Cxazolyl-芳基丙酸衍生物及其作为过氧化物酶体增殖物活化受体激动剂的用途的制作方法

专利名称：Cxazolyl-芳基丙酸衍生物及其作为过氧化物酶体增殖物活化受体激动剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明背景过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARs)是核激素受体超家族的成员，它们是调节基因表达的配体激活的转录因子。已经发现了许多PPARs亚型。它们包括PPARα、PPARβ或NUCl、PPARγ和PPARδ。
据报道PPARα受体亚型由介质和长链脂肪酸激活。它们涉及刺激脂肪酸的β-氧化以及fibrates的活性，据报道fibrates在血浆甘油三酯中产生显著的还原作用并且在低密度脂蛋白(LDL)胆固醇中产生适度的还原作用。据报道所述PPARγ受体亚型涉及激活脂肪细胞分化的程序而不涉及在肝内刺激过氧化物酶体增殖。
糖尿病是一种在哺乳动物体内调节血糖水平的能力减弱的疾病，因为所述哺乳动物将葡萄糖转变为糖原贮存在肌肉和肝细胞内的能力降低。在I型糖尿病中，所述降低的贮存葡萄糖的能力是由于胰岛素的产生降低所引起的。“II型糖尿病”或“非胰岛素依赖性糖尿病”(NIDDM)是由于对胰岛素在主要胰鸟素敏感的组织、肌肉、肝脏和脂肪组织中刺激或调节葡萄糖和脂质代谢的作用的极度抵抗的糖尿病形式。所述对胰岛素反应性的抵抗导致在肌肉内葡萄糖摄取、氧化和贮存的胰岛素活化不够充分以及在脂肪组织中抑制脂解和在肝内抑制葡萄糖的产生和分泌的胰岛素不够充分。当这些细胞变得对胰岛素脱敏后，人体试图通过产生异常高水平的胰岛素来代偿并导致血胰岛素过多。血胰岛素过多可以伴随有高血压和体重增加。由于胰岛素涉及促进由胰岛素敏感细胞从血液中对葡萄糖、氨基酸和甘油三酯的细胞摄取，因此胰岛素不敏感可以导致甘油三酯和LDL水平升高，甘油三酯和LDL是心血管疾病中的危险因素。包括伴有高血压、体重增加、甘油三酯升高和LDL升高的血胰岛素过多的症状总和称作X综合征。
目前对于糖尿病的治疗通常首先包括饮食和锻炼治疗。然而，很难按要求去做并且疾病往往发展为必需使用降血糖药通常为磺酰脲来治疗。磺酰脲刺激肝脏的β细胞分泌更多的胰岛素。但是β细胞的反应最终失效并且需要注射胰岛素治疗。另外，磺酰脲治疗和注射胰岛素具有危及生命的付作用低血糖昏迷。困此，病人使用这些治疗需要小心地控制剂量。
噻唑烷二酮是一类已显示出可以增加胰岛素敏感细胞的敏感性的化合物。增加胰岛素敏感性而不增加胰岛素在血液中的量，降低了可能发生的低血糖昏迷。已证实通过与PPARγ受体结合，噻唑烷二酮可以增加胰岛素的敏感性。然而，与使用噻唑烷二酮治疗有关的付作用包括体重增加，以及对于曲格列酮而言的肝毒性。
PPARα和PPARγ受体与糖尿病、心/血管疾病、肥胖症和胃肠疾病如炎性肠疾病有关。存在对新药物的需求，所述新药可以调节这些受体以便预防、治疗和/或减轻这些疾病或症状，同时改善现行治疗的付作用。
本发明概述本发明涉及由结构式I代表的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物 结构式I在结构式I中，n是2、3或4和W是CH2、CH(OH)、C(O)或O。R1是未取代或取代的选自以下的基团芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基、环烷基-C1-C4烷基或叔-丁基。R2是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基。Y是未取代或取代的噻吩-2，5-二基或亚苯基。R3是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。R4是取代或未取代的苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、喹啉基、吡啶基或苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基。R5是H、C1-C4烷基或氨基烷基。
在一个实施方案中，本发明也涉及药用组合物，该药用组合物包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物以及药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及通过用至少一种由结构式I代表的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物接触所述受体来调节过氧化物酶体增殖物活化受体的方法。
在又一个实施例方案中，本发明涉及制备由结构式I所代表的化合物的方法。
因为本发明的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物可以在哺乳动物体内降低以下一种或更多种物质葡萄糖、胰岛素、甘油三酯、脂肪酸和/或胆固醇，相信它们可以有效地治疗X综合征、II型糖尿病、高血糖症、高血脂症、肥胖症、凝血病、高血压、动脉粥样硬化及其它与X综合征和心血管疾病有关的疾病。另外，所述化合物显示出比目前所使用的治疗这些疾病的药物较少的付作用。
本发明详述用于叙述本发明的术语具有以下意义。
本文所使用的烷基包括直链或支链C1-C4烃基，它是完全饱和的。
本文所使用的环烷基包括C3-C8烃基，它是部分或完全饱和的。
本文所使用的芳基包括碳环芳环系统(如苯基)、稠合多环芳环系统(如萘基和蒽基)以及稠合到碳环非芳环系统上的芳环系统(如1，2，3，4-四氢萘基)。
本文所使用的杂芳基是具有至少一个杂原子如氮、硫或氧的芳环系统。杂芳基包括噻吩基(thienyl，thiophenyl)、吡啶基、吡咯基、苯并呋喃基、异噁唑基和嘧啶基。
本文所使用的芳基-C1-C4烷基是通过具有1-4个碳原子的烷基连接到化合物上的芳基取代基。
本文所使用的杂芳基-C1-C4烷基是通过具有1-4个碳原子的烷基连接到化合物上的杂芳基取代基。
本文所使用的环烷基-C1-C4烷基是通过具有1-4个碳原子的烷基连接到化合物上的环烷基取代基。
氨基烷基是具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基由至少一个-NR12R12代表的胺取代，其中每一个R12独立是C1-C6烷基或两个R12由它们所连接的氮连接在一起，形成5或6元杂环烷基。
杂环烷基是非芳族环，它含有一个或更多个氧、氮或硫(例如吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷和硫代吗啉)。优选的杂环烷基是吗啉。
芳基、杂芳基和环烷基的取代基包括卤代、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、氰基、CHO、羟基、C1-C4链烷酸和-C(O)NR13R13，其中每一个R13独立是H或C1-C4烷基。
噻吩-2，5-二基和亚苯基的取代基包括H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基。
本发明的化合物及其药用组合物优选具有由结构式II代表的结构 结构式II在结构式II中，R1、R2和R5如在结构I中所定义，而R6每一个独立是H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。另外，R7每一个独立是H、卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8环烷基、噻吩基或苯基。R8每一个独立是H、卤代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8环烷基、噻吩基、苯基或它们与所连接的苯基一起形成萘基、1，2，3，4-四氢萘基、喹啉基或苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基。另外，R9是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
具有结构式II的化合物的实例包括例如在实施例1-89和92-140中所述的化合物。
本发明的化合物及其药用组合物更优选具有由结构式III代表的结构 结构式III在结构式III中，R5、R6、R7和R8如在结构式I和II中所定义，其中R10是未取代或取代的选自2-噻吩基、3-噻吩基、苯基、环己基或1-甲基-环己基的基团。
本发明的化合物及其药用组合物更加优选具有由结构式IV或V代表的结构 结构式IV 结构式V在结构式IV和V中，R7和R8如在结构II中所定义，其中R11是H、卤素或C1-C4烷基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物及其药用组合物具有由结构式VI代表的结构 结构式VI在结构式VI中，R1、R2、R3、R4和R5如在结构式I中所定义，而V是C、C(OH)或C(O)。
结构式I的化合物含有一个或更多个手性中心并且存在不同的光学活性形式。当结构式I的化合物含有一个手性中心时，所述化合物存在两个对映体形式并且本发明包括对映体和对映体的混合物如外消旋混合物。所述对映体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，形成可以例如通过结晶分离的非对映异构体的盐；形成例如通过结晶、气-液或液相层析可以分离的非对映异构体衍生物或复合物；选择性地使一种对映体与对映体特异性试剂反应，例如通过酶催化酯化反应；或在手性环境中例如在手性载体如结合手性配体的硅胶上或在手性溶剂存在下进行气-液或液相层析。可以理解，当通过一种以上所述的分离方法，将所需对映体转变为另一种的化学实体时，需要另一步骤释放所需的对映体形式。或者，用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成，或通过不对称转变，将一种对映体转变为另一种的对映体可以合成特定的对映体。
在一个更优选的实施方案中，本发明的化合物是S-对映体。在一个最优选的实施例方案中，所述化合物是(S)-3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸、(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸和(S)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-2-对-甲苯氧基-丙酸。
当由结构式I代表的化合物具有一个以上的手性取代基时，它可以存在非对映异构体形式。可以通过本领域技术人员已知的方法例如层析或结晶方法分离非对映异构体对以及如上所述可以分离每一对中的每一个对映体。本发明包括结构式I化合物的每一个非对映异构体及其混合物。
某些结构式I的化合物可以存在不同的、可以分离的稳定构象形式。扭转不对称现象是由于对于不对称单键的旋转受限，例如由于位阻或环的张力的结果，可以允许分离不同的构象异构体。本发明包括结构式I化合物的每一个构象异构体及其混合物。
某些结构式I的化合物可以以两性离子形式存在并且本发明包括结构式I化合物的每一个两性离子形式及其混合物。
某些结构式I的化合物及其盐可以以一种以上的晶形存在。由结构式I代表的化合物的多晶形物构成本发明的一部分并可以通过在不同条件下结构式I的化合物的结晶分离。例如可以使用不同的溶剂或不同溶剂的混合物用于重结晶；在不同的温度下结晶；各种冷却的方式，在结晶过程中从非常快到非常慢地冷却。也可以通过加热或熔化结构式I的化合物，随后逐渐或快速冷却得到多晶形物。可以通过固体探针nmr光谱、ir光谱、差示扫描量热法、粉末X-线衍射或诸如此类的其它技术确定多晶形物的存在。
某些结构式I的化合物及其盐可以以一种以上的晶形存在并且本发明包括每一种晶形及其混合物。
某些结构式I的化合物及其盐可以以溶剂合物例如水合物的形式存在，本发明包括每一种溶剂合物及其混合物。
“药学上可接受的盐”指结构式I化合物的盐，它们基本上对哺乳动物无毒性。典型的药学上可接受的盐包括那些由本发明的化合物与无机或有机酸或与有机或无机碱反应制备的盐。这些盐分别称为碱加成盐。应该认识到形成本发明的任何盐的一部分的具体抗衡离子性质并不重要，只要所述盐都是药学上可以接受的并且只要所述抗衡离子对所述的盐都不产生不希望有的性质即可。
就其酸部分而言，结构式I的化合物与药学上可接受的碱形成盐。一些碱加成盐的实例包括金属盐如铝盐；碱金属盐或锂、钠或钾盐；和碱土金属盐如钙、镁、铵或取代的铵盐。取代的铵盐的实例包括例如那些与低级烷基胺形成的盐，例如与三甲基胺、三乙基胺、羟基烷基胺如2-羟基乙基胺、双-(2-羟基乙基)-胺或三-(2-羟基乙基)-胺、环烷基胺如双环己基胺或二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙基胺、脱氢枞胺、N，N’-双脱氢-枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺形成的盐；与吡啶型碱如吡啶、可力丁、奎宁或喹啉形成的盐；和与碱性氨基酸如赖氨酸和精氨酸形成的盐。
无机碱的实例包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。
结构式I的化合物，它可以由碱性基团取代，可以以与药学上可接受的酸的盐的形式存在。本发明包括这些盐。这些盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物包括外消旋混合物]、琥珀酸盐、苯甲酸盐以及与氨基酸如谷氨酸形成的盐。
也可以通过本领域技术人员已知的方法制备这些盐。
某些结构式I的化合物及其盐也可以以溶剂合物例如水合物的形式存在，本发明包括每一种溶剂合物及其混合物。
前体药物是本发明的化合物，它具有化学上或代谢上可裂解的基团并通过溶剂分解作用或在生理条件下变成在体内具有药理活性的本发明的化合物。前体药物包括本领域专业人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸化合物与合适的醇反应制备的酯，或者通过母体酸化合物与合适的胺反应制备的酰胺。从本发明化合物侧链上的酸性基团衍生出的单一脂族或芳族酯是优选的前体药物。在一些情况下，需要制备双酯型前体药物如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特别优选的作为前体药物的酯是甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、吗啉代乙基和N，N-二乙基2-羟乙酰氨基的酯。
可以通过式I化合物的酸形式在介质如甲醇中与酸或碱酯化催化剂(例如NaOH、H2SO4)反应制备甲基酯前体药物。以类似的方法，用乙醇代替甲醇制备乙基酯前体药物。可以通过使结构式I化合物的钠盐(在介质如二甲基甲酰胺)中与4-(2-氯代乙基)吗啉盐酸盐(从Aldrich Chemical Co.Milwaukee，Wisconsin USA，Item No，C4，220-3购买得到)反应制备吗啉基乙基酯前体药物。
术语“活性成分”指一般由结构式I所表示的化合物以及这些化合物的盐、溶剂合物和前体药物。
术语“药学上可接受的”指载体、稀释剂、赋形剂和盐必须是可以与所述组合物的其它成分配伍的并且对其接受者无害。通过本领域已知的方法并且采用熟知的和容易购买的原料制备本发明的药用组合物。
“预防”指减少接受者将发生或发展为本文所述的任何病理症状的可能性。
“治疗”指治疗疾病或病症并预防或减轻其进一步发展或改善与所述疾病或病症有关的症状。
“药用有效量”指化合物或它的盐、溶剂合物、水合物或前体药物可以使组织、系统或哺乳动物产生生物学或医疗反应的剂量。可以预防性地将所述量给予被认为易感染疾病或病症的病人。当预防性地给予病人时，所述量也可以有效地预防或减轻所治疗病症的严重程度。所述量应该包括充分调节PPAR受体如PPARα或PPARγ受体、治疗疾病或病症的量。通过PPARα或PPARγ受体治疗的病症包括糖尿病、心血管病、X综合征、肥胖症和胃肠疾病。
“哺乳动物”是个体动物，属分类学上的哺乳纲。所述哺乳纲包括人、猴、猩猩、大猩猩、牛、猪、马、羊、狗、猫、小鼠和大鼠。
最优选给予人药物。给予本发明化合物和组合物的人是其所控制的血葡萄糖水平如果没有医学介入就不能适当控制的疾病或病症的人，但是在这些人的血液中存在着内源性胰岛素。非-胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)是以在其血液中存在胰岛素、甚至于在正常水平、但在组织中抵抗或缺乏对胰岛素作用的敏感性为特征的慢性疾病或病症。本发明的化合物和组合物也用于治疗急性或一过性胰岛素敏感性例如有时发生在外伤、创伤、心肌梗死等之后的疾病。本发明的化合物和组合物也用于减少血清甘油三酯水平。甘油三酯水平升高，无论是由于遗传素质还是由于高脂饮食引起，都是心脏病、中风以及循环系统紊乱和疾病发生的危险因素。正规培训的医师应该知道如何确定将本发明的化合物和组合物给予什么样的人是有益的。
另外本发明提供在人或非人的哺报乳动物中治疗和/或预防高血糖症的方法，该方法包括给予有此需要的高血糖的人或非人哺乳动物有效量的、非毒性量的通式(I)的化合物或其互变异构形式和/或其药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的溶剂合物。
作为治疗物质它们在预防或治疗人或非人动物的X综合征、糖尿病以及有关的内分泌和心血管紊乱和疾病方面是有效的。
本发明也涉及如上所述的式I化合物用于制备治疗PPARα或PPARγ介导的疾病的药物(单一或组合形式)中的用途。
治疗有效量的结构式I化合物可以用于制备药物，该药物用于治疗X综合征、糖尿病、肥胖，降低甘油三酯水平、升高高密度脂蛋白的血浆水平，以及用于治疗、预防或减低发展为动脉粥样硬化的危险，用于预防或减低哺乳动物特别是人发生原发或继发性动脉粥样硬化疾病的危险。一般来说，治疗有效量的本发明化合物可以(1)特有地降低大约0.7％或更多病人的血葡萄糖、更特别是降低HbAlc的水平；(2)特有地降低大约20％或更多病人的血甘油三酯水平和(3)增加病人的血HDL水平。特别是，HDL水平将增加大约30％或更多。
另一方面，有效量的结构式I的化合物和治疗有效量的一种或更多种活性成分选自以下的物质抗血脂过多药、血浆HDL-升高药、抗血胆固醇过多药、fibrates、维生素、阿斯匹林、胰岛素促分泌剂、胰岛素以及可以一起用于制备用于以上所述治疗的类似药物。
方便的是，含有结构式I或其盐的组合物可以以单位剂量形式提供，优选所给予的每一剂量单位含有大约1-500mg，尽管当然应该理解，实际所给予的所述化合物或结式I的化合物的量应该由医师根据所有相关的情况决定。
本文所述X综合征包括前驱糖尿病的胰岛素抗性症状及其所诱发的并发症、胰岛素抗性、非胰岛素依赖型糖尿病、血脂代谢障碍、高血糖性肥胖、凝血病、高血压及其它与糖尿病有关的并发症。本文所提及的方法和治疗包括以上所述并包括任何一种或以下任何复合症状的治疗和/或预防前驱糖尿病的胰岛素抗性症状、它所诱发的并发症、胰岛素抗性、II型或非胰岛素依赖型糖尿病、血脂代谢障碍、高血糖症、肥胖和与糖尿病包括心血管、特别是动脉粥样硬化有关的并发症。
以与以上详述的一般方法配制并给予所述组合物。本发明的化合物可以有效地单独使用或根据所需的目标治疗与一种或更多种另外的活性药物联合使用。联合治疗包括给予含有结构式I和一种或更多种另外的活性药物的单一药用剂量的组合物，以及给予结构式I的化合物和每一种活性药物(其本身分离为药用剂量制剂)。例如，结构式I的化合物或其和胰岛素促分泌剂如双胍、噻唑烷二酮类、磺酰脲、胰岛素或α-糖苷酶抑制剂，可以一起以单一口服剂量组合物形式如片剂或胶囊给病人服用，或以分开的口服剂量制剂形式给予每一种药物。当所使用的是分开的剂量制剂时，可以在基本同一时间即同时或分开的交错时间即按顺序给予结构式I的化合物和一种或更多种另外的活性药物；应该明白联合治疗包括所有这些给药方案。
动脉粥样硬化的联合治疗或预防的实例可以包括联合给予结构式I的化合物或其盐以及以下一种或更多种活性药物抗血脂过多药、血浆HDL-升高药、抗血胆固醇过多药、fibrates、维生素、阿斯匹林等。如上所述，可以与一种以上的另外的活性药物一起给予结构式I的化合物。
联合治疗的另一实例可以参照糖尿病和有关疾病的治疗，其中所述结构式I的化合物、其盐可以有效地以与例如磺酰脲、双胍、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、其它胰岛素促分泌剂、胰岛素以及以上所述用于治疗动脉粥样硬化的活性药物联合形式使用。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物具有有价值的药理学特性并且可以以含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物的药用组合物的形式，与一种或更多种药学上可接受的赋形剂联合使用。赋形剂为惰性物质例如、但不限于载体、稀释剂、填充剂、调味剂、甜味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、包封材料及其它常规辅助剂。合适的制剂取决于所选择的给药途径。药用组合物通常含有大约1-99％重量的为本发明化合物的活性成分。
优选的药用制剂是单位剂量形式。“单位剂量形式”是含有单位剂量的物理独立单位，适合给予人类患者或其它哺乳动物。例如，单位剂量形式可以是一粒胶囊或一个片剂，或许多胶囊或片剂。“单位剂量”是本发明的化合物预定的、经计算产生所需的治疗效果、与一种或更多种药学上可接受的赋形剂结合的量。在单位剂量中活性成分的量可以从大约0.1-1000mg或以上，根据所涉及的具体治疗而改变或调节。
由在医学或兽医学领域的普通技术人员，根据多种因素包括但不限于物种、年龄、体重、性别和受者的健康状况、所治疗病情的严重程度、给药的途径、受者的代谢水平和排泄功能、所使用的剂量形式、所使用的具体化合物及其盐等选择本发明化合物所使用的剂量方案。
优选本发明的化合物以单一日剂量给药，或将总日剂量以分剂量每天两次、三次或更多次给药。当然以经皮形式给药时，应连续给药。
给予本发明药用组合物的合适途径包括例如口服、滴眼、直肠、经粘膜、局部或肠内给药；胃肠外传递(大剂量输注或滴注)包括肌内、皮下、髓内注射以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。本发明的化合物也可以以靶目标药物释放系统例如由内皮细胞特殊抗体包衣的脂质体给药。
用于口服给药，所述化合物可以容易地通过将所述活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合配制。这些载体可以使本发明的化合物配制成片剂、丸剂、散剂、小药囊、颗粒剂、糖锭剂、胶囊、液体剂、酏剂、酊剂、凝胶剂、乳剂、糖浆、结晶浆液、悬浮液等，用于所治疗的病人口服摄取。可以通过使活性化合物与固体赋形剂混合得到用于口服的药用制剂，任选研磨所得到的混合物，以及如果需要在加入合适的辅助剂后加工所述颗粒的混合物得到片剂或糖锭剂核。
对于以片剂或胶囊的形式口服给药，可以将活性成分与口服的、非毒性、药学上可接受的例如以下的载体(但不限于)乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、山梨醇等；任选与以下崩解剂一起(但不限于)如交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、藻酸或其盐如藻酸钠等；以及任选的粘合剂例如但不限于明胶、阿拉伯胶、天然糖、β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成树胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；任选的润滑剂例如但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、滑石等混合。当剂量单位形式是胶囊时，除了以上种类的物质外，可以含有液体载体如脂肪油。
固体形式的制剂包括散剂、片剂和胶囊。固体载体可以是一种或更多种物质，所述物质也可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包封材料。
在散剂中，所述载体是细分的固体，其与细分的活性成分掺合在一起。在片剂中，所述活性成分与具有必需的粘性的载体以合适的比例混混合并压制成所需的大小和形状。
许多其它物质可以用作包衣或调整剂量单位的物理形式。例如，可以用紫胶、糖或其两者将片剂包衣。除了所述活性成分外，可以含有作为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，染色和调香剂如樱桃或橙子香料。
无菌液体制剂包括悬浮液、乳状液、糖浆和酏剂。可以将活性成分溶解或悬浮在药学上可接受的载体如无菌水、无菌有机溶剂或无菌水和无菌有机溶剂的混合液中。
也可以将活性成分溶于合适的有机溶剂如含水丙二醇中。可以通过将细分的活性成分分散在淀粉水溶液或羧甲基纤维素钠水溶液或合适的油中配制其它组合物。
为糖衣丸核提供合适的包衣。为了此目的可以使用浓缩的糖溶液，所述糖溶液可以任选含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、硝基纤维素溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将着色剂或色素加入到片剂或糖锭剂包衣中以便鉴定或成为不同活性化合物剂量组合的特征。
口服使用的药用制剂包括由明胶如软明胶制备的对接式(push-fit)胶囊，由明胶以及增塑剂如甘油或山梨醇制备的密封胶囊。所述对接式胶囊可以含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。
所有用于口服的制剂应该是适合于这种给药的剂量。特别适合口服给药的组合物是单位剂量形式如片剂和胶囊。
用于肠胃外给药的本发明的化合物或其盐可以与无菌水性介质或有机介质混合形成注射溶液或悬浮液。用于注射的制剂可以是单位剂量形式如与加入的防腐剂一起装入安瓿或多剂量容器中。所述组合物可以配制成这样的形式如悬浮液、溶液或在油性或水性介质中的乳剂并可以含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。适合注射使用的药用剂型包括无菌水溶液或分散液以及用于无菌注射溶液或分散液即时配制的无菌粉末。在所有情况下，所述剂型必须是无菌的并且必须是可流动的，以便每种剂型是可注射的。它必须是在制备和贮存条件下稳定的并且必须防止任何污染。所述载体可以是溶剂或含有例如水的分散介质，优选生理上可配伍的缓冲剂如Hanks’s溶液、Ringer’s溶液或生理盐水缓冲液、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物以及植物油。在正常贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
以这种方法制备的注射用溶液可以静脉内、腹膜内、皮下或肌内使用，在人体内优选肌内给药。
对于经粘膜给药，在所述制剂中使用适合的渗透屏障的渗透剂。所述渗透剂通常是本领域已知的。也可以以例如液体滴剂或喷雾剂的形式鼻内给予所述活性化合物。
对于口腔给药，可以以常规方法将组合物制备成片剂或锭剂的形式。
对于经吸入给药，可以常规地以干粉吸入器的形式或气雾喷雾剂从压力容器或喷雾器中给予根据本发明所使用的化合物，同时使用合适的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在压缩气雾剂的情况下，可以通过所提供的活塞压出计量的量确定剂量单位。可以制备用于在吸入器或吹入器中所使用的胶囊和药筒，其中装有所述化合物和合适的粉状基质如乳糖或淀粉的粉状混合物。
可以以已知的方法例如常规的混合、溶解、粒化、制锭、研磨、乳化、胶囊化、压制或冻干工艺制备本发明的药用组合物。
在制备本发明的组合物中，通常将活性成分与载体混合或用载体稀释或密封到载体中，所述载体可以是胶囊、小药囊、药用膜或其它容器。当载体作为稀释剂时，它可以是固体、冻干的固体或糊剂、半固体或作为溶媒的液体物质，或者可以是以片剂、丸剂、散剂、锭剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆、喷雾剂(如固体或在液体介质中)或软膏的形式，含有例如最多可达10％重量的活性化合物。本发明的化合物优选在给药前配制。
以下药用制剂1-8仅作为实例说明并不以任何方式限制本发明的范围。“活性成分”指根据结构式I的化合物或其盐。
制剂1使用以下成分制备硬明胶胶囊含量(mg/胶囊)活性成分250淀粉，干燥 200硬脂酸镁10总量460mg制剂2使用以下成分制备片剂含量(mg/片)活性成分250纤维素，微晶400二氧化硅，热解法10硬脂酸 5总量665mg
将各组分混合并压制成片剂，每片重量为665mg。
制剂3制备含有以下组分的气溶胶溶液重量活性成分0.25乙醇25.75抛射剂22(氯代二氟甲烷)74.00总量100.00将所述活性成分与乙醇混混合，将该混合物加入到一部分抛射剂22中，冷却至30℃并转移到装填机中。然后将所需的量进料到不锈钢容器中并用剩余部分的抛射剂稀释。然后将阀门按装到所述容器上。
制剂4如下制备片剂，每片含有60mg活性成分活性成分 60mg淀粉 45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(为10％水溶液) 4mg羧基甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石 1mg总量 150mg将活性成分、淀粉和纤维素通过45目U.S筛过筛并充分混合。将含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得到的粉末混合，然后将该混合物通过14目U.S筛过筛。将如此得到的颗粒在50℃下干燥并通过18目U.S筛过筛。将羧基甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石分别通过60目U.S筛过筛，然后加入到颗粒中，混合后在压片机上压制，得到每片重量为150mg的片剂。
制剂5如下制备胶囊，每粒胶囊含有80mg活性成分活性成分 80mg淀粉 59mg微晶纤维素 59mg硬脂酸镁 2mg总量 200mg将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺合，通过45目U.S筛过筛并以200mg的量填入硬明胶胶囊中。
制剂6如下制备栓剂，每粒含有225mg活性成分活性成分 225mg饱和脂肪酸甘油酯 2,000mg总量 2,225mg将活性成分通过60目U.S筛过筛并悬浮在先前使用最小所需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入规格为标称2g容量的栓剂模具中并使其冷却。
制剂7如下制备悬浮液，每5ml剂量悬浮液含有50mg活性成分活性成分 50mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml调味剂 适量调色剂 适量纯水至总量 5ml将活性成分通过45目U.S筛过筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成平滑的糊状物。搅拌下，加入部分水稀释苯甲酸溶液、调味剂和调色剂。然后加入足够的水得到所需的体积。
制剂8如下可制备静注制剂活性成分 100mg等渗盐水 1,000ml通常将以上物质的溶液以每分钟1ml的速度静脉给予患者。
在本发明化合物的另一方案中，将所述化合物用例如碳-14进行放射标记或氚化。所述放射标记或氚化的化合物用作体外测试的参考标准以便鉴定新的PPARα和PPARγ拮抗剂。
合成通过使2-(R1-取代的)-5-R2-取代的-噁唑-4-基乙基磺酰基酯与3-(4-羟基苯基)-2-R4-氧基-丙酸或3-(5-羟基-噻吩-2，5-二基)-2-R4-氧基-丙酸反应，已经形成本发明的化合物。一般说来，通过在方案IA和IB所示的两种不同的途径已经合成了磺酰基酯化学中间体，而方案II是典型的用于制备丙酸化学中间体的合成方法。在方案III中示出了由这些化学中间体形成本发明的化合物。
在方案IA中，第一步是使由结构式IA-1代表的二酮一肟与由结构式IA-2代表的R1-取代的醛，在酸如浓盐酸水溶液或优选在用氯化氢气体饱和的乙酸中缩合。通常，将氯化氢鼓泡通过二酮一肟和R1-取代的醛的乙酸溶液，将其保持在大约0℃-20℃恒温下大约15分钟到大约1小时。缩合的产物是由结构式IA-3代表的噁唑N-氧化物。
然后将所述噁唑N-氧化物用三卤氧化磷如三氯氧化磷或三溴氧化磷，在惰性溶剂如二氯甲烷或氯仿中处理，形成由结构式IA-4代表的2-(R1-取代的)-4-卤代甲基-噁唑。所述反应通常在所使用溶剂的回流温度下进行并在大约15分钟到大约1小时内完成。
然后，将2-(R1-取代的)-4-氯代甲基-噁唑用氰化物和碘化物盐处理，形成由结构式IA-5代表的2-(R1-取代的)-4-氰基甲基-噁唑。通常所述反应在极性、非质子溶剂如二甲基甲酰胺中、在大约30℃到大约120℃的温度下进行大约1小时到6小时。优选氰化物和碘化物盐是氰化钾和碘化钾。
通过用碱金属氢氧化物处理，将2-(R1-取代的)-4-氰基甲基-噁唑的氰基转变为羧酸基团，形成由结构式IA-6代表的2-(R1-取代的)-4-羧酸甲基-噁唑。所述反应通常在水溶液中、在大约80℃到大约100℃下进行。
碱金属氢氧化物在水溶液中的浓度一般是大约25％-85％(重量/体积)。优选碱金属氢氧化物是氢氧化钾。
然后，用羧酸还原剂如硼烷或氢化锂铝处理2-(R1-取代的)-4-羧基甲基-噁唑形成由结构式IA-7代表的2-(R1-取代的)-4-(2-羟基乙基)-噁唑中间体。所述反应一般在无水条件下、在醚溶剂如四氯呋喃(THF)、二噁烷或乙醚中进行。当硼烷作为还原剂使用时，它通常与醚溶剂形成复合物如BH3-THF复合物。将浓度为大约0.5M-1.5M硼烷复合物的醚溶液滴加入到0.1M-1.3M的2-(R1-取代的)-4-羧基甲基-噁唑的醚溶液中。反应温度为大约20℃-40℃。通常所述反应在大约1-5小时之间完成。
然后通过用磺酸酐如甲苯磺酸酐或甲磺酸酐或磺酰卤如甲苯磺酰氯或甲磺酰氯在碱存在下处理，将由结构式IA-7代表的化学中间体转变为由结构式IA-8代表的2-(R1-取代的-噁唑-4-基)乙基磺酰基酯。所述反应通常在非质子溶剂如二氯甲烷中、在非质子碱如吡啶或N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下进行。该反应在大约0.5-5小时之间完成。 在方案IB中，第一步是由结构式IB-1代表的·-L-天冬氨酸甲酯与R1-取代的酰氯在弱碱存在下缩合，形成由结构式IB-3代表的酰胺。通常，所述反应在丙酮/水介质中、在碳酸盐碱如碳酸钾或碳酸钠存在下进行。在大约0℃-10℃下，将R1-取代的酰氯加入到·-L-天冬氨酸甲酯的丙酮/水溶液中并用大约60分钟到2小时的时间该将反应物温热至室温。
然后将该酸用碱如吡啶和酐如乙酐、正-丙基或三氟乙酐处理，形成由结构式IB-4代表的R2-取代的酮。所述反应通常在90℃下进行并在大约90分钟到2小时内完成。
用质子酸如硫酸在乙酐存在下完成R2取代的酮的环化脱水作用，形成由结构式IB-5代表的2-(R1-取代的)-5-(R2-取代的)-噁唑。或者，可以用三卤氧化磷如三氯氧化磷或三溴氧化磷，在极性、非质子溶剂如二甲基甲酰胺中处理所述酮。在所述两种方法中，将所述反应物加热至大约90℃并在大约15-30分钟内完成。
将2-(R1-取代的)-5-(R2-取代的)-噁唑用碱水溶液如氢氧化钠水溶液在醇溶剂中、在大约25℃-45℃下处理大约30分钟，形成相应的酸。将所述酸用羧酸还原剂如硼烷或氢化锂铝处理，形成由结构式IA-7代表的2-(R1-取代的)-4-(2-羟基乙基)-噁唑中间体。所述反应通常如在方案IA中对于形成结构式IA-7代表的中间体的所述的过程进行。 可以通过在方案II中所述的方法制备由结构式II-7代表的化合物。在该方法中，使由化合物II-1代表的α-溴代酯与由化合物II-2代表的酚反应，形成由化合物II-3代表的α-苯氧基酯。所述反应通常在无水极性溶剂如DMF中、在大约60℃-110℃温度下进行。反应时间为大约10-20小时。
