作为抗肿瘤剂的新颖法呢基蛋白质转移酶抑制剂的制作方法
专利名称：作为抗肿瘤剂的新颖法呢基蛋白质转移酶抑制剂的制作方法
发明概述
本发明提供可用来抑制法呢基蛋白质转移酶(FPT)的化合物。本发明化合物由下式表示
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
a，b，c和d中有一个表示N或N+O-；且其余的a，b，c和d基表示碳，其中每一碳都具有结合到该碳的R1或R2基；或
a，b，c和d每一个皆为碳，其中每一碳都具有结合到该碳的R1或R2基；
点线(---)表示可任选存在的键；
X当该可任选存在的键(结合到C11)不存在时，表示N或CH，当该可任选存在的键(结合到C11)存在时，表示C；
当该可任选存在地键是存在于碳原子5(亦即，C-5)与碳原子6(亦即，C-6)之间(亦即，在C-5与C-6之间有一个双键)时，则只有一个A取代基键结到C-5且只有一个B取代基键结到C-6且A或B为H以外者；
当该可任选存在的键不存在于碳原子5与碳原子6之间(亦即，在C-5与C-6之间有一单键)时，则有两个A取代基键结到C-5其中该每一A取代基经独立地选择的且有两个B取代基键结到C-6，其中每一B取代基是经独立选择的，亦即当C-5与C-6之间有一单键且每一A与每一B是经独立地选择时，该
在式1.0中是表示
其中该两个A取代基中至少有一个或该两个B取代基中有一个为H，且其中该两个A取代基中至少有一个，或该两个B取代基中有一个为H以外者，(亦即，当C-5与C-6之间有一单键时，四个取代基(A，A，B和B)中有一个为H且有一个为H以外者)；
A和B独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-(CH2)pR26；
(6)-C(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(7)-C(O)NHR9；
(8)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(9)-C(O)NHR26；
(10)-(CH2)pC(R9)-O-R9a；
(11)-(CH2)p(R9)，其中每一R9相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)R9；
(13)-(CH2)pC(O)R27a；
(14)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(15)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(16)-(CH2)pC(O)N(R26)2；其中每一R26相同或不同；
(17)-(CH2)pN(R9)-R9a，(如-CH2-N(CH2-吡啶)-CH2-咪唑)；
(18)-(CH2)pN(R26)2，其中R26相同或不同(如，-(CH2)p-NH-CH2-CH3)；
(19)-(CH2)pNHC(O)R50；
(20)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(21)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中每一R27a相同或不同；
(22)-(CH2)pNR51C(O)R27，或R51与R27一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基，但是限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(23)-(CH2)pNR51C(O)NR27，或R51和R27一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(24)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中每一R27a相同或不同；
(25)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中每一R51相同或不同；
(26)-(CH2)pNHCO2R50；
(27)-(CH2)pNC(O)NHR51；
(28)-(CH2)pCO2R51；
(29)-NHR9；
(30)
其中R30与R31相同或不同；
(31)
其中R30，R31，R32和R33相同或不同；
(32)-链烯基-CO2R9a；
(33)-链烯基-C(O)R9a；
(34)-链烯基-CO2R51；
(35)-链烯基-C(O)-R27a；
(36)(CH2)p-链烯基-CO2-R51；
(37)-(CH2)pC＝NOR51及
(38)-(CH2)p-苯二甲酰亚胺(phthalimid)；
p为0，1，2，3或4；
每一R1与R2独立地选自下列之中H，卤基，-CF3，-OR10，COR10，-SR10，-S(O)tR15其中t为0，1或2，-N(R10)2，-NO2，-OC(O)R10，CO2R10，-OCO2R15，-CN，-NR10COOR15，-SR15C(O)OR15，-SR15N(R13)2但其限制条件为-SR15N(R13)2中的R15不为-CH2且其中每一R13独立地选自H或-C(O)OR15，苯并三唑-1-基氧基，四唑-5-基硫基，或被取代的四唑-5-基硫基，炔基，链烯基或烷基，该烷基或链烯基可任选被卤素，-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同且各独立地表示H，及任一R1和R2的取代基；
