物加热并搅拌16小时。真空除去异丙醇，用二氯甲烷(5×200mL)萃取水相，合并二氯甲烷萃取物，减压蒸发溶剂，得到红色固体，将其经硅胶层析纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到为黄色固体的目标化合物9.16g(32％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.07(d，J＝5.4Hz，1H)，7.14(t，J＝6.8Hz，1H)，7.32(t，J＝8.7Hz，2H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝5.7，8.7Hz，2H)，8.40(d，J＝8.9Hz，1H)，8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，8.83(d，J＝7.1Hz，1H)，9.16(s，1H)，APESI+MS m/z 291(M+1).
实施例572-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]-吡啶 a)1-(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)乙酮于0℃、氮气氛下，用2小时向搅拌的2-甲硫基-4-甲基嘧啶(66g，0.47mol)和4-氟苯甲酸乙酯(79g，0.47mol)的无水THF(400mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1N的THF溶液，940mL，0.94mol)。于冰浴上搅拌该溶液18小时。将该溶液倾至2L冰冷的0.5N HCl中，滤出形成的沉淀并风干。用水洗涤得到第2批和第3批沉淀的固体。使合并的沉淀从丙酮和水中重结晶，得到为黄色固体的产物117g(95％)。1H NMR(CDCl3)δ(均为烯醇形式)3.0(s，3H)，6.29(s，1H)，7.01(d，J＝5.7Hz，1H)，7.48(t，J＝8.7Hz，2H)，8.20(dd，J＝5.4，8.8Hz，2H)，8.68(d，J＝5.7Hz，1H)；APESI-MS m/z 261(M-1)-。
b)2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶将1-(4-氟苯基)-2-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)乙酮(13.0g，50mmol)的异丙醇(300mL)溶液加热至回流。用2N NaOH(31.5mL)处理1-氨基吡啶碘化物(14g，63mmol)的水(300mL)溶液。用2小时将该溶液加至上述酮中，同时在回流下加热混合物。7小时后，减压蒸发部分异丙醇，用二氯甲烷(2×300mL)萃取形成的溶液，合并二氯甲烷萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到红色固体，经硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到为黄色固体的目标化合物4.5g(26％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.5(s，3H)，6.80(d，J＝5.3Hz，1H)，7.18(t，J＝6.9Hz，1H)，7.36(t，J＝8.8Hz，2H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝5.7，8.7Hz，2H)，8.38(d，J＝9.1Hz，1H)，8.40(d，J＝5.3Hz，1H)，8.88(d，J＝7.0Hz，1H)，APESI+MS m/z 337(M+1).
实施例582-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亚硫酰基)嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]-吡啶 向搅拌的2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例57，0.285g，0.85mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加57-86％m-氯代过氧苯甲酸(0.257g，0.85-1.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。10分钟后，加入碳酸钾水溶液(20mL)骤冷溶液，分离有机相。再用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相，经硫酸镁干燥二氯甲烷相并浓缩，得到粗品白色固体。经硅胶层析纯化，用己烷/EtOAc梯度(0-100％EtOAc)洗脱，得到为白色固体的目标化合物0.213g(601H NMR(CDCl3)δ3.05(s，3H)，7.07-7.11(m，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.5，6.9Hz，2H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.59(d，J＝6.9Hz，1H)，8.84(d，J＝9.0Hz，1H)；APESI+MS m/z 353(M+1)-.
实施例592-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基磺酰基)嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]-吡啶 在实施例58中获得的次要产物。
1H NMR(CDCl3)δ3.42(s，3H)，7.11(t，J＝7Hz，1H)，7.18(d，J＝5.5Hz，1H)，7.26(t，J＝8.6Hz，2H)与CHCl3重叠，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.5，8.5Hz，2H)，8.53(d，J＝5.5Hz，1H)，8.60(d，J＝6.8Hz，1H)，8.78(d，J＝8.8Hz，1H)；APESI+MS m/z 369(M+1)-。
实施例60N-丁基-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶-胺 将2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亚硫酰基)嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例58，0.03g，0.085mmol)的n-丁胺(0.5mL)溶液加热至回流0.25小时。冷却后，过滤收集沉淀的白色固体，用己烷洗涤，真空干燥，得到为白色固体的目标化合物0.029g(94％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，1.31(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.49(quintet，J＝7.2Hz，2H)，3.25(q，J＝6.6Hz，2H)，6.4(bs，1H)，7.06(t，J＝6.8Hz，1H)，7.13(bs，1H)，7.29(t，J＝8.8Hz，2H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝5.7，8.5Hz，2H)，8.01(d，J＝5.3Hz，1H)，8.40(bs，1H)，8.76(d，J＝6.9Hz，1H)；APESI+MS m/z 362(M+1)-.
实施例61N-环丙基-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 以与实施例60所述类似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(4-2-甲基亚硫酰基)嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例58，0.05g，0.14mmol)和环丙胺，制备为白色固体的目标化合物0.018g(60％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.65-0.70(m，2H)，δ0.89-0.95(m，2H)，δ2.85-2.92(m，1H)，5.47(bs，1H)，6.42(d，J＝5.4Hz，1H)，6.96(t，J＝6.2Hz，1H)，7.19(t，J＝8.6Hz，2H)，7.36(t，J＝7.3Hz，1H)，7.66(dd，J＝5.4，8.7Hz，2H)，8.12(d，J＝5.4Hz，1H)，8.54(d，J＝7.0Hz，1H)，8.62(d，J＝9.0Hz，1H)；APESI+MS m/z 346(M+1)-.
实施例62N-苄基-4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 以与实施例60所述类似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亚硫酰基)嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例58，0.03g，0.085mmol)和苄胺，制备为白色固体的目标化合物0.027g(60％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ4.52(d，J＝6.3Hz，2H)，6.17(d，J＝5.2Hz，1H)，7.00(bs，1H)，7.18-7.34(m，9H)，7.54-7.62(m，2H)，7.74(t，J＝6.0Hz，1H)，8.04(d，J＝5.1Hz，1H)，8.72(d，J＝5.8Hz，1H)；APESI+MS m/z 396(M+1)-实施例634-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(2丙基)-2-嘧啶胺 以与实施例60所述类似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亚硫酰基)嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例58，0.063g，0.18mmol)和异丙胺，制备为白色固体的目标化合物0.022g(66％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(d，J＝6.6Hz，6H)，δ4.21(septet，J＝6.6Hz，1H)，δ5.02(bs，1H)，6.29(d，J＝5.3Hz，1H)，6.89(t，J＝6.4Hz，1H)，7.12(t，J＝8.6Hz，2H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝5.5，8.6Hz，2H)，8.03(d，J＝5.3Hz，1H)，8.38(d，J＝8.9Hz，1H)，8.48(d，J＝7.0Hz，1H)；APESI+MS m/z 348(M+1)-.
实施例644-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2嘧啶胺 a)2-(4-氟苯基)-3-乙酰基吡唑并[1，5-a]吡啶将2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶(2.00g，9.42mmol)的乙酸酐(20mL)和浓硫酸(2滴)混合物搅拌并加热30分钟。冷却混合物至室温，将其倾至冰水(300mL)中，用1N NaOH(aq)碱化(pH＝10)。过滤收集产生的橙色沉淀，用水洗涤并风干，然后高真空干燥，得到为橙色固体的目标化合物2.60g(quant.)。1H NMR(CDCl3)δ8.56-(d，1H，J＝6.9Hz)，8.45(d，1H，J＝9.3Hz)，7.62(m，2H)，7.54(m，1H)，7.24(m，2H)，7.08(m，1H)，2.20(s，3H)。MS(+ve离子电喷雾)255(100)，(MH+)。
b)2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯酰基)吡唑并[1，5-a]吡啶于回流下，将2-(4-氟苯基)-3-乙酰基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.0g，3.93mmol)的N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(N，N-dimethylformamidedimethyl acetal)(10mL)的溶液搅拌并加热17小时。冷却该混合物至室温，减压蒸发挥发物。残留物经硅胶层析纯化(用1％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到目标化合物，为橙色固体，0.830g(68％)。1H NMR(CDCl3)δ8.50(d，1H，J＝6.9Hz)，8.39(d，1H，J＝9.0Hz)，7.83(d，2H，J＝12.6Hz)，7.73(m，2H)，7.39(m，1H)，7.20(m，2H)，6.93(m，1H)，5.13(d，1H，J＝12.5Hz)，3.10(s.3H)，2.56(s，3H)。MS(+ve离子电喷雾)310(90)，(MH+)。
c)4-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺于110℃油浴中，将2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯基)吡唑并[1，5-a]吡啶(60mg，0.19mmol)、盐酸胍(36mg，0.38mmol)和碳酸钾(105mg，0.76mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物搅拌8小时。再加入盐酸胍(36mg，0.38mmol)，并于110℃油浴上搅拌该混合物16小时。冷却该混合物至室温，加入水(20mL)。过滤收集褐色沉淀，用水洗涤并风干，然后高真空干燥，得到目标化合物0.033g(57％)。1HNMR(CDCl3)δ8.57(d，1H，J＝6.0Hz)，8.51(d，1H，J＝8.9Hz)，7.98(d，2H，J＝5.7Hz)，7.64(m，2H)，7.46(m，1H)，7.22(m，2H)，7.04(m，1H)，6.47(d，1H，J＝5.8Hz)，5.76(s.2H)。MS(+ve离子电喷雾)306(100)，(MH+)。
实施例654-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺
a)1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮分数份向4-氟乙酰苯(13.8g，0.100mol)和2-氯代-5-三氟甲基吡啶(20.0g，0.110mol)的四氢呋喃(400mL)溶液中加入氢化钠(95％，5.56g，0.220mol)。于室温下搅拌该反应物72小时，然后小心加入水(300mL)和乙醚(200mL)骤冷。分离有机相，用6N HCl(2×300mL)萃取。将萃取物冷却至0℃，加入6N NaOH调节pH为12。然后用乙醚萃取混合物，经硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤去除干燥剂，蒸发滤液至干，得到目标化合物，为合并异构体混合物，20.9g(73％)。1HNMR(CDCl3)δ8.87(s)，8.63(s)，8.14(dd，J＝5.1，8.4Hz)，8.00-7.83(m)，7.51(d，J＝8.4Hz)，7.22-7.12(m)，6.13(s)，4.60(s)。MS(ES+ve)284(100，M++1)。
b)1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮肟于室温下，向1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮(80.0g，0.282mol)的甲醇(1L)溶液中加入10％氢氧化钠水溶液(436mL，1.09mol)。剧烈搅拌形成的溶液，同时加入固体羟胺盐酸盐(98.0g，1.40mol)，加热该混合物至回流2小时，趁热用活性炭进行脱色处理，然后趁热通过硅藻土过滤。浓缩滤液至体积为原体积的一半，然后在搅拌下冷却至0℃1小时。过滤收集产生的固体，用水洗涤，于50℃、真空下干燥过夜，得到为淡黄色粉末的目标化合物73.9g(88％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.60(s，1H)，8.86(s，1H)，8.14(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz)，7.78(dd，2H，J＝5.7，9.0Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(t，2H，J＝9.0Hz)，4.40(s，2H).MS(ES+ve)299(70，M++1).