然后，用烷基氨化锂化合物如LDA(1.1当量)将α-苯氧基酯脱质子化，形成烯醇。该反应通常在无水、极性、非质子溶剂中，在大约-20℃到-110℃下进行。在大约5-20分钟后，加入由化合物II-4代表的4-苄基氧基苯甲醛并将该反应物搅拌大约5-30分钟，然后用氯化铵水溶液猝灭，形成由式II-5代表的3-(4-苄基氧基苯基)-3-羟基-2-取代的-2-苯氧基-丙酸酯。
将3-(4-苄基氧基苯基)-3-羟基-2-取代的-2-苯氧基-丙酸酯的无水非质子溶液在大约-10℃至10℃温度下用三氟化硼的醚复合物和三乙基硅烷处理。将该反应物逐渐温热至室温，然后搅拌大约1-2.5小时。经加入碱水溶液将该混合物猝灭，形成由结构式II-6代表的3-(4-苄基氧基苯基)-2-取代的-2-苯氧基-丙酸酯。
然后处理由结构式II-6代表的化合物，除去苄基保护基形成由结构式II-7代表的酚。从酚中除去苄基保护基的方法可以在Green等，ProtectiVe Groups in Organic Synthesis，第二版，(1991)，John Wiley&Sons，Inc.，New York，156-158页中发现，其所述全部内容作为参考结合在本文中。除去苄基保护基的优选方法是通过用氢气在披钯碳(pd-C)催化剂存在下处理由结构式II-3代表的化合物。 方案II 方案II(续上)在方案III中，使2-(噁唑-4-基)乙基磺酰基酯与由结构式II-7代表的酚在金属碳酸盐如碳酸铯的存在下反应，形成由结构式III-1代表的2-(3-{2-[2-噁唑-4-基]乙氧基}-2-苯氧基)-链烷酸酯。在结构式II-7中，R3、R4和R6如在以上所定义，而R20是C1-C4烷基。所述反应通常在极性、非质子溶剂如二甲基甲酰胺中、在大约40℃-70℃下进行并使反应进行大约10-24小时。所述反应剂(即由结构式IA-8和II-7代表的化合物)以大约等摩尔量或与大约0.1M-0.5M过量的由结构式IA-8代表的磺酰基酯化合物存在。碳酸铯以相对于所述磺酰基酯大约1摩尔量到大约1.5摩尔量存在。
或者，使2-(噁唑-4-基)乙基磺酰基酯与由结构式II-7代表的酚在受阻碱存在下反应，形成由结构式III-1代表的3-(4-{2-[2-噁唑-4-基]乙氧基}-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸酯。所述反应通常在极性溶剂如醇中、在大约40℃-70℃下进行并进行大约24-48小时。所述反应剂(即由结构式IA-8和II-7代表的化合物)以大约等摩尔量存在。碱金属碳酸盐以大约20摩尔量存在并优选结合在惰性固体载体如聚苯乙烯上。 方案III通常在醇溶剂中、在过量的碱金属氢氧化物水溶液存在下进行其中R20是C1-C4烷基的由结构式III-1代表的2-(3-{2-[2-噁唑-4-基]乙氧基}-2-苯氧基)-链烷酸酯的水解。将所述反应物在大约50℃-60℃加热并进行反应大约10-24小时，形成其中R20是H的由结构式III-1代表的2-(3-{2-[2-噁唑-4-基]乙氧基}-2-苯氧基)-链烷酸。
例证仪器分析将红外光谱图记录在Perkin Elmer 781分光计上。在室温下将1HNMR光谱记录在Varian 400MHz分光计上。如下记录数据在所述δ标度上距内标四甲基硅烷以ppm为单位的化学位移，峰裂数(b＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰以及m＝多重峰)，积分值，偶合常数(Hz)和归属。在室温下将13C NMR记录在Varian 400MHz分光计上。在所述δ标度上距内标四甲基硅烷以ppm为单位报告化学位移，并且将所使用的溶剂共振作为内标(CDCl3在77.0ppm和DMSO-d6在39.5ppm)。由Eli Lilly&CompanyMicroanalytical Laboratory进行燃烧分析。在VG ZAB 3F或VG 70SE分光计上得到高分辨质谱。在EM Reagent 0.25mm硅胶60-F板上进行分析型薄层层析。用UV光完成显色。
标准合成方法在制备许多本发明的示例化合物中使用一些标准合成方法。这些标准方法是标准方法(A)将甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯(0.47g，0.132mmol)加入到一英钱(one dram)、螺旋盖管形瓶中并用乙醇(0.5mL)稀释。向该溶液中加入3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(0.5mL，0.264M的乙醇溶液，0.132mmol)和结合聚苯乙烯的1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(100-125mg，2.6mmol/g)并将该管形瓶拧紧。将反应容器在封闭加热器中、在55℃下加热24-48小时，或者直至TLC或MS分析确定原料耗尽。将悬浮液热过滤并将残余物用乙醇(1mL)洗涤。将该溶液用NaOH水溶液(5N溶液，100μl)处理并将该管形瓶重新拧紧。将该溶液在封闭加热器中、在55℃下加热3-16小时，或者直至MS分析确定水解完成。用氮气流或在减压下将溶剂除去并将残余物重新溶于1mL水中。将该溶液用HCl水溶液(5N溶液，150μl)酸化，常引起产物沉淀。将该悬浮液用二氯甲烷(3mL)稀释并将生成的双相溶液通过Chrom-Elut柱过滤以便除去水。在真空中浓缩滤液并将生成的残余物经质谱-导向的HPLC纯化，得到分析纯的物质。纯化后总产率为25％。标准方法(B)在N2下，将3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-间-甲苯氧基-丙酸乙酯(0.095g，0.030mmol)、甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(0.108g，0.030mmol)和325目的K2CO3(0.084g，0.60mmol)的乙醇(2mL)中的混合物加热至回流24小时。将5NNaOH水溶液(0.5mL)和另外量的乙醇(1mL)加入到所述反应混合物中并将其在回流下再加热2小时。将反应物冷却并在真空中除去溶剂。将残余物用1NHCl水溶液(5mL)酸化，用水和CH2Cl2萃取并通过使其通过VarianChem Elut 1003柱体将有机层干燥。在真空中除去溶剂，得到0.134g粗制产物，将粗制产物经LCMS纯化得到0.036g(25％)分析纯的2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-间-甲苯氧基-丙酸。
实施例化合物实施例1外消旋-3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸 如下所述制备以上所示的标题化合物。
步骤A2-苯氧基丙酸乙酯
使苯酚(28.5g，0.30mol)、Cs2CO3(197.0g，0.61mol)和2-溴代丙酸乙酯(54.3g，0.30mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(1000mL)中混合，在90℃、氮气氛下搅拌。16小时后，在真空中除去DMF。将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)中并用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。经Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩，产生以上所示的2-苯氧基丙酸乙酯，为金黄色油状物(48.5g，83％)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.31(d，2H，J＝7.8)，7.02(t，1H，J＝7.9)，6.93(d，2H，J＝7.8)，4.79(q，1H，J＝6.1)，4.26(q，2H，J＝7.2)，1.66(d，3H，J＝6.1)，1.24(t，3H，J＝7.2)。MS[EI+]195(M+H)+步骤B2-苯氧基-3-(4-苄基氧基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯 在干冰/丙酮浴中，将二异丙基氨化锂(LDA)(16.5mL，24.7mmol，1.5M环己烷溶液)溶液冷却至-78℃，然后在氮气氛下将其加入到也冷却至-78℃的3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(4.79g，24..7mmol)的无水四氢呋喃(THF)(30mL)的溶液中。5分钟后，一次性加入4-苄基氧基苯甲醛(4.76g，22.4mmol)。搅拌10分钟后，将该反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭并将该混合物温热至室温。将所述双相混合物用乙醚(100mL)稀释并分配，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残余物经快速柱层析(600g硅胶，25×200mL流分，0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)纯化，得到无色油状物(3.84g，42％)，为2-苯氧基-3-(4-苄基氧基-苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸乙酯的不可分离的非对映异构体混合物，它无须进一步鉴定或纯化而使用。Rf＝0.32，4∶1的己烷∶乙酸乙酯。
将2-苯氧基-3-(4-苄基氧基苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸乙酯(3.84g，9.5mmol)的无水CH2Cl2(30mL)溶液冷却至0℃并用BF3-Et2O(1.16mL，9.5mmol)和三乙基硅烷(1.51mL，9.5mmol)处理。将该混合物搅拌2小时逐渐加温至室温。加入饱和Na2CO3水溶液(15mL)并将该混合物剧烈搅拌。分配该溶液并将有机层用水和盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到以上所示的2-苯氧基-3-(4-苄基氧基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯，为无色油状物(1.34g，36％)。Rf＝0.90(9∶1己烷∶乙酸乙酯)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.42(m，3H)，7.34(t，1H)，7.17-7.24(m，5H)，6.98(t，1H)，6.91(d，2H)，6.83(d，2H)，5.05(s，2H)，4.22(q，1H，J＝7.1)，3.26(d，1H，J＝13.7)，3.13(d，1H，J＝13.7)，1.40(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.1)。MS[EI+]408(M+NH4)+。
步骤C3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯 将2-苯氧基-3-(4-苄基氧基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(830mg，2.1mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中并用5％披钯碳(300mg)处理并在氢气氛下搅拌20小时。将该悬浮液通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，得到3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯，为无色油状物(563mg，89％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(t，2H)，7.13(d，2H)，6.96(t，1H)，6.83(d，2H)，6.76(d，2H)，4.19(q，1H，J＝7.1)，3.23(d，1H，J＝12.4)，3.08(d，1H，J＝12.4)，1.39(s，3H)，1.22(t，J＝7.1)。MS[EI+]318(M+H)+，[EI-]359(M+OAc-)。
将以同样方法制备的另外量的3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(大约48g)经手性层析纯化，得到单一的对映体(Chiralcel OD，8×27cm，7％IP A/庚烷，248nm；(S)-异构体97.2％ee；(R)-异构体＞99％ee)。
步骤D3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯 将3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(495mg，1.7mmol)、甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯(766mg，2.2mmol)和Cs2CO3(700mg，2.2mmol)在无水DMF(25mL)中混合，在55℃、氮气氛下搅拌16小时。然后，将该混合物冷却并用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水、然后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩成粘性黄色油状物。将残余物经快速柱层析(100g硅胶，60×15mL流分，用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到乙酯为无色油状物(48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(m，2H)，7.41(m，3H)，7.19(t，2H)，7.12(d，2H)，6.93(t，1H)，6.82(m，4H)，4.20(q，2H)，4.18(t，2H)，3.23(d，1H)，3.06(d，1H)，2.95(t，2H)，2.37(s，3H)，1.33(s，3H)。MS[EI+]486(M+H)+，[EI-]484(M-H)+。
步骤E3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸如下制备标题化合物。将3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(4.6g，9.5mmol)溶于甲醇(75mL)中并在剧烈搅拌下用2.0N NaOH(75ml)处理，导致轻微的沉淀。将该悬浮液在55℃下加热18小时，以便完全溶解所有试剂。然后在真空中除去甲醇并在0℃下用5.0N HCl(75ml)酸化含水的残余物。将该悬浮液萃取进乙酸乙酯中并经Na2SO4干燥有机溶液，浓缩得到白色固体(94％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.87(m，2H)，7.44(m，3H)，7.21(dd，2H，J＝7.8，8.8)，7.10(d，2H，J＝8.8)，6.91(t，1H，J＝8.8)，6.81(d，2H，J＝7.8)，6.77(d，2H，J＝7.8)，4.14(t，2H，J＝6.6)，3.14(d，1H，J＝12.0)，3.01(d，1H，J＝12.0)，2.88(d，2H，J＝6.6)，2.31(s，3H)，1.24(s，3H)。MS[EI+]458(M+H)+，480(M+Na)+，[EI-]456(M-H)+。
实施例2(R)-3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸 如在实施例1、步骤D中所述，使来自实施例1、步骤C的如下所示 的(R)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯与甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)-乙酯反应，得到如下所示的(R)-3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯，为无色油状物(61％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(m，2H)，7.41(m，3H)，7.19(t，2H)，7.12(d，2H)，6.93(t，1H)，6.82(m，4H)，4.20(q，2H)，4.18(t，2H)，3.23(d，1H)，3.06(d，1H)，2.95(t，2H)，2.37(s，3H)，1.33(s，3H)。MS[EI+]486(M+H)+，[EI-]484(M-H)+。 然后通过实施例1、步骤E的水解过程，由该苯氧基丙酸乙酯制备标题化合物，得到白色固体(99％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.87(m，2H)，7.44(m，3H)，7.21(dd，2H，J＝7.8，8.8)，7.10(d，2H，J＝8.8)，6.91(t，1H，J＝8.8)，6.81(d，2H，J＝7.8)，6.77(d，2H，J＝7.8)，4.14(t，2H，J＝6.6)，3.14(d，1H，J＝12.0)，3.01(d，1H，J＝12.0)，2.88(d，2H，J＝6.6)，2.31(s，3H)，1.24(s，3H)。MS[EI+]458(M+H)+，[EI-]456(M-H)+。
实施例3(S)-3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸 如在实施例1、步骤D中所述，使来自实施例1、步骤C的如下所示 的(S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯与甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)-乙酯反应，得到如下所示的(S)-3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯，为无色油状物(41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(m，2H)，7.41(m，3H)，7.19(t，2H)，7.12(d，2H)，6.93(t，1H)，6.82(m，4H)，4.20(q，2H)，4.18(t，2H)，3.23(d，1H)，3.06(d，1H)，2.95(t，2H)，2.37(s，3H)，1.33(s，3H)。MS[EI+]486(M+H)+，[EI-]484(M-H)+。 然后通过实施例1、步骤E的水解过程，由该苯氧基丙酸乙酯制备标题化合物，得到白色固体(96％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.87(m，2H)，7.44(m，3H)，7.21(dd，2H，J＝7.8，8.8)，7.10(d，2H，J＝8.8)，6.91(t，1H，J＝8.8)，6.81(d，2H，J＝7.8)，6.77(d，2H，J＝7.8)，4.14(t，2H，J＝6.6)，3.14(d，1H，J＝12.0)，3.01(d，1H，J＝12.0)，2.88(d，2H，J＝6.6)，2.31(s，3H)，1.24(s，3H)。MS[EI+]458(M+H)+，[EI-]456(M-H)+。
实施例4外消旋-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸 如在实施例1、步骤D中所述，使3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯与如下所示 的甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯反应，得到如下所示的2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸乙酯，为无色油状物(30％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.37(d，1H)，7.24(t，2H)，7.13(d，2H)，7.09(t，1H)，6.96(t，1H)，6.83(d，2H)，6.82(d，2H)，4.21(t，2H)，4.19(q，2H)，3.26(d，1H)，3.12(d，1H)，2.95(t，2H)，2.35(s，3H)，1.39(s，3H)，1.21(t，3H)。MS[EI+] 492(M+H)+，[EI-]490(M-H)+。 然后采用实施例1、步骤E的水解过程，由该苯氧基丙酸乙酯制备标题化合物，得到白色固体(88％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.70(d，1H，J＝5.1)，7.57(d，1H，J＝3.5)，7.23(t，2H，J＝7.4)，7.15(dd，1H，J＝3.5，5.1)，7.12(d，2H，J＝8.6)，6.93(dd，1H，J＝7.4，7.8)，6.83(d，2H，J＝8.6)，6.79(d，2H，J＝7.8)，4.14(t，2H，J＝6.6)，3.15(d，1H，J＝13.7)，3.03(d，1H，J＝13.7)， 2.87(t，2H，J＝6.6)，2.30(s，3H)，1.26(s，3H)。MS[EI+]464(M+H)+，[EI-]462(M-H)+HPLCT＝2.78分钟，纯度99％。
实施例5(R)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸 如在实施例1、步骤D中所述，使(R)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯与甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯反应，得到如下所示的(R)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸乙酯，为无色油状物(54％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.37(d，1H)，7.24(t，2H)，7.13(d，2H)，7.09(t，1H)，6.96(t，1H)，6.83(d，2H)，6.82(d，2H)，4.21(t，2H)，4.19(q，2H)，3.26(d，1H)，3.12(d，1H)，2.95(t，2H)，2.35(s，3H)，1.39(s，3H)，1.21(t，3H)。MS[EI+]492(M+H)+，[EI-]490(M-H)+。 然后采用实施例1、步骤E的水解过程，制备标题化合物，得到白色固体(78％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)·7.70(d，1H，J＝5.1)，7.57(d，1H，J＝3.5)，7.23(t，2H，J＝7.4)，7.15(dd，1H，J＝3.5，5.1)，7.12(d，2H，J＝8.6)，6.93(dd，1H，J＝7.4，7.8)，6.83(d，2H，J＝8.6)，6.79(d，2H，J＝7.8)，4.14(t，2H，J＝6.6)，3.15(d，1H，J＝13.7)，3.03(d，1H，J＝13.7)，2.87(t，2H，J＝6.6)，2.30(s，3H)，1.26(s，3H)。MS[EI+]464(M+H)+，[EI-]462(M-H)+。
实施例6(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸 如在实施例1、步骤D中所述，使(S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯与甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯反应，得到如下所示的(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸乙酯，为无色油状物(48％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.37(d，1H)，7.24(t，2H)，7.13(d，2H)，7.09(t，1H)，6.96(t，1H)，6.83(d，2H)，6.82(d，2H)，4.21(t，2H)，4.19(q，2H)，3.26(d，1H)，3.12(d，1H)，2.95(t，2H)，2.35(s，3H)，1.39(s，3H)，1.21(t，3H)。MS[EI+]492(M+H)+，[EI-]490(M-H)+。 然后，采用实施例1、步骤E的水解过程，制备标题化合物，得到白色固体(78％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.70(d，1H，J＝5.1)，7.57(d，1H，J＝3.5)，7.23(t，2H，J＝7.4)，7.15(dd，1H，J＝3.5，5.1)，7.12(d，2H，J＝8.6)，6.93(dd，1H，J＝7.4，7.8)，6.83(d，2H，J＝8.6)，6.79(d，2H，J＝7.8)，4.14(t，2H，J＝6.6)，3.15(d，1H，J＝13.7)，3.03(d，1H，J＝13.7)，2.87(t，2H，J＝6.6)，2.30(s，3H)，1.26(s，3H)。MS[EI+]464(M+H)+，[EI-]462(M-H)+。
实施例72-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-环己基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基丙酸 如下合成以上所示的标题化合物步骤A2-(环己烷羰基-氨基)-琥珀酸4-苄基酯使L-天冬氨酸苄基酯(25.0g，0.109moles)、DI水(325mL)、丙酮(25mL)和Na2CO3(41.1g，0.384mol)混合并冷却至8℃。通过加料漏斗用10分钟加入环己烷甲酰氯(16mL，0.120mol)。将该反应物加热至室温并搅拌至少90分钟。将浓HCl(50mL)加入到所述浆中直至PH为≤4.0(pH试纸)。将该混合物再搅拌45分钟，然后过滤。用DI水(2×25mL)漂洗固体并在真空中、30℃下干燥过夜，得到34.3g粗制的酰胺。不需要进一步纯化。
步骤B3-(环己烷羰基-氨基)-4-氧代-戊酸-苄基酯在2L烧瓶中，使2-(环己烷羰基-氨基)-琥珀酸4-苄基酯(34.2g，0.102moles)、吡啶(155mL)和乙酐(127mL)混合。用2小时将该反应混合物加热至90℃，然后冷却至室温。缓慢加入DI水(950mL)并将该反应混合物冷却至室温，然后将浓HCl(50mL)加入到所述浆中直至PH为≤4.0(pH试纸)。搅拌45分钟后，滤出固体，用DI水(2×50mL)漂洗，然后在真空中、40℃下干燥过夜，得到26.0g粗制的酮。不需要进一步纯化。
步骤C2-(环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸-苄基酯将三氯氧化磷(22mL，0.235moles，3.0当量)滴加入到3-(环己烷羰基-氨基)-4-氧代-戊酸苄基酯(26.0g，0.078moles)的DMF(330mL)溶液中。用30分钟将该反应物加热至90℃，然后冷却至室温，经缓慢加入DI水(600mL，注意，放热)稀释。将该混合物冷却至室温并用MTBE(3×150mL)萃取。用DI水、盐水(150mL)洗涤混合的有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到21.1g棕色油状物。不需要进一步纯化。
步骤D2-(环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸将2-(环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸苄基酯(23.8g，0.076moles)、2B-3乙醇(120mL)、DI水(95mL)和KOH(10.0g，0.152moles，2当量)在室温下搅拌60分钟直至HPLC显示苄基酯消失。将该反应混合物浓缩，然后将浓HCl加入到油状残余物中直至PH＝1％(pH试纸)。用MTBE(100mL)分配反应混合物，然后用DI水、盐水(1×120mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到棕色半固状物。
将该棕色半固状物溶于5％Na2CO3(100mL)中并用MTBE(3×100mL)洗涤。用5％Na2CO3(1×50mL)反萃取混合的有机层。用浓HCl将混合的含水层酸化至PH＝1并用MTBE(3×50mL)萃取。用盐水(1×50mL)洗涤混合的有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到9.5g酸。1H NMR显示＜1％的苄基醇。
步骤E2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇 通过加料漏斗，用50分钟将BH3-THF复合物(96mL，0.096moles，2.3当量)滴加入到(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酸(9.4g，0.041moles)的THF(45mL)溶液中。将该反应混合物搅拌3小时，然后用MeOH(30mL)猝灭。在60℃下加热2小时后，将该反应混合物冷却至室温，浓缩并将残余物溶于CH2Cl2(50mL)中。用1N NaOH和盐水(1×50mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到7.80g黄色油状物。1H NMR符合所需的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.73(t，J＝6.8Hz，2H)，2.58(tt，J＝11.6，3.6Hz，1H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.93-1.89(m，2H)，1.74(dt，J＝12.8，3.6Hz，2H)，1.67-1.62(m，1H)，1.41(qd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，1.33-1.17(m，4H)；MS[EI+]210.1(M+H)，232.1(M+H+Na)。
步骤F甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯 在室温下，将2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇(8.7g，41.6mmol)的CH2Cl2(120mL)溶液用吡啶(12mL，150mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.6g，13.1mmol)和甲苯磺酸酐(25.3g，77.5mmol)处理。18小时后，将该反应混合物在剧烈搅拌下分配在CH2Cl2和1N HCl之间。用CH2Cl2萃取含水层，然后用盐水洗涤混合的有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物经Biotage层析(40L，25％EtOAc/己烷)纯化，得到产物(9.8g，65％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，4.16(t，J＝6.8Hz，2H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，2.56(tt，J＝11.6，3.6Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.13(s，3H)，1.93-1.89(m，2H)，1.74(dt，J＝12.8，3.6Hz，2H)，1.67-1.62(m，1H)，1.41(qd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，1.33-1.17(m，4H)；MS[EI+]364.1(M+H)。
步骤G2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-环己基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基丙酸乙酯 将3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(300mg，1.0mmol)、甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯(386mg，1.06mmol)和Cs2CO3(423mg，1.3mmol)在无水DMF(7mL)中混合，在55℃、氮气氛下搅拌16小时。然后将该混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩，得到粘性黄色油状物。将残余物经快速柱层析(100g硅胶，60×15mL流分，0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)纯化，得到乙醚化合物，为无色油状物(177mg，28％)。
步骤H2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-环己基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基丙酸如下生产标题化合物将2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-环己基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-苯氧基丙酸乙酯(175mg，3.6mmol)的MeOH(7mL)溶液用2N NaOH(7mL)处理并加热至55℃。18小时后，在减压下将该混合物浓缩，然后用5N HCl酸化至pH为1。将该溶液用EtOAc萃取，然后干燥、(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩成白色泡沫状物(157mg，88％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.23(t，J＝7.2Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，6.91(dd，J＝7.3，7.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，2H)，4.16(t，J＝6.3Hz，2H)，3.14(d，J＝14.0Hz，1H)，3.02(d，J＝14.0Hz，1H)，2.77(t，J＝6.3Hz，2H)，2.66(m，1H)，2.18(s，3H)，1.90(m，1H)，1.86(m，1H)，1.69(m，2H)，1.61(m，1H)，1.42(m，2H)，1.27(m，1H)，1.24(s，3H)，1.21(m，2H)；MS[EI+]464(M+H)+，[EI-]462(M-H)+。HPLCT＝2.98分钟，纯度94％。
实施例83-(4-{2-[2-(3-溴代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸
步骤A甲苯-4-磺酸2-[2-(3-溴代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙酯 在室温、氮气氛下，向2-(3-溴代苯基)-5-甲基-4-噁唑乙醇(3.27g，11.6mmol)的CH2Cl2(46mL)溶液中加入吡啶(3.28mL)和DMAP(0.43g，3.48mmol)，随后分批添加甲苯磺酸酐(4.54g，13.9mmol)。将该反应物放热至32℃将搅拌2小时，然后加入1N HCl(50mL)。将该混合物剧烈搅拌15分钟，然后干燥(MgSO4)有机相并在减压下浓缩。将残余物经柱层析(40mL SiO2，50％EtOAc/己烷)纯化，得到甲苯-4-磺酸2-[2-(3-溴代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙酯(4.58g，91％)，为白色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(t，J＝1.6Hz，1H)，7.80(dt，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(dt，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，4.30(t，J＝6.4Hz，2H)，2.82(t，J＝6.4Hz，2H)，2.3 1(s，3H)，2.24(s，3H)；MS[EI]437.0(M+H)+。
步骤B3-(4-{2-[2-(3-溴代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯 根据实施例1、步骤D的方法，用3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(551.5mg，1.84mmol)和甲苯-4-磺酸2-[2-(3-溴代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙酯(1.04g，2.39mmol)制备所述化合物Rf＝0.54在1∶4EtOAc∶己烷中；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4，Hz，2H)，6.98-6.95(m，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83-6.81(m，2H)，4.23(t，J＝6.8Hz，2H)，4.20(q，J＝7.6，Hz，2H)，3.26(d，J＝14.0Hz，1H)，3.09(d，J＝14.0Hz，1H)，2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.38(s，3H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)；MS[EI]＝564.2(M+H)+。
步骤C3-(4-{2-[2-(3-溴代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸根据实施例1、步骤E的方法，用3-(4-{2-[2-(3-溴代苯基)-5-甲基噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(52mg，0.092mmol)制备标题化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.91(t，J＝7.6Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4，Hz，2H)，6.89(t，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝7.6，Hz，2H)，4.12(t，J＝6.8Hz，2H)，3.11(d，J＝13.6Hz，1H)，2.99(d，J＝13.6Hz，1H)，2.86(t，J＝6.8Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.21(s，3H)；MS[EI]536.1(M+H)+，535.1(M-H)-。
实施例92-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基环己基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-苯氧基丙酸 在该合成中，通过实施例7的方法，使用如下所示的2-[5-甲基-2-(1-甲基环己基)噁唑-4-基]乙醇 依次形成下列化学中间体和标题化合物。
甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基环己基)噁唑-4-基]乙酯，如下所示 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(t，J＝8.4Hz，2H)，4.12(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(t，J＝6.6Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.17(s，3H)，2.61-2.02(m，2H)，1.56-1.30(m，8H)，1.19(s，3H)；MS[EI]378.2(M+H)+。
2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基环己基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-苯氧基丙酸乙酯，如下所示 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.19(m，2H)，7.15-7.13(m，2H)，6.99-6.95(m，1H)，6.83-6.80(m，4H)，4.20(q，J＝7.6Hz，2H)，4.14(t，J＝6.4Hz，2H)，3.29(d，J＝14.0Hz，1H)，3.10(d，J＝14.0Hz，1H)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.11(宽m，2H)，1.56-1.24(v，宽m，14H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)；MS[EI]506.3(M+H)+，528.3(M+Na)+。
标题化合物，2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基环己基)噁唑-4-基]乙氧基}苯基)-2-苯氧基丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(t，J＝7.2Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2)，6.94(t，J＝7.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝7.2，Hz，2H)，4.09(t，J＝6.8Hz，2H)，3.16(d，J＝13.2Hz，1H)，3.03(d，J＝13.2，Hz，1H)，2.78(t，J＝6.8Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.03-1.99(m，2H)，1.48-1.27(m，11H)，1.16(s，3H)；MS[EI]478.3(M+H)+，476.3(M-H)-。
实施例103-{4-[2-(2-环己-1-烯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸 在该合成中，通过实施例7的方法，使用如下所示的2-(2-环己-1-烯基-5-甲基-噁唑-4-基)乙醇 依次形成下列化学中间体和标题化合物。
甲苯-4-磺酸2-(2-环己-1-烯基-5-甲基噁唑-4-基)乙酯，如下所示1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，6.61(s，1H)，4.23(t，J＝6.4Hz，2H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，2.42-2.20(m，8H)，1.72-1.63(m，6H)；MS[EI]362.2(M+H)+。 3-{4-[2-(2-环己-1-烯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯，如下所示 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.19(m，2H)，7.15-7.13(m，2H)，6.97(m，1H)，6.83-6.79(m，4H)，6.34(s，1H)，4.20(q，J＝7.6Hz，2H)，4.16(t，J＝6.8Hz，2H)，3.26(d，J＝13.6Hz，1H)，3.09(d，J＝7.6Hz，1H)，2.90(t，J＝6.8Hz，2H)，2.45-2.43(m，2H)，2.28(s，3H)，2.22-2.21(m，2H)，2.04(s，3H)，1.73-1.64(m，4H)，1.38(s，3H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；MS[EI]490.3(M+H)+，512.3(M+Na)+。
标题化合物，3-{4-[2-(2-环己-1-烯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(t，J＝7.2Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(t，J＝7.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.2Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，6.55(s，1H)，4.09(t，J＝6.8Hz，2H)，3.16(d，J＝13.2Hz，1H)，3.04(d，J＝13.2，Hz，1H)，2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，2.32(bs，2H)，2.23(s，3H)，2.16-2.15(m，2H)，1.63-1.55(m，4H)，1.27(s，3H)；MS[EI]462.2(M+H)+，460.3(M-H)-。
实施例113-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸
步骤A3-(4-苄基氧基-3-甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基-2-苯氧基丙酸将搅拌着的LDA的环己烷(1.5M)溶液冷却至-20℃，向该溶液中缓慢加入2-苯氧基丙酸(10g，60.2mmol)的THF(80.3mL)，保持温度低于-10℃。将得到的二价阴离子溶液搅拌15分钟，然后用1小时加入4-苄基氧基-3-甲氧基苯甲醛(14.58g，60.2mmol)的THF(80.3mL)溶液，保持温度低于-10℃。加入醛15分钟后，将该反应混合物倒在冰水(200mL)中，用1∶2的Et2O∶己烷(500mL)萃取。分离水层，用1∶2的Et2O∶己烷(240ml)再次萃取，然后用浓HCl酸化至pH＝3。将产物的酸萃取进EtOAc(2×165mL)中，将其用Na2SO4干燥并浓缩成橙色糊状物(16.5g粗制，67％)MS(EI)426.2(M+NH4)+，407.2(M-H)-。
步骤B3-(4-苄基氧基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸 将搅拌着的Et3SiH(8.67mL，54.3mmol)的CH2Cl2(45mL)溶液用BF3.Et2O(6.8mL，54.3mmol)处理。然后通过加液漏斗滴加入3-(4-苄基氧基-3-甲氧基苯基)-3-羟基-2-甲基-2-苯氧基丙酸(7.39g，18.1mmol)的CH2Cl2(90.5mL)溶液，保持温度低于-7℃。加入完成后，将该反应物在-10℃下搅拌1.5小时，然后用1M NaOH(18.1mL)猝灭并用H2O(12mL)稀释。使用1N HCl将pH调节至4，随后分层。将含水层用CH2Cl2(2×15mL)萃取并将混合的有机层先用1N HCl(15mL)、然后用H2O(15mL)洗涤，随后经Na2SO4干燥并浓缩成胶质橙色固体(6.86g，97％)MS(EI)410.2(M+NH4)+，391.3(M-H)-。
步骤C3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸 将3-(4-苄基氧基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸(6.86g，17.5mmol)的EtOH(175mL)溶液加入到5％pd/C(186mg，10wt％)中。将该混合物首先用氮气清洗，然后用H2清洗，然后使其处于45p.s.i.下2小时。随后通过硅藻土滤出pd/C，浓缩滤液成粗制油状物(5.42g，理论上过量)MS(EI)301.2(M-H)-。
步骤D3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯 将3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸(4.56g，15.08mmol)的EtOH(150mL)溶液用SOCl2处理并在75℃下加热14小时，然后冷却至室温并分配在EtOAc(300mL)和H2O(400mL)之间。除去含水层并用EtOAc(100mL)反萃取。用10％Na2CO3洗涤混合的有机层，将其分离并用EtOAc(100mL)反萃取。用盐水(200mL)洗涤混合的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并经柱层析(200g SiO2，1∶4EtOAc∶己烷)纯化，得到无色油状物，经24小时后其变为绿色。将该物质在EtOAc中处理并通过硅藻土过滤，然后浓缩得到无色油状物(1.99g，40％)∶Rf＝0.40的1∶4 EtOAc∶己烷中；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66-7.55(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，6.99-6.92(m，1H)，6.84-6.79(m，3H)，6.74-6.71(m，1H)，5.54(s，1H)，4.22(q，J＝6.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.30(d，J＝14Hz，1H)，3.07(d，J＝14Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤E3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑-4-基)乙氧基]苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸根据相似的合成方法(A)，由2-(5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑-4-基)乙基甲苯磺酸酯和3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯制备标题化合物。MS(EI)494.4(M+H)+。
实施例123-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸 根据标准方法(A)，使用甲苯磺酸2-(2-环己基-5-甲基噁唑-4-基)乙基酯制备标题化合物。MS(EI)494.0(M+H)+。
实施例132-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]-3-丙基-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯
步骤A3-(4-烯丙氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯 将3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(500mg，1.67mmol)的丁酮(6mL)溶液用烯丙基溴(232mg，1.92mmol，0.17mL)和碳酸钾(311mg，2.25mmol)处理，然后加热至回流。18小时后，将该混合物冷却至室温，然后分配在EtOAc和水之间。用EtOAc萃取含水层，然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物经柱层析(100mL SiO2，己烷到10％EtOAc/己烷)纯化，得到所需的产物(478mg，84％)，为清澄、无色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(t，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，2H)，6.84(t，J＝8.4，Hz，2H)，6.05(ddd，J＝17.2，10.6，5.2Hz，1H)，5.41(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.28(dd，J＝10.8，1.4，Hz，1H)，4.22(d，J＝5.2Hz，2H)，4.19(q，J＝6.8Hz，2H)，3.27(AB的A，J＝14Hz，1H)，3.11(AB的B，J＝14Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤B3-(3-烯丙基-4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯 将3-(4-烯丙氧基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(475mg，1.39mmol)的二甲替苯胺(1.5mL)溶液在回流下加热18小时。冷却至室温后，将该反应混合物分配在EtOAc和1N H2SO4之间。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物经柱层析(100mL SiO2，己烷到30％EtOAc/己烷)纯化，得到所需的产物(343mg，72％)，为浅黄色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(t，J＝8.4Hz，2H)，7.02-6.96(m，3H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，6.05(m，1H)，5.16-5.09(m，2H)，4.21(q，J＝6.8Hz，2)，3.38(d，J＝6.4，Hz，2H)，3.25(AB的A，J＝13.6Hz，1H)，3.10(AB的B，J＝13.6Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤C3-(4-羟基-3-丙基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯 将3-(3-烯丙基-4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(330mg，0.97mmol)的无水EtOH(5mL)溶液用5％pd/C处理，然后将该混合物用N2排空三次。将该反应混合物在用H2-填充的气囊在1atm下氢化24小时，然后将该混合物经硅藻土过滤并用EtOH漂洗。该产物没有进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(t，J＝7.6Hz，2H)，7.99-6.95(m，3H)，6.82(m，2H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，4.20(q，J＝6.8Hz，2H)，3.24(AB的A，J＝13.6Hz，1H)，3.08(AB的B，J＝13.6Hz，1H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，1.62(六重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.41(s，3H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤D2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯 将3-(4-羟基-3-丙基苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(266mg，1.0mmol)的DMF(10mL)溶液用碳酸铯(407mg，1.25mmol)和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)乙酯处理，然后在55℃下加热18小时。冷却至室温后，将该混合物分配在EtOAc和水之间。用EtOAc萃取含水层，然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物经柱层析(100mL SiO2，己烷到30％EtOAc/己烷)纯化，得到所需的产物(315mg，60％)，为澄清、无色油状物MS(EI)528.3(M+H)+步骤E2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-2-苯氧基-丙酸将3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的EtOH(1.5mL)溶液用5N NaOH(140μL)处理，然后加热至65℃。18小时后，将该混合物用5N HCl酸化至pH＝1。将该混合物用EtOAc萃取，然后干燥(MgSO4)混合的有机层，过滤并在减压下浓缩，得到标题产物。MS(EI)500.2(M+H)+；LC RT＝3.22分钟(＞99％纯度)。
实施例143-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸 根据实施例13、步骤D和E的方法，分别由甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)乙酯合成如下所示的标题化合物以及它的相应的酯MS(EI)534.3(M+H)+，然后经LC/MS纯化MS(EI)506.2(M+H)+；LC RT＝3.11分(＞85％纯度)。
实施例152-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑-4-基)-乙氧基]-3-丙基-苯基}-2-苯氧基-丙酸 根据实施例13、步骤D和E的方法，分别由甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩基-5-甲基-噁唑-4-基)乙酯合成如下所示的标题化合物以及它的相应的酯MS(EI)534.3(M+H)+，然后经LC/MS纯化MS(EI)506.1(M+H)+；LC RT＝3.12分钟(＞99％纯度)。
实施例163-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(4-叔-丁基苯氧基)-丙酸 步骤A2-(4-叔-丁基-苯氧基)-丙酸乙酯 在0℃、氮气氛下，将4-叔-丁基苯酚(7.52g，50mmol)的无水DMF(40mL)溶液滴加入到NaH(2.2g，55mmol，60％w/w矿物油中的溶液)中。5分钟后，快速滴加入2-溴丙酸乙酯(6.49mL，50mmol，d＝1.394)并将得到的混合物搅拌18小时，逐渐加温至室温。将该反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并用水萃取两次用盐水萃取一次。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到无色油状物(12.5g，100％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，2H，J＝5.5)，6.80(d，2H，J＝5.5)，4.70(q，1H，J＝6.6)，4.22(q，2H，J＝7.1)，1.59(d，3H，J＝6.6)，1.28(s，9H)，1.25(t，3H，J＝7.1)。MS[EI+]251(M+H)+，268(M+NH4)+。
步骤B2-(4-叔-丁基-苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯 在干冰/丙酮浴中，将LDA(12.7mL，19.1mmol，1.5M的环己烷中)溶液冷却至-78℃，然后加入到2-(4-叔-丁基-苯氧基)-丙酸乙酯的无水THF(20mL)溶液中，也在氮气氛下冷却至-78℃。5分钟后，一次性加入4-苄基氧基苯甲醛(3.69g，17.4mmol)。搅拌10分钟后，将该反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)水溶液猝灭并将混合物加温至室温。用乙醚(100mL)稀释双相混合物并分配，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残余物经快速柱层析(600g硅胶，25×200mL流分，0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到无色油状物(3.46g，58％)，为3-(4-苄基氧基苯基)-2-(4-叔-丁基-苯氧基)-3-羟基-2-甲基丙酸乙酯的不可分离的非对映异构体混合物，它无须进一步鉴定或纯化而使用。 将3-(4-苄基氧基-苯基)-2-(4-叔-丁基-苯氧基)-3-羟基-2-甲基丙酸乙酯(3.46g，7.5mmol)的无水CH2Cl2(50mL)溶液冷却至0℃并用吡啶(6.0mL，75mmol，d＝0.978)处理。滴加入三氟乙酐(2.11mL，15mmol，d＝1.487)并将该混合物搅拌1小时，逐渐温热至室温。将该溶液用1N HCl洗涤两次并将有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩得到3-(4-苄基氧基苯基)-2-(4-叔-丁基-苯氧基)-3-三氟乙酰氧基-2-甲基丙酸乙酯，它没有鉴定而使用。
将该物质溶于乙酸乙酯(50mL)中并用10％披钯碳(1.5g)处理，在氢气氛下搅拌48小时。将该悬浮液通过硅藻土过滤并在真空中浓缩成金黄色油状物。将残余物经快速柱层析(200g硅胶，30×20mL流分，2％乙酸乙酯的CHCl3)纯化，得到标题化合物为无色油状物(1.06g，两步骤40％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H，J＝8.6)，7.12(d，2H，J＝8.6)，4.19(q，1H，J＝7.1)，3.24(d，1H，J＝12.3)，3.11(d，1H，J＝12.3)，1.38(s，3H)，1.27(s，9H)，1.23(t，J＝7.1)。MS[EI+]357(M+H)+，[EI-]355(M-H)+。
步骤C3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(4-叔-丁基苯氧基)-丙酸 使用代表性的标准方法(A)，由3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-(4-叔-丁基苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基)-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物，得到白色固体(17％)。MS[EI+]514(M+H)+，[EI-]512(M-H)+。
实施例172-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-叔-丁基苯氧基)-丙酸 根据实施例16、步骤C的方法，使用3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-(4-叔-丁基苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)乙酯制备标题化合物，得到白色固体(19％)。MS(EI+)520(M+H)+；[EI-]518(M-H)+。
实施例182-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-环己基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(4-叔-丁基苯氧基)-丙酸 根据实施例16、步骤C的方法，使用3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-(4-叔-丁基苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯4-磺酸2-(5-甲基-2-环己基-噁唑-4-基)乙酯制备标题化合物，得到白色固体(18％)。MS(EI+)520(M+H)+；[EI-]518(M-H)+。
实施例192-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸
步骤A2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯 将4-甲氧基苯酚(3.29g，26.5mmol)、K2CO3(7.32g，53mmol)和2-溴代丙酸乙酯(4.8g，26.5mmol)在无水DMF(50mL)中混合，在90℃、氮气氛下搅拌。16小时后，在真空中除去DMF。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中并用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。经Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩，得到金黄色油状物(4.8g，81％)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.76(d，2H，J＝7.9)，6.73(d，2H，J＝7.9)，4.58(q，1H，J＝6.1)，4.14(q，2H，J＝7.2)，3.69(s，3)，1.52(d，3H，J＝6.1)，1.19(t，3H，J＝7.2)。MS[EI+]225(M+H)+，[EI-]223(M-H)+。
步骤B2-(4-甲氧基苯氧基)-3-(4-苄基氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯 在氮气氛下，将2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯的无水THF(20mL)溶液冷却至-78℃，然后以慢到能够保持温度在-70℃以下的速度滴加入LDA(13.4mL，20mmol，1.5M溶于己烷中)处理。30分钟后，以上述的方法缓慢滴加入无水THF中的4-苄基氧基苯甲醛(3.88g，18.3mmol)。搅拌30分钟后，将该反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)水溶液猝灭并将混合物温热至室温。用乙醚(100mL)稀释该双相混合物并分配，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残余物经快速柱层析(500g硅胶，40×125mL流分，0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)纯化，得到无色油状物(3.97g，50％)，为3-(4-苄基氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-3-羟基-2-甲基丙酸乙酯的不可分离的非对映异构体混合物，它无须进一步鉴定或纯化而使用。Rf＝0.28溶于4∶1己烷∶乙酸乙酯中。
将3-(4-苄基氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-3-羟基-2-甲基丙酸乙酯(2.15g，4.9mmol)的无水CH2Cl2(30mL)溶液冷却至0℃并用BF3-Et2O(0.91mL，7.4mmol，d＝1.154)和三乙基硅烷(triethylsilane)(1.18mL，7.4mmol，d＝0.728)处理。将该混合物搅拌2小时，逐渐温热至室温。加入饱和Na2CO3(15mL)并将该混合物剧烈搅拌。将该溶液分配并将有机层用水和盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到3-(4-苄基氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，为无色油状物(428mg，21％)。Rf＝0.36溶于4∶1己烷∶乙酸乙酯中。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(t，2H，J＝7.1)，7.35(d，2H，J＝7.1)，7.34(t，1H，J＝7.0)，7.18(d，2H，J＝8.6)，6.91(d，2H，J＝6.6)，6.79(d，2H，8.6)，6.74(d，2H，J＝6.6)，5.05(s，2H)，4.21(q，1H，J＝7.1)，3.75(s，3H)，3.23(d，1H，J＝13.7)，3.10(d，1H，J＝13.7)，1.31(s，3H)，1.25(t，3H，J＝7.1)。MS[EI+]438(M+NH4)+，[EI-]419(M-H)+。
步骤C2-(4-甲氧基苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯 将3-(4-苄基氧基-苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(428mg，1.0mmol)溶于乙醇(50mL)中并用5％披钯碳(200mg)处理，在氢气氛下搅拌16小时。将该悬浮液通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，得到无色油状物(257mg，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06(d，2H，J＝8.6)，6.73(d，2H，J＝6.6)，6.72(d，2H，J＝8.6)，6.69(t，1H，J＝6.6)，4.16(q，1H，J＝7.4)，3.68(s，3H)，3.14(d，1H，J＝13.7)，3.01(d，1H，J＝13.7)，1.23(s，3H)，1.18(t，J＝7.4)。MS[EI+]331(M+H)+，348(M+NH4)+，[EI-]329(M-H)+。
将以同样方法制备的2-(4-甲氧基苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(515821)(大约2.5g)经手性层析纯化，得到单独的对映异构体(Chiracel OD，8×29cm，5％IP A/庚烷，275nm；(S)-异构体1.09g，97.4％ee，(R)-异构体1.01g，＞99％ee)。
步骤D2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯 由3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备，得到无色油状物(86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，1H，J＝3.5)，7.36(d，1H，J＝5.1)，7.15(d，2H，J＝8.6)，7.07(dd，1H，J＝5.1，3.5)，6.81(d，2H，J＝6.6)，6.78(d，2H，J＝8.6)，6.71(d，2H，J＝6.6)，4.21(q，2H，J＝7.2)，4.20(t，2H，J＝6.4)，3.74(s，3H)，3.21(d，1H，J＝13.7)，3.08(d，1H，J＝13.7)，2.95(t，2H，J＝6.4)，2.35(s，3H)，1.28(s，3H)，1.25(t，3H，J＝7.2)。MS[EI+]522(M+H)+。