R5，R6，R7和R7a各独立地表示H，-CF3，-COR10，烷基或芳基，该烷基或芳基可任选被下列取代基取代-OR10，-SR10，-S(O)tR15，-NR10COOR15，-N(R10)2，-NO2，-C(O)R10，-OCOR10，-OCO2R15，-CO2R10，OPO3R10，或R5与R6组合表示＝O或＝S；
R8选自下列之中H，
或
R9选自下列之中
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳烷氧基；
(4)被取代的芳烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)被取代的杂芳基烷基；
(11)杂芳基链烯基；
(12)被取代的杂芳基链烯基；
(13)杂芳基炔基；及
(14)被取代的杂芳基炔基；其中所述被取代的R9基被一或更多个(如1，2，或3个)选自下列之中的取代基取代
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素(如，Br，Cl或F)；
(5)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)环烷基(如环丙基或环己基)；
(10)芳基烷基；
(11)杂芳基；
(12)杂芳基烷基和
(13)
其中R14独立地选自下列之中H；烷基；芳基，芳烷基，杂芳基和杂芳基烷基；
R9a选自下列之中烷基或芳烷基；
R10选自下列之中H；烷基；芳基或芳烷基；
R11选自下列之中
(1)烷基；
(2)被取代的烷基；
(3)芳基；
(4)被取代的芳基；
(5)环烷基；
(6)被取代的环烷基；
(7)杂芳基；
(8)被取代的杂芳基；
(9)杂环烷基；及
(10)被取代的杂环烷基；其中所述被取代的R11基具有1或更多个(如，1，2或3个)选自下列之中的取代基
(1)-OH；
(2)卤素(如，Br，Cl或F)及
(3)烷基；
R11a选自下列之中
(1)H；
(2)OH；
(3)烷基；
(4)被取代的烷基；
(5)芳基；
(6)被取代的芳基；
(7)环烷基；
(8)被取代的环烷基；
(9)杂芳基；
(10)被取代的杂芳基；
(11)杂环烷基；及
(12)被取代的杂环烷基；其中所述被取代的R11a基具有1或更多个(如1，2或3个)选自下列之中的取代基
(1)OH；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素(如Br，Cl或F)；
(5)烷基；
(6)环烷基；
(7)杂环烷基；
(8)芳烷基；
(9)杂芳烷基；
(10)链烯基；及
(11)杂链烯基；
R12选自下列之中H，或烷基；
R15选自下列之中烷基或芳基；
R21，R22和R46独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(3)芳基，(如苯基)；
(4)被取代的芳基，
可任选被一或多个选自下列之中的取代基取代烷基，卤素，
CF3或OH；
(5)环烷基(如环己基)；
(6)被取代的环烷基；
可任选被1或更多个选自下列之中的取代基取代烷基，卤素，
CF3或OH；
(7)具有下列诸式的杂芳基，
和
(8)具有下式的杂环烷基
其中R44选自下列之中
(1)-H，
(2)烷基(如，甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(3)烷基羰基(如CH3C(O)-)；
(4)烷氧基羰基(如，-C(O)O-t-C4H9，-C(O)-OC2H5，和-C(O)OCH3)；
(5)卤代烷基(如，三氟甲基)和
(6)-C(O)NH(R51)；其中R21，R22或R46为具有上示诸式的杂环烷基(亦即，环V)，环V包括
环V的例子包括
R26选自下列之中
(1)-H；
(2)烷基(如，甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(3)烷氧基(如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)；
(4)-CH2-CN；
(5)R9；
(6)-CH2CO2H；
(7)-C(O)烷基和
(8)CH2CO2烷基；
R27选自下列之中
(1)-H；
(2)-OH；
(3)烷基(如，甲基，乙基，丙基，或丁基)；及
(4)烷氧基；
R27a选自下列之中
(1)烷基(如甲基，乙基，丙基，或丁基)，及
(2)烷氧基；
R30，R31，R32和R33独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)-OH；
(3)＝O；
(4)烷基；
(5)芳基(如苯基)和
(6)芳烷基(如苄基)；
R50选自下列之中
(1)烷基；
(2)杂芳基；
(3)被取代的杂芳基和
(4)氨基
其中在所述被取代的R50基上的所述取代基独立地选自下列之中烷基(如甲基，乙基，丙基，或丁基)，卤素(如，Br，Cl，或F)；和-OH；
R50a选自下列之中
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基和
(3)氨基；
R51选自下列之中-H，或烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)。