c)3-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)-2H-氮杂环丙因(azirine)向1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮肟(25.0g，0.084mol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入三乙胺(46.7mL，0.335mol)。于氮气氛下，将该溶液冷却至0℃，滴加三氟乙酸酐(14.1mL，0.100mol)。搅拌反应物0.5小时，然后用水骤冷，分离有机层并经硫酸镁干燥。过滤去除干燥剂，从滤液中蒸发去除溶剂，得到油状物，残留物经硅胶柱层析纯化，用15％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到为油状物的目标化合物，放置后固化，19.4g(82％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.93(dd，2H，J＝5.4，8.7Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，7.27(t，2H，J＝8.7Hz)，7.21(d，1H，J＝8.1Hz)，3.54(s，1H)，MS(ES+ve)281(100，M++1).
d)2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶将3-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)-2H-氮杂环丙因(40.0g，0.143mol)溶于1，2，4-三氯代苯(400mL)中，加热该混合物至200℃10小时。然后冷却反应混合物至室温并上样至硅胶柱上。用己烷洗脱去除1，2，4-三氯代苯，然后用20％乙醚的己烷液洗脱产物。合并所需的组分，减压蒸发溶剂，得到目标化合物，28.7g(71％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.84(s，1H)，7.98(dd，2H，J＝5.4，8.7Hz)，7.65(d，1H，J＝9.3Hz)，7.28(d，1H，J＝9.3Hz)，7.20(t，2H，J＝8.7Hz)，6.88(s，1H)，MS(ES+ve)281(100，M++1).
e)2-(4-氟苯基)-3-乙酰基-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶向2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(10.30g，36.76mmol)和乙酸酐(100mL)的混合物中加入浓硫酸(10滴)，于回流下搅拌并加热该混合物1小时。冷却反应混合物至室温，将其倾至冰水(300mL)中。加入2N氢氧化钠水溶液使溶液的pH约升至10，过滤收集产生的橙色沉淀，用水洗涤固体并风干，然后真空干燥，得到为橙色固体的目标化合物，11.87g(quant.)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.58(s，1H)，8.41(d，1H，J＝9.3Hz)，7.89(d，1H，J＝9.5Hz)，7.74(m，2H)，7.39(m，2H)，2.22(s，3H)。MS(+ve离子电喷雾)323(70)，(MH+)。
f)2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯酰基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶于回流下，将2-(4-氟苯基)-3-乙酰基-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(11.85g，36.77mmol)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲基醇(100mL)的混合物搅拌17小时。冷却混合物至室温，然后冷却至0℃。过滤收集产生的橙色沉淀，用冷己烷洗涤，真空干燥，得到为橙色固体的目标化合物，10.17g(73％)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.44(s，1H)，8.22(d，1H，J＝9.4Hz)，7.75(m，2H)，7.65(d，1H，J＝9.5Hz)，7.56(d，1H，J＝12.4Hz)，7.35(m，2H)，5.05(d，1H，J＝12.3Hz)，3.04(s，3H)，2.56(s，3H)。MS(+ve离子电喷雾)377(80)，(M+)。
g)4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺于回流下，将2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯酰基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(100mg，0.27mol)、盐酸胍(52mg，0.54mmol)和乙醇化钠(73mg，1.08mmol)在EtOH(4mL)中的混合物搅拌21小时。再分数份向混合物中加入胍至经TLC检测显示原料已完全消耗完毕。冷却反应混合物至0℃，过滤收集形成的沉淀，用冷乙醇洗涤并真空干燥，得到为褐色固体的目标化合物，93mg(92％)、1H NMR(丙酮-d6)δ9.19(s，1H)，8.73(d，1H，J＝9.4Hz)，8.13(d，1H，J＝5.2Hz)，7.78(m，2H)，7.63(d，1H，J＝9.5Hz)，7.34(m，2H)，6.41(d，1H，J＝5.2Hz)，6.17(s，1H)。MS(+ve离子电喷雾)374(100)，(MH+)。
实施例66N-丁基-4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 以与实施例65g所述类似的方法，采用N-丁基胍代替盐酸胍，制备目标化合物，为黄色固体(37％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.14(s，1H)，8.63(d，1H，J＝9.3Hz)，8.09(d，1H，J＝5.1Hz)，7.72(m，2H)，7.59(d，1H，J＝9.3Hz)，7.27(m，2H)，6.40(s，1H)，6.33(d，1H，J＝4.2Hz)，3.44(m，2H)，1.62(m，2H)，1.42(m，2H)，0.93(m，3H).MS(+ve离子电喷雾)430(95)，(MH+).
实施例67N-苄基-4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 以与实施例65g所述类似的方法，采用N-苄基胍代替盐酸胍，制备目标化合物，为褐色固体，(quant.)。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.09(s，1H)，8.12(d，1H，J＝5.1Hz)，7.69(m，2H)，7.24-7.42(m，7H)，7.01(m，1H)，6.34(d，1H，J＝5.1Hz)，4.70(d，2H，J＝6.2Hz).MS(+ve离子电喷雾)464(95)，(MH+).
实施例68N-环丙基-4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 以与实施例65g所述类似的方法，采用N-环丙基胍代替盐酸胍，制备目标化合物，为灰白色固体，(77％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.14(s，1H)，8.88(s，1H)，8.11(d，1H，J＝5.0HZ)，7.73(m，2H)，7.62(d，1H，J＝9.4Hz)，7.30(m，2H)，6.62(s，1H)，6.37(s，1H，J＝5.1Hz)，2.87(m，1H)，0.80(m，2H)，0.60(m，2H).MS(+ve离子电喷雾)414(100)，(MH+).
实施例694-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(2-丙基)-2-嘧啶胺 以与实施例65g所述类似的方法，采用N-异丙基胍代替盐酸胍，制备为白色固体的目标化合物，(40％)，1H NMR(丙酮-d6)δ9.19(s，1H)，8.69(d，1H，J＝9.5Hz)，8.15(d，1H，J＝5.2Hz)，7.76(m，2H)，7.65(d，1H，J＝9.5Hz)，7.35(m，2H)，6.38(d，1H，J＝5.2Hz)，6.25(s，1H)，4.27(m，1H)，1.31(d，6H，J＝6.6Hz).MS(+ve离子电喷雾)416(100)，(MH+).
实施例704-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(2-丙烯基)-2-嘧啶胺 以与实施例65g所述类似的方法，采用N-(2-丙烯基)胍代替盐酸胍，制备为白色固体的目标化合物，(49％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.14(s，1H)，8.66(d，1H，J＝9.1Hz)，8.11(d，1H，J＝5.2Hz)，7.72(m，2H)，7.59(d，1H，J＝9.3Hz)，7.28(m，2H)，6.56(s，1H)，6.36(d，1H，J＝5.1Hz)，6.03(m，1H)，5.27(dd，1H，J＝18.9Hz)，5.09(d，1H，J＝10.4Hz)，4.09(m，1H)，MS(+ve离子电喷雾)414(100)，(MH+).
实施例714-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-嘧啶胺 以与实施例65g所述类似的方法，采用N-(2，2，2三氟乙基)胍代替盐酸胍，制备为白色固体的目标化合物，(24％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.16(s，1H)，8.62(s，1H)，8.19(d，1H，J＝5.0Hz)，7.71(m，2H)，7.61(d，1H，J＝9.3Hz)，7.28(m，2H)，7.03(s，1H)，6.51(d，1H，J＝4.0Hz)，4.28(m，2H)，MS(+ve离子电喷雾)456(100)，(MH+).
实施例723-(4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基氨基)-1-丙醇 a)4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-(4-甲氧基苄氧基)丙基)-2-嘧啶胺将2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯酰基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例65f，2.0g，5.3mmol)、N-(3-(4-甲氧基苄氧基)丙基)-胍(2.7g，7.95mmol)和碳酸钾(2.2g，15.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物在100℃油浴中搅拌18小时。冷却该混合物至室温，加入水(200mL)，用氯仿萃取，经无水硫酸镁干燥氯仿萃取物，过滤，蒸发溶剂。粗品物质经硅胶层析，用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到为白色固体的目标化合物，2.1g(72％)。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.18(s，1H)，8.67(d，1H，J＝9.4Hz)，8.15(d，1H，J＝5.1Hz)，7.77(m，2H)，7.56(d，1H，J＝9.2Hz)，7.34(m，4H)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，6.50(s，1H)，6.38(d，1H，J＝5.1Hz)，4.49(s，2H)，3.80(s，3H)，3.63(m，4H)，1.98(m，2H).MS(+ve离子电喷雾)551(30)，(M+).
b)3-(4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基氨基)-1-丙醇于室温下，将4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-(4-甲氧基苄氧基)丙基)-2-嘧啶胺(2.1g，3.8mmol)的4N HCl/二氧杂环己烷(5mL)溶液搅拌4.5小时，然后加热至回流1小时。冷却该混合物至室温，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥乙酸乙酯萃取物，过滤并浓缩。残留物用2％乙酸乙酯/己烷研磨，得到固体，过滤收集该固体并干燥，得到为白色固体的目标化合物，1.31g(80％产率)。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.20(s，1H)，8.73(d，1H，J＝9.3Hz)，8.15(d，1H，J＝5.1Hz)，7.77(m，2H)，7.64(d，1H，J＝9.9Hz)，7.34(m，2H)，6.50(s，1H)，6.40(d，1H，J＝5.1Hz)，3.60-3.70(m，4H)，1.88(m，2H)，MS(+ve离子电喷雾)432(95)，(MH+).