步骤E2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸使用实施例1、步骤E的水解方法，由2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯制备标题化合物，得到白色固体(63％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.70(d，1H，J＝4.8)，7.57(d，1H，J＝3.9)，7.15(dd，1H，J＝4.8，3.9)，7.10(d，2H，J＝8.6)，6.83(d，2H，J＝8.6)，6.76(d，2H，J＝9.0)，6.71(d，2H，J＝9.0)，4.12(t，2H，J＝6.4)，3.65(s，3H)，3.07(d，1H，J＝13.7)，3.06(d，1H，J＝13.7)，2.86(t，2H，J＝6.4)，2.30(s，3H)，1.20(s，3H)。MS[EI+]494(M+H)+，[EI-]492(M-H)。
实施例20(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸 步骤A(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯 由(S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物，得到无色油状物(32％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，1H，J＝3.5)，7.36(d，1H，J＝5.1)，7.15(d，2H，J＝8.6)，7.07(dd，1H，J＝5.1，3.5)，6.81(d，2H，J＝6.6)，6.78(d，2H，J＝8.6)，6.71(d，2H，J＝6.6)，4.21(q，2H，J＝7.2)，4.20(t，2H，J＝6.4)，3.74(s，3H)，3.21(d，1H，J＝13.7)，3.08(d，1H，J＝13.7)，2.95(t，2H，J＝6.4)，2.35(s，3H)，1.28(s，3H)，1.25(t，3H，J＝7.2)。MS[EI+]522(M+H)+。
步骤B(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸根据实施例19、步骤E的方法，由(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基苯氧基)-丙酸乙酯制备标题化合物，得到粘性白色固体(83％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.70(d，1H，J＝4.8)，7.57(d，1H，J＝3.9)，7.15(dd，1H，J＝4.8，3.9)，7.10(d，2H，J＝8.6)，6.83(d，2H，J＝8.6)，6.76(d，2H，J＝9.0)，6.71(d，2H，J＝9.0)，4.12(t，2H，J＝6.4)，3.65(s，3)，3.07(d，1H，J＝13.7)，3.06(d，1H，J＝13.7)，2.86(t，2H，J＝6.4)，2.30(s，3)，1.20(s，3)。MS[EI+]494(M+H)+，[EI-]492(M-H)。
实施例212-(3-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通过标准方法(B)，由2-(3-氟代-苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯获得2-(3-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.97(m，2H)，7.47-7..45(m，3H)，7.21-7.15(m，3H)，6.82(d，2H，J＝8.2Hz)，6.76-6.61(m，3H)，4.20(t，2H，J＝6.3Hz)，3.26(d，1H，J＝14.1Hz)，3.12(d，1H，J＝14.1Hz)，3.05(t，2H，J＝6.3Hz)，2.42(s，3H)，1.44(s，3H)。对于C28H26FNO5的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值476.1873，实测值476.1869。
实施例222-(3-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 根据实施例21的方法，由2-(3-氟代-苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(dd，1H，J＝3.5Hz，1.17Hz)，7.41(dd，1H，J＝5.1Hz，1.17Hz)，7.19-7.16(m，3H)，7.08(dd，1H，J＝5.1Hz，3.91Hz)，6.81(d，2H，J＝8.6Hz)，6.75-6.62(m，3H)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.26(d，1H，J＝13.7Hz)，3.14(d，1H，J＝13.69Hz)，2.98(t，2H，J＝6.65Hz)，2.36(s，3H)，1.45(s，3H)。对于C26H25FNO5S的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值482.1437，实测值482.1454。
实施例232-(3-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-环己基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 根据实施例21的方法，由2-(3-氟代-苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，1H，J＝7.8Hz)，7.57(d，2H，J＝7.8Hz)，7.50-7.27(m，5H)，7.12(m，3H)，6.76(d，2H，J＝8.6Hz)，6.72-6.58(m，3H)，4.14(t，2H，J＝6.7Hz)，3.18(d，1H，J＝14.1Hz)，3.08(d，1H，J＝14.1Hz)，2.94(t，2H，J＝6.7Hz)，2.37(s，3H)，1.38(s，3H)。对于C34H31FNO5的MS(ES+)m/z精确质谱计算值552.21，实测值552.2。
实施例242-(3-叔-丁基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 根据标准方法(B)，由2-(3-叔-丁基-苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯得到2-(3-叔-丁基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.16(m，3H)，7.08(dt，1H，J＝7.0Hz，0.8Hz)，7.92(t，1H，J＝2.0Hz)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.72-6.99(m，1H)，4.21(t，2H，J＝6.3Hz)，3.25(d，1H，J＝14.1Hz)，3.15(d，1H，J＝14.1Hz)，3.00(t，2H，J＝6.3Hz)，2.39(s，3H)，1.43(s，3H)，1.25(s，9H)。对于C32H354NO5的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值514.2593，实测值514.2622。
实施例252-(3-叔-丁基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通过实施例24的方法，由2-(3-叔-丁基-苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(dd，1H，J＝3.91Hz，1.17Hz)，7.37(dd，1H，J＝5.09Hz，1.17Hz)，7.19-7.16(m，3H)，7.08-7.06(m，2H)，6.89(t，1H，J＝2.35Hz)，6.82(d，2H，J＝8.60Hz)，6.71(dd，1H，J＝8.60Hz，2.74Hz)，4.19(t，2H，J＝6.26Hz)，3.25(d，1H，J＝14.08Hz)，3.15(d，1H，J＝14.08Hz)，2.96(t，2H，J＝6.26Hz)，2.35(s，3H)，1.43(s，3H)，1.26(s，9H)。对于C30H34NO5S的HRMS(ES+)m/z的精确质谱计算值520.2157，实测值520.2182。
实施例262-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通过同一目的的合成方法(B)，由2-(2-氟代苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯制备2-(2-氟代苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苯基}-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(dd，2H，J＝7.43Hz，2.35Hz)，7.42-7.40(m，3H)，7.22(d，2H，J＝8.99Hz)，7.12-6.95(m，4H)，6.84(d，2H，J＝8.60Hz)，4.20(t，2H，J＝6.65Hz)，3.26(d，1H，J＝14.08Hz)，3.18(d，1H，J＝14.08Hz)，2.99(t，2H，J＝6.65Hz)，2.38(s，3H)，1.42(s，3H)。对于C28H26FNO5的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值476.1873，实测值476.1858。
实施例272-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通过实施例26的方法，由2-(2-氟代苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.58(dd，1H，J＝3.52Hz，1.17Hz)，7.36(dd，1H，J＝5.08Hz，1.17Hz)，7.21(d，3H，J＝8.60Hz)，7.12-6.95(m，3H)，6.83(d，3H，J＝8.60Hz)，4.19(t，2H，J＝6.65Hz)，3.27(d，1H，J＝14.08Hz)，3.17(d，1H，J＝14.08Hz)，2.95(t，2H，J＝6.65Hz)，2.35(s，3H)，1.41(s，3H)。对于C26H25FNO5S的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值482.1437，实测值482.1454。
实施例283-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸 通过实施例26的方法，由2-(2-氟代苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H，J＝8.60Hz)，7.12-6.96(m，4H)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，4.15(t，2H，J＝6.65Hz)，3.26(d，1H，J＝14.08Hz)，3.19(d，1H，J＝14.08Hz)，2.98-2.80(m，2H)，2.32(s，3H)，2.02(d，2H，J＝10.95Hz)，1.81(d，2H，J＝12.90Hz)，1.70(d，1H，J＝12.90Hz)，1.85(q，2H，J＝11.73Hz)，1.40(s，3H)，1.39-1.23(m，3H)。对于C28H33FNO5的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值482.2343，实测值482.2349。
实施例292-(4-氯代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通过标准方法(B)，由2-(4-氯代苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯得到2-(4-氯代苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.96(m，2H)，7.45(d，3H，J＝6.65Hz)，7.17(t，4H，J＝7.43Hz)，6.82(dd，4H，J＝8.60Hz，2.74Hz)，4.20(t，2H，J＝6.26Hz)，3.23(d，1H，J＝14.08Hz)，3.12(d，1H，J＝14.08Hz)，3.04(t，2H，J＝6.26Hz)，2.41(s，3H)，1.39(s，3H)。对于C28H27ClNO5的MS(ES+)m/z精确质谱计算值492.16，实测值492.2。
实施例302-(4-氯代苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通过实施例29的方法，由2-(4-氯代苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，1H，J＝4.30Hz)，7.38(d，1H，J＝4.30Hz)，7.20-7.16(m，4H)，7.06(dd，1H，J＝8.60Hz，3.91Hz)，6.83(t，4H，J＝8.60Hz)，4.17(t，2H，J＝6.65Hz)，3.23(d，1H，J＝14.08Hz)，3.14(d，1H，J＝14.08Hz)，2.97(t，2H，J＝6.65Hz)，2.36(s，3H)，1.41(s，3H)。对于C26H25ClNO5S的MS(ES+)m/z精确质谱计算值498.12，实测值498.1。
实施例312-(4-氯代苯氧基)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸 通过实施例29的方法，由2-(4-氯代苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H，J＝8.60Hz)，7.16(d，2H，J＝8.60Hz)，6.83(d，2H，J＝8.60Hz)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，4.12(t，2H，J＝6.26Hz)，3.21(d，1H，J＝14.08Hz)，3.11(d，1H，J＝14.08Hz)，2.95(t，2H，J＝6.26Hz)，2.89-2.83(m，3H)，2.05(d，2H，J＝11.73Hz)，1.80(d，2H，J＝11.73Hz)，1.55(q，2H，J＝11.73Hz)，1.40(s，3H)，1.37-1.20(m，4H)。对于C28H33ClNO5的MS(ES+)m/z精确质谱计算值498.21，实测值498.2。
实施例322-(4-环己基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通过标准方法(B)，由2-(4-环己基苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯得到2-(4-环己基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.98(m，2H)，7.45(t，3H，J＝2.80Hz)，7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.08(d，2H，J＝7.90Hz)，6.82(d，4H，J＝8.60Hz)，4.21(t，2H，J＝6.26Hz)，3.22(d，1H，J＝14.08Hz)，3.12(d，1H，J＝14.08Hz)，2.40(s，4H)，1.83-1.71(m，5H)，1.40(s，3H)，1.38-1.16(m，6H)。对于C34H38NO5的MS(ES+)m/z精确质谱计算值540.28，实测值540.3。
实施例332-(4-环己基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 通过实施例32的方法，由2-(4-环己基苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H，J＝3.13Hz)，7.43(dd，1H，J＝4.69Hz，0.78Hz)，7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.10(dd，1H，J＝5.08Hz，3.52Hz)，7.08(d，2H，J＝8.60Hz)，6.87-6.80(m，4H)，4.19(t，2H，J＝6.26Hz)，3.39(s，5H)，3.23(d，1H，J＝14.08Hz)，3.11(d，1H，J＝14.08Hz)，2.99(t，2H，J＝6.26Hz)，2.37(s，3H)，1.82(d，4H，J＝11.73Hz)，1.73(d，1H，J＝11.73Hz)，1.40(s，3H)。对于C32H36NO5S的MS(ES+)m/z精确质谱计算值546.23，实测值546.2。
实施例343-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-环己基-苯氧基)-2-甲基-丙酸 通过实施例32的方法，由2-(4-环己基苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.08(d，2H，J＝8.60Hz)，6.80(q，4H，J＝8.60Hz)，4.14(t，2H，J＝6.26Hz)，3.38(s，6H)，3.22(d，1H，J＝14.08Hz)，3.12(d，1H，J＝14.08Hz)，2.96(t，2H，J＝6.26Hz)，2.92-2.83(m，2H)，2.30(s，3H)，2.02(d，2H，J＝10.56Hz)，1.81-1.78(m，6H)，1.76-1.68(m，2H)，1.59-1.50(m，2H)，1.40(s，3H)。对于C34H44NO5的MS(ES+)m/z精确质谱计算值546.32，实测值546.3。
实施例353-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3，4-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸 使用同一目的的代表性合成方法(B)，由2-(3，4-二甲基苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，6.79(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝2.4Hz)，6.64(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，4.16(t，2H，J＝6.0Hz)，3.21和3.11(Abq的d，2H，J＝14.0Hz)，2.98(t，2H，J＝6.0Hz)，2.91(tt，1H，J＝11.4，3.2Hz)，2.31(s，3H)，2.20(s，3H)，2.19(s，3H)，2.06-2.02(m，2H)，1.85-1.79(m，2H)，1.73-1.68(m，1H)，1.62-1.51(m，2H)，1.42-1.22(m，3H)，1.39(s，3H)。IR(KBr)3500，2935，1735，1612，1513，1249，1178cm-1。对于C30H38NO5的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值492.2750，实测值492.2751。
实施例362-(3，4-二甲基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用实施例35的方法，由2-(3，4-二甲基苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，1H，J＝3.2Hz)，7.46(d，1H，J＝4.8Hz)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.13-7.10(m，1H)，7.06(bs，1H)，6.99(d，1H，J＝8.0Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.0，2.4Hz)，4.20(t，2H，J＝6.0Hz)，3.23和3.11(Abq的d，2H，J＝14.0Hz)，3.02(t，2H，J＝6.0Hz)，2.38(s，3H)，2.19(s，3H)，2.18(s，3H)，1.39(s，3H)。IR(KBr)3500，3000，1729，1512，1250，1178cm-1。对于C28H30NO5S的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值492.1845，实测值492.1845。
实施例372-(3，4-二甲基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用同一目的的代表性合成方法(B)，由2-(3，4-二甲基苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.99(m，2H)，7.48-7.46(m，3H)，7.18(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.0Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，6.28(bs，1H)，4.22(t，2H，J＝6.4Hz)，3.22和3.11(Abq的d，2H，J＝13.6Hz)，3.06(t，2H，J＝6.4Hz)，2.42(s，3H)，2.19(s，3H)，2.18(s，3H)，1.39(s，3H)。IR(KBr)3100，2950，1772，1611，1512，1177cm-1。对于C30H32NO5的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值486.2280，实测值486.2295。
实施例382-(3，4-二甲基-苯氧基)-2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 使用同一目的的代表性合成方法(B)，由2-(3，4-二甲基苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-(1-甲基环己基)-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(d，2H，J＝8.60Hz)，6.92(d，1H，J＝8.60Hz)，6.73(d，2H，J＝8.99Hz)，6.64(d，1H，J＝2.35Hz)，6.57(dd，1H，J＝8.21Hz，J＝3.13Hz)，4.06(t，2H，J＝6.25Hz)，3.14(d，1H，J＝14.08Hz)，3.04(d，1H，J＝14.08Hz)，2.85(t，2H，J＝6.25Hz)，2.19(s，3H)，2.13(s，3H)，2.12(s，3H)，2.07-2.01(m，2H)，1.53-1.28(m，8H)，1.36(s，3H)，1.20(s，3H)。对于C32H40NO5的MS(ES+)计算值实测值m/e 506.3(M+1，100％)。
实施例392-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-对-甲苯氧基-丙酸
采用代表性方法(B)，由3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-对-甲苯氧基丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(bs，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.51-7.45(m，3H)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81和6.81(Abq的d，4H，J＝8.0Hz)，4.22(t，2H，J＝6.0Hz)，3.23和3.11(Abq的d，2H，J＝14.0Hz)，3.06(t，2H，J＝6.0Hz)，2.42(s，3H)，2.28(s，3H)，1.38(s，3H)。IR(KBr)3420，1718，1712，1508，1228cm-1。对于C29H30NO5的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值472.2124，实测值474.2139。
实施例402-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-对-甲苯氧基-丙酸 采用代表性方法(B)，由3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-对-甲苯氧基丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.0(bs，1H)，7.59(dd，1H，J＝3.8，1.2Hz)，7.36(dd，1H，J＝5.0，1.2Hz)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05(dd，1H，J＝5.0，3.8Hz)，7.02(d，2H，J＝8.0Hz)，6.83-6.80(m，4H)，4.17(t，2H，J＝6.4Hz)，3.29和3.14(Abq的d，2H，J＝13.8Hz)，2.96(t，2H，J＝6.4Hz)，2.35(s，3H)，2.27(s，3H)，1.38(s，3H)。IR(KBr)3420，1715，1509，1225cm-1。对于C27H28NO5S的HRS(ES+)m/z精确质谱计算值478.1688，实测值478.1714。
实施例413-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-对-甲苯氧基-丙酸 采用代表性方法(B)，由3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-对-甲苯氧基丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.90(bs，1H)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.79和6.79(Abq的d，4H，J＝8.0Hz)，4.15(t，2H，J＝6.0Hz)，3.23和3.11(Abq的d，2H，J＝13.8Hz)，3.02-2.93(m，3H)，2.34(s，3H)，2.29(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.77-1.70(m，1H)，1.64-1.51(m，2H)，1.45-1.19(m，3H)，1.38(s，3H)。IR(KBr)3450，1734，1509，1228cm-1。对于C29H36NO5的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值478.2593，实测值478.2613。
根据实施例1所述的方法，由(S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-对-甲苯氧基-丙酸乙酯(96％ee，Chiracel OD分离，8×29cm，7％IP A/庚烷，275nm)制备以下化合物(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-对-甲苯氧基-丙酸和(S)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-对-甲苯氧基-丙酸 实施例422-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸 采用代表性方法(B)，由3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.94(m，2H)，7.43-7.41(m，3H)，7.18(d，2H，J＝8.8Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，4.19(t，2H，J＝6.4Hz)，3.24和3.14(Abq的d，2H，J＝14.0Hz)，3.01(t，2H，J＝6.4Hz)，3.00(bs，1H)，2.39(s，3H)，1.42(s，3H)。IR(KBr)3600，2980，1725，1611，1504，1265cm-1。对于C29H27NO6F3的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值542.1790，实测值542.1802。
实施例432-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸 使用实施例42的方法，由3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.67(m，1H)，7.41(dd，1H，J＝5.2，1.2Hz)，7.17(d，2H，J＝8.8Hz)，7.11-7.07(m，3H)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，4.20(t，2H，J＝6.6Hz)，3.25和3.14(Abq的d，2H，J＝14.0Hz)，2.99(t，2H，J＝6.4Hz)，2.37(s，3H)，1.43(s，3H)。IR(KBr)3600，3000，1727，1611，1504，1265cm-1。对于C27H25NO6F3S的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值548.1354，实测值548.1362。
实施例443-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸 使用实施例42的方法，由3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，6.90(d，2H，J＝8.4Hz)，6.79(d，2H，J＝8.4Hz)，4.43(bs，1H)，4.16(t，2H，J＝6.0Hz)，3.25和3.13(Abq的d，2H，J＝14.0Hz)，3.02(t，2H，J＝6.0Hz)，3.02-2.98(m，1H)，2.36(s，3H)，2.09-2.00(m，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.78-1.69(m，1H)，1.64-1.52(m，2H)，1.43(s，3H)，1.40-1.23(m，3H)。IR(KBr)3600，2980，1725，1601，1500，1268cm-1。对于C29H33NO6F3的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值548.2260，实测值548.2274。
实施例452-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸 使用实施例42的方法，由3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-(1-甲基环己基)-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，2H，J＝8.60Hz)，7.08(d，2H，J＝8.60Hz)，6.89(d，2H，J＝8.60Hz)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，4.13(t，2H，J＝6.25Hz)，3.23(d，1H，J＝14.08Hz)，3.11(d，1H，J＝14.08Hz)，2.99(t，2H，J＝6.25Hz)，2.33(s，3H)，2.16-2.08(m，2H)，1.62-1.32(m，8H)，1.42(s，3H)，1.32(s，3H)。对于C30H35NO6F3的MS(ES+)计算值实测值m/e 562.3(M+1，100％)。
实施例462-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-苯氧基-丁酸 采用标准方法(B)，由2-(4-羟基苄基)-2-苯氧基丁酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.94(m，2H)，7.44-7.40(m，3H)，7.32-7.28(m，2H)，7.07(t，1H，J＝7.4Hz)，7.02-6.97(m，4H)，6.79-6.74(m，2H)，4.18(t，2H，J＝6.6Hz)，3.29(s，2H)，2.98(t，2H，J＝6.6Hz)，2.37(s，3H)，2.14(qd，1H，J＝14.8，7.6Hz)，2.07(qd，1H，J＝14.8，7.6Hz)，0.91(t，3H，J＝7.6Hz)。
实施例472-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-苯氧基-丁酸 使用实施例46的方法，由2-(4-羟基苄基)-2-苯氧基丁酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(dd，1H，J＝3.6，0.8Hz)，7.37(dd，1H，J＝5.2，1.2Hz)，7.33-7.27(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，7.02-6.96(m，4H)，6.78-6.73(m，2H)，4.16(t，2H，J＝6.6Hz)，3.29(s，2H)，2.94(t，2H，J＝6.6Hz)，2.34(s，3H)，2.14(qd，1H，J＝14.8，7.6Hz)，2.07(qd，1H，J＝14.8，7.6Hz)，0.91(t，3H，J＝7.6Hz)。
实施例482-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-苯氧基-丁酸 使用实施例46的方法，由2-(4-羟基苄基)-2-苯氧基丁酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(bs，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.06-6.96(m，5H)，6.72(d，2H，J＝8.8Hz)，4.08(t，2H，J＝6.4Hz)，3.28(s，2H)，2.91(t，2H，J＝6.4Hz)，2.81(tt，1H，J＝11.6，3.6Hz)，2.26(s，3H)，2.18-1.98(m，4H)，1.82-1.77(m，2H)，1.72-1.67(m，1H)，1.58-1.48(m，2H)，1.39-1.18(m，3H)，0.92(t，3H，J＝7.6Hz)。