本发明化合物可(i)在体外(in vitro)强力地抑制法呢基蛋白质转移酶，但不抑制牻牛儿基牻牛儿基蛋白质转移酶I(geranylgeranyl proteintransferase I)；(ii)阻断是由法呢基受体的转化Ras形式所诱导而非经改造成为牻牛儿基牻牛儿基受体的转化Ras形式所诱导的表现型变化；(iii)阻断作为法呢基受体的Ras而非经改造成为牻牛儿基牻牛儿基受体的Ras的细胞内加工；及(iv)阻断培养物内由转化Ras诱导的异常性细胞生长。
本发明化合物抑制法呢基蛋白质转移酶及致癌基因蛋白质Ras的法呢基化。因此，本发明还提供抑制哺乳动物，尤其是人类体内法呢基蛋白质转移酶，(如，ras法呢基蛋白质转移酶)的方法，其包括施用有效量(如治疗有效量的)上述三环化合物。将本发明化合物给病人服用以抑制法呢基蛋白质转移酶可用来治疗下述癌症。
本发明提供抑制或治疗细胞包括转化细胞异常生长的方法，包括施用有效量(如治疗有效量)的本发明化合物。细胞的异常生长指的是与正常调节机制(如，接触抑制的丧失)不相关的细胞生长。其中包括下列细胞的异常性生长(1)表达活化Ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中因另一基因内的致癌基因性突变的结果使Ras蛋白质活化的肿瘤细胞；及(3)其中发生异常Ras活化的其他增生性疾病的良性和恶质性细胞。
本发明还提供抑制或治疗肿瘤生长的方法，包括给有此种治疗需要的哺乳动物(如，人类)服用有效量(如，治疗有效量)的本文所述三环化合物。特别是，本发明提供抑制或治疗可表达经活化Ras致癌基因的肿瘤的生长的方法，其包括施用有效量(如治疗有效量)的上述化合物。
本发明也提供治疗增生性疾病，特别是癌症(肿瘤)的方法，包括给需要此种治疗的哺乳动物服用有效量(如，治疗有效量)的本文所述本发明化合物，联合施用(2)有效量的至少一种抗癌剂，亦即化学治疗剂及/或辐射。
本发明也提供治疗增生性疾病，特别是癌症(肿瘤)的方法，其包括给有需要此种治疗的哺乳动物(如，人类)服用有效量(如，治疗有效量)的本文所述本发明化合物，组合以(2)有效量的至少一种信号转导抑制剂。
可经抑制或治疗的增生性疾病(肿瘤)的例子包括，但不限于，肺癌症(如，肺腺癌)，胰癌症(如，胰癌例如，外分泌性胰癌)，结肠癌(如，结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)，髓细胞性白血病(如，急性骨髓性粒细胞白血病(AML))，甲状腺滤泡癌，骨髓异常增生综合征(MDS)，膀胱癌，表皮癌，黑色素瘤，乳癌和前列腺癌。
据信本发明还提供抑制或治疗增生性疾病，包括良性和恶质性两者，的方法，当所述疾病中，因其他基因中发生致癌基因性突变的结果使Ras蛋白质受到异常活化-亦即，Ras基因本身未因突变成为致癌基因形式而受到活化-，该抑制或治疗是通过将有效量(如治疗有效量)的本文所述三环化合物给有需要此种治疗的哺乳动物(如人类)服用而完成。例如，因为酪氨酸激酶致癌基因(如，neu，src，abl，lck，和fyn)的突变或过表达使Ras受到活化的良性增生性疾病，神经纤维瘤病，或肿瘤，都可用本文所述三环化合物予以抑制或治疗。
可用于本发明方法中的三环化合物可抑制或治疗细胞的异常性生长。在不希望受理论的束缚之下，据信这些化合物可通过由阻断G-蛋白质异戊二烯化(isoprenylation)抑制G-蛋白质的功能，例如Ras p21，而发生作用，因此使它们可用来治疗增生性疾病例如肿瘤生长和癌症。在不希望受到理论所束缚之下，据信这些化合物可抑制ras法呢基蛋白质转移酶，因而显示出对抗ras转化细胞的抗增生活性。发明的详细说明
如本文所用的，除非另外指明，否则下列术语是以下面的定义使用
MH+-表示质谱中分子的分子离子加上氢；
BOC-表示叔丁氧基羰基；
CBZ-表示-C(O)OCH2C6H5(亦即，苄氧羰基)；
CH2Cl2-表示二氯甲烷；
CIMS-表示化学电离质谱；
DBU-表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DEAD-表示偶氮二羧酸二乙酯；
DEC-表示EDCI，其表示1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
DMF-表示N，N-二甲基甲酰胺；
Et-表示乙基；
EtOAc-表示乙酸乙酯；
EtOH-表示乙醇；
HOBT-表示1-羟基苯并三唑水合物；
IPA-表示异丙醇；
i-PrOH-表示异丙醇；
Me-表示甲基；
MeOH-表示甲醇；
MS-表示质谱；
FAB-表示FABMS，其表示快速原子轰击质谱；
HRMS-表示高分辨质谱；
NMM-表示N-甲基吗啉；
PPh3-表示三苯基膦；
Ph-表示苯基；
Pr-表示丙基；
SEM-表示2，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；
TBDMS-表示叔丁基二甲基甲硅烷基；
Et3N-表示TEA，其表示三乙胺；
t-BUTYL-表示-C(CH3)3；
TFA-表示三氟乙酸；
THF-表示四氢呋喃；
Tr-表示三苯甲基；
Tf-表示SO2CF3；
至少一-表示1或更多-(如1-6)，优选1-4，以1，2，或3为最优选；
烷基-表示直链和支链型碳链且含有1至20个碳原子，优选1至6个碳原子，优选1至4个碳原子；甚至更优选1至2个碳原子。
芳基烷基-表示被下面所定义的苯基取代的上面所定义的烷基，使得来自另一取代基的键是接到烷基部分；
烷氧基-表示通过氧原子以共价键方式键结到相邻构造元件的上面所定义的烷基部分，烷基如上定义，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基和类似基团；