实施例73N-环丙基-4-[6-氰基-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 a)2-(2-(5-氰基吡啶基))-1-(4-氟苯基)乙酮于氮气氛下，向0℃的6-甲基烟酰腈(nicotinonitrile)(5.0g，42mmol)和4-氟苯甲酸乙酯(6.2mL，42mmol)的无水四氢呋喃(50mL)冷溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1.0M的四氢呋喃溶液，84mL，84mmol)。使该混合物温热至室温并于室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，用乙醚和水研磨残留物。过滤收集产生的固体并真空干燥，得到为黄色固体的目标化合物，10.2g(quant.)。1H NMR(d6DMSO)显示为合并异构体的混合物。
b)2-(4-氟苯基)-6-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶于0℃，将N-Boc-O-基磺酰基羟胺(26.7g，84.5mmol)逐份加至三氟乙酸中。于0℃搅拌该混合物30分钟，然后将其倾至冰水中，过滤收集产生的白色沉淀，用冷水洗涤，再将其溶于二氯甲烷(300ml)中，经硫酸镁干燥有机溶液，过滤去除干燥剂，将滤器转移至烧瓶中。向该溶液中加入2-(2-(5-氰基吡啶基)-1-(4-氟苯基)乙酮(6.77g，28.2mmol)，于室温下搅拌该反应混合物约24小时。用水洗涤反应混合物，经硫酸镁干燥，通过硅胶薄垫过滤，减压蒸发溶剂。残留物经层析纯化，得到为棕色固体的目标化合物，2.6g，35％。
1H NMR(CDCl3)δ6.90(s，1H)，7.15，(m，3H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.93(dd，2H，J＝5.2，8.4Hz)，8.82(s，1H).
c)2-(4-氟苯基)-3-乙酰基-6-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶加热2-(4-氟苯基)-6-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶(6.7g，11mmol)和浓硫酸(2滴)的乙酸酐(25mL)溶液，于120℃、氮气氛下搅拌5小时。冷却该溶液至室温，用冰水稀释，用2N氢氧化钠水溶液碱化至pH为11，用氯仿(3x)萃取，干燥合并的有机萃取物，真空蒸发溶剂。用甲醇研磨，得到淡棕色固体，收集该固体冰干燥，得到目标化合物，1.6g(84％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.19(s，3H)，7.35(t，2H，J＝8.0Hz)，7.69(dd，2H，J＝4.0，8.0Hz)，7.86(dd，1H，J＝4.0，16Hz)，8.30(d，1H，J＝12Hz)，9.75(s，1H).MS(ES+) m/z 280(M++H).
d)2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯酰基)-6-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶于130℃、氮气氛下，搅拌并加热2-(4-氟苯基)-3-乙酰基-6-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.6g，5.6mmol)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(15mL)的混合物过夜。冷却该溶液，过滤收集形成的固体并用丙酮洗涤。蒸发滤液，形成的固体经层析纯化。合并固体产物，得到为棕色固体的目标化合物，1.3g(68％)。1H NMR(d6-DMSO)显示为异构体的混合物。MS(ES+)m/z 335(M++H)，264(M+-70)。
e)N-环丙基-4-[6-氰基-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺于氮气氛下，向2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯酰基)-6-氰基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.3g，3.9mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入N-环丙基胍(0.78g，7.8mmol)和碳酸钾(1.1g，7.8mmol)。于100℃搅拌并加热该混合物17小时，然后再加入N-环丙基胍(0.39g，3.9mmol)和碳酸钾(0.55g，3.9mmol)，于100℃再加入该混合物4小时，然后冷却反应混合物，加入水。过滤产生的固体，将该固体溶于乙醚中，经层析纯化，得到为黄色固体的目标化合物，0.39g(28％)。1HNMR(d6-DMSO)δ0.50(m，2H)，0.69(d，2H，J＝4.0Hz)，2.69(m，1H)，6.29(d，1H，J＝8.0Hz)，7.34(t，2H，J＝8.0Hz)，7.47(d，1H，J＝4.0Hz)，7.69(m，3H)，8.11(d，1H，J＝4.0Hz)，8.56(br s，1H)MS(ES+)m/z370(M++H)。
实施例74N-环丙基-4-[6-氯代-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺 a)2-(2-(5-氯代吡啶基))-1-(4-氟苯基)乙酮以与实施例65a所述类似的方法，采用4-氟乙酰苯和2，5-二氯代吡啶，制备目标化合物。1H NMR(d6-DMSO)显示为互变异构体的混合物。MS(ES+)m/z 250(M++H)，216(M+-33)。
b)2-(2-(5-氯吡啶基))-1-(4-氟苯基)乙酮肟以与实施例65b所述类似的方法，采用2-(2-(5-氯代吡啶基))-1-(4-氟苯基)乙酮和羟胺盐酸盐，制备目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ4.28(s，2H)，7.21(t，2H，J＝9.0Hz)，7.33(d，1H，8.4Hz)，7.76(dd，2H，J＝5.7，9.0Hz)，7.84(dd，1H，J ＝2.7，8.4Hz)，8.50(d，1H，J＝2.4Hz)，11.55(s，1H).MS(ES+)m/z 265(M++H)，247(M+-17).
c)3-(2-(5-氯吡啶基))-2-(4-氟苯基)氮杂环丙因以与实施例65c所述类似的方法，采用2-(2-(5-氯代吡啶基))-1-(4-氟苯基)乙酮肟，制备目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.49(s，1H)，7.36，(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47(t，2H，J＝8.8Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.96(dd，2H，J＝5.6，8.8Hz)，8.43(d，1H，J＝2.4Hz).
d)2-(4-氟苯基)-6-氯代吡唑并[1，5-a]吡啶以与实施例65d所述类似的方法，采用3-(2-(5-氯代吡啶基))-2-(4-氟苯基)氮杂环丙因，制备目标化合物。
1HNMR(CDCl3)δ6.80(s，1H)，7.15，(m，3H)，7.50(d，1H，J＝9.3Hz)，7.95(dd，2H，J＝5.4，8.7Hz)，8.54(s，1H).MS(ES+)m/z 247(M++H)，248(M++2).
e)N-环丙基-4-[6-氯代-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺以与实施例65e、f和73e所述类似的方法，采用2-(4-氟苯基)-6-氯代吡唑并[1，5-a]吡啶，制备目标化合物。
实施例752-(4-氟苯基)-3-(4-(2-环丙基氨基)嘧啶基)-6-吡唑并-[1，5-a]吡啶基甲酰胺 向甲醇钠(11.7g，0.217mol)的甲醇(100mL)溶液中加入N-环丙基-4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(实施例68，3.0g，7.26mmol)，将该混合物加热至回流并搅拌24小时。冷却反应物至室温，加入饱和的氯化铵水溶液，过滤收集产生的橙色固体并风干，得到原甲酸三甲酯产物，3.25g(99％)。将该原甲酸酯产物加至丙酮(100mL)和水(10mL)混合物中，加入对-甲苯磺酸。将该混合物加热至约40℃2小时。冷却该溶液至室温并减压蒸发溶剂，使残留物分配于水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)之间。分离有机相并经硫酸镁干燥，去除干燥剂，蒸发溶剂，得到为橙色粉末的酯，2.5g(86％)。将该酯(1.3g，3.23mmol)在饱和的氨的甲醇溶液(40mL)中的悬浮液置于密封管中，于约100℃加热该管24小时。冷却该反应混合物至室温，过滤收集产生的沉淀并干燥，得到为灰白色固体的目标化合物，1.17g(95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.33(s，1H)，8.63(d，1H，J＝8.3Hz)，8.22(s，1H)，8.12(d，1H，J＝4.8Hz)，7.90(d，1H，J ＝9.2Hz)，7.69(m，3H)，7.4(m，3H)，6.27(d，1H，J＝4.9Hz)，2.76(m，1H)，0.73(d，2H，J＝4.4Hz)，0.54(d，2H，J＝3.3Hz).MS(ES+ve)389(95％，MH+).
实施例762-(4-氟苯基)-3-(4-(2-(3-羟基丙基)氨基)嘧啶基)-6-吡唑并[1，5-a]吡啶基甲酰胺 将N-(3-羟基丙基)胍(5.4mmol)(采用O-甲基异脲盐酸盐(0.597g，5.4mmol)和丙醇胺(0.405g，5.4mmol))的乙醇(15mL)溶液加至乙醇钠(20mmol)的乙醇(40mL)溶液中。向该混合物中加入实施例65f中描述的烯胺(1.88g，5.0mmol)，于回流下加热该反应混合物24小时。减压蒸发溶剂，使残留物分配于饱和的氯化铵溶液和2∶1的乙酸乙酯∶乙醚之间，经硫酸镁干燥有机相，过滤去除干燥剂，蒸发溶剂。形成的油状物经硅胶层析纯化，用90％乙酸乙酯己烷液作为洗脱剂，得到嘧啶原酸酯化合物1.70g(3.3mmol)。将该原酸酯(1.73g，3.40mmol)溶于含有水(5mL)的丙酮(200mL)中，向该溶液中加入p-TSA一水合物(0.645g，3.40mmol)，于室温下搅拌该反应物30分钟。减压去除丙酮，将残留物溶于四氢呋喃∶乙醚混合物(3∶1)中。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩至干。用乙醚研磨残留物，过滤收集固体，得到为白色固体的乙基酯，0.965g(2.20mmol)。于室温下，将该酯(1.46g，2.98mmol)、氰化钠(15mg，0.30mmol)和氨的甲醇溶液(30mL，7M溶液)的混合物搅拌5天。加入水(20ml)，于冰水浴中搅拌该混合物30分钟。过滤收集产生的固体并真空干燥。然后于50℃用四氢呋喃研磨固体10分钟，过滤收集并真空干燥，得到为白色粉末的目标化合物，0.935g(2.30mmol，77％产率)。
1H NMR(d6-DMSO，80℃)δ9.30(s，1H)，8.44(d，1H，J＝9.3Hz)，8.11(d，1H，J＝5.1Hz)，7.87(d，1H，J＝9.3Hz)，7.6-7.75(m，3H)，7.32(t，2H，J＝9Hz)，6.85(br t，1H)，6.30(d，1H，J＝5.1Hz)，4.25(br t，1H)，3.56(br q，2H)，3.43(q，2H，J＝6.3Hz)，1.77(pent，2H，J＝6.3Hz).质谱(ES+)＝407(100％).
实施例772-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)-6-三氟甲基吡唑并-[1，5-a]吡啶 将2-(4-氟苯基)-3-溴-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.5g，1.4mmol)的无水二氧杂环己烷(5mL)溶液用2-甲硫基-4-三(n-丁基)锡烷基嘧啶(0.58g，1.54mmol)、氧化银(II)(0.3g，1.54mmol)和双乙腈二氯化钯(0.098mg，0.14mmol)处理。于100℃加热该混合物18小时，然后冷却至室温，通过硅藻土过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用4％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲硫基)-嘧啶基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.23g，0.57mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ8.85(bd，1H)，8.55(d，1H，J＝9.5Hz)，8.30(d，1H，J＝5.5Hz)，7.60(dd，2H，J＝9，5.3Hz)，7.50(dd，1H，J＝10，1.5Hz)，7.18(dd，2H，J＝9，9Hz)，6.72(d，1H，J＝5.3Hz)，2.75(s，3H).MS(+ve电喷雾)405(100)，(MH+).