实施例492-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苄基)-2-苯氧基-丁酸 使用实施例46的方法，由2-(4-羟基苄基)-2-苯氧基-丁酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(dd，2H，J＝8.60Hz，J＝7.43Hz)，7.07-7.03(m，1H)，7.02-6.96(m，4H)，6.72(d，2H，J＝8.60Hz)，4.10(t，2H，J＝6.25Hz)，2.38(s，2H)，2.95(t，2H，J＝6.25Hz)，2.29(s，3H)，2.15-2.01(m，4H)，1.56-1.36(m，8H)，1.30(s，3H)，0.91(t，3H，J＝7.43Hz)。对于C30H38NO5的MS(ES+)计算值实测值m/e 492.3(M+1，100％)。
实施例502-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 采用标准方法(B)，由3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(bs，1H)，7.96(d，2H，J＝6.8Hz)，7.52-7.40(m，5H)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，6.80(d，2H，J＝8.4Hz)，4.18(t，2H，J＝6.0Hz)，3.28和3.15(Abq的d，2H，J＝14.0Hz)，3.05(t，2H，J＝6.0Hz)，2.42(s，3H)，1.47(s，3H)。IR(KBr)3420，1734，1613，1513，1328cm-1。对于C29H27NO5F3的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值526.1841，实测值526.1851。
实施例512-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 采用实施例50的方法，由3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(bs，1H)，7.66(d，1H，J＝3.2Hz)，7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，7.43(d，1H，J＝5.0Hz)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，7.08(dd，1H，J＝5.0，3.2Hz)，6.95(d，2H，J＝8.4Hz)，6.80(d，2H，J＝8.4Hz)，4.16(t，2H，J＝6.2Hz)，3.28和3.16(Abq的d，2H，J＝13.8Hz)，3.00(t，2H，J＝6.2Hz)，2.37(s，3H)，1.49(s，3H)。IR(KBr)3420，3000，1714，1614，1513，1327cm-1。对于C27H25NO5F3S的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值532.1406，实测值532.1412。
实施例523-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸
采用实施例50的方法，由3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，2H，J＝8.8Hz)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz)，6.95(d，2H，J＝8.4Hz)，6.78(d，2H，J＝8.4Hz)，4.11(t，2H，J＝6.2Hz)，3.24和3.15(ABq的d，2H，J＝13.8Hz)，2.95(t，2H，J＝6.2Hz)，2.85(tt，1H，J＝11.6，3.4Hz)，2.30(s，3H)，2.03-1.95(m，2H)，1.83-1.74(m，2H)，1.73-1.68(m，1H)，1.58-1.47(m，1H)，1.49(s，3H)，1.38-1.17(m，4H)。IR(KBr)3400，2937，1735，1614，1513，1328cm-1。对于C29H33NO5F3的HRMS(RS+)m/z精确质谱计算值532.2311，实测值532.2332。
实施例532-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 使用实施例50的方法，由3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基环己基)-噁唑-4-基]-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，2H，J＝8.60Hz)，7.15(d，2H，J＝8.60Hz)，6.94(d，2H，J＝8.60Hz)，6.78(d，2H，J＝8.60Hz)，4.13(t，2H，J＝6.25Hz)，3.25(d，1H，J＝14.08Hz)，3.15(d，1H，J＝14.08Hz)，2.99(t，2H，J＝6.25Hz)，2.33(s，3H)，2.14-2.06(m，2H)，1.61-1.41(m，8H)，1.49(s，3H)，1.30(s，3H)。对于C30H35NO5F3的MS(ES+)计算值实测值m/e 546.3(M+1，100％)。
实施例54(S)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 根据在实施例1中所述的方法，由(S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯(95％ee，Chiralpak AD分离，8×27cm，10％IPA/庚烷，275nm)和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。
实施例55(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 根据在实施例1中所述的方法，由(S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯(95％ee，Chiralpak AD分离，8×27cm，10％IPA/庚烷，275nm)和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。
实施例562-(3，4-二氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 采用标准方法(B)，由2-(3，4-二氟代-苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯制备2-(3，4-二氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(bs，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.48-7.41(m，3H)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，6.99(q，1H，J＝9.5Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，6.75(ddd，1H，J＝11.6，6.4，2.8Hz)，6.63-6.56(m，1H)，4.20(t，2H，J＝6.4 Hz)，3.22和3.10(ABq的d，2H，J＝13.8Hz)，3.04(t，2H，J＝6.4Hz)，2.41(s，3H)，1.38(s，3H)。
实施例572-(3，4-二氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用实施例56的方法，由2-(3，4-二氟代-苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，d，1H，J＝3.6Hz)，7.39(d，1H，J＝5.2Hz)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，7.08(dd，1H，J＝5.2，3.6Hz)，7.00(q，1H，J＝9.5Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，6.78(ddd，1H，J＝11.6，6.4，2.8Hz)，6.65-6.60(m，1H)，4.18(t，2H，J＝6.4Hz)，3.22和3.12(ABq的d，2H，J＝13.6Hz)，2.98(t，2H，J＝6.4Hz)，2.37(s，3H)，1.40(s，3H)。
实施例583-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3，4-二氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸 使用实施例56的方法，由2-(3，4-二氟代-苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(bs，1H)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，6.99(dd，1H，J＝9.5Hz)，6.78(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77-6.72(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.12(t，2H，J＝6.4Hz)，3.21和3.08(ABq的d，2H，J＝14.0Hz)，2.97(t，2H，J＝6.4Hz)，2.91(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.32(s，3H)，2.04-1.98(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.76-1.68(m，1H)，1.62-1.49(m，2H)，1.41-1.19(m，3H)，1.37(s，3H)。
实施例592-(3，4-二氟代-苯氧基)-2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 使用实施例56的方法，由2-(3，4-二氟代-苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基环己基)噁唑-4-基]-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(d，2H，J＝8.60Hz)，7.00(q，1H，J＝8.99Hz)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，6.77-6.74(m，1H)，6.63-6.61(m，1H)，4.12(t，2H，J＝6.25Hz)，3.19(d，1H，J＝14.08Hz)，3.09(d，1H，J＝14.08Hz)，2.97(t，2H，J＝6.25Hz)，2.31(s，3H)，2.16-2.08(m，2H)，1.61-1.35(m，8H)，1.39(s，3H)，1.29(s，3H)；对于C29H34NO5F2的MS(ES+)计算值实测值m/e 514.3(M+1，100％)。
实施例602-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-间-甲苯氧基-丙酸 使用标准方法(B)，由3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-间-甲苯氧基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-8.01(m，2H)，7.47-7.45(m，3H)，7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.13(t，1H，J＝7.82Hz)，6.87-6.85(m，1H)，6.82(d，2H，J＝8.60Hz)，6.74-6.67(m，2H)，4.23(t，2H，J＝6.26Hz)，3.24(d，1H，J＝13.69Hz)，3.12(d，1H，J＝13.69Hz)，3.06(t，2H，J＝6.26Hz)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)，1.42(s，3H)；对于C29H30NO5的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值472.2124，实测值472.2098。
实施例612-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-间-甲苯氧基-丙酸 使用实施例60的方法，由3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-间-甲苯氧基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，1H，J＝3.52Hz)，7.46(d，1H，J＝4.69Hz)，7.17(d，2H，J＝8.21Hz)，7.16-7.10(m，2H)，6.87-6.86(m，1H)，6.81(d，2H，J＝8.60Hz)，6.72-6.69(m，2H)，4.21(t，2H，J＝6.26Hz)，3.24(d，1H，J＝14.08Hz)，3.12(d，1H，J＝14.08Hz)，3.01(t，2H，J＝6.26Hz)，2.38(s，3H)，2.30(s，3H)，1.41(s，3H)；对于C27H28NO5S的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值478.1688，实测值478.1692。
实施例623-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-间-甲苯氧基-丙酸 使用实施例60的方法，由3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-间-甲苯氧基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，2H，J＝8.60Hz)，7.13(t，1H，J＝7.82Hz)，6.85(d，1H，J＝7.43Hz)，6.78(d，2H，J＝8.60Hz)，6.69-6.68(m，2H)，4.16(t，2H，J＝5.86Hz)，3.20(d，1H，J＝14.08Hz)，3.14(d，1H，J＝14.08Hz)，3.09-2.96(m，3H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)，2.06-2.02(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)，1.73-1.70(m，1H)，1.59-1.56(m，2H)，1.41(s，3H)，1.38-1.26(m，3H)；对于C29H36NO5的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值478.2593，实测值478.2592。
实施例632-(4-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 采用标准方法(B)，由2-(4-氟代苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.97(m，2H)，7.43-7.41(m，3H)，7.18(d，2H，J＝8.99Hz)，6.93-6.82(m，6H)，4.21(t，2H，J＝6.65Hz)，3.21(d，1H，J＝14.08Hz)，3.13(d，1H，J＝14.08Hz)，3.01(t，2H，J＝6.65Hz)，2.39(s，3H)，1.36(s，3H)；对于C28H27NO5F的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值476.1873，实测值476.1871。
实施例642-(4-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用实施例63的方法，由2-(4-氟代苯氧基)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(dd，1H，J＝3.52Hz，J＝1.17Hz)，7.36(dd，1H，J＝5.08Hz，J＝1.17Hz)，7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.06(dd，1H，J＝5.08Hz，J＝3.91Hz)，6.93-6.85(m，4H)，6.82(d，2H，J＝8.60Hz)，4.18(t，2H，J＝6.65Hz)，3.21(d，1H，J＝13.69Hz)，3.13(d，1H，J＝13.69Hz)，2.96(t，2H，J＝6.65Hz)，2.35(s，3H)，1.36(s，3H)；对于C26H25NO5FS的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值482.1437，实测值482.1451。
实施例653-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-氟代-苯氧基)-2-甲基-丙酸 使用实施例63的方法，由2-(4-氟代苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，2H，J＝8.60Hz)，6.95-6.85(m，4H)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，4.12(t，2H，J＝6.26Hz)，3.20(d，1H，J＝14.08Hz)，3.11(d，1H，J＝14.08Hz)，2.95(t，2H，J＝6.26Hz)，2.85(tt，1H，J＝11.73Hz，J＝3.52Hz)，2.30(s，3H)，2.02-1.99(m，2H)，1.83-1.78(m，2H)，1.72-1.69(m，1H)，1.58-1.49(m，2H)，1.36(s，3H)，1.33-1.22(m，3H)；对于C28H33NO5F的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值482.2343，实测值482.2347。
实施例662-(4-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 使用实施例63的方法，由2-(4-氟代苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-(1-甲基环己基)噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，2H，J＝8.60Hz)，6.93-6.84(m，4H)，6.69(d，2H，J＝8.60Hz)，4.13(t，2H，J＝6.06Hz)，3.22(d，1H，J＝13.68Hz)，3.09(d，1H，J＝13.68Hz)，2.98(t，2H，J＝6.06Hz)，2.31(s，3H)，2.17-2.09(m，2H)，1.57-1.50(m，4H)，1.45-1.37(m，4H)，1.35(s，3H)，1.31(s，3H)；对于C29H35NO5F的MS(ES+)计算值实测值m/e 496.3(M+1，100％)。
实施例67(S)-2-(4-氟代-苯氧基)-2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 使用实施例1中所述的方法，由(S)-2-(4-氟代苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基环己基)-噁唑-4-基]-乙酯(95％ee；chiralpak AD分离，8×28cm，10％IP A/庚烷，275nm)制备标题化合物。
实施例68(S)-2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 采用标准方法(B)，由3-(4-羟基苯基)-2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H，J＝7.04Hz)，7.80(d，2H，J＝9.00Hz)，7.55-7.50(m，3H)，7.14(d，2H，J＝8.60Hz)，6.97(d，2H，J＝9.00Hz)，6.80(d，2H，J＝8.21Hz)，4.20(t，2H，J＝5.87Hz)，3.29(d，1H，J＝14.08Hz)，3.17(d，1H，J＝14.08Hz)，3.10(t，2H，J＝5.87Hz)，3.01(s，3H)，2.46(s，3H)，1.54(s，3H)；对于C29H30NO7S的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值536.1743，实测值536.1771。
实施例692-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-硝基-苯氧基)-丙酸 采用标准方法(B)，由甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，2H，J＝9.00Hz)，8.05-7.96(m，2H)，7.52-7.45(m，3H)，7.14(d，2H，J＝8.60Hz)，6.90(d，2H，J＝9.00Hz)，6.80(d，2H，J＝8.60Hz)，4.20(t，2H，J＝5.87Hz)，3.29(d，1H，J＝14.08Hz)，3.18(d，1H，J＝14.08Hz)，3.08(t，2H，J＝5.87Hz)，2.45(s，3H)，1.55(s，3H)；对于C28H27N2O7的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值503.1818，实测值503.1850。
实施例702-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 采用标准方法(B)，由3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-(3-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.97(m，2H)，7.50-7.46(m，3H)，7.33(t，1H，J＝8.21Hz)，7.26-7.24(m，1H)，7.17(d，2H，J＝8.60Hz)，7.14-7.12(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，6.81(d，2H，J＝8.60Hz)，4.20(t，2H，J＝5.87Hz)，3.27(d，1H，J＝14.08Hz)，3.14(d，1H，J＝14.08Hz)，3.07(t，2H，J＝5.87Hz)，2.42(s，3H)，1.44(s，3H)；对于C29H27NO5F3的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值526.1841，实测值526.1845。
实施例712-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 使用实施例70的方法，由3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-(3-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，1H，J＝3.51Hz)，7.47(d，1H，J＝5.08Hz)，7.35(t，1H，J＝8.01Hz)，7.29-7.27(m，1H)，7.19-7.11(m，4H)，7.08-7.03(m，1H)，6.82(d，2H，J＝8.60Hz)，4.18(t，2H，J＝6.26Hz)，3.27(d，1H，J＝14.08Hz)，3.15(d，1H，J＝14.08Hz)，3.02(t，2H，J＝6.26Hz)，2.39(s，3H)，1.46(s，3H)；对于C27H25NO5F3S的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值532.1405，实测值532.1423。
实施例723-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(3-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 使用实施例70的方法，由3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-(3-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(t，1H，J＝7.82Hz)，7.28-7.26(m，1H)，7.16(d，2H，J＝8.60Hz)，7.13-7.12(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，6.78(d，2H，J＝8.60Hz)，4.14(t，2H，J＝5.67Hz)，3.26(d，1H，J＝14.08Hz)，3.13(d，1H，J＝14.08Hz)，3.01-2.93(m，3H)，2.35(s，3H)，2.05-2.01(m，2H)，1.83-1.78(m，2H)，1.73-1.69(m，1H)，1.58-1.49(m，2H)，1.45(s，3H)，1.37-1.18(m，3H)；对于C29H33NO5F3的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值532.2311，实测值532.2305。
实施例732-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-(3-三氟代甲基-苯氧基)-丙酸 采用标准方法(B)，由甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基环己基)-噁唑-4-基]-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(t，1H，J＝8.01Hz)，7.28-7.26(m，1H)，7.16(d，2H，J＝8.60Hz)，7.13-7.13(m，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，4.14(t，2H，J＝6.25Hz)，3.24(d，1H，J＝14.08Hz)，3.13(d，1H，J＝14.08Hz)，2.99(t，2H，J＝6.25Hz，2.34(s，3H)，2.14-2.08(m，2H)，1.62-1.32(m，8H)，1.45(s，3H)，1.31(s，3H)；对于C30H35NO5F3的MS(ES+)计算值实测值m/e546.2(M+1，100％)。
实施例742-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 采用标准方法(B)，由3-(4-羟基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.95(m，2H)，7.42-7.39(m，3H)，7.18-7.12(m，3H)，6.83(d，2H，J＝8.99Hz)，6.61-6.58(m，1H)，6.52-6.46(m，2H)，4.21(t，2H，J＝6.65Hz)，3.74(s，3H)，3.25(d，1H，J＝13.69Hz)，3.15(d，1H，J＝13.69Hz)，2.98(t，2H，J＝6.65Hz)，2.37(s，3H)，1.45(s，3H)；对于C29H30NO6的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值488.2073，实测值488.2083。
实施例752-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用实施例74的方法，由3-(4-羟基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H，J＝3.52Hz)，7.36(d，1H，J＝5.08Hz)，7.17-7.13(m，3H)，7.08-6.99(m，1H)，6.82(d，2H，J＝8.60Hz)，6.62-6.59(m，1H)，6.52-6.46(m，2H)，4.19(t，2H，J＝6.65Hz)，3.75(s，3H)，3.24(d，1H，J＝14.08Hz)，3.16(d，1H，J＝14.08Hz)，2.95(t，2H，J＝6.65Hz)，2.35(s，3H)，1.45(s，3H)；对于C27H28NO6S的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值494.1637，实测值494.1642。
实施例763-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸 使用实施例74的方法，由3-(4-羟基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.12(m，3H)，6.77(d，2H，J＝8.99Hz)，6.61-6.59(m，1H)，6.50-6.47(m，1H)，6.46(t，1H，J＝2.35Hz)，4.14(t，2H，J＝6.06Hz)，3.75(s，3H)，3.25(d，1H，J＝14.08Hz)，3.13(d，1H，J＝14.08Hz)，3.00-2.94(m，3H)，2.33(s，3H)，2.05-2.01(m，2H)，1.83-1.80(m，2H)，1.75-1.69(m，1H)，1.58-1.54(m，2H)，1.44(s，3H)，1.37-1.26(m，3H)；对于C29H36NO6的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值494.2543，实测值494.2543。
实施例772-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 使用实施例74的方法，由3-(4-羟基-苯基)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16-7.13(m，3H)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，6.61-6.59(m，1H)，6.51-6.48(m，1H)，6.46(t，1H，J＝2.35Hz)，4.13(t，2H，J＝6.25Hz)，3.75(s，3H)，3.24(d，1H，J＝13.68Hz)，3.12(d，1H，J＝13.68Hz)，2.96(t，2H，J＝6.25Hz)，2.30(s，3H)，2.15-2.08(m，2H)，1.61-1.45(m，5H)，1.44(s，3H)，1.43-1.36(m，3H)，1.30(s，3H)；对于C30H38NO6的MS(ES+)计算值实测值m/e 508.3(M+1，100％)。
实施例782-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
采用标准方法(B)，由2-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-7.93(m，2H)，7.44-7.41(m，3H)，7.13(d，2H，J＝8.79Hz)，6.78(d，2H，J＝8.79Hz)，6.60(d，1H，J＝8.79Hz)，6.41(d，1H，J＝2.44Hz)，6.32(dd，1H，J＝8.79Hz，J＝2.44Hz)，5.88(d，2H，J＝0.98Hz)，4.17(t，2H，J＝6.35Hz)，3.15(d，1H，J＝14.16Hz)，3.04-3.00(m，3H)，2.38(s，3H)，1.30(s，3H)；对于C29H28NO7的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值502.1866，实测值502.1881。
实施例792-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用实施例78的方法，由2-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(dd，1H，J＝3.90Hz，J＝1.47Hz)，7.35(dd，1H，J＝5.37Hz，J＝1.47Hz)，7.13(d，2H，J＝8.31Hz)，7.04(dd，1H，J＝5.37Hz，J＝3.90Hz)，6.78(d，2H，J＝8.79Hz)，6.60(d，1H，J＝8.30Hz)，6.42(d，1H，J＝2.44Hz)，6.33(dd，1H，J＝8.31Hz，J＝2.44Hz)，5.88(d，2H，J＝0.98Hz)，4.15(t，2H，J＝6.35Hz)，3.16(d，1H，J＝13.92Hz)，3.04(d，1H，J＝13.92Hz)，2.93(t，2H，J＝6.35Hz)，2.31(s，3H)，1.30(s，3H)；对于C27H26NO7S的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值508.1430，实测值508.1425。
实施例802-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)-3-{4-[2-(2-环己基5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸 使用实施例78的方法，由2-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，2H，J＝8.30Hz)，6.75(d，2H，J＝8.79Hz)，6.61(d，2H，J＝8.30Hz)，6.42(d，2H，J＝2.44Hz)，6.33(dd，1H，J＝8.30Hz，J＝2.44Hz)，5.88(d，2H，J＝0.98Hz)，4.11(t，2H，J＝5.86Hz)，3.15(d，1H，J＝13.68Hz)，3.03(d，1H，J＝13.68Hz)，2.93(t，2H，J＝5.86Hz)，2.86(tt，1H，J＝11.72Hz，J＝3.42Hz)，2.27(s，3H)，1.99-1.96(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.71-1.65(m，1H)，1.57-1.46(m，2H)，1.37-1.33(m，1H)，1.32(s，3H)，1.29-1.19(m，2H)；对于C29H34NO7的HRMS(ES+)m/z精确质谱计算值508.2335，实测值508.2351。
实施例812-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)-2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 使用实施例78的方法，由2-(苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基环己基)-噁唑-4-基]-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，2H，J＝8.60Hz)，6.79(d，2H，J＝8.60Hz)，6.65(d，1H，J＝8.21Hz)，6.47(d，1H，J＝2.35Hz)，6.37(dd，1H，J＝8.21Hz，J＝2.35Hz)，5.92(d，2H，J＝0.78Hz)，4.14(t，2H，J＝6.25Hz)，3.19(d，1H，J＝14.08Hz)，3.07(d，1H，J＝14.08Hz)，2.98(t，2H，J＝6.25Hz)，2.31(s，3H)，2.17-2.08(m，2H)，1.62-1.35(m，8H)，1.34(s，3H)，1.31(s，3H)；对于C30H35NO7的MS(ES+)计算值实测值m/e 522.3(M+1，100％)。