苯氧基表示烷氧基部分，如上文所定义的，其中经共价键结的部分为芳基，如下面所定义的，例如，-O-苯基；
链烯基表示直链型和支链型碳链，其具有至少一个碳-碳双键且含有2-12个碳原子，优选2至6个碳原子且最优选3至6个碳原子；
炔基表示直链型和支链型碳链，其具有至少一个碳-碳三键且含有2-12个碳原子，优选2至6个碳原子且最优选2至4个碳原子；
氨基表示-NH2部分；
芳基-(包括芳烷基和杂芳烷基的芳基部分)-表示含有6至15个碳原子且具有至少一个芳族环的碳环系基(如芳基为苯基)，该碳环系基的所有可用到的可取代碳原子都可用为可能的连接点，该碳环系基可任选被1或多个(如，1至3个)下列取代基取代卤基，烷基，羟基，烷氧基，苯氧基，CF3，-C(O)N(R18)2，-SO2R18，-SO2N(R18)2，氨基，烷氨基，二烷氨基，-COOR23或-NO2，其中R18表示H，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或环烷基且R23表示烷基或芳基。
环烷基-表示有3至20个碳原子，优选3至7个碳原子，的饱和碳环系环，该环烷基环可任选被1或更多个(如1，2或3个)相同或不同的烷基(如甲基或乙基)取代；
环烷基烷基-表示被如上面定义的环烷基取代的上面定义的烷基，使得来自另一取代基的键是接到烷基部分；
杂环烷基烷基-表示被下面定义的杂环烷基取代的上文所定义的烷基，使得来自另一取代基的键是接到烷基部分；
卤基-表示卤素，亦即氟，氯，溴和碘；
卤代烷基-表示被上文定义的卤基取代的上文所定义的烷基，使得来自另一取代基的键是接到烷基部分；
杂芳基烷基-表示含有下文定义的杂芳基取代基的上文所定义的烷基，使得来自另一取代基的键是接到烷基部分；
杂芳基链烯基-表示含有下文定义的杂芳基取代基的上文所定义的链烯基，使得来自另一取代基的键是接到该烷基部分；
杂烷基-表示直链型和支链型碳键，其含有1到20个碳原子，优选1到6个碳原子且为1至3个选自-O-，-S-和-N-之中的杂原子所间隔；
杂链烯基-表示直链型和支链型碳链，其具有至少一个碳-碳双键且含有1至20个碳原子，优选1至6个碳原子且为1至3个选自-O-，-S-和-N-之中的杂原子所间隔；
杂炔基-表示直链型和支链型碳链，其具有至少一个碳-碳三键且含有1至20个碳原子，优选1至6个碳原子且为1至3个选自-O-，-S-和-N-之中的杂原子所间隔；
芳基杂烷基-表示含有如上文定义的芳基取代基的上文所定义的杂烷基，使得来自另一取代基的键是接到该烷基部分；
烷基羰基-表示上文定义的烷基经共价键结到羰基部分(-CO-)，例如-COCH3；
烷氧羰基-表示上文定义的烷基经过氧原子共价键结到羰基部分(-CO-)，例如，-C(O)-OC2H5；
杂芳基-表示环状基，可任选被R3和R4取代，具有至少一个选自O，S或N之中的杂原子，该杂原子中断碳环系环构造且具有足够数目的非定域π电子以提供芳族特性，该芳族杂环基优选含有2至14个碳原子，如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-，4-或5-噻唑基，2-，4-或5-咪唑基，2-，4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基，3-或4-哒嗪基，3-，5-或6-[1，2，4-三嗪基]，3-或5-[1，2，4-噻二唑基]，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，三唑基，2-，3-或4-吡啶基，或2-，3-或4-吡啶基N-氧化物，其中该吡啶基N-氧化物可表示为
或
和
杂环烷基-表示饱和，支链或无支链型碳环系环，其含有3至15个碳原子，优选4至6个碳原子，该碳环系环是被1至3个选自-O-，-S-或-NR24之中的杂基所间隔(如，-NC(O)-NH2)其中R24表示烷基，芳基，-C(O)N(R18)2其中R18为上文所定义的基团适当的杂环烷基包括2-或3-四氢呋喃基，2-或3-四氢噻吩基，2-，3-或4-哌啶基，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌嗪基，2-或4-二氧杂环己烷基，吗啉基，和
三环系环系统的位置为
式1.0化合物包括优选的R异构体
X＝N或CH
a＝N或C其中在C-5与C-6之间可任选存在的键存在，且B为H，或在C-5与C-6之间的可任选存在的键不存在且各B为H；及优选的S异构体
X＝N或CH
a＝N或C其中在C-5与C-6之间可任选存在的键存在且A为H，或在C-5与C-6之间可任选存在的键不存在且各A为H。
优选，R1，R2，R3，和R4独立地选自H或卤基，更优选H，Br，F或Cl，且甚至更优选为H，或Cl。代表性式1.0化合物包括二卤基(如，3，8-二卤基)和单卤基(如8-卤基)取代化合物，例如；(3-溴，8-氯)，(3，8-二氯)，(3-溴)和(3-氯)。
取代基a优选为C或N，最优选为N。
优选，R8选自下列之中
最优选R8为2.0或4.0；且最优选R8为4.0。