实施例782-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基磺酰基)嘧啶基)-6-三氟甲基吡唑并-[1，5-a]吡啶
将2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲硫基)-嘧啶基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例77，0.23g，0.57mmol)溶于甲醇(80mL)中。加入在水(40mL)中的过硫酸氢钾制剂(2.53g)。于室温下搅拌产生的混合物2小时。加入水(400mL)，过滤形成的清(fine)悬浮液，用水洗涤，得到为白色固体的目标化合物(0.246g，0.56mmol)。
1H NMR(CDCl3)δ8.88(bd，1H)，8.85(d，1H，J＝9.5Hz)，8.55(d，1H，J＝5.5Hz)，7.65(dd，1H，J＝9，1.5Hz)，7.58(dd，2H，J＝5，9Hz)，7.24(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.19(d，1H，J＝5.3Hz)，3.40(s，3H).
实施例792-(4-氟苯基)-3-(4-(2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基)氨基)嘧啶基)-6-吡唑并-[1，5-a]吡啶基甲酰胺 a)N-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基)-4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺于氮气氛下，向实施例65f所述的烯胺(5.45g，14.45mmol)和N-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基)胍硫酸氢盐(12.88g，3.0 equiv，43.4mmol)的无水DMF(50mL)混合物中加入粉状碳酸钾(2.75g，5.0 equiv，20.0mmol)。于130℃搅拌该混合物37小时，然后趁热通过垂熔玻璃漏斗过滤。减压蒸发溶剂，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)研磨残留物，得到固体，过滤收集该固体并真空干燥，得到为灰白色固体的所需产物，5.0g(67％)1H NMR(CDCl3)δ1.85(m，2H)，2.30(s，3H)，2.53(m，10H)，3.54(m，2H)，6.00(brs，1H)，6.30(d，1H)，7.14(m，2H)，7.40(d，1H)，7.60(m，2H)，8.08(d，1H)，8.49(d，1H)，8.81(s，1H).MS(ESI+) m/z 514.19(M++H).
b)2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基)氨基)嘧啶基)-6-吡唑并-[1，5-a]吡啶基甲酰胺将N-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基)-4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(3.08g，1.0equiv，5.85mmol)加至甲醇钠的甲醇溶液中(通过将金属钠(2.69g，20equiv，117mmol)溶于无水甲醇(80mL)中制备)。于回流下搅拌并加热该混合物8小时，然后冷却该反应物至室温。真空浓缩混合物至体积为原体积的一半，然后加入水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)。分离有机相，蒸发溶剂得到原酸酯。将该原酸酯溶于丙酮(40ml)和水(5ml)中。加入对-甲苯磺酸一水合物(1.64g，1.5equiv，8.64mmol)，于80℃搅拌该混合物约18小时。使反应物冷却至室温，用EtOAc(300mL)稀释，用盐水(100mL)和饱和的碳酸氢钠(2×100mL)洗涤形成的溶液，然后经硫酸镁干燥。去除干燥剂，蒸发溶剂，得到油状物，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)研磨，得到甲基酯，3.0g(99％)，为棕色固体。将该甲基酯(2.0g，1.0equiv，4.0mmol)悬浮于甲醇制氨(10mL，2.0M)中。向该悬浮于中鼓入氨气至溶液饱和。密封烧瓶，然后于105℃加热17小时(小心，压力)。冷却管，然后打开。蒸发溶剂，用乙醚研磨固体，得到为灰白色固体的目标化合物，1.2g(60％)。
1H NMR(CD3OD)δ1.87(m，2H)，2.37(s，3H)，3.35(m，8H)，3.50(m，4H)，6.38(d，1H)，7.29(m，2H)，7.67(m，2H)，7.88(d，1H)，8.08(d，1H)，8.47(d，1H)，9.22(s，1H).MS(ESI+)m/z 489.23(M++H).
实施例804-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[2(1H-咪唑-5-基)乙基]-2-嘧啶胺
于135℃，将2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亚硫酰基)嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例58，0.105g，0.31mmol)和组胺(0.037g，0.33mmol)的二甲苯(3mL)溶液加热3小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶纯化，采用甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为白色固体的目标化合物，0.044g(33％)。2.
1H NMR(d6-DMSO)δ2.76(t，J＝7.1Hz，2H)，3.49(d，J＝6.9Hz，2H)，6.17(d，J＝4.4Hz，1H)，6.8(bs，1H)，7.06(t，J ＝6.8Hz，1H)，7.17(bs，1H)，7.29(t，J＝8.8Hz，2H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.60(dd，J＝5.6，8.6Hz，2H)，8.03(d，J＝5.1Hz，1H)，8.45(bs，1H)，8.76(d，J＝6.9Hz，1H)，11.8(bs，1H)；APESI+MSm/z 400(M+1)-.
实施例814-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-吡啶基-甲基)-2-嘧啶胺 以与实施例60所述类似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亚硫酰基)嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例58，0.083g，0.25mmol)和3-氨基甲基吡啶，制备为白色固体的目标化合物，0.071g(72％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.72(d，J＝6.1Hz，2H)，5.59(bs，1H)，6.38(d，J ＝5.4Hz，1H)，6.86(t，J＝6.8Hz，1H)，7.12(t，J＝8.7Hz，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝4.9，7.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝5.5，8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(bs，1H)，8.06(d，J＝5.3Hz，1H)，8.45(d，J＝6.8Hz，1H)，8.53(d，J＝4.6Hz，1H)，8.66(s，1H)；APESI+MS m/z 397(M+1)-.
实施例824-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(2-吡啶基甲基)-2-嘧啶胺 以与实施例60所述类似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亚硫酰基)嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例58，0.085g，0.25mmol)和2-氨基甲基吡啶，制备为白色固体的目标化合物，0.047g(47％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.82(d，J＝5.7Hz，2H)，6.13(bs，1H)，6.35(d，J＝5.3Hz，1H)，6.87(t，J＝6.7Hz，1H)，7.12(t，J＝8.6Hz，2H)，7.18-7.23(m，2H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝5.5，8.6Hz，2H)，7.65(dt，J＝1.6，7.7Hz，1H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.18(bs，1H)，8.46(d，J＝7.0Hz，1H)，8.60(d，J＝4.9Hz，1H)；APESI+MS m/z 397(M+1)-.
实施例834-[2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(4-吡啶基-甲基)-2-嘧啶胺 以与实施例60所述类似的方法，采用2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基亚硫酰基)嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例58)和4-氨基甲基吡啶，制备为白色固体的目标化合物，(80％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.71(d，J ＝6.2Hz，2H)，5.69(bs，1H)，6.38(d，J＝5.3Hz，1H)，6.85(t，J＝6.8Hz，1H)，7.11(t，J＝8.6Hz，3H)，7.33(d，J ＝5.5Hz，2H)，7.58(dd，J＝5.5，8.6Hz，2H)，7.8(bs，1H)，8.06(d，J＝5.3Hz，1H)，8.45(d，J＝6.9Hz，1H)，8.58(d，J＝5.9Hz，2H)；APESI+MS m/z 397(M+1)-.
实施例842-(4-氟苯基)-3-(2-苯氧基嘧啶-4-基-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶 于100℃，将2-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲基磺酰基)嘧啶基)-6-三氟甲基吡唑并-[1，5-a]吡啶(实施例78，0.10g，0.23mmol)苯酚(0.10g，1.06mmol)和碳酸钠(0.10g，094mmol)的DMF(1ml)混合物加热4小时。加入水，过滤收集产生的沉淀，真空干燥后得到为白色固体的目标化合物(0.09g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ6.78(d，1H)，7.29(m，2H)，7.35-7.42(m，3H)，7.48-7.57(m，3H)，7.67(m，2H)，7.96(d，1H)，8.48(d，1H)，9.50(brs，1H)，MS(+ve electrospray)519(MH+).
实施例853-({4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氧基)-N，N-二甲基苯胺 以与实施例84所述类似的方法，采用3-(二甲基氨基)苯酚，得到为淡紫色固体的目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.93(s，6H)，6.54(dd，1H)，6.61(t，1H)，6.71(dd，1H)，6.74(d，1H)，7.32(t，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.67(m，2H)，8.09(d，1H)，8.45(d，1H)，9.50(brs，1H).MS(+ve electrospray)494(MH+).
实施例863-[2-(2，5-二甲基苯氧基)嘧啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶 以与实施例84所述类似的方法，采用2，5-二甲基苯酚，得到目标化合物，为灰白色固体。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.08(s，3H)，2.34(s，3H)，6.75(d，1H)，7.05(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.35-7.48(m，3H)，7.66(m，2H)，7.86(d，1H)，8.45(d，1H)，9.50(brs，1H).MS(+ve electrospray)479(MH+).
实施例87N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[4-{2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基]胺 a)1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮。
分数份向4-氟乙酰苯(13.8g，0.100mol)和2-氯代-5三氟甲基吡啶(20.0g，0.110mol)的四氢呋喃(400mL)溶液中加入氢化钠(95％，5.56g，0.220mol)。于室温下搅拌反应物72小时，然后小心加入水(300ml)和乙醚(200ml)骤冷。分离有机层，用6N HCI(2×300mL)萃取。冷却水性萃取物至0℃，用6N NaOH调节溶液的pH为12。然后用乙醚萃取混合物，经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤去除干燥剂，蒸发滤液至干，得到为互变异构体混合物的目标化合物，20.9g(73％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.87(s)，8.63(s)，8.14(dd，J＝5.1，8.4Hz)，8.00-7.83(m)，7.51(d，J＝8.4Hz)，7.22-7.12(m)，6.13(s)，4.60(s).MS(ES+ve)284(100，M++1).
b)1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮肟。
于室温下，向1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮(80.0g，0.282mol)的甲醇(1L)溶液中加入10％氢氧化钠水溶液(436mL，1.09mol)。剧烈搅拌形成的溶液，同时加入固体羟胺盐酸盐(98.0g，1.40mol)。将混合物加热至回流2小时，趁热用活性炭进行脱色处理，然后趁热通过硅藻土过滤。浓缩滤液至体积为原体积的一半，然后冷却至0℃，同时搅拌1小时。过滤收集形成的固体，用水洗涤，于50℃、真空下干燥过夜，得到为淡黄色粉末的目标化合物，73.9g(88％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.60(s，1H)，8.86(s，1H)，8.14(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz)，7.78(dd，2H，J＝5.7，9.0Hz)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23(t，2H，J＝9.0Hz)，4.40(s，2H).MS(ES+ve)299(70，M++1).