实施例822-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-苯氧基-己酸 采用标准方法(B)，由2-(4-羟基苄基)-2-苯氧基-己酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.94(m，2H)，7.42-7.40(m，3H)，7.3 1-7.27(m，2H)，7.06(t，1H，J＝7.43Hz)，6.98(t，4H，J＝8.99Hz)，6.75(d，2H，J＝8.60Hz)，4.17(t，2H，J＝6.65Hz)，3.29(s，2H)，2.96(t，2H，J＝6.65Hz)，2.36(s，3H)，2.10-1.98(m，2H)，1.42-1.16(m，4H)，0.79(t，3H，J＝7.04Hz)；对于C31H34NO5的MS(ES+)计算值实测值m/e 500.2(M+1，100％)。
实施例832-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-苯氧基-己酸 根据实施例84的方法，由2-(4-羟基苄基)-2-苯氧基-己酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(dd，1H，J＝3.91Hz，J＝1.17Hz)，7.28(dd，1H，J＝5.08Hz，J＝1.17Hz)，7.21(dd，2H，J＝8.60Hz，J＝7.43Hz)，6.99-6.95(m，2H)，6.92-6.87(m，4H)，6.66(d，2H，J＝8.60Hz)，4.07(t，2H，J＝6.65Hz)，3.21(s，2H)，2.85(t，2H，J＝6.65Hz)，2.26(s，3H)，2.02-1.88(m，2H)，1.32-1.09(m，4H)，0.71(t，3H，J＝7.04Hz)；对于C29H32NO5S的MS(ES+)计算值实测值m/e 506.2(M+1，100％)。
实施例842-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄基}-2-苯氧基-己酸 根据实施例82的方法，由2-(4-羟基苄基)-2-苯氧基-己酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(dd，2H，J＝8.60Hz，J＝7.43Hz)，7.06-6.94(m，5H)，6.70(d，2H，J＝8.60Hz)，4.09(t，2H，J＝5.86Hz)，3.30(d，1H，J＝14.65Hz)，3.27(d，1H，J＝14.65Hz)，2.95-2.86(m，3H)，2.30(s，3H)，2.08-1.92(m，4H)，1.83-1.79(m，2H)，1.72-1.69(m，1H)，1.60-1.50(m，2H)，1.42-1.18(m，7H)，0.71(t，3H，J＝7.04Hz)；对于C31H40NO5的MS(ES+)计算值实测值m/e 506.3(M+1，100％)。
实施例852-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苄基)-2-苯氧基-己酸 根据实施例82的方法，由2-(4-羟基苄基)-2-苯氧基-己酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(t，2H，J＝8.01Hz)，7.06(t，1H，J＝7.43Hz)，7.00-6.95(m，4H)，6.71(d，2H，J＝8.60Hz)，4.10(t，2H，J＝5.86Hz)，3.28(s，2H)，2.96(t，2H，J＝5.86Hz)，2.30(s，3H)，2.13-1.95(m，4H)，1.62-1.15(m，12H)，1.31(s，3H)，0.79(t，3H，J＝7.04Hz)；对于C32H42NO5的MS(ES+)计算值实测值m/e 520.3(M+1，100％)。
实施例86(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸 步骤A2-(3-苯基-丙酰基氮基)-琥珀酸4-甲基酯 将L-天冬氨酸甲酯(15.0g，0.082mol)、DI水(245mL)、丙酮(20mL)和Na2CO3(30.8g，0.286mol)混合并将该溶液冷却至5℃。通过加料漏斗、用10分钟滴加入3-苯基-丙酰氯(13.3mL，0.089mol)。使该反应物温热至室温并搅拌2小时。在此期间该反应物变得非常稠。将浓HCl(50mL)加入到浆中直至pH为≤4.0。将该反应混合物用CH2Cl2(3x)萃取。用水洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。所述澄清、无色的油状物没有进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(br s，1H)，7.28-7.17(m，5H)，6.57(d，J＝7.6Hz，1H)，4.87(m，1H)，3.67(s，3H)，2.96(t，J＝7.6Hz，2H)，2.89(ABX的A，JAB＝17.6Hz，JAX＝4.8Hz，1H)，2.88(ABX的B，JBA＝17.6Hz，JBX＝4.0Hz，1H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)；MS(EI+)280(M+H)，302(M+HNa)。
步骤B4-氧代-3-(3-苯基-丙酰基氮基)-戊酸甲酯 将2-(3-苯基-丙酰基氮基)-琥珀酸4-甲基酯(10g，36mmol)、吡啶(50mL)和乙酐(45mL)在500mL烧瓶中混合。将该反应混合物在90℃下加热2小时，然后冷却至室温。在减压下浓缩反应混合物后，加入DI水(100mL)。(强烈放热！)。使该反应混合物分配在水和CH2Cl2之间。用1N HCl洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。该物质没有进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.20(m，5H)，6.79(br d，J＝7.6Hz，1H)，4.72(ABX的X，1H)，3.65(s，3H)，3.01-2.93(m，3H)，2.71-2.62(m，3H)，2.11(s，3H)；MS(EI)278.1(M+H)。
步骤C(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酸甲酯 在100mL烧瓶中，将4-氧代-3-(3-苯基-丙酰基氨基)-琥珀酸甲酯(10g，36mmol)和乙酐(28mL)混合。随后加入浓H2SO4(1mL)，将该溶液加热至90℃30分钟，然后冷却至室温。将该反应物缓慢用DI水(30mL，强烈放热)稀释。使该反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。用DI水、10％NaHCO3(水溶液)、盐水(150mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩得到棕色油状物。将残余物经柱层析(600mLSiO2，35％EtOAc/己烷)纯化，得到所需的产物(3.25g)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.20(m，5H)，3.72(s，3H)，3.47(s，2H)，3.08-2.96(m，4H)，2.24(s，3H)；MS(EI+)260(M+H)。
步骤D(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酸 将(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酸甲酯(8.75g，33.8mmol)的MeOH(120mL)溶液用5N NaOH(40mL)处理，然后将该溶液加热至40℃。40分钟后，将该反应混合物在减压下浓缩，悬浮在水中，然后用5N HCl酸化至pH＝1。将该混合物用EtOAc(2x)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩得到5.25g(63％)产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)··1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.20(m，5H)，3.52(s，2H)，3.06-3.03(m，4H)，2.24(s，3H)。
步骤E2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙醇
通过加料漏斗、用50分钟将BH3-THF复合物(49mL的1.0M的THF溶液)滴加入(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酸(5.05g，20.6mmol)的THF(35mL)的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用MeOH(12mL)猝灭。在50℃下加热2小时后，将该反应混合物冷却至室温，然后分配在CH2Cl2和1N NaOH之间。用盐水(1×50mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩得到残余物，将该残余物经柱层析(500mL SiO2，35％EtOAc/己烷)纯化，得到3.99g(84％)所需产物，为澄清、无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.20(m，5H)，3.84(q，J＝5.6Hz，2H)，3.06-2.67(m，4H)，2.62(t，J＝5.6Hz，2H)，2.22(s，3H)；MS(EI+)232.19(M+H)；254.15(M+H+Na)。
步骤F甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙酯于0℃将2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙醇(1.2g，5.19mmol)的CH2Cl2溶液用吡啶(1.64g，20.7mmol，1.68mL)、DMAP(190mg，1.56mmol)和甲苯磺酸酐(2.2g，6.75mmol)处理。将该反应物温热至室温，90分钟后，将该溶液经硅胶垫过滤(用CH2Cl2漂洗)。所述产物没有进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31-7.17(m，7H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.01-2.88(m，4H)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.19(s，3H)。
步骤G(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯
将(S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(298mg，1.0mmol)、甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)乙酯(460mg，1.19mmol)和Cs2CO3(388mg，1.19mmol)在无水DMF(8mL)中混合并在55℃下、氮气氛中搅拌16小时。然后将该混合物冷却并用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水、然后用盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层并在真空中浓缩成粘性褐色油状物。将残余物经快速柱层析(200gL硅胶，己烷到25％EtOAc/己烷)纯化，得到未反应的苯酚(80mg)和为无色油状物的标题化合物(340mg，67％(91％基于回收的苯酚))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.17(m，9H)，6.98(tt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，6.87-6.83(m，4H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.17(t，J＝6.8Hz，2H)，3.29(Abq的A，J＝14.0Hz，1H)，3.13(Abq的B，J＝14.0Hz，1H)，3.01-2.97(m，4H)，2.89(t，J＝6.8Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.42(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(EI+)514.27(M+H)。
步骤H(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸 将(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯(340mg，0.66mmol)的MeOH(10mL)溶液用2NNaOH(10mL)处理并加热至55℃。18小时后，将该混合物在减压下浓缩，然后用5N HCl酸化至pH＝1。将该溶液用EtOAc萃取，然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩成白色泡沫状物(273mg，85％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(br s，1H)，7.27-7.15(m，9H)，6.95(t，J＝7.3Hz，1H)，6.91(d，J＝7.7Hz，2H)，6.78(d，J＝7.7Hz，2H)，4.10(t，J＝6.2Hz，2H)，3.27(ABq的A，J＝13.9Hz，1H)，3.13(ABq的B，J＝13.9Hz，1H)，3.04(s，4H)，2.89(t，J＝6.2 Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.41(s，3H)；MS(EI+)486.1(M+H)，(EI-)484.1(M-H)。
实施例872-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸 步骤A2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸乙酯 通过实施例88、步骤G的方法，将3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯偶合，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.19(m，7H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(t，J＝7.2 Hz，1H)，6.84-6.81(m，4H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(t，J＝6.8Hz，2H)，3.27(Abq的A，J＝14.0Hz，1H)，3.11(Abq的B，J＝14.0Hz，1H)，3.07-2.95(m，4H)，2.88(t，J＝6.8Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.40(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯乙基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸根据实施例88、步骤H的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.15(br s，1H)，7.27-7.08(m，9H)，6.89(t，J＝7.3Hz，1H)，6.82(d，J＝7.7Hz，2H)，6.74(d，J＝7.7Hz，2H)，4.07(t，J＝6.2Hz，2H)，3.19(ABq的A，J＝13.9Hz，1H)，3.03(ABq的B，J＝13.9Hz，1H)，3.04-2.96(m，4H)，2.84(t，J＝6.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.27(s，3H)。
实施例88(S)-2-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苄基)-2-苯氧基-丁酸 步骤A2-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-琥珀酸4-甲基酯 将5-甲基-2-噻吩羧酸(6.44g，45.4mmol)、N-甲基-吗啉(4.82g，47.7mmol)和2-氯代-4，6-二甲基-1，3，5-三嗪(8.2g，46.7mmol)的THF(100mL)混合物在室温下搅拌90分钟。加入L-天冬氨酸β-甲基酯(8.6g，46.7mmol)、N-甲基吗啉(9.64g，95.3mmol)和蒸馏水(10mL)并将该混合物搅拌3小时。将反应物分配在CH2Cl2和1N HCl之间。干燥(MgSO4)有机层，过滤并在减压下浓缩。所述澄清、无色油状物没有进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，7.09(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝3.6Hz，0.8Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.07(s，3H)，3.06(ABX的A，JAB＝17.6Hz，JAX＝4.4Hz，1H)，3.05(ABX的B，JBA＝17.6Hz，JBX＝4.8Hz，1H)，2.51(s，3H)。
步骤B3-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-氧代-戊酸甲酯 将2-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-琥珀酸4-甲基酯(12g，45mmol)、吡啶(60mL)和乙酐(50mL)在500mL烧瓶中合并。将该反应混合物在90℃下加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物在减压下浓缩后，加入DI水(100mL)。(强烈放热！)。将反应混合物分配在水和CH2Cl2之间。用1N HCl洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。所述物质没有进一步纯化而使用。MS(EI)270.1(M+H)。
步骤C[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙酸甲酯在100mL烧瓶中，将3-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-氧代-戊酸甲酯(12g，45mmol)和乙酐(30mL)合并。随后加入另外量的浓H2SO4(1mL)，将所述溶液加热至90℃30分钟，然后冷却至室温。将该反应混合物用DI水(30mL，强烈放热)缓慢稀释。将反应混合物分配在CH2Cl2和水之间。用DI水和盐水(150mL)洗涤有机层，然后经MgSO4干燥并浓缩得到棕色油状物。将残余物经柱层析(700mL SiO2，30％EtOAc/己烷)纯化，得到所需的产物(3.44g)，为浅黄色油状物。Rf＝0.39(50％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.6，0.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.55(s，2H)，2.51(s，3H)，2.32(s，3H)。
步骤D[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙酸将[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙酸甲酯(3.44g，13.7mmol)的MeOH(45mL)溶液用5N NaOH(16mL)处理，然后将该溶液加热至40℃。30分钟后，将该反应混合物在减压下浓缩，悬浮在水中，然后用5N HCl酸化酸pH＝1。将该混合物用EtOAc(2x)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩，得到2.47g(76％)的产物，为灰白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝3.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.6，0.8Hz，1H)，3.59(s，2H)，2.51(s，3H)，2.32(s，3H)。
步骤E2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙醇通过加料管、用50分钟将BH3-THF复合物(15mL 1.0M的THF溶液)滴加入到[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙酸(1.5g，6.33mmol)的THF(10mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用MeOH(4mL)猝灭。在50℃下加热2小时后，将该反应混合物冷却至室温，然后分配在CH2Cl2和1N NaOH之间。用盐水(1×50mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩，得到无色油状物(1.4g，99％)，它无须进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.6，0.8Hz，1H)，3.89(q，J＝5.6Hz，2H)，3.04(t，J＝5.9Hz，1H)，2.68(t，J＝5.6Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.30(s，3H)；MS(EI+)224.04(M+H)；246.06(M+H+Na)。
步骤F甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙酯在0℃下，将2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙醇(1.42g，6.37mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液用吡啶(2.0g，25.5mmol，2.0ml)、DMAP(233mg，1.91mmol)和甲苯磺酸酐(2.70g，8.28mmol)处理。将该反应物温热至室温，90分钟后，将该溶液通过硅胶垫过滤(用CH2Cl2漂洗)。所述产物没有进一步纯化而使用。MS(EI+)378.1(M+H)。
步骤G(S)-2-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苄基)-2-苯氧基-丁酸乙酯 将(S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(255mg，0.85mmol)、甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙酯(383mg，1.02mmol)和Cs2CO3(335mg，1.02mmol)在无水DMF(6mL)中合并，在55℃、氮气氛下搅拌16小时。然后将该混合物冷却并用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水、然后用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到粘稠褐色油状物。将残余物经快速柱层析(200g硅胶，己烷到25％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(201mg，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝3.4Hz，1H)，7.22-7.13(m，4H)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H)，6.85-6.80(m，4H)，6.72(dd，J＝3.6Hz，1.2Hz，1H)，4.23-4.17(m，4H)，3.26(Abq的A，J＝13.6Hz，1H)，3.11(Abq的B，J＝13.6Hz，1H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.34(s，3H)，1.39(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(EI+)505.9(M+H)；637.8(M+H+Cs)。
步骤H(S)-2-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苄基)-2-苯氧基-丁酸 将(S)-2-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苄基)-2-苯氧基-丁酸乙酯(201mg，0.40mmol)的MeOH(8mL)溶液用2N NaOH(8mL)处理并加热至55℃。18小时后，将该混合物在减压下浓缩，然后用5N HCl酸化至pH＝1。将该溶液用EtOAc萃取，然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩成白色泡沫状物(158mg，81％)，将该物质在真空中、50℃下干燥24小时1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(dd，J＝3.6，0.8Hz，1H)，4.13(t，J＝6.8Hz，2)，3.18(Abq的A，J＝13.6Hz，1H)，3.00(Abq的B，J＝13.6Hz，1H)，2.90(t，J＝6.8Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.31(s，3H)，1.31(s，3H)。
实施例892-(4-{2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苄基)-2-苯氧基-丁酸 以实施例86的方法，由外消旋的3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-噁唑-4-基]-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝3.2Hz，1H)，7.03-6.99(m，4H)，6.83(t，J＝7.2Hz，1H)，6.75-6.70(m，5H)，4.08(t，J＝6.4Hz，2H)，3.12(Abq的A，J＝13.6Hz，1H)，2.86(t，J＝6.4Hz，2H)，2.81(Abq的B，J＝13.6Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.27(s，3H)，1.12(s，3H)。
实施例902-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸
步骤A3-羟基-2-甲基-2-苯氧基-3-噻吩-2-基-丙酸 用30分钟，向由冰/丙酮浴冷却的2.0M LDA的THF/庚烷/乙基苯(200mL，408mmo1)溶液中滴加入0.75M的2-苯氧基丙酸(30.8g，185mmol)的THF(250mL)溶液，保持反应温度在-10℃以下。将该反应混合物搅拌15分钟后，经1小时滴加入0.75M的2-噻吩甲醛(20.8g，185mmol)的THF(250mL)溶液，保持反应温度在-5℃以下。在0℃下搅拌5分钟后，HPLC分析显示所述反应完成。将该反应物倒在冰水(600mL)中并加入乙醚(500mL)。加入己烷(1.0L)并分离各层。将含水层进一步用Et2O∶己烷(1∶2)(750mL)萃取。然后对有机层进行产物检查，然后弃去。将乙酸乙酯(500mL)加入到含水层中，用浓HCl(18mL)酸化至pH＝2并分离各层。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取含水层。经NaCl干燥有机层并在真空中除去溶剂，得到50.0g粗制产物。该产物没有进一步纯化而在下一步骤中使用1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(dd，1H)，7.26(m，2H)，7.12(m，1H)，7.04(d，1H)，6.97(m，2H)，6.87(dd，1H)，5.37(s，1H)，1.40(s，3H)；MS(EI-)277.1(M-1)-。
步骤B2-甲基-2-苯氧基-3-噻吩-2-基-丙酸 在-20℃下，向三乙基硅烷(56.4g，77.4ml，485mmol)的100mLCH2Cl2溶液中加入乙醚合三氟化硼(68.8g，61.5mL，485mmol)。然后用1小时将3-羟基-2-甲基-2-苯氧基-3-噻吩-2-基-丙酸(45.0g，162mmol)的CH2Cl2(600mL)溶液滴加入到BF3溶液中，保持其温度在-15℃。将该反应物在0℃下搅拌2小时。将该反应物用180mL水稀释的1N NaOH(近似于360mL)猝灭并使用1N HC1和1N NaOH将pH调至pH＝4.0。分离有机层并将含水层再用CH2Cl2(2×300mL)萃取。然后用0.1N HCl(300mL)和水(2×300mL)洗涤合并的有机层。加入二甲苯(150mL)和NaCl并将有机物浓缩至干燥，得到40.0g粗制产物。该产物没有进一步纯化而在下一步骤中使用1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.86-7.29(m，8H)，3.53(d，2H)，3.37(d，2H)，1.44(s，3H)；MS(EI)263.1(M+1)+。
步骤C2-甲基-2-苯氧基-3-噻吩-2-基-丙酸甲酯
在100mL烧瓶中，将1.12g 1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(MNNG)加入到乙醚(30mL)和5N KOH(2.3mL)溶液中并搅拌直至N2发生停止。在另外一个烧瓶中，将粗制的2-甲基-2-苯氧基-3-噻吩-2-基-丙酸(1.00g)溶于CH2Cl2(20mL)中。然后将含有乙醚/碱混合物的烧瓶放到含有干冰/丙酮的Dewar烧瓶中，将含水层冻干并将乙醚层滗析进另外一个含有粗制酸溶液的烧瓶中。然后将该混合物再搅拌5分钟，经HPLC显示所述反应完成。在真空中除去溶剂得到粗制油状物。经快速层析EtOAc∶己烷(1∶10)纯化，得到533mg所需产物(28％)1HNMR(400MHz，CDCl3)·7.16-7.22(m，4H)，6.96(m，1H)，6.91(m，1H)，6.84(m，2H)，3.73(s，3H)，3.49(d，1H)，3.38(d，1H)，1.42(s，3H)；MS(EI)277.1(M+H)+。
步骤D2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙腈 将甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙酯(5.00g，14.0mmol)、氰化钠(852mg，16.8mmol)和碳酸氢钾(1.70g，16.8mmol)合并并在DMSO(50mL)中、50℃下剧烈搅拌2小时，然后在25℃下过夜。然后将该混合物倒进H2O(50mL)中并用Et2O(2×50mL)萃取。合并有机层，然后用H2O(50mL)、NaCl(50mL)洗涤，经NaCl干燥。在真空中除去溶剂得到2.90g(98％)产物，为白色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(m，2H)，7.39(m，3H)，2.81(t，2H)，2.71(t，2H)，2.35(s，3H)；MS(EI)213.1(M+H)+。
步骤E3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酸 将3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙腈(3.4g，16.0mmol)和HCl(10mL)的混合物在95℃下搅拌4.5小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入冰水(50mL)中。将产物用1∶1Et2O和EtOAc(2×50mL)的混合物萃取。用浓NaCl(50mL)洗涤合并的有机层，经NaCl干燥并在真空中除去溶剂得到2.27g(61％)的酸性物，为白色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(m，2H)，7.40(m，3H)，2.78(t，2H)，2.76(t，2H)，2.32(s，3H)；MS(EI)232.0(M+H)+。
步骤F2-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸甲酯 将3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酸(2.27g，9.82mmol)的样品溶于无水CH2Cl2(20mL)中，随后加入催化量的DMF(0.72mL)并缓慢加入2M草酰氯(7.36mL)。将该反应混合物在室温、氮气氛下搅拌24小时。在真空中除去溶剂得到粗制酰基氯，然后将其溶于10mL无水CH2Cl2中，然后在于0℃氮气氛下加入到含有2-甲基-2-苯氧基-3-噻吩-2-基丙酸甲酯(527167)(2.51g，9.11mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液的烧瓶中。在0℃下滴加入无水1.0M SnCl4溶液(5.6mL)。1小时后，经HPLC检查该反应物显示形成少量产物。再加入3.3ml SnCl4溶液并在室温下搅拌24小时。当原料消耗完时，在0℃下经滴加入6M HCl猝灭该反应物直至固体泡沫形成(20mL)并用CH2Cl2(2×50mL)萃取含水层。用水(50mL)洗涤有机层并除去溶剂得到油状物。随后柱层析(5％-20％梯度的EtOAc的己烷溶液)，得到1.31g(30％)产物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H)，7.56(d，1H)，7.38(m，3H)，7.20(m，2H)，6.84(t，1H)，6.81(m，3H)，3.72(s，3H)，3.50(d，1H)，3.33(d，1H)，3.28(t，2H)，2.89(t，2H)，2.33(s，3H)，1.41(s，3H)；MS(EI)490.2(M+H)+。