优选，R11a选自下列之中烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，环烷基或被取代的环烷基；其中，该被取代的芳基，杂芳基，和环烷基，R11a基被独立地选自下列之中的取代基取代卤基(优选F或Cl)，氰基，-CF3，或烷基；且其中所述被取代的烷基R11a基被选自卤素，(优选F或Cl)，氰基或CF3之中的取代基取代。最优选，R11a选自下列之中烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基，或被取代的环烷基，其中该被取代的芳基和被取代的烷基被独立地选自下列之中的取代基取代卤基，(优选F或Cl)，CN或CF3。更优选，R11a选自下列之中甲基，叔丁基，苯基，氰基苯基，氯苯基，氟苯基，或环己基。仍更优选，R11a选自下列之中叔丁基，氰基苯基，氯苯基，氟苯基或环己基。甚至更优选，R11a选自下列之中氰基苯基，又甚至更优选为对氰基苯基。
优选，R11选自下列之中烷基，环烷基，或被取代的环烷基，其中该被取代的环烷基被1，2或3个独立地选自下列之中的取代基取代卤基(优选氯或氟)，或烷基(优选甲基或叔丁基)。R11基的例子包括甲基，乙基，丙基，叔丁基，环己基或被取代的环己基。更优选，R11选自甲基，叔丁基，环己基，氯环己基，(优选对-氯环己基)或氟环己基，(优选对-氟环己基)。最优选，R11选自下列之中甲基，叔丁基，或环己基，又更优选为叔丁基或环己基。
优选，R12选自H或甲基。最优选，R12为H。
R5，R6，R7和R7a优选为H。
优选，R9选自下列之中
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳烷氧基；
(4)被取代的芳烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳烷基；
(10)被取代的杂芳烷基；
(11)杂芳基链烯基；和
(12)被取代的杂芳基链烯基；其中所述被取代的R9基被1或更多个(如1，2或3个)独立地选自下列之中的取代基取代
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
其中，R14选自下列之中H或烷基(如，甲基或乙基)，优选为烷基，最优选为甲基或乙基；
(3)烷基，含一或多个-OH取代基(如，1，2，或3个，优选1个)，例如-(CH2)qOH其中q为1-4，优选q＝1；
(4)卤基(如Br、F、I或Cl)；
(5)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、或丁基(优选为异丙基或叔丁基))；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基(如苯甲基)；
(10)杂芳基(如吡啶基)和
(11)杂芳基烷基(如哌啶-CH3)；
最优选，R9选自下列之中
(1)杂环烷基；
(2)被取代的杂环烷基；
(3)杂环烷基烷基；
(4)被取代的杂环烷基烷基；
(5)杂芳烷基；
(6)被取代的杂芳烷基；
(7)杂芳基链烯基；和
(8)被取代的杂芳基链烯基；其中所述被取代的R9基被独立地选自下列之中的取代基取代；
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
其中，R14选自下列之中H或烷基(如，甲基或乙基)，优选为烷基，最优选为甲基或乙基；
(3)烷基，含一或多个-OH取代基(如，1，2，或3个，优选1个)，如-(CH2)qOH其中q为1-4，优选q＝1；
(4)卤基(如Br或Cl)；
(5)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基和
(11)杂芳基烷基；
更优选，R9选自下列之中
(1)杂环烷基；
(2)被取代的杂环烷基；
(3)杂环烷基烷基；
(4)被取代的杂环烷基烷基；
(5)杂芳烷基；
(6)被取代的杂芳烷基；
(7)杂芳基链烯基；和
(8)被取代的杂芳基链烯基；其中所述被取代的R9基的取代基独立地选自下列之中
(1)卤基(如Br或Cl)；
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
(3)烷基，含一或多个(如，1，2，或3个，优选1个)-OH取代基，(如-(CH2)qOH其中q为1-4，优选q＝1)；
(4)氨基；
(5)三苯甲基；
(6)芳烷基；和
(7)杂芳基烷基；
甚至更优选，R9选自下列之中
(1)杂环烷基烷基；
(2)被取代的杂环烷基烷基；
(3)杂芳烷基和
(4)被取代的杂芳烷基；
其中所述被取代的R9基的取代基独立地选自下列之中
(1)卤基(如Br或Cl)；
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
(3)氨基和
(4)三苯甲基；
仍更优选，R9选自下列之中
(1)杂环烷基烷基；
(2)被取代的杂环烷基烷基；
(3)杂芳烷基和
(4)被取代的杂芳烷基；
其中所述被取代的R9基的取代基独立地选自下列之中
(1)卤基(如Br或Cl)和
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
又甚至更优选，R9选自下列之中
(1)哌啶基；
(2)哌嗪基；
(3)-(CH2)p-哌啶基；
(4)-(CH2)p-哌嗪基；
(5)-(CH2)p-吗啉基和
(6)-(CH2)p-咪唑基；
其中p为0至1，且每一R9基的环部分可任选被1，2或3个独立地选自下列的取代基取代；
(1)卤基(如Br或Cl)和
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
仍更优选，R9选自下列之中
(1)哌嗪基；
(2)-(CH2)p-哌啶基；
(3)-(CH2)p-咪唑基和
(4)-(CH2)p-吗啉基；