c)3-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)-2H-氮杂环丙因向1-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)乙酮肟(25.0g，0.084mol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入三乙胺(46.7mL，0.335mol)。于氮气氛下，将该溶液冷却至0℃，滴加三氟乙酸酐(14.1mL，0.100mol)。搅拌反应物0.5小时，然后用水骤冷，分离有机层并经硫酸镁干燥。过滤去除干燥剂，从滤液中蒸发去除溶剂，得到油状物，残留物经硅胶柱层析纯化，用15％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到为油状物的目标化合物，放置后固化，19.4g(82％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.93(dd，2H，J＝5.4，8.7Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，7.27(t，2H，J＝8.7Hz)，7.21(d，1H，J＝8.1Hz)，3.54(s，1H).MS(ES+ve)281(100，M++1).
d)2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶将3-(4-氟苯基)-2-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)-2H-氮杂环丙因(40.0g，0.143mol)溶于1，2，4-三氯代苯(400mL)中，加热该混合物至200℃10小时。然后冷却反应混合物至室温并上样至硅胶柱上。用己烷洗脱去除1，2，4-三氯代苯，然后用20％乙醚的己烷液洗脱产物。合并所需的组分，减压蒸发溶剂，得到目标化合物，28.7g(71％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.84(s，1H)，7.98(dd，2H，J＝5.4，8.7Hz)，7.65(d，1H，J＝9.3Hz)，7.28(d，1H，J＝9.3Hz)，7.20(t，2H，J＝8.7Hz)，6.88(s，1H).MS(ES+ve)281(100，M++1).
e)2-(4-氟苯基)-3-乙酰基-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶向2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(10.30g，36.76mmol)和乙酸酐(100mL)的混合物中加入浓硫酸(10滴)，于回流下搅拌并加热该混合物1小时。冷却反应混合物至室温，将其倾至冰水(300mL)中。加入2N氢氧化钠水溶液使溶液的pH约升至10，过滤收集产生的橙色沉淀，用水洗涤固体并风干，然后真空干燥，得到为橙色固体的目标化合物，11.87g(quant.)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.58(s，1H)，8.41(d，1H，J＝9.3Hz)，7.89(d，1H，J＝9.5Hz)，7.74(m，2H)，7.39(m，2H)，2.22(s，3H)。MS(+ve离子电喷雾)323(70)，(MH+)。
f)2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯酰基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶于回流下，将2-(4-氟苯基)-3-乙酰基-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(11.85g，36.77mmol)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲基醇(100mL)的混合物搅拌17小时。冷却混合物至室温，然后冷却0℃。过滤收集产生的橙色沉淀，用冷己烷洗涤，真空干燥，得到为橙色固体的目标化合物，10.17g(73％)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.44(s，1H)，8.22(d，1H，J＝9.4Hz)，7.75(m，2H)，7.65(d，1H，J＝9.5Hz)，7.56(d，1H，J＝12.4Hz)，7.35(m，2H)，5.05(d，1H，J＝12.3Hz)，3.04(s，3H)，2.56(s，3H)。MS(+ve离子电喷雾)377(80)，(M+)。
g)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[4-{2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基]胺于氮气氛下，向2-(4-氟苯基)-3-(3-(二甲基氨基)-2-丙烯酰基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(2.52g，6.68mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)胍(3.23g，2.0equiv，13.4mmol)的无水四氢呋喃(50mL)混合物中加入叔丁醇钾的叔丁醇溶液(26.7mL，4.0equiv，26.7mmol)。于回流下将该混合物搅拌约17小时，然后使其冷却至室温。加入水(50mL)和乙醚(100mL)，分离水相，用25％四氢呋喃/乙醚萃取水相，经无水硫酸钠和活性炭干燥合并的有机相，过滤去除干燥剂，浓缩滤液，得到为淡黄色固体的目标化合物2.9g，(95％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.89(m，2H)，2.37，(s，6H)，2.58(br，2H)，3.55(dd，2H，J＝6.4，12.4Hz)，5.87(br，1H)，6.30(d，1H，J＝5.2Hz)，7.12(t，2H，J＝8.4Hz)，7.40(d，1H，J＝9.2Hz)，7.58(dd，2H，J＝5.6，8.8Hz)，8.06(d，1H，J＝5.2Hz)，8.46(d，1H，J＝9.6Hz)，8.79(s，1H).MS(ES+)m/z459.50(M++H)，414.50(M+-44).
实施例88N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基]胺 a)3-溴代-6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶。
以与实施例91(a)所述类似的方法，将2-(4-三氟甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶转化为目标化合物；1H NMR(d6-DMSO)δ9.47(1H，s)，8.21(2H，d)，7.94(2H，d)，7.83(1H，d)，7.62(1H，d)。
b)甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基硫化物将3-溴-6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶(0.82g)、2-(甲硫基)-4-(三丁基锡烷基)嘧啶(0.83g)、二氯代双(三苯膦)钯(0.14g)和氧化银(I)(0.43g)的1，4-二氧杂环己烷(10mL)混合物加热至回流18小时。冷却该混合物，过滤并浓缩该滤液至干。残留物经层析纯化，用环己烷至环己烷-乙醚(94∶6)梯度洗脱，将适当的组分浓缩至干，得到为米色固体的产物(0.46g)；1H NMR(d6-DMSO)δ9.58(1H，s)，8.50(1H，d)，8.46(1H，d)，7.90(2H，d)，7.84(2H，d)，7.82(1H，dd)，6.94(1H，d)，2.43(3H，s)；m/z 455(M+1)+.
c)甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜将在水(115mL)中的过硫酸氢钾制剂(6.93g)与在甲醇(230mL)中的甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基硫化物(0.66g)混和并搅拌2小时。用水(1L)稀释，对形成的悬浮液进行过滤并减压干燥，得到为浅褐色固体的目标化合物(0.63g)；1H NMR(CDCl3)δ8.90(1H，s)，8.86(1H，d)，8.59(1H，d)，7.82(2H，d)，7.76(2H，d)，7.67(1H，dd)，7.16(1H，d)，3.39(3H，s)；m/z 487(M+1)+.
d)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-[4-{6-三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基]胺于室温下，将3-(二甲基氨基)丙胺(0.04mL)与甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)混和，用气枪加热至形成均匀的熔融物(2min)。冷却后，加入水。过滤沉淀的固体并干燥，得到为白色固体的目标化合物(0.012g)；1H NMR(d6-DMSO)δ9.52(1H，s)，8.50(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.87(4H，dd)，7.69(1H，d)，7.26(1H，bs)，6.34(1H，bs)，3.25(2H，bs)，2.24(2H，bs)，2.11(6H，s)，1.63(2H，bs)；m/z 509(M+1)+.
实施例89N-[4-{2-[3-氯代-5-氟苯基]-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]胺 a)3-溴代-2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶。
以与实施例91(a)所述类似的方法，将2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶转化为目标化合物；1H NMR(CDCl3)δ8.77(1H，s)，8.14(1H，dd)，7.97(1H，m)，7.65(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.27(1H，dd)。
b)4-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基硫化物将3-溴-6-(三氟甲基)-2-(3-氯代-4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶(0.79g)、2-(甲硫基)-4-(三丁基锡烷基)嘧啶(0.83g)、二氯代双(三苯膦)钯(0.14g)和氧化银(I)(0.43g)的1，4-二氧杂环己烷(10mL)混合物加热至回流18小时。冷却该混合物，过滤并浓缩该滤液至干。残留物经层析纯化，用环己烷至环己烷-乙醚(94∶6)梯度洗脱，将适当的组分浓缩至干，得到为米色固体的产物(0.54g)；1HNMR(CDCl3)δ8.84(1H，s)，8.52(1H，d)，8.34(1H，d)，7.72(1H，dd)，7.51(1H，dd)，7.47(1H，m)，7.25(1H，dd)，6.74(1H，d)，2.61(3H，s)。
c)4-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜将在水(100mL)中的过硫酸氢钾制剂(5.90g)与在甲醇(200mL)中的4-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基硫化物(0.54g)混和并搅拌2小时。减压去除甲醇，用水(100mL)稀释混合物，对形成的悬浮液进行过滤并减压干燥，得到为黄色固体的目标化合物(0.52g)；1H NMR(CDCl3)δ8.87(1H，s)，8.83(1H，d)，8.61(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.66(1H，dd)，7.48(1H，m)，7.32(1H，dd)，7.21(1H，d)，3.40(3H，s)。
d)N-[4-{2-3-氯代-4-氟苯基]-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]胺以与实施例88d)所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和3-(二甲基氨基)丙胺(0.04mL)，得到目标化合物；1H NMR(d6-DMSO)δ9.50(1H，s)，8.53(1H，bs)，8.18(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.63(1H，m)，7.57(1H，dd)，7.28(1H，bs)，6.40(1H，bs)，3.29(2H，bs)，2.25(2H，bm)，1.65(6H，bs)；m/z 493(M+1)+.
实施例90N-{4-[2-(3-氯代苯基-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]胺 a)3-溴代-2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶。
以与实施例91(a)所述类似的方法，将2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶转化为目标化合物；1H NMR(CDCl3)δ8.79(1H，s)，8.06(1H，s)，7.97(1H，m)，7.66(1H，d)，7.45(2H，d)，7.36(1H，d)。
b)甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[3-氯代苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基硫化物。
将3-溴-6-(三氟甲基)-2-[3-氯代苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶(2.0g)、2-(甲硫基)-4-(三丁基锡烷基)嘧啶(2.32g)、二氯代双(三苯膦)钯(0.37g)和氧化银(I)(1.23g)的1，4-二氧杂环己烷(20mL)混合物加热至回流20小时。冷却该混合物，过滤并浓缩该滤液至干。残留物经层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯(90∶10)洗脱，将适当的组分浓缩至干，得到为米色固体的产物(0.95g)；1H NMR(d6-DMSO)δ9.58(1H，s)，8.53-8.47(2H，m)，7.84(1H，d)，7.70(1H，s)，7.63(1H，m)，7.57(2H，m)，6.94(1H，d)2.43(3H，s)；m/z421(M+1)+.
c)甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[3-氯苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜将在水(75mL)中的过硫酸氢钾制剂(9.5g)与在甲醇(200mL)中的甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[3-氯苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基硫化物(0.95g)混和并搅拌2小时。减压去除甲醇，然后加入水(200mL)，对形成的悬浮液进行过滤并减压干燥，得到为粉色固体的目标化合物(0.80g)；1H NMR(d6-DMSO)δ9.67(1H，s)，8.90(1H，d)，8.64(1H，d)，7.98(1H，dd)，7.77(1H，s)，7.71-7.56(3H，m)，7.44(1H，d)，3.42(3H，s)；m/z453(M+1)+.
d)N-4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[3-(二甲基氨基)丙基]胺以与实施例88(d)所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和3-(二甲基氨基)丙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.72-7.65(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.28(1H，bs)，6.32(1H，bs)，3.30(2H，bs)，2.25(2H，t)，2.12(6H，s)，1.66(2H，m)；m/z 475(M+1)+.