步骤G2-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸(515337)
使用实施例1、步骤E的方法水解，从300mg 2-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸甲酯中得到275mg(94％)的产物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.60(d，1H)，7.42(m，3H)，7.20(m，2H)，6.84(t，1H)，6.81(m，3H)，3.50(d，1H)，3.35(t，2H)，3.33(d，1H)，2.95(t，2H)，2.40(s，3H)，1.41(s，3H)；MS(EI)476.0(M+H)+。
实施例912-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸 步骤A3-{5-[1-羟基-3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-噻吩-2-基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸甲酯
将2-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙酰基]-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸甲酯(1.00g，2.04mmol)的样品溶于THF(40mL)和MeOH(20mL)中并冷却至0℃。加入硼氢化钠(115mg，3.06mmol)并在0℃下搅拌45分钟。将该反应物经HPLC监测。反应完成后，在真空中除去大部分溶剂并加入水(40mL)。将该混合物用6N HCl(20mL)酸化并搅拌30分钟。然后所述含水混合物经CH2Cl2(2×50mL)萃取。合并有机部分，经NaCl干燥并在真空中除去溶剂，得到粗制油状物。快速层析(20％-40％梯度的EtOAc的己烷溶液)，得到650mg(65％)所需产物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，2H)，7.47(m，3H)，7.19(m，2H)，6.96(t，1H)，6.79(m，3H)，6.68(d，2H)，4.96(m，1H)，3.72(s，3H)，3.43(d，1H)，3.29(d，1H)，2.71(m，2H)，2.30(s，3H)，2.17(m，2H)，1.42(s，3H)；MS(EI)492.2(M+H)+。
步骤B2-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸甲酯 在-20℃下，向三乙基硅烷(0.62mL，3.89mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入乙醚合三氟化硼(0.49mL，3.89mmol)。然后用1小时，将3-{5-[1-羟基-3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-噻吩-2-基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸甲酯(650mg，1.30mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液滴加入到BF3溶液中，保持其温度为-15℃。将该反应物在0℃下搅拌2小时。将该反应物用1.8mL水稀释的1N NaOH(约3.6mL)猝灭并将pH用1N HCl和1N NaOH调节至pH为4.0。分离有机层并再用CH2Cl2(2×30mL)萃取含水层。然后用0.1N HCl(30mL)和水(2×30mL)洗涤合并的有机层。加入二甲苯(15mL)和NaCl并将所述有机物浓缩至干燥，得到黄色油状物。所述产物没有进一步纯化而在下一步骤中使用1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H)，7.37(m，4H)，7.20(m，1H)，6.96(t，1H)，6.84(d，2H)，6.60(dd，2H)，3.72(s，3H)，3.41(d，1H)，3.30(d，1H)，2.78(t，2H)，2.50(t，2H)，2.24(s，3H)，2.00(m，2H)，1.43(s，3H)；MS(EI)476.2(M+H)+。
步骤C2-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸 将2-甲基-3-{5-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙基]-噻吩-2-基}-2-苯氧基-丙酸甲酯(400mg)溶于EtOH(10mL)中，然后加入5N NaOH(3mL)。将该混合物在60℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至室温，然后经滴加入5N HCl酸化至pH＝2。将该酸性混合物用H2O(10mL)稀释，然后用CH2Cl2(2×25mL)萃取。合并有机层，经NaCl干燥并在真空中除去溶剂，得到354mg(92％)所需的酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.39(m，4H)，7.23(m，1H)，7.03(t，1H)，6.95(d，2H)，6.70(d，1H)，6.62(d，1H)，3.40(d，1H)，3.30(d，1H)，2.80(t，2H)，2.52(t，2H)，2.27(s，3H)，2.02(m，2H)，1.44(s，3H)；MS(EI)462.2(M+H)+。
实施例922-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用代表性的标准方法(E)，由3-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)·7.99-7.97(m，2H)，7.47(dd，3H，J＝5.08Hz，1.96Hz)，7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.07(td，1H，J＝6.65Hz，1.56Hz)，6.89-6.80(m，4H)，6.63(dd，1H，J＝7.82Hz，1.56Hz)，4.21(t，2H，J＝6.26Hz)，3.82(s，3H)，3.30(d，1H，J＝14.1Hz)，3.10-3.04(m，3H)，2.41(s，3H)，1.30(s，3H)；对于C29H30NO6的MS(ES+)m/z精确计算值488.2073，实侧值488.2086。
实施例932-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 使用代表性的标准方法(E)，由3-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)·7.72(d，1H，J＝3.52Hz)，7.45(d，1H，J＝3.52Hz)，7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.12-7.05(m，2H)，6.88(d，1H，J＝7.82Hz)，6.84-6.79(m，3H)，6.62(d，1H，J＝6.65Hz)，4.19(t，2H，J＝6.26Hz)，3.82(s，3H)，3.30(d，1H，J＝14.08Hz)，3.08(d，1H，J＝14.08Hz)，3.00(t，2H，J＝6.26Hz)，2.37(s，3H)，1.30(s，3H)；对于C27H28NO6S的MS(ES+)m/z精确计算值494.1637，实侧值494.1640。
实施例943-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸 使用代表性的标准方法(E)，由3-(4-羟基苯基)-2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H，J＝8.21Hz)，7.06(t，1H，J＝7.82Hz)，6.88(d，1H，J＝8.21Hz)，6.83-6.79(m，3H)，6.62(d，1H，J＝7.82Hz)，4.12(t，2H，J＝6.65Hz)，3.82(s，3H)，3.29(d，1H，J＝14.08Hz)，3.09(d，1H，J＝14.08Hz)，2.85(t，2H，J＝6.65Hz)，2.70-2.63(m，1H)，2.21(s，3H)，1.99(d，2H，J＝12.51Hz)，1.77(d，2H，J＝12.90Hz)，1.67(d，1H，J＝11.73Hz)，1.50(q，2H，J＝12.51Hz)，1.37-1.21(m，5H)；对于C29H36NO6的MS(ES+)m/z精确计算值494.2543，实侧值494.2562。
实施例952-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-邻-甲苯氧基-丙酸 步骤A2-邻-甲苯氧基-丙酸乙酯 在室温、氮气氛下，将碳酸铯(53.86g，165.3mmol)加入到2-甲酚(10.0g，92.5mmol)的无水DMF(500mL)溶液中。5分钟后，快速滴加入2-溴丙酸乙酯(16.7mL，92.5mmol，d＝1.394)并将得到的混合物在90℃下搅拌18小时。将反应混合物用乙醚稀释，然后用1N HCl萃取两次，然后用水萃取两次。经MgSO4干燥有机层并在真空中浓缩，得到标题化合物(19.7g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，1H，J＝7.43Hz)，7.11(t，1H，J＝7.43Hz)，6.89(t，1H，J＝7.48Hz)，6.70(d，1H，J＝7.43Hz)，4.75(q，1H，J＝6.65Hz)，4.23(q，2H，J＝6.65Hz)，2.30(s，3H)，1.64(dd，3H，J＝7.04Hz，0.78Hz)，1.26(td，3H，J＝7.04Hz，0.78Hz)。Rf＝0.37溶于25％乙醚的己烷溶液中。
步骤B3-(4-苄氧基-苯基)-3-羟基-2-甲基-2-邻-甲苯氧基-丙酸乙酯 将LDA(34.9mL，52.4mmol，1.5M溶于环己烷中)的无水THF(60mL)溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，并在氮气氛下加入到也已经冷却到-78℃的2-邻-甲苯氧基-丙酸乙酯的无水THF(60mL)溶液中。5分钟后，一次性加入4-苄基氧基苯甲醛(5.56g，26.2mmol)。搅拌1分钟后，将该反应混合物用乙酸(5mL，87.4mmol，d＝1.049)和饱和NH4Cl(50mL)水溶液猝灭。将所述双相混合物温热至室温并用乙醚(1L)稀释。用水洗涤有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残余物经快速柱层析(13％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物的非对映异构体的混合物(6.36g，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)·7.44-7.32(m，6H)，7.16-6.82(m，5H)，69.74-6.66(m，2H)，5.16(d，1H，J＝3.52Hz)，5.07(s，2H)，4.26-4.15(m，2H)，2.28(s，3H)，1.43(s，3H)，1.22-1.17(m，3H)。Rf＝0.25溶于25％乙酸乙酯的己烷溶液中。
步骤C3-(4-苄氧基-苯基)-3-羟基-2-甲基-2-邻-甲苯氧基-丙酸乙酯 将3-(4-苄氧基-苯基)-3-羟基-2-甲基-2-邻-甲苯氧基-丙酸乙酯(6.36g，15.7mm0l)的无水CH2Cl2(140mL)溶液冷却至0℃并用吡啶(13mL，157.2mmol，d＝0.987)处理。滴加入三氟乙酐(6.7mL，47.2mmol，d＝1.487)并将该混合物搅拌2小时，逐渐温热至室温。将该反应混合物用乙醚稀释并用1N HCl洗涤，然后用水洗涤。经Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩，得到标题化合物(7.4g，91％)，它没有纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.31(m，7H)，7.11(d，1H，J＝7.43Hz)，7.03-6.98(m，3H)，6.91(t，1H，J＝7.43Hz)，6.69(d，1H，J＝8.21Hz)，6.34(s，1H)，5.08(s，2H)，4.28-4.16(m，2H)，2.12(s，3H)，1.50(s，3H)，1.21(td，3H，J＝7.04Hz，0.78Hz)。Rf＝0.55溶于25％乙酸乙酯的己烷溶液中。
步骤D3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-邻-甲苯氧基-丙酸乙酯 将3-(4-苄基氧基-苯基)-2-甲基-2-邻-甲苯氧基-3-(2，2，2-三氟代-乙酰氧基)-丙酸乙酯(7.4g，14.3mmol)溶于乙酸乙酯(300mL)中，用5％披钯碳(7.4g)处理并在氢气氛下搅拌96小时。将该悬浮液通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物(4.8g，100％)，为不透明的黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)·7.14(d，1H，J＝7.82Hz)，7.07(t，1H，J＝8.60Hz)，7.01(t，1H，J＝7.82Hz)，6.84(t，1H，J＝7.82Hz)，6.72(d，2H，J＝8.60Hz)，6.60(d，1H，J＝7.82Hz)，5.96(s，1H)，4.19-4.15(m，2H)，3.26(d，1H，J＝13.69Hz)，3.12(d，1H，J＝13.69Hz)，2.17(s，3H)，1.44(s，3H)，1.18(t，3H，J＝7.04Hz)。对于C19H26NO4的MS(ES+)m/z精确计算值332.1862，实侧值332.1860。
步骤E3-{4-[2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸 将碳酸钾(0.078g，0.56mmol)加入到以4A分子筛干燥的3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-邻-甲苯氧基丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯的乙醇(2mL)溶液中。将得到的混合物在80℃、氮气氛下搅拌18小时，然后用乙醇(2mL)稀释。加入5N NaOH(0.5mL)，然后将该反应混合物回流2小时。将反应混合物在真空中浓缩，用1N HCl稀释并用CH2Cl2萃取。将有机层通过Varian ChemElut柱体干燥，在真空中浓缩并经LCMS纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)·7.96-7.92(m，2H)，7.40(t，3H，J＝3.13Hz)，7.12(d，2H，J＝6.65Hz)，7.06(t，1H，J＝7.82Hz)，6.91(t，1H，J＝7.82Hz)，6.80(t，4H，J＝6.65Hz)，4.17(t，2H，J＝6.65Hz)，3.25(d，1H，J＝14.08Hz)，3.19(d，1H，J＝14.08Hz)，2.98(t，2H，J＝6.65Hz)，2.17(s，3H)，1.48(s，3H)，1.24(s，3H)。对于C29H30NO5的MS(ES+)m/z精确计算值472.2124，实侧值472.2129。
实施例962-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-邻-甲苯氧基-丙酸 使用代表性的标准方法(E)，由3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-邻-甲苯氧基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)·7.59(dd，1H，J＝3.91Hz，1.17Hz)，7.36(dd，1H，J＝3.91Hz，1.17Hz)，7.14-7.11(m，3H)，7.08-7.04(m，2H)，6.91(t，1H，J＝7.43Hz)，6.82-6.77(m，3H)，4.15(t，2H，J＝6.65Hz)，3.25(d，1H，J＝14.08Hz)，3.19(d，1H，J＝14.08Hz)，2.94(t，2H，J＝6.65Hz)，2.33(s，3H)，2.17(s，3H)，1.48(s，3H)。对于C27H28NO5S的MS(ES+)m/z精确计算值478.1688，实侧值478.1676。
实施例973-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-邻-甲苯氧基-丙酸 使用代表性的标准方法(E)，由3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-邻-甲苯氧基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.11(m，3H)，7.06(t，1H，J＝7.82Hz)，6.91(t，1H，J＝7.82Hz)，6.79(d，1H，J＝8.60Hz)，6.75(d，2H，J＝8.60Hz)，4.11(t，2H，J＝6.26Hz)，3.24(d，1H，J＝14.08Hz)，3.18(d，1H，J＝14.08Hz)，2.95(t，2H，J＝6.26Hz)，2.90-2.87(m，1H)，2.29(s，3H)，2.17(s，3H)，2.02-1.99(m，2H)，1.81-1.78(m，2H)，1.71-1.68(m，1H)，1.58-1.52(m，2H)，1.47(s，3H)，1.38-1.21(m，5H)。对于C29H36NO5的MS(ES+)m/z精确计算值478.2593，实侧值478.2611。
实施例982-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-邻-甲苯氧基-丙酸 使用代表性的标准方法(E)，由3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-邻-甲苯氧基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.11(m，3H)，7.08-7.04(m，1H)，6.91(t，1H，J＝7.82Hz)，6.81(d，1H，J＝8.60Hz)，6.76(d，2H，J＝8.60Hz)，4.10(t，2H，J＝6.26Hz)，3.24(d，1H，J＝14.08Hz)，3.18(d，1H，J＝14.08Hz)，2.93(t，2H，J＝6.26Hz)，2.27(s，3H)，2.17(s，3)，2.13-2.06(m，2H)，1.54-1.48(m，8H)，1.40-1.34(m，3H)，1.27(s，3H)。MS(EI+)492(M+H)+，[EI-]490(M-H)+。
实施例992-(3-溴代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸
步骤A2-(3-溴代-苯氧基)-丙酸乙酯 在室温、氮气氛下，将碳酸铯(57.8g，177.4mmol)加入到3-溴苯酚(10.23g，59.1mmol)的无水DMF(500mL)溶液中。5分钟后，快速滴加入2-溴丙酸乙酯(7.7mL，59.1mmol，d＝1.394)并将该反应混合物在90℃下搅拌18小时。将反应混合物用乙醚稀释，然后用1N HCl萃取两次，然后用水萃取三次。经Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩。将残余物经快速层析(25％乙醚的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(14.8g，97％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.07(m，3H)，7.02-7.13(m，1H)，6.79(dt，1H，J＝7.63Hz，2.35Hz)，4.70(q，1H，J＝6.75Hz)，4.23(q，2H，J＝3.52Hz)，1.60(d，3H，J＝7.04Hz)，1.24(t，3H，J＝7.04Hz)。Rf＝0.36溶于25％乙醚的己烷溶液中。
步骤B3-(4-苄基氧基-苯基)-2-(3-溴代-苯氧基)-3-羟基-2-甲基-丙酸乙酯 将LDA(39.7mL，59.5mmol，1.5M溶于环己烷中)的无水THF(90mL)溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，并在氮气氛下加入到也已经冷却到-78℃的2-(3-溴代-苯氧基)-丙酸乙酯的无水THF(90mL)溶液中。5分钟后，一次性加入4-苄基氧基苯甲醛(6.3g，29.8mmol)。搅拌1分钟后，将该反应混合物用乙酸(5.7mL，99.2mmol，d＝1.049)和饱和NH4Cl水溶液(80mL)猝灭。将所述双相混合物温热至室温并用乙醚(1L)稀释。用水洗涤有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残余物经快速柱层析(17％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到3-(4-苄基氧基-苯基)-2-(3-溴代-苯氧基)-3-羟基-2-甲基-丙酸乙酯的非对映异构体的混合物(10.0g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)·7.42-7.28(m，6H)，7.19-7.00(m，3H)，6.95(dd，2H，J＝6.75Hz，1.76Hz)，6.73(dd，1H，J＝6.45Hz，1.47Hz)，5.21-5.02(m，3H)，4.24-4.14(m，2H)，4.08(q，2H，J＝7.04Hz)，3.39(s，1H)，1.23(t，3H，J＝7.04Hz)。Rf＝0.22溶于25％乙酸乙酯的己烷溶液中。
步骤C3-(4-苄基氧基-苯基)-2-(3-溴代-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯 将3-(4-苄基氧基-苯基)-2-(3-溴代-苯氧基)-3-羟基-2-甲基-丙酸乙酯(10.0g，20.7mmol)缓慢加入到-20℃的三乙基硅烷(9.9mL，62.0mmol，d＝0.728)和醚合三氟化硼(15.3mL，124.0mmol，d＝1.154)的无水CH2Cl2(370mL)溶液中。将该混合物搅拌6小时，逐渐温热至0℃。将该反应混合物用饱和碳酸钠水溶液猝灭并用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥有机层，在真空中浓缩并经快速柱层析纯化，得到标题化合物(3.7g，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.33(m，5H)，7.18(d，2H，J＝8.60Hz)，7.15-7.05(m，3H)，6.94(dt，2H，J＝8.60Hz)，6.78(dt，1H，J＝7.82Hz，2.35Hz)，4.23(q，2H，J＝7.04Hz)，3.28(d，1H，J＝13.69Hz)，3.19(d，1H，J＝13.69Hz)，1.45(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.04Hz)。Rf＝0.46溶于25％乙酸乙酯的己烷溶液中。
步骤D2-(3-溴代-苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯 将3-(4-苄基氧基-苯基)-2-(3-溴代-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(3.7g，7.8mmol)溶于乙醇(140mL)中，用5％披钯碳(0.37g)处理，在氢气氛下搅拌2小时。将该悬浮液通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残余物经快速柱层析(25％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到标题化合物和3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的混合物，为浅黄色油状物(2.8g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-6.94(m，4H)，6.83-6.80(m，1H)，6.75-6.71(m，3H)，5.12(s，1H)，4.19(q，2H，J＝7.04Hz)，3.24(d，1H，J＝13.69Hz)，3.06(d，1H，J＝13.69Hz)，1.40(s，3H)，1.26-1.17(m，3H)。MS[EI-]377(M-H)+。Rf＝0.24溶于25％乙酸乙酯的己烷溶液中。
步骤E2-(3-溴代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸乙酯 将碳酸铯(2.98g，9.2mmol)加入到2-(3-溴代-苯氧基)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯、3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯和甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯的DMF(60mL)溶液中。将得到的混合物在65℃、氮气氛下搅拌18小时，然后用乙醚稀释。用1N HCl和水洗涤有机层，经MgSO4干燥，在真空中浓缩并经快速柱层析(9％丙酮的己烷溶液)纯化，得到2-(3-溴代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸乙酯和3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的未分离的混合物(3.3g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-6.92(m，5H)，6.81-6.69(m，3H)，4.20-4.10(m，5H)，3.22(d，1H，J＝13.69Hz)，3.10(d，1H，J＝13.69Hz)，2.84(t，2H，J＝6.65Hz)，2.66(tt，1H，J＝11.73Hz，3.52Hz)，2.21(s，3H)，2.01(d，2H，J＝13.30Hz)，1.79-1.75(m，2H)，1.66(d，1H，J＝11.73Hz)，1.55-1.17(m，6H)。MS[EI+]571(M+H)+。
步骤F2-(3-溴代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸 将5N NaOH(0.5mL)加入到2-(3-溴代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸乙酯和3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的乙醇(4mL)溶液中。将得到的混合物在氮气氛下回流2小时，然后冷却至室温。将反应混合物在真空中浓缩，用1N HCl稀释并用CH2Cl2萃取。将有机层通过Varian ChemElut柱体干燥，在真空中浓缩并经LCMS纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(m，5H)，6.90-6.76(m，3H)，4.12(t，2H，J＝6.26Hz)，3.22(d，1H，J＝13.69Hz)，3.10(d，1H，J＝13.69Hz)，2.95(t，2H，J＝6.26Hz)，2.90-2.68(m，1H)，2.30(s，3H)，2.01(d，2H，J＝13.30Hz)，1.79(d，2H，J＝12.90Hz)，1.69(d，1H，J＝13.30Hz)，1.40(s，3H)，1.58-1.21(m，4H)。MS[EI+]543(M+H)+。
实施例1003-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(3-噻吩-3-基-苯氧基)-丙酸 步骤A3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(3-噻吩-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯 将乙酸钯(8mg，0.04mmol)加入到2-(3-溴代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸(0.204g，0.36mmol)、噻吩-3-硼酸(91mg，0.71mmol)、三苯膦(19mg，0.07mmol)和氟化钾(51mg，1.07mmol)的无水THF(3mL)溶液中。将该反应混合物在氮气氛下回流18小时。用乙酸乙酯稀释冷却的反应混合物并用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，在真空中浓缩并经快速柱层析(9％丙酮的己烷溶液)纯化，得到标题化合物和3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的混合物(70mg，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.19(m，5H)，7.13(d，2H，J＝8.60Hz)，7.07(m，1H)，6.80(2H，J＝8.60Hz)，6.73-6.70(m，1H)，4.19(q，2H，J＝7.04Hz)，4.12(t，2H，J＝6.65Hz)，3.27(d，1H，J＝13.69Hz)，3.11(d，1H，J＝13.69Hz)，2.85(t，2H，J＝6.65Hz)，2.70-2.63(m，1H)，2.22(s，3H)，2.01(d，2H，J＝11.73Hz)，1.79-1.76(m，2H)，1.67(h，1H，J＝11.73Hz)，1.59(s，3H)，1.56-1.46(m，2H)，1.41(s，3H)，1.37-1.23(m，2H)，1.20(t，3H，J＝7.04Hz)。MS[EI+]574(M+H)+。Rf＝0.08溶于9％乙酸乙酯的己烷溶液中。
步骤B3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(3-噻吩-3-基-苯氧基)-丙酸 将5N NaOH(0.5mL)加入到3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(3-噻吩-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯和3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的乙醇(4mL)溶液中。将得到的混合物在氮气氛下回流2小时，然后冷却至室温。将反应混合物在真空中浓缩，用1N HCl稀释并用CH2Cl2萃取。将有机层通过Varian ChemElut柱体干燥，在真空中浓缩并经LCMS纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.26(m，5H)，7.17(d，2H，J＝8.60Hz)，7.11-7.10(m，1H)，6.82-6.80(m，1H)，6.78(d，2H，J＝8.60Hz)，4.11(t，2H，J＝6.26Hz)，3.25(d，1H，J＝14.08Hz)，3.13(d，1H，J＝14.08Hz)，2.93(t，2H，J＝6.26Hz)，2.87-2.81(m，1H)，2.28(s，3H)，1.99(d，2H，J＝12.51Hz)，1.77(d，2H，J＝12.51Hz)，1.67(d，2H，J＝12.51Hz)，1.57-1.46(m，2H)，1.45(s，3H)，1.37-1.19(m，2H)。对于C32H36NO5S的MS[ES+]m/z精确计算值546.2314，实侧值546.2308。
实施例1012-(联苯-3-基氧基)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸乙酯 步骤A2-(联苯-3-基氧基)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸乙酯 将乙酸钯(8mg，0.04mmol)加入到2-(3-溴代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸(0.204g，0.36mmol)、噻吩-3-硼酸(91mg，0.71mmol)、三苯膦(19mg，0.07mmol)和氟化钾(51mg，1.07mmol)的无水THF(3mL)溶液中。将该反应混合物在氮气氛下回流18小时。用乙酸乙酯稀释冷却的反应混合物并用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，在真空中浓缩并经快速柱层析(9％丙酮的己烷溶液)纯化，得到标题化合物和3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，1H，J＝7.04Hz)，7.41(t，1H，J＝7.82Hz)，7.35-7.13(m，6H)，7.08-6.95(m，1H)，6.81(s，4H)，4.22-4.13(m，4H)，3.26(d，1H，J＝14.08Hz)，3.14(d，1H，J＝14.08Hz)，2.87-2.66(m，3H)，2.23(s，3H)，2.02(d，2H，J＝11.23Hz)，1.80(m，10H)，1.21(t，3H，J＝7.04Hz)。MS[EI+]568(M+H)+。Rf＝0.14溶于25％丙酮的己烷溶液中。
步骤B2-(联苯-3-基氧基)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸 将5N NaOH(0.5mL)加入到2-(联苯-3-基氧基)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸乙酯和3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯的乙醇(4mL)溶液中。将得到的混合物在氮气氛下回流2小时，然后冷却至室温。将反应混合物在真空中浓缩，用1N HCl稀释并用CH2Cl2萃取。将有机层通过Varian ChemE1ut柱体干燥，在真空中浓缩并经LCMS纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，2H，J＝7.82Hz)，7.41(t，2H，J＝7.04Hz)，7.35-7.24(m，2H)，7.18(d，3H，J＝8.21Hz)，7.12-7.11(m，1H)，6.86(d，1H，J＝8.60Hz)，7.82(d，2H，J＝8.60Hz)，4.13(t，2H，J＝5.47Hz)，3.26(d，1H，J＝14.08Hz)，3.14(d，1H，J＝14.08Hz)，2.95(t，3H，J＝5.47Hz)，2.29(s，3H)，2.00(d，2H，J＝12.51Hz)，1.79(d，2H，J＝13.30Hz)，1.70-1.21(m，8H)。MS[EI+]540(M+H)+。