其中p为1至4，且每一R9基的环部分可任选被1，2或3个独立地选自下列之中的取代基取代；甲基、乙基、和异丙基。
又甚至更优选，R9是-(CH2)-咪唑基，其中该咪唑基环可任选被1，2或3个，优选1个，独立地选自甲基或乙基之中的取代基取代。
又更甚至更优选，R9是-(CH2)-(2-甲基)-咪唑基。
优选，R21，R22和R46中至少有一个为H或烷基以外者。更优选，R21和R22为H且R46为H或烷基以外者。最优选，R21和R22为H且R46选自杂芳基或杂环烷基。
优选，所述R21，R22或R46的所述杂芳基为3-吡啶基，4-吡啶基，3-吡啶基-N-氧化物或4-吡啶基-N-氧化物；更优选为4-吡啶基或4-吡啶基-N-氧化物；最优选为4-吡啶基-N-氧化物。
优选，该R21，R22，或R46的所述杂环烷基为哌啶环V
其中R44为-C(O)NHR51，且优选R51为-C(O)NH2。更优选，哌啶环V为
且最优选环V为
因此，R21，R22和R46优选独立地选自下列之中
(1)H；
(2)芳基(最优选苯基)；
(3)杂芳基及
(4)杂环烷基(亦即，吡啶环V)其中R21，R22，或R46中至少一个为H以外者，且最优选R21和R22为H且R46为H以外者，且更优选R21和R22为H且R46为杂芳基或杂环烷基，且仍更优选R21和R22为H且R46为哌啶环V；其中杂芳基和哌啶环V的优选定义为上文所述。
优选，A和B独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-C(O)NHR9；
(6)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(7)-C(O)NHR26；
(8)-(CH2)p(R9)2，其中各R9相同或不同；
(9)-(CH2)pC(O)R9；
(10)-(CH2)pC(O)R27a；
(11)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(13)-(CH2)pNHC(O)R50；
(14)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(15)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(16)-(CH2)pNR51C(O)R27，可任选地，R51与R27，和与之相连的原子一起形成含5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(17)-(CH2)pNR51C(O)NR27，可任选地，R51与R27，一起和与之相连的原子形成含5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(18)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(19)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中各R51相同或不同；
(20)-(CH2)pNHCO2R50；
(21)-(CH2)pCO2R51；
(22)-NHR9；
(23)
其中R30和R31相同或不同；及
(24)
其中R30，R31，R32和R33相同或不同。
最优选，A和B独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-C(O)NHR9；
(6)-(CH2)p(R9)2，其中各R9相同或不同；
(7)-(CH2)pC(O)R9；
(8)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(9)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(10)-(CH2)pNR51C(O)R27，可任选地，R51与R27，一起和与之相连的原子形成含5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(11)-(CH2)pNR51C(O)NR27，可任选者，R51和R27，一起和与之相连的原子形成含5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(12)-(CH2)pNR51C(O)NR27，可任选地，R51和R27和与之相连的原子一起形成含5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51和R27形成环时，R51不为H，及
(13)-NHR9。
A和B的例子包括但不限于
和
其中p为0，1，2，3或4；
当在C-5与C-6之间可任选存在的键存在时(亦即，在C-5与C-6之间有一个双键)，则优选A或B之中有一个为H且另一个为R9，且优选，R9选自下列之中
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳烷基；
(4)被取代的芳烷基；
(5)芳烷氧基；
(6)被取代的芳烷氧基；
(7)杂环烷基；
(8)被取代的杂环烷基；
(9)杂环烷基烷基；
(10)被取代的杂环烷基烷基；
(11)杂芳烷基；
(12)被取代的杂芳烷基；
(13)链烯基；
(14)被取代的链烯基；
(15)杂芳基链烯基；和
(16)被取代的杂芳基链烯基；其中所述被取代的R9基的取代基独立地选自下列之中
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤基；