实施例91N-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]胺 a)3-溴代-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶用N-溴代琥珀酰亚胺(3.5g)处理在四氢呋喃(50ml)中的2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶(5g，实施例1(d))。1小时后，真空浓缩该混合物，使其分配于二氯甲烷和2N NaOH之间，干燥并浓缩有机萃取物。残留物经硅胶层析纯化，得到目标化合物(5.2g)；1HNMR(CDCl3)δ8.78(1H，s)，8.05(2H，dd)，7.65(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.20(2H，dd)；m/z 359(M+1)+。
b)4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基]甲基硫化物将3-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶(0.50g)、2-(甲硫基)-4-(三丁基锡烷基)嘧啶(0.58g)、二氯代双(三苯膦)钯(0.098g)和氧化银(I)(0.30g)的1，4-二氧杂环己烷(5mL)混合物加热至回流18小时。冷却该混合物，过滤并浓缩该滤液至干。残留物经层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯(96∶4)洗脱，将适当的组分浓缩至干，得到为米色固体的产物(0.23g)；1H NMR(CDCl3)δ8.85(1H，bd)，8.55(1H，d)，8.30(1H，d)，7.60(2H，dd)，7.50(1H，dd)，7.18(2H，dd)，6.72(1H，d)，2.75(3H，s)；m/z 405(M+1)+。
c)4-(2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜将在水(40mL)中的过硫酸氢钾制剂(2.53g)与在甲醇(80mL)中的4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基]甲基硫化物(0.23g)混和并搅拌2小时。减压去除甲醇，用水(400mL)稀释混合物，对形成的悬浮液进行过滤并减压干燥，得到为黄色固体的目标化合物(0.25g)；1H NMR(CDCl3)δ8.88(1H，s)，8.85(1H，d)，8.55(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.58(2H，dd)，7.24(2H，dd)，7.19(1H，d)，3.40(3H，s)。
d)N-4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]胺以与实施例88(d)所述类似的方法，采用4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(二甲基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目标化合物；1H NMR(CDCl3)δ8.83(1H，s)，8.51(1H，d)，8.11(1H，d)，7.63(2H，dd)，7.43(1H，dd)，7.15(2H，dd)，6.33(1H，d)，5.75(1H，bs)，3.60(2H，dt)，2.65(2H，bt)，2.35(6H，s)；m/z445(M+1)+实施例92N-[4-(二乙基氨基)丁基]-N-(4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以与实施例88(d)所述类似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和4-(二乙基氨基)丁胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.48(1H，s)，8.44(1H，bs)，8.14(1H，d)，7.83(4H，dd)，7.65(1H，d)，6.96(1H，bs)，6.36(1H，bs)，2.36(2H，bs)，2.28(4H，bs)，1.44(4H，bt)，1.33(2H，bd)；m/z 450，535.
实施例93N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[4-(二乙基氨基)丁基]胺 以与实施例88(d)所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和4-(二乙基氨基)丁胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.64(1H，m)，7.58(1H，dd)，7.31(1H，bs)，6.40(1H，bs)，3.26(2H，bs)，2.43(4H，q)，2.36(2H，bm)，1.53(2H，bs)，1.43(2H，bs)，0.93(6H，t)；m/z535(M+1)+.
实施例94N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[4-(二乙基氨基)丁基]胺 以与实施例88(d)所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和4-(二乙基氨基)丁胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.14(1H，d)，7.73-7.66(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.31(1H，bs)，6.32(1H，bs)，3.27(2H，bs)，2.41(4H，q)，2.35(2H，t)，1.53(2H，m)，1.43(2H，m)，0.91(6H，t)；m/z 517(M+1)+.
实施例95N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以与实施例88(d)所述类似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和2-(二乙基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目标化合物；1H NMR(d6-DMSO)δ9.53(1H，s)，8.48(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.87(4H，dd)，7.70(1H，d)，6.99(1H，bs)，6.38(1H，bs)，0.93(6H，bt)；m/z450，523(M+1)+。
实施例96N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(二乙基氨基)乙基]胺 以与实施例88(d)所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(二乙基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.72-7.65(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.00(1H，bs)，6.34(1H，bs)，0.93(6H，bs)；m/z 489(M+1)+.
实施例97N-[2-(二丙基氨基)乙基]-N-(4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以与实施例88(d)所述类似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和2-(二丙基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.52(1H，s)，8.46(1H，bs)，8.18(1H，d)，7.87(4H，dd)，7.68(1H，d)，6.96(1H，bs)，6.37(1H，bs)，2.33(4H，bs)，1.37)(4H，bs)，1.48(4H，bs)，0.79(6H，bs)；m/z 450，551(M+1)+.
实施例98N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(二丙基氨基)乙基]胺 以与实施例88(d)所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(二丙基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.50(1H，s)，8.45(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.63(1H，m)，7.56(1H，dd)，6.97(1H，bs)，6.41(1H，bs)，2.34(4H，bs)，1.37(4H，bs)，0.80(6H，bs)；m/z 535(M+1)+.
实施例99N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(二丙基氨基)乙基]胺 以与实施例88(d)所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(二丙基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.66(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，6.97(1H，bs)，6.34(1H，bs)，2.35(4H，bs)，1.37(4H，m)，0.80(6H，s)；m/z 517(M+1)+.
实施例100N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(二异丙基氨基)乙基]胺 以与实施例88(d)所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(二异丙基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.40(1H，bs)，8.21(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.64(1H，m)，7.57(1H，dd)，7.03(1H，bs)，6.47(1H，bs)，3.23(2H，bs)，2.94(2H，bs)，0.95(12H，bs)；m/z 535(M+1)+.
实施例101N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(二异丙基氨基)乙基]胺 以与实施例88(d)所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(二异丙基氨基)乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.50(1H，s)，8.40(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.71-7.63(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.00(1H，bs)，6.34(1H，bs)，3.24(2H，bs)，2.93(2H，m)，0.95(12H，d)；m/z 517(M+1)+.
实施例102N-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)胺 于室温下，将2-吡咯烷-1-基乙胺(0.04mL)与4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)混和，用气枪加热至形成均匀的熔融物(2min)。冷却后，加入水，过滤沉淀的固体并干燥，得到为浅褐色固体的目标化合物(0.012g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.83(1H，s)，8.51(1H，d)，8.11(1H，d)，7.63(2H，dd)，7.43(1H，dd)，7.15(2H，dd)，6.33(1H，d)，5.75(1H，bs)，3.58(2H，dt)2.76(2H，t)，2.58(2H，bt)，1.81(2H，bm)；m/z 471(M+1)+.
实施例103N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-(4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以与实施例102所述类似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和2-吡咯烷-1-基乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.53(1H，s)，8.50(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.88(4H，dd)，7.70(1H，d)，7.10(1H，bs)，6.39(1H，bs)，2.44(4H，bs)，1.68(4H，bs)；m/z 521(M+1)+.
实施例104N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)胺 于室温下，将2-吡咯烷-1-基乙胺(0.04mL)与4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)混和，用气枪加热至形成均匀的熔融物(2min)。冷却后，加入水，过滤沉淀的固体并干燥，得到为浅褐色固体的目标化合物(0.012g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.50(1H，s)，8.48(1H，bs)，8.18(1H，d)，7.83(1H，d)，7.68(1H，dd)，7.62(1H，m)，7.56(1H，dd)，7.12(1H，bs)，6.42(1H，bs)，2.44(2H，bs)，1.67(4H，bs)；m/z 505(M+1))+.
实施例105N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)胺 以与实施例104所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-吡咯烷-1-基乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.17(1H，d)，7.72-7.65(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.13(1H，bs)，6.37(1H，bs)，2.57(2H，bs)，2.45(4H，bs)，1.68(4H，s)；m/z487(M+1)+.
实施例106N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(4-吡咯烷-1-基丁基)胺 以与实施例104所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和4-吡咯烷-1-基丁胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.72-7.65(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.31(1H，bs)，6.32(1H，bs)，3.27(2H，bs)，2.37(6H，bs)，1.64(4H，bs)，1.55(2H，m)，1.48(2H，m)；m/z 515(M+1)+.
实施例107N-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)胺 以与实施例104所述类似的方法，采用4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)，2-哌啶-1-基乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.83(1H，s)，8.51(1H，d)，8.11(1H，d)，7.63(2H，dd)，7.43(1H，dd)，7.15(2H，dd)，6.33(1H，d)，5.75(1H，bs)，3.60(2H，dt)，2.55(2H，t)，2.50(4H，bm)，1.60-1.50(6H，m)；m/z 485(M+1)+.
实施例108N-(2-哌啶-1-基乙基)-N-(4-{6-(三氟甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以与实施例104所述类似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和2-哌啶-1-基乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.52(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.87(4H，dd)，7.69(1H，d)，7.02(1H，bs)，6.41(1H，bs)，2.46-2.24(4H，bm)，1.48(4H，bt)，1.37(2H，bs)；m/z 450，535(M+1)+.
实施例109N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)胺 以与实施例104所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)，2-哌啶-1-基乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.52(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.20(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.63(1H，m)，7.57(1H，dd)，7.04(1H，bs)，6.45(1H，bs)，2.41(2H，bs)，2.33(4H，bm)，1.49(4H，bm)，1.38(2H，bm)；m/z 519(M+1)+.
实施例110N-4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)胺 以与实施例104所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-哌啶-1-基乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.70-7.65(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.03(1H，bs)，6.37(1H，bs)，2.42(2H，m)，2.33(4H，m)，1.49(4H，m)，1.38(2H，m)；m/z 501(M+1)+.
实施例111N-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-哌啶-1-基丙基)胺 以与实施例104所述类似的方法，采用4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-哌啶-1-基丙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.83(1H，s)，8.51(1H，d)，8.11(1H，d)，7.63(2H，dd)，7.43(1H，dd)，7.15(2H，dd)，6.33(1H，d)，5.75(1H，bs)，3.55(2H，dt)，2.50(2H，t)，2.45(4H，m)，1.85(2H，m)，1.57(4H，m)，1.50(2H，m)；m/z 499(M+1)+.