实施例1042-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸步骤A2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯 将2-溴代-丙酸乙酯(14.6mL，0.112mol)、喹啉-6-醇(16.3g，0.112mol)和Cs2CO3(44g，0.135mol)的500mL DMF溶液加热至90℃过夜。将该混合物过滤并用Et2O(500mL)稀释。用水和盐水洗涤有机层。然后用EtOAc萃取合并的含水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，经Ma2SO4干燥，过滤并浓缩。经柱层析(Rf＝0.3己烷/丙酮＝1∶1)纯化，得到22g标题化合物，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δδ8.78(dd，1H，J＝4.0，0.8Hz)，8.02(d，1H，J＝8.8Hz)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(dd，1H，J＝9.4，3.0Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.6，4.2Hz)，7.26(d，1H，J＝1.2Hz)，6.99(d，1H，J＝2.8Hz)，4.89(q，1H，J＝6.8Hz)，4.27-4.20(m，2H)，1.69(d，3H，J＝6.8Hz)，1.24(t，3H，J＝6.8Hz)。
步骤B3-(4-苄基氧基-苯基)-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯
在-78℃下，向LDA(42mL，1.5M的THF溶液)的65mL干燥THF溶液中通过套管加入2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯(8.61g，0.035mol)的65mL干燥THF的溶液。将得到的溶液放置在-78℃下3分钟。加入固体4-苄基氧基-苯甲醛(6.71g，0.032mol)并将得到的混合物在-78℃下放置5分钟直至所有固体溶解于所述溶液中。然后在-78℃下用AcOH(6.03mL，0.105mol)的60mL THF溶液猝灭反应。然后将该混合物用Et2O稀释并用饱和NH4Cl、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经层析纯化粗制物，得到3-(4-苄基氧基-苯基)-3-羟基-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯，产率为86％。将得到的2.75g 3-(4-苄基氧基-苯基)-3-羟基-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯(6.01mmol)、三氟乙酸(2.8mL，36.1mmol)、三乙基硅烷(5.8mL，36.1mmol)的80mL二氯乙烷溶液加热至回流50小时。将该混合物冷却至室温并用Et2O稀释，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经柱层析(5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到86％标题化合物，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δδ8.78(dd，1H，J＝4.4，1.6Hz)，8.00(d，1H，J＝9.2Hz)，7.98(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45-7.32(m，7H)，7.19(d，2H，J＝8.8Hz)，7.04(d，1H，J＝3.2Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，5.06(s，2H)，4.23(q，2H，J＝7.1Hz)，3.38，3.18(ABq，2H，J＝13.8Hz)，1.53(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.1Hz)。对于C28H28NO4(M+1)的MS[ES+]m/z精确计算值442，实侧值442。
步骤C3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯 将3-(4-苄基氧基-苯基)-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯(2.65g，6.0mmol)的100mL EtOH的溶液用5％pd/C(530mg，20w％)在1大气压H2下放置6小时。滤出催化剂并在真空下除去有机溶剂。然后将残余物溶于200mL甲苯中。加入530mg 10％pd/C。将该混合物在空气下加热至回流过夜。将反应物冷却至室温并滤除催化剂。在真空中除去有机溶剂并且该粗制物质对于下一步是纯化的，而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δδ8.77(dd，1H，J＝4.0，1.4Hz)，8.04(d，1H，J＝7.6Hz)，8.02(d，1H，J＝9.6Hz)，7.38(dd，1H，J＝8.4，4.4Hz)，7.32(dd，1H，J＝9.2，2.8Hz)，7.09(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，1H，J＝2.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，4.22(q，2H，J＝7.1Hz)，3.35，3.13(ABq，2H，J＝13.6Hz)，1.52(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.1Hz)。MS[ES+]m/z对于C21H22NO4(M+1)的精确计算值352，实侧值352。
步骤D2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸 将甲苯-4-磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酯(94mg，0.26mmol)、3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯(77.3mg，0.22mmol)和K2CO3(61mg，0.44mmol)的2mL EtOH溶液加热至80℃过夜。然后加入5N NaOH(0.26mL，1.3mmol)并将反应混合物在相同温度下放置2小时。将混合物冷却至室温并在真空下除去有机溶剂。然后将残余物溶于CH2Cl2和1N HCl中。用CH2Cl2(2x)洗涤含水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，干燥并浓缩。将残余物经MS/LC纯化，得到标题化合物，为白色固体(55.6mg，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δδ8.76(d，1H，J＝4.4Hz)，8.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.94(d，1H，J＝9.2Hz)，7.89-7.87(m，2H)，7.51-7.45(m，3H)，7.38-7.32(m，2H)，7.25-7.23(m，1H)，7.20(d，1H，J＝2.4Hz)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.29，3.11(ABq，2H，J＝13.4Hz)，2.90(t，2H，J＝6.6Hz)，2.33(s，3H)，1.42(s，3H)。HRMS[ES+]m/z对于C31H29N2O5(M+1)的精确计算值509.2076，实侧值509.2095。
实施例1053-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸 将甲苯-4-磺酸2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙酯(96mg，0.26mmol)、3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸乙酯(77.3mg，0.22mmol)和K2CO3(61mg，0.44mmol)的2mL EtOH溶液加热至80℃过夜。然后加入5N NaOH(0.26mL，1.3mmol)并将反应混合物在相同温度下放置2小时。将混合物冷却至室温并在真空下除去有机溶剂。然后将残余物溶于CH2Cl2和1N HCl中。用CH2Cl2(2x)洗涤含水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，干燥并浓缩。将残余物经MS/LC纯化，得到标题化合物，为白色固体(54.5mg，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δδ8.74(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，8.24(d，1H，J＝6.8Hz)，7.92(d，1H，J＝9.2Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.2，4.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝5.2，2.8Hz)，7.19(d，1H，J＝2.8Hz)，7.15，6.82(ABq，4H，J＝8.6Hz)，4.08(t，2H，J＝6.8Hz)，3.29，3.11(ABq，2H，J＝13.8Hz)，2.76(t，2H，J＝6.8Hz)，2.68-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.93-1.87(m，2H)，1.71-1.65(m，2H)，1.62-1.57(m，1H)，1.46-1.14(m，5H)，1.42(s，3H)。HRMS[ES+]m/z对于C31H35N2O5(M+1)的精确计算值515.2546，实侧值515.2567。
通过与在以上实施例中所述相类似的方法，合成具有以下所示结构式的本发明的其他化合物。 在以下表中进一步说明这些另外的化合物。
表I 通过与在以上实施例中所述相类似的方法，也合成具有以下所示结构式的本发明的其它化合物。
在以下表中进一步说明这些其它的化合物。
表II
结合和共转染研究通过以下详述的方法确定化合物在体外调节PPAR·和PPAR·受体的效能。使用SPA技术用PPAR受体进行DNA-依赖性结合(ABCD结合)。使用氚-标记的PPARα和PPARγ激动剂作为放射性配体用于得到本发明化合物的置换曲线和IC50值。在CV-1细胞中进行共转染测定。所述受体质粒含有酰基辅酶A氧化酶(AOX)PPRE和萤光素酶受体cDNA的TK启动子上游。使用含有CMV启动子的质粒组成型表达合适的PPARs和RXRα。对于PPARα和PPARβ而言，内源性PPARγ在CV-1细胞中产生的干扰是一个问题。为了消除这种干扰，使用GAL4嵌合系统，在该系统中由GAL4的DNA结合结构域置换转染的PPAR的DNA结合结构域并且使用所述GAL4效应元件以代替AOX PPRE。相对于PPARα激动剂和PPARγ激动剂对照分子确定共转染效能。通过计算机拟合浓度-应答曲线或在一些情况下以单一高浓度的激动剂(10μm)确定效能。对于使用PPARs以外的受体的结合或共转染的研究而言，使用合适的配体、受体、报道结构子等特别是对受体进行类似的测定。
进行这些研究以评估本发明化合物结合和/或激活不同核转录因子，特别是huPPARα(“hu”指“人”)和huPPARγ的能力。这些研究提供了关于本发明化合物的效能和选择性的体外数据。而且，将本发明化合物的结合和共转染数据与市售的、对huPPARα或huPPARγ起作用的化合物的相应数据对比。
在表III中将本发明代表性化合物的结合和共转染数据与对照化合物的相应数据进行比较。
表III本发明化合物与对照化合物的结合IC50值和共转染效能数据的比较。
HuapoAI转基因小鼠体内甘油三酯和胆固醇水平的评估将5-6周龄雄性、对人apoAI转基因小鼠[C57B1/6-tgn(apoal)lrub，Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME]每5只放置在始终供给食物(Purina5001)和水的笼子(10″X 20″X 8″用白杨木片铺垫)中。2周适应期后，将动物经耳切迹以进行个体鉴别、称重并根据体重分组。次日早晨开始，使用20号、11/2″弯曲和一次性使用的喂饲针管(Popper&Sons)，经口服管饲法给小鼠每日给药共7天。用试验化合物(30mg/kg)、阳性对照(非诺贝特，100mg/kg)或溶媒[1％羧甲基纤维素(w/v)/0.25％吐温80(w/v)；0.2ml/小鼠]处理。在第7天终止前，称小鼠的体重并给药。给药3小时后，经吸入异氟烷(2-4％；Abbott Laboratories，Chicago，IL)将动物麻醉并经心脏穿刺得到血液(0.7-1.0ml)。将全血转移到血清分离器管(Vacutainer SST)中，在冰上冷却并使其凝结。在4℃下离心得到血清并冷冻直至用于甘油三酯、总胆固醇、化合物水平的分析并且经偶联到在线的检测系统中的蛋白质快速液相层析(FPLC)，对血清脂蛋白分布进行分析。经断颈将动物处死后，摘除肝脏、心脏和附睾脂肪垫并称重量。
给予溶媒的动物具有的平均甘油三酯值为60-80mg/dl，给予阳性对照非诺贝特的甘油三酯值减少(33-58mg/dl，平均减少37％)。给予溶媒的动物具有平均总血清胆固醇值为140-180mg/dl，该值经用非诺贝特而增加(190-280mg/dl，平均升高41％)。在表IV中以mg/dl报告了接受本发明化合物动物的甘油三酯血清值。当进行FPLC分析时，从溶媒处理的人apoAI转基因小鼠收集的血清具有高密度脂蛋白胆固醇(HDLc)峰面积，该面积分布在47 v-sec到62 v-sec。非诺贝特增加HDLc的量(68-96 v-sec，平均百分数增加48％)。如表V中所示，报告了试验化合物在曲线下面积的百分数增加。表IV在接受本发明化合物的小鼠体内甘油三酯血清水平
表V与接受溶媒的小鼠相比，接受本发明化合物的小鼠体内HDLc血清水平的百分数增加
对db/db小鼠体内葡糖水平的评估将5周龄雄性糖尿病(db/db)小鼠[C57B1Ks/j-m+/+Lepr(db)，Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME]或lean littermates(db+)每6只放置在始终供给食物(Purina 5015)和水的笼子(10“X20”“X8”，用白杨木片铺垫)中。2周适应期后，将动物经耳切迹对个体鉴别、称量体重，通过尾静脉放血经确定初始葡糖水平。从未禁食的动物中通过将每一个小鼠包裹在毛巾中收集血液(100μl)，用解剖刀切除所述尾部的末端，使血液从尾部抽取进入在工作台边缘上平衡的肝素化毛细管中(Fisher)。将样本装入带有凝胶分离介质(VWR)的肝素化的microtainer中并在冰上保持。在4℃下离心后得到血浆并立即测定葡糖。冷冻剩余的血浆直至试验完成，此时测定所有样本中的葡糖和甘油三酯。根据初始葡糖水平和体重将动物分组。次日早晨开始，使用20量计、1”弯曲和一次性使用喂饲针管，经口服管饲法给小鼠每日给药7天。用试验化合物(30mg/kg)、阳性对照剂(30mg/kg)或溶媒[1％羧甲基纤维素(w/v)/0.25％吐温80(w/v)；0.3ml/小鼠]处理。在第7天，称小鼠的体重并在给药3小时后抽取血液(尾静脉)。给药第7天后的24小时(即第8天)，再抽取动物的血液(尾静脉)。测定连续在第0、7和8天从清醒动物中得到样本中的葡糖。抽出血24小时后，称动物的体重并给予最后一次药。第8天给药三小时后，经吸入异氟烷将动物麻醉并经心脏穿刺得到血液(0.5-0.7ml)。将全部血液转移到血清分离器管中，在冰上冷却冷冻并使其凝结。在4℃下离心得到血清并冷冻直至用于对化合物水平的分析。经断颈将动物处死后，摘除肝脏、心脏和附睾脂肪垫并称重量。
给予溶媒的动物具有的平均甘油三酯值为170-230mg/dl，给予阳性PPARγ对照组的甘油三酯值减少(70-120mg/dl，平均减少50％)。雄性db/db小鼠是高血糖的(在治疗的第7天，平均葡糖680-730mg/dl)，去脂(lean)动物具有平均葡糖水平在190-230mg/dl之间。用阳性对照剂处理显著降低葡糖(350-550mg/dl，具有平均减少标准(normalization)的56％)。在表VI中根据葡糖正态化报告了试验化合物(即100％正态化应是已处理的db/db小鼠的葡糖水平，所述水平与去脂(lean)值不同)。
使用市场上可购买得到的试剂(Sigma#315-500)，用比色法测定葡糖。根据制造商所述，由所公开的著作(McGowan，M.W.，Artiss，J.D.，Strandbergh，D.R.&Zak，B.Clin Chem，20470-5(1974)and Keston，A.用于葡糖的特殊比色法酶分析试剂。摘自ACS第129届大会论文，31C(1956))改进方法并根据用于每一摩尔的被分析物的摩尔量的过氧化氢的释放，与首先由Trinder(Trinder，P.使用葡糖氧化酶与可选择的氧受体鉴定血液中的葡糖。Ann Clin Biochem，624(1969))描述的显色反应物偶合。所产生的染料的吸光度与样本中被分析物的存在呈线性关系。在使用96孔格式板的实验中，进一步改进了所述测定法。在重复试验中使用200μl试剂测定标准物(Sigma#339-11，Sigma#16-11，和Sigma#CC0534分别用于葡糖、甘油三脂和总胆固醇)，质量对照血浆(Sigma#A2034)和样本(2或5μl/孔)。将另外的等分试样样本移液至第三孔中并在200μl水中稀释，为每个样本提供空白对照。将该板在室温中在培养板振荡器(DPC Micormix 5)上温育(对于葡糖、甘油三脂和总胆固醇分别为18、15和10分钟)并在培养板读出器(Wallac Victor 1420)上读出500nm(葡糖和总胆固醇)或在540nm(甘油三脂)的吸光度。将样本的吸光度与标准曲线(对于葡糖、甘油三脂和总胆固醇分别为100-800、10-500和100-400mg/dl)对比。对于质量对照样本的值而言，总是在所预期的范围内并且对于样本的偏差系数低于10％。在相同的时间测定来自试验的所有样本以使测定之间的变率极小化。
分离血清脂蛋白并用在线检测系统对胆固醇进行定量分析。将Superose6HR 10/30大小的排阻柱体(Amersham Pharmacia Biotech)应用于样本并用磷酸缓冲盐水-EDTA以0.5ml/分钟的速率洗脱。将胆固醇试剂(Roche Diagnostics Chol/HP 704036)以0.16ml/分钟的速度通过T-型联接与所述柱体流出物混合并将所述混合物通过内径为15m×0.5mm紧密结合的、浸入37℃水浴中的导管反应器。在505nm流动的液流中监测在胆固醇存在下所产生的着色产物并将来自监测器的类似电压转变为数字信号，用于收集和分析。绘制相应于胆固醇浓度改变的电压随时间的变化以及使用Perkin Elmer Turbochrome软件程序计算相应于VLDL、LDL和HDL洗脱物的曲线下的面积。
表VIdb/db小鼠体内葡糖百分正态化值。
同等物参考其优选的实施方案，本文已经特别地说明并叙述了本发明，本领域的技术人员应该理解，在不超出根据附属权利要求的本发明范围内，可以在形式和细节上进行许多改进。
权利要求
1.一种由以下结构式代表的化合物 和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，其中(a)R1是未取代或取代的选自以下的基团芳基、杂芳基、环烷基、杂环-烷基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基、环烷基-C1-C4烷基或叔-丁基；(b)R2是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；(c)N是2、3或4；(d)W是CH2、CH(OH)、C(O)或O；(e)Y是未取代或取代的噻吩-2，5-二基或亚苯基；(f)R3是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；(g)R4是取代或未取代的苯基；(h)萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡啶基、喹啉基或苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基；和(i)R5是H、C1-C4烷基或氨基烷基。
2.权利要求1的化合物，所述化合物包括2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。
3.权利要求1的化合物，所述化合物为2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸组成。
4.权利要求1的化合物，所述化合物包括3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸。
5.权利要求1的化合物，所述化合物包括2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-邻-甲苯氧基-丙酸。
6.权利要求1的化合物，所述化合物包括2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-邻-甲苯氧基-丙酸。
7.权利要求1的化合物，所述化合物包括2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-邻-甲苯氧基-丙酸。
8.权利要求1的化合物，所述化合物包括3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-邻-甲苯氧基-丙酸。
9.权利要求1的化合物，所述化合物包括2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-邻-甲苯氧基-丙酸。
10.权利要求1的化合物，所述化合物包括3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(3-噻吩-3-基-苯氧基)-丙酸。
11.权利要求1的化合物，所述化合物包括2-(联苯-3-基氧基)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸乙酯。
12.权利要求1的化合物，所述化合物包括2-(3-氯代-苯氧基)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸。
13.权利要求1的化合物，所述化合物包括2-(3-氯代-苯氧基)-2-甲基-3-(4-{2-[5-甲基-2-(1-甲基-环己基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸。
14.权利要求1的化合物，其中n是2。
15.权利要求1或2的化合物，其中W是O。
16.权利要求1、2或3的化合物，其中Y是亚苯基。
17.权利要求1、2、3或4的化合物，其中R2和R3各是甲基。
18.权利要求1、2、3、4或5的化合物，其中R4是取代或未取代的苯基。
19.权利要求1、2、3、4、5或6的化合物，其中R5是H。
20.一种由以下结构式代表的化合物 和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，其中(a)R1是未取代或取代的选自以下的基团芳基、杂芳基、环烷基、杂环-烷基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基、环烷基-C1-C4烷基或叔-丁基；(b)R2是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；(c)R5是H、C1-C4烷基或氨基烷基；(d)R6各独立是H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；(e)R7各独立是H、卤代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8环烷基、噻吩基或苯基；(f)R8各独立是H、卤代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8环烷基、噻吩基、苯基或与它们连接的苯基一起形成萘基、1，2，3，4-四氢萘基、喹啉基或苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基；和(g)R9是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
21.一种权利要求8的化合物，其中R2和R9各是甲基。
22.一种权利要求8或9的化合物，其中每个R6是H。
23.一种权利要求8、9或10的化合物，其中R5是H。
24.由以下结构式代表的化合物 和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，其中(a)R5是H、C1-C4烷基或氨基烷基；(b)R6各自独立是H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或；(c)R7各自独立是H、卤代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8环烷基、噻吩基或苯基；(d)R8各自独立是H、卤代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8环烷基、噻吩基、苯基或与它们连接的苯基一起形成萘基、1，2，3，4-四氢萘基、喹啉基或苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基；和(e)R10是未取代或取代的选自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、环己基或1-甲基-环己基的基团。
25.权利要求12的化合物，其中R5是H。
26.一种由以下结构式代表的化合物 和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，其中(a)R7各自独立是H、卤代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8环烷基、噻吩(b)R8各自独立是H、卤代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8环烷基、噻吩基、苯基或与它们连接的苯基一起形成萘基、1，2，3，4-四氢萘基、喹啉基或苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基。
27.权利要求14的化合物，所述化合物包括3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸。
28.权利要求15的化合物，所述化合物包括(S)-3-{4-[2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)--乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸。
29.一种由以下结构式代表的化合物 和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，其中(a)R7各自独立是H、卤代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8环烷基、噻吩基或苯基；(b)R8各自独立是H、卤代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、硝基、甲磺酰基、C3-C8环烷基、噻吩基、苯基或与它们连接的苯基一起形成萘基、1，2，3，4-四氢萘基、喹啉基或苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基；和(c)R11是H、C1-C4烷基或卤代基。
30.权利要求17的化合物，所述化合物包括2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基-丙酸。
31.权利要求18的化合物，所述化合物包括(S)-2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑-4-基}-乙氧基]-苯基}-2-苯氧基丙酸。
32.权利要求17的化合物，所述化合物包括3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-对-甲苯氧基-丙酸。
33.一种权利要求20的化合物，所述化合物包括(S)-3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-对-甲苯氧基-丙酸。
34.一种由以下结构式代表的化合物 和其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，其中(a)R1是未取代或取代的选自以下的基团芳基、杂芳基、环烷基、杂环-烷基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基、环烷基-C1-C4烷基或叔-丁基；(b)R2是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；(c)V是C、C(OH)或C(O)；(d)R3是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；(e)R4是取代或未取代的苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、喹啉基或苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基；和(f)R5是H、C1-C4烷基或氨基烷基。
35.权利要求1-22中任一项的化合物，其中所述化合物是放射性标记的。
36.权利要求1-22中任一项的化合物，其中所述化合物是氚化了的。
37.一种化合物，它是2-甲基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸。
38.一种化合物，它是3-{4-[2-(2-环己基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲基-2-(喹啉-6-基氧基)-丙酸。
39.一种药用组合物，该组合物包括药学上可接受的载体和至少权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
40.一种调节过氧化物酶体增殖物活化受体的方法，该方法包括用至少权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物与该受体接触的步骤。
41.权利要求26的方法，其中所述过氧化物酶体增殖物活化受体是α受体。
42.权利要求27的方法，其中所述过氧化物酶体增殖物活化受体是γ受体。
43.一种在哺乳动物中治疗糖尿病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的至少权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的步骤。
44.一种在哺乳动物中预防糖尿病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的至少权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的步骤。
45.权利要求29或30的方法，其中所述哺乳动物是人。
46.权利要求31的方法，其中所述化合物增强过氧化物酶体增殖物活化受体。
47.权利要求32的方法，其中所述过氧化物酶体增殖物活化受体是γ受体。
48.权利要求29或30的方法，其中所述化合物降低血液葡糖水平。
49.一种在哺乳动物体内治疗心血管疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的至少权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的步骤。
50.一种在哺乳动物体内预防心血管疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的至少权利要求1-22的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的步骤。
51.权利要求35或36的方法，其中所述哺乳动物是人。
52.权利要求37的方法，其中所述化合物增强过氧化物酶体增殖物活化受体。
53.权利要求38的方法，其中所述过氧化物酶体增殖物活化受体是α受体。
54.权利要求35或36的方法，其中所述化合物降低哺乳动物体内的甘油三脂。
55.权利要求35或36的方法，其中所述化合物降低哺乳动物体内的低密度脂蛋白。
56.权利要求35或36的方法，其中所述化合物增加哺乳动物体内的高密度脂蛋白。
57.一种在哺乳动物中治疗X综合征的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的至少权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的步骤。
58.一种在哺乳动物体内预防X综合征的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的至少权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的步骤。
59.权利要求43或44的方法，其中所述化合物增强过氧化物酶体增殖物活化受体。
60.权利要求45的方法，其中所述化合物降低血液葡糖水平。
61.权利要求43或44的方法，其中所述化合物降低所述哺乳动物体内的甘油三脂的血清浓度。
62.权利要求43或44的方法，其中所述化合物降低所述哺乳动物体内的低密度脂蛋白的血清浓度。
63.权利要求43或44的方法，其中所述化合物增加所述哺乳动物体内的高密度脂蛋白的血清浓度。
64.一种用于治疗通过过氧化物酶体增殖物活化受体调节的疾病的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物是权利要求1-22中任一项的化合物。
65.一种化合物在制备用于治疗通过过氧化物酶体增殖物活化受体调节的疾病的药物中的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物是权利要求1-22中任一项的化合物。
66.权利要求1的和在任何一个本文实施例中命名的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
67.一种用于制备权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的方法，所述方法基本上如在本文任何一个实施例中所述。
全文摘要
由结构式(1)代表的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中n是2、3、或4以及W是CH
文档编号A61K31/421GK1471517SQ01817738
公开日2004年1月28日 申请日期2001年8月23日 优先权日2000年8月23日
发明者D·A·布罗克斯, A·G·戈德弗里, S·B·琼斯, J·R·麦卡蒂, C·J·里托, L·L·小温尼罗斯基, 徐彦平, D A 布罗克斯, 小温尼罗斯基, 戈德弗里, 琼斯, 里托, 麦卡蒂 申请人:伊莱利利公司