(5)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基；和
(11)杂芳基烷基；
其中，R14选自下列之中H或烷基，优选为甲基或乙基。
更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H和B为R9。更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，A为H且B为R9其中R9选自下列之中
(1)芳烷基；
(2)被取代的芳烷基；
(3)芳烷氧基
(4)被取代的芳烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)被取代的杂芳基烷基；
(11)链烯基；
(12)被取代的链烯基；
(13)杂芳基链烯基；和
(14)被取代的杂芳基链烯基；其中所述被取代的R9基的取代基独立地选自下列之中
(1)-OH；
(2)卤基(优选溴)；
(3)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(4)氨基；和
(5)三苯甲基。
又更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H且B为R9，其中R9选自下列之中
(1)杂环烷基烷基；
(2)被取代的杂环烷基烷基；
(3)杂芳烷基；和
(4)被取代的杂芳烷基；其中所述被取代的R9基的取代基是相同或不同的烷基(如C1-C4烷基)。
甚至更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H且B为R9，其中R9选自下列之中
(1)杂芳基(C1-C3)烷基和
(2)被取代的杂芳基(C1-C3)烷基；其中所述被取代的R9基的取代基是上文所定义的基团。
又仍更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H且B为R9，其中R9选自下列之中
(1)杂芳基(C1-C3)烷基，优选为杂芳基-CH2-和
(2)被取代的杂芳基(C1-C3)烷基，优选为被取代的杂芳基-CH2-；其中所述被取代的R9基的取代基选自一或多个(如1，2或3个)优选为1个，相同或不同的烷基(如，-CH3、-C2H5、-C3H4)优选为-CH3。
甚至仍更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H且B为R9，其中R9选自下列之中
(1)-CH2-咪唑基
(2)被取代的咪唑基-CH2-；
(3)-(CH2)2-咪唑基；
(4)被取代的咪唑基-(CH2)2-；
(5)-(CH2)3-咪唑基；
(6)被取代的咪唑基-(CH2)3-；
(7)-CH2-哌嗪基和
(8)-CH2-吗啉基；其中所述被取代的R9基的取代基选自一或多个(如1，2或3个)优选为1个，相同或不同的烷基(如，-CH3、-C2H5、-C3H4)优选为-CH3；且其中该被取代的咪唑基优选为
最优选为
又仍更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H且B为R9，其中R9是被取代的咪唑基-CH2-，优选为
当B为H且A为R9，且在C-5与C-6之间有一个双键时，则A的R9是上文中对B所述的基团。
当C-5与C-6之间可任选存在的键不存在时(亦即，在C-5与C-6之间有一单键)，则各A与各B是经独立地选择且A和B的定义与上文该可任选存在的键存在时所述的相同，但其限制条件为在C-5与C-6之间有一单键时，则两个A取代基中有一个或两个B取代基中有一个为H(亦即，当C-5与C-6之间有一单键时，四个取代基中有一个(A，A，B，和B中有一个)必须为H)。
优选，在C-5与C-6之间有一个双键。
具有C-11R-和S-立体化学的本发明化合物包括
其中X＝N或C；
Q＝Br或Cl；
Y＝烷基，芳烷基，或杂芳烷基。
优选的本发明化合物为下面所列的化合物
更优选的本发明化合物为下面所列的化合物
最优选的本发明化合物为下面所列的化合物
绘入环系统内的线条表示该所述键可与所述可取代环碳原子中的任何一个相连。
本发明某些化合物可以不同的异构体形式存在(例如，对映异构体，非对映异构体，阻转异构体)。本发明涵盖所有这样的异构体包括纯形式和混合物形式，包括外消旋混合物。此外也包括烯醇形式。
某些三环化合物的性质为酸性的，如拥有羧基或酚羟基的化合物。这些化合物可形成药学上可接受的盐。这类盐的例子可包括钠，钾，钙，铝，金和银等盐。此外也涵盖与药学上可接受的胺例如氨，烷胺，羟烷胺，N-甲基葡糖胺等所形成的盐。
某些碱性三环化合物也形成药学上可接受的盐，如酸加成盐。例如，吡啶基氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基如氨基的化合物亦可与弱酸形成盐。形成盐所用的适当酸的例子为盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，柠檬酸，草酸，丙二酸，水杨酸，苹果酸，反丁烯二酸，丁二酸，抗坏血酸，顺丁烯二酸，甲磺酸和本技术领域熟知的其他矿酸和羧酸。盐是通过常规方式将游离碱形式与足量的合意酸接触而产生盐所制成的盐。游离碱形式可通过将盐用适当的稀碱水溶液例如稀NaOH，碳酸钾，氨和碳酸氢钠水溶液予以处理而再生。游离碱形式在某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度上，与其相应的盐形式略有差别，但在其他方面，对本发明目的而言，酸盐和碱盐都与其相应的游离碱形式等效。