实施例112N-(3-哌啶-1-基丙基)-N-(4-{6-(三氟甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以与实施例104所述类似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)，3-哌啶-1-基丙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.53(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.18(1H，d)，7.88(4H，dd)，7.70(1H，d)，7.32(1H，bs)，6.35(1H，bs)，2.30(6H，bs)，1.66(2H，bs)，1.48(4H，bs)，1.37(2H，bs)；m/z 549(M+1)+.
实施例113N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(3-哌啶-1-基丙基)胺 以与实施例104所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和3-哌啶-1-基丙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H.s)，8.49(1H，bs)，8.20(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.65(1H，m)，7.58(1H，dd)，7.34(1H，bs)，6.41(1H，bs)，3.29(2H，bm)，2.31(4H，bs)，1.69(2H，bs)，1.49(4H，bm)，1.39(2H，bm)；m/z 533(M+1)+.
实施例114N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(3-哌啶-1-基丙基)胺 以与实施例104所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和3-哌啶-1-基丙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)，δ9.51(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.72-7.65(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.33(1H，bs)，6.31(1H，bs)，3.29(2H，bs)，2.3(6H，bs)，1.69(2H，m)，1.47(4H，bs)，1.36(2H，m)；m/z 515(M+1)+.
实施例115N-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)-N-(4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以与实施例104所述类似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和2-氮杂环庚烷-1-基乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.54(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.20(1H，d)，7.89(4H，dd)，7.70(1H，d)，6.99(1H，bs)，6.40(1H，bs)，2.60(4H，bs)，1.54(8H，bs)；m/z 450，549(M+1)+.
实施例116N-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)-N-(4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}胺 以与实施例104所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-氮杂环庚烷-1-基乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.50(1H，s)，8.46(1H，bs)，8.20(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.68(1H，dd)，7.62(1H，m)，7.56(1H，dd)，7.00(1H，bs)，6.44(1H，bs)，2.58(4H，bs)，1.54(8H，bs)；m/z 533(M+1)+.
实施例117N-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)-N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}胺 于室温下，2-氮杂环庚烷-1-基乙胺(0.04mL)和4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)混和，用气枪加热至形成均匀的熔融物(2min)。冷却后，加入水，过滤沉淀的固体并干燥，得到为浅褐色固体的目标化合物(0.014g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.70-7.65(2H，m)，7.60-7.50(3H，m)，7.00(1H，bs)，6.36(1H，bs)，2.6(6H，bs)，1.6(8H，bs)；m/z515(M+1)+.
实施例118N-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)胺 以与实施例117所述类似的方法，采用4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-吗啉-4-基乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.83(1H，s)，8.50(1H，d)，8.14(1H，d)，7.61(2H，dd)，7.43(1H，dd)，7.16(2H，dd)，6.37(1H，d)，5.72(1H，bs)，3.76(4H，t)，3.58(2H，ddd)，2.67(2H，t)，2.53(4H，m)；m/z 487(M+1)+.
实施例119N-(2-吗啉-4-基乙基)-N-(4-[6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺 以与实施例117所述类似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和2-吗啉-4-基乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.52(1H，s)，8.48(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.86(4H，dd)，7.70(1H，d)，7.07(1H，bs)，6.39(1H，bs)，3.56(4H，bt)，2.44(2H，bs)，2.36(4H，bs)；m/z 537(M+1)+.
实施例120N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)胺 以与实施例117所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-吗啉-4-基乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.50(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.18(1H，d)，7.83(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.62(1H，m)，7.57(1H，dd)，7.09(1H，bs)，6.42(1H，bs)，3.57(4H，bt)，2.45(2H，bs)，2.37(4H，bs)；m/z 521(M+1)+.
实施例121N-(3-吗啉-4-基丙基)-N-(4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以与实施例117所述类似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和3-吗啉-4-基丙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.54(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.87(4H，dd)，7.72(1H，d)，7.29(1H，bs)，6.38(1H，bs)，3.56(4H，bs)，2.34(6H，bs)，1.68(2H，bs)；m/z 551(M+1)+.
实施例122N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(3-吗啉-4-基丙基)胺 以与实施例117所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和3-吗啉-4-基丙胺(0.04mL)，得到目标化合物；1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.47(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.64(1H，m)，7.58(1H，dd)，7.30(1H，bs)，6.41(1H，bs)，3.57(4H，bs)，2.35(6H，bs)，1.69(2H，bs)；m/z 535(M+1)+。
实施例123N-{4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-(3-吗啉-4-基丙基)胺 以与实施例117所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和3-吗啉-4-基丙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.49(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.72-7.65(2H，m)，7.61-7.51(3H，m)，7.30(1H，bs)，6.35(1H，bs)，3.55(4H，bs)，2.33(6H，bs)，1.69(2H，m)；m/z 517(M+1)+.
实施例124N-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺 于氮气氛下，向实施例87f)所述的烯胺(5.45g，14.45mmol)和N-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基)胍硫酸氢盐(12.88g，3.0equiv，43.4mmol)的无水DMF(50mL)混合物中加入粉状碳酸钾(2.75g，5.0equiv，20.0mmol)。于130℃搅拌该混合物37小时，然后趁热通过垂熔玻璃漏斗过滤。减压蒸发溶剂，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)研磨残留物，得到固体，过滤收集该固体并真空干燥，得到为灰白色固体的所需产物，5.0g(67％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.85(m，2H)，2.30(s，3H)，2.53(m，10H)，3.54(m，2H)，6.00(brs，1H)，6.30(d，1H)，7.14(m，2H)，7.40(d，1H)，7.60(m，2H)，8.08(d，1H)，8.49(d，1H)，8.81(s，1H).MS(ESI+) m/z 514.19(M++H).
实施例125N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺 以与实施例117所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和3-(4-甲基哌嗪-1-基丙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.52(1H，s)，8.48(1H，bs)，8.19(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.64(1H，m)，7.58(1H，dd)，7.30(1H，bs)，6.40(1H，bs)，3.31(2H，bs)，2.33(8H，bm)，2.14(3H，bs)，1.68(2H，bs)；m/z 548(M+1)+.
实施例126N-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基乙基]胺 用碳酸钾(0.064g)处理在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]胺盐酸盐(0.058g)和4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)，于50℃加热16小时。冷却后，加入水，滤出沉淀的固体并干燥，得到为白色固体的目标化合物(0.01g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.82(1H，s)，8.50(1H，d)，8.12(1H，d)，7.65(2H，m)，7.45(1H，d)，7.15(2H，m)，6.36(1H，d)，5.70(1H，bs)，3.58(2H，ddd)，2.66(2H，t)，2.55(8H，m)，2.30(3H，s)；m/z 500(M+1)+.
实施例127N-[2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙基]-N-(4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)胺 以与实施例117所述类似的方法，采用甲基4-{6-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-基砜(0.02g)和2-(4-丙基哌嗪-1-基乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.53(1H，s)，8.46(1H，bs)，8.18(1H，d)，7.87(4H，dd)，7.69(1H，d)，7.03(1H，bs)，6.39(1H，bs)，2.46-2.27(8H，bm)，2.20(2H，t)，1.42(2H，m)，0.83(3H，t)；m/z 450，578(M+1)+.
实施例128N-{4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙基]胺 以与实施例117所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.50(1H，bs)，8.20(1H，d)，7.84(1H，d)，7.72(1H，d)，7.63(1H，m)，7.57(1H，dd)，7.04(1H，bs)，6.43(1H，bs)，2.52-2.25(8H，bm)，2.20(2H，t)，1.42(2H，m)，0.85(3H，t)；m/z 562(M+1)+.
实施例129N-4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}-N-[2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙基]胺 以与实施例117所述类似的方法，采用4-[2-(3-氯代苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基甲基砜(0.02g)和2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙胺(0.04mL)，得到目标化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ9.51(1H，s)，8.51(1H，bs)，8.16(1H，d)，7.72-7.64(2H，m)，7.62-7.50(3H，m)，7.04(1H，bs)，6.36(1H，bs)，2.35(8H，m)，2.19(2H，t)，1.4(2H，q)，0.83(3H，t)；m/z 544(M+1)+.
p38激酶活性测定用于p38激酶活性测定的肽底物为生物素IPTSPITTTYFFFRRR-酰胺。由E.coli表述系统纯化p38和MEK6蛋白至同质。用谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标记融合蛋白的N末端。通过在1.5uM肽和10mMMg(CH3CO2)2的100mM HEPES(pH7.5，其中加入15uL 1.5uM ATP和0.08uCi[g-33P]ATP的混合物，加入或者不加入15uL抑制剂在6％DMSO中的溶液)的存在下，将20uL 30nM MEK6蛋白和120nM p38蛋白的反应混合物孵育获得最大活化。在50mM EDTA(阴性对照)存在下或者不存在EDTA(阳性对照)的情况下，使对照物发生反应。使反应在室温下进行60分钟，加入50uL 250mM EDTA终止反应，与150uL链霉抗生物素SPA珠(Amersham)(0.5mg/反应)混和。密封Dynatech Microfluor白色U形底平板，使加入的珠沉积过夜。在PackardTopCount上对平板进行计数60秒。根据下面的公式获得IC50值％I＝100*(1-(I-C2)/(C1-C2))，其中I为背景CPM，C1阳性对照，C2为阴性对照。
JNK3激酶测定在E.coli中以GST融合蛋白的形式表述Jnk-3α-2(为截短的构建物，残基29-224)。纯化后，采用凝血酶进行切割除去GST部分。于-80℃储存酶。在E.coli中以包括信号肽(生物素化位点)的GST融合蛋白的形式表述底物c-Jun。纯化后，采用生物素连接酶在信号肽的特定的赖氨酸上对所述底物进行生物素化。在测定前，通过与MgATP一起孵育对Jnk-3进行预活化。在40mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl、20mM磷酸甘油、1mM DTT、0.2mM钒酸盐、200nM生物素-c-Jun、5mM MgCl2和10uM ATP中对所述酶(10nM)进行筛选。加入浓度范围为0-10uM的抑制剂的DMSO(fc3％)溶液。加入25mM EDTA终止反应。采用测定均匀时间分辨荧光(HTRF)法，用Eu-标记的抗磷酸丝氨酸(丝氨酸73)和链霉抗生物素APC测定phospho-c-Jun。
采用细胞方法测定在PBMNC中产生的细胞因子由自愿者采集血液，经LSM(Organon Teknika)由上述肝素化的血液中分离人外周血单核细胞。然后将纯化的人外周血单核细胞以2×106个细胞/ml的浓度悬浮于RPMI 1640培养液(补充10％热灭活的FBS和1％抗生素)中。向96孔微量滴定板的各孔中加入100μl(2×105细胞)。然后向细胞中加入浓度范围为0.1nM-10mM的受试化合物(DMSO在培养液中的终浓度为0.1％)，10-15分钟后，加入脂多糖(1ng/ml)。于37℃下、在5％CO2培养箱中孵育18-20小时，于800g下离心收集不含细胞的上清液。随后，采用由R&D Systems(Minneapolis，MN)开发的Quantikine免疫试剂盒测定上清液中TNFα和IL-1β的含量。
鼠LPS-刺激的血清TNF抑制方案根据如下方法在用脂多糖(LPS)处理的小鼠中测定本发明的化合物作为血清TNFα升高抑制剂的效能a)皮下注射(s.c)给药，将受试化合物溶于DMSO中，加至0.9％氯化钠溶液和30％TrappsolHPB-20(Cyclodextrin Technology Development Inc.，Gainesville，FloridaUSA)混合物中，DMSO的终浓度为1％。将给药溶液短暂超声，在LPS注射前皮下注射0.2mL药物溶液；b)经口(p.o.)给药，将受试化合物在0.2mL PBS和0.1％Tween 80中配制，在将LPS给药前10分钟经口管饲法给予受试化合物。
给C3/hen雌性小鼠腹膜内注射200μg/kg LPS(Escherichia coil、Serotype 0111B4，Sigma Chemical Co、St.Louis，MO)的PBS液，90分钟后，经CO2窒息致死。立即经尾静脉取血，于-80℃冷冻血浆。经ELISA(Genzyme Co.、Cambridge MA)法测定TNF血浆浓度。
细胞效能测定(MTT测定法)测定本发明的化合物抑制细胞增殖和细胞存活的能力。溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四氮唑(MTT，Sigma #M2128)代谢转化为还原形式为常规用于测定细胞存活率的方法。采用下列步骤将细胞保存于75cm2组织培养瓶中待用。使细胞在含有10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle培养液中生长并接种进行测定。例如，可以采用下列细胞系a)人包皮成纤维细胞(HFF)，b)HT29(人结肠癌细胞)，c)MDA-MB-468(人乳腺癌细胞)，d)RKO(人结肠腺癌细胞)，e)SW620(人结肠癌细胞)，f)A549(人肺癌细胞)，和g)MIA PACA(人前列腺癌细胞)。将细胞保存于37℃、10％CO2、90％湿化空气中。以下表(表6)中列出的浓度将细胞接种于96孔组织培养板中。向96孔培养板的各孔中加入100μL细胞悬浮液，但是培养板上面的第一排除外，其中不加入细胞，而是用作分光光度计的参照。
表6
将细胞在含有10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle培养液中、于37℃、10％CO2、90％湿化空气中孵育过夜，然后给药。根据化合物的溶解性，以30μM作为起点制备10个3倍系列稀释的细胞稀释液用于给药。对于溶解度小于30μM的化合物，则以最高溶解浓度给药。在100％二甲基亚砜(DMSO)中，制备化合物的储备液。将储备液用含有100ug/mL庆大霉素和0.3-0.6％DMSO的Dulbecco氏改良Eagle培养液稀释为待接种于细胞中的化合物最高浓度的两倍。如果是将化合物溶于DMSO中的话，那么要使细胞中DMSO的终浓度低于0.3％。对于每种化合物均制备3倍系列稀释液，制备10个浓度的化合物用于给药。向平皿中的现有的100μL培养液中加入100μL稀释的化合物。化合物每一浓度，采用2-4个复孔进行测定。
将细胞返回培养箱中，使其在化合物存在下增殖72小时，然后加入MTT。将MTT在磷酸盐缓冲液(Irvine Scientific#9240)中配制为浓度为2mg/mL的溶液。向200μL培养液中加入MTT溶液，每孔50μL，MTT的终浓度为0.4mg/mL，将平板返回培养箱中继续孵育4小时。孵育4小时后，从平板中吸出培养液、化合物和MTT混合物，再向各孔中加入100μL 100％DMSO和25μL Sorenson氏缓冲液(0.1M甘氨酸、0.1M NaCl，pH10.5)。在Molecular Devices UVmax微量滴定板读板仪上于570nm波长处测定光密度，从而对MTT的代谢还原物进行定量。用Microsoft Excel测定产生50％抑制作用的化合物的浓度和生长抑制曲线。
其中Z为CH的本发明化合物的代表性数据在表7中给出。表7中的各栏分别为实施例的化合物、对p38激酶的抑制(IC50)、对经LPS刺激后人外周血单核细胞(PBMNC)释放TNF的抑制(IC50)、对经LPS攻击后小鼠产生TNF的抑制％和对HFF细胞系的细胞毒性(IC50)。
表7
其中Z为N的本发明化合物的代表性数据在表8中给出。表8中的各栏分别为实施例的化合物、对p38激酶的抑制(IC50)、对JNK3激酶的抑制(IC50)、对经LPS刺激后人外周血单核细胞(PBMNC)释放TNF的抑制(IC50)、对经LPS攻击后小鼠产生TNF的抑制％和对HFF细胞系的细胞毒性(IC50)。
表8
说明(表7和8)
对另外的实施例化合物进行p38测定(采用上述测定II)和JNK3测定的结果在下面表9中给出
表9
说明+＝10μM-1μM++＝1μM-0.1μM+++＝0.1μM-0.01μM由该说明书和权利要求书形成的申请可以作为任何随后申请的优先权基础，并且此类随后申请的权利要求可以涉及在本文中描述的任意特征或其组合。它们可以为产物、组合物、方法或用途权利要求，并且可以包括用于说明而不是用于限制的下列权利要求中的一项或多项。
权利要求
1.式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或生理上可接受的官能衍生物 其中Z为CH或N；a为1或2；b为1、2或3；c为1、2或3；每个R1独立选自式-(X)d-(CH2)e-R5，其中d为0或1；e为0-6；X为O、NR6或S(O)f，其中f为0、1或2；R5为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、三卤代甲基、NR7R8、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)MR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8、C(＝NR7)NR7R8、NR7(C＝NR7)NR7R8、NHC(O)R7或N(C1-3烷基)C(O)R7；每个R2独立选自氢、氰基、卤素、三卤代甲基、OC1-6烷基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、S(O)gC1-6烷基，其中g为0、1或2，NC1-6烷基(C1-6烷基)、羟基或硝基；每个R4独立选自式-(Y)d-(CH2)e-R3的基团，其中d为0或1；e为0-6；Y为O或S(O)f，其中f为0、1或2；R3为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、三卤代甲基、邻苯二酰氨基、C6H4NR7R8、C6H4(CH2)NR7R8、C(O)R7、C(O)NR7R8、OC(O)R7、OC(O)NR7R8、CO2R7、OCO2R7、SO2R7、SO2NR7R8或C(＝NR7)NR7R8；R6为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、杂芳基、C3-12环烷基或杂环基；R7和R8独立选自H、C1-8烷基、C2-6链烯基、SO2C1-6烷基、(CH2)m-C3-12环烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-杂环基、(CH2)m-杂芳基，其中m＝0、1或2，或者可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；其中任一所述烷基、链烯基和炔基可任选被多至三个选自下列的基团取代卤素、羟基、氧代、氰基、NR7R8、C1-6烷基、OC1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基和SO2NR7R8；和其中任一所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可任选被选自下列的基团取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氧代、巯基、硝基、氰基、卤素、C1-6全氟烷基、任选被C1-6烷基取代的氨基、任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基、NR7R8、羧基和任选被C1-6烷基取代的氨基磺酰基；前提是(R2)b、(R1)a和(R4)c不能全部都仅代表氢；且前提是当(R2)b仅代表氢或甲基时，(R4)c不能仅代表氢；且前提是R4不能位于吡唑并吡啶环系的7位，其编号如下所示
2.权利要求1的式(I)化合物，其中Z为N。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中a为1。
4.前述权利要求任何一项的式(I)化合物，其中R1位于吡啶环或嘧啶环的2位。
5.前述权利要求任何一项的式(I)化合物，其中R1为-NR6-(CH2)e-R5。
6.前述权利要求任何一项的式(I)化合物，其中b为1。
7.前述权利要求任何一项的式(I)化合物，其中R2选自氢、氰基、卤素、三卤代甲基和OC1-6烷基。
8.前述权利要求任何一项的式(I)化合物，其中R2为氟。
9.前述权利要求任何一项的式(I)化合物，其中R2位于苯环的4位。
10.前述权利要求任何一项的式(I)化合物，其中c为1。
11.前述权利要求任何一项的式(I)化合物，其中R4位于吡唑并吡啶环的6位。
12.前述权利要求任何一项的式(I)化合物，其中R4选自C1-6烷基、卤素、氰基和三卤代甲基。
13.实施例1-129中任何一个所述的式(I)的化合物。
14.3-(4-[2-(4-氟苯基)-6-三氟甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基氨基)-1-丙醇、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物。
15.药物组合物，该组合物包括权利要求1-14中任何一项的式(I)化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.权利要求1-14中任何一项的式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物用于治疗中。
17.权利要求1-14中任何一项的式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物在制备用于治疗由活性p38激酶介导的或活性p38激酶产生的细胞因子介导的紊乱或疾病的药物中的用途。
18.权利要求1-14中任何一项的式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物在制备用于治疗活性JNK激酶介导的或活性JNK激酶产生的细胞因子介导的紊乱或疾病的药物中的用途。
19.权利要求1-14中任何一项的式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物在制备用于同时治疗两种或多种p38和活性JNK激酶独立介导的或p38和活性JNK激酶产生的细胞因子独立介导的紊乱或疾病的药物中的用途。
20.治疗宿主活性p38激酶介导的或活性p38激酶产生的细胞因子介导的紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述宿主治疗有效量的权利要求1-14中任何一项的式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物。
21.治疗宿主活性JNK激酶介导的或活性JNK激酶产生的细胞因子介导的紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述宿主治疗有效量的权利要求1-14中任何一项的式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物。
22.治疗两种或多种由活性p38和JNK激酶独立介导的或活性p38和JNK激酶产生的细胞因子独立介导的紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述宿主治疗有效量的权利要求1-14中任何一项的式(I)的化合物、其盐、溶剂合物或生理上可接受的功能衍生物。
全文摘要
本发明公开为蛋白激酶抑制剂的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或生理上可接受的官能衍生物，在式(I)中，Z为CH或N，R
文档编号A61K31/4353GK1798747SQ01817742
公开日2006年7月5日 申请日期2001年8月22日 优先权日2000年8月22日
发明者M·J·阿尔伯蒂, I·R·巴尔德温, M·钟, S·库克里尔, S·弗拉克, P·A·哈里斯, D·K·荣, G·佩克哈姆, M·R·佩尔, J·B·斯坦福德, K·斯蒂芬斯, J·M·维尔 申请人:葛兰素集团有限公司