所有此类酸和碱盐都为在本发明范围内的药学上可接受的盐且所有酸和碱盐对于本发明目的而言都视为与相应的化合物的游离形式等同。
式1.0化合物可以其未经溶剂合形式及溶剂合形式存在，包括水合形式，如，半水合物形式。一般而言，与药学上可接受的溶剂例如水，乙醇等的溶剂合形式对于本发明目的而言与未经溶剂合形式等同。
根据本发明，治疗增生性疾病(癌症)的方法包括治疗(抑制)有需要此种治疗的患者(如，哺乳动物例如人类)细胞，包括转化细胞，异常性的生长的方法，其是通过施用，同时或依序地，有效量的本发明化合物和有效量的化学治疗剂及/或辐射实现的。细胞异常性生长意指独立于正常调节机制(如，失去接触抑制)之外的细胞生长，包括下列异常性生长(1)表达经活化ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)因另一基因中的致癌基因性突变的结果而使ras蛋白质受活化的肿瘤细胞；及(3)其他增生性疾病的良性和恶质性细胞。
在优选的实施方案中，本发明方法包括给有需要治疗的患者(如，哺乳动物例如人类)治疗或抑制肿瘤生长的方法，其包括同时或依序施用(1)有效量的本发明化合物，及(2)有效量的至少一种抗肿瘤剂，微管影响剂(microtubule affecting agent)及/或辐射治疗。可治疗的肿瘤的例子包括，但不限于，上皮癌，例如前列腺癌，肺癌(如，肺腺癌)，胰癌(例如，胰癌，如，外分泌性胰癌)，乳癌，结肠癌(如，结肠直肠癌，例如，结肠腺癌和结肠腺瘤)，卵巢癌，及膀胱癌。可治疗的其他癌症包括黑色素瘤，骨髓细胞性白血病(如急性骨髓性粒细胞性白血病)，肉瘤，甲状腺滤泡癌，及骨髓异常增生综合症。特别是，可治疗的增生性疾病(肿瘤)选自下列之中肺癌，胰癌，前列腺癌和骨髓细胞性白血病。对于本发明方法而言，可治疗的疾病(肿瘤)优选为肺癌和骨髓细胞性白血病。
根据本发明，治疗增生性疾病的方法也包括治疗(抑制)增生性疾病，包括良性和恶质性，的方法，其中因其他基因中的致癌基因性突变的结果使ras蛋白质受到异常活化-亦即，ras基因本身不因突变受到活化形成致癌基因。此方法包括同时或依次给需要此种治疗的患者(如，哺乳动物例如人类)施用有效量的本发明化合物和有效量的抗肿瘤剂及/或辐射治疗。可以治疗的此种增生性疾病的例子包括良性增生失调症神经纤维瘤病，或因酪氨酸激酶致癌基因(如，neu，src，abl，lck，lyn，fyn)突变或过度表达受到活化所致肿瘤。
有关辐射治疗，优选为γ-辐射。
根据本发明治疗增生性疾病(癌症)的方法也包括给有需要治疗的病人(例如，哺乳动物如人类)治疗(抑制)细胞，包括转化细胞，异常生长的方法，其包括同时或依次施用有效量的本发明化合物和有效量的至少一种信号转导抑制剂。
典型的信号转导抑制剂包括但不限于
(i)Bcr/abl激酶抑制剂例如，STI 571(Gleevec)；
(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂例如，激酶抑制剂(Iressa，OSI-774)和抗体(ImcloneC225[Goldstein等人(1995)，Clin CancerRes.11311-1318]，和AbgenixABX-EGF)；及
(iii)Her-2/neu受体抑制剂例如，Herceptin_(trastuzumab)。
如本文所用的，下列术语具有下列意义，除非另有指明
抗肿瘤剂-有效对抗癌症的化学治疗剂；
同时地-(1)在时间上同时地，或(2)在共同治疗时程中不同时间地；及
依序地-(1)施用该方法的一成分((a)本发明化合物，或(b)化学治疗剂，信号转导抑制剂及/或辐射治疗)，接着施用其他成分；在施用一成分后；另一成分可以实质紧接在第一成分之后施用，或另一成分可以在第一成分后的有效时间后施用；该有效时间为从施用第一成分获得最大效益所需时间量。
“与---联合”在本文中是用于本发明组合治疗中意指诸药剂或成分按上文定义同时地或依序地施用。
化学治疗剂
可以用作化学治疗剂(抗肿瘤剂/微管影响剂)的化合物类别包括但不限于烷化剂，抗代谢物，天然产物和其衍生物，激素和类固醇(包括合成类似物)，及合成物。在这些类别内的化合物的例子为下面所给的化合物。
烷化剂(包括氮芥，氮丙啶衍生物，烷基磺酸酯，亚硝基脲和三氮烯(triazenes))尿嘧啶芥，氮芥，环磷酰胺(Cytoxan_)，异环磷酰胺(Ifosamide)，苯丙氨酸氮芥(Melphalan)，苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，溴丙哌嗪(Pipobroman)，曲他胺(Triethylene-melamine)，乙胺硫磷(Triethylenethiophosphoramine)，马利兰(Busulfan)，卡氮芥(Carmustine)，环己亚硝脲(Lomustine)，链脲霉素(Streptozocin)，达卡巴嗪(Dacarbazine)，和替莫唑胺(Temozolomide)。
抗代谢物(包括叶酸拮抗剂，嘧啶类似物，嘌呤类似物和腺苷脱胺酶抑制剂)氨甲喋呤(Methotrexate)，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷(Floxuridine)，阿糖胞苷(Cytarabine)，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)，Pentostatine，和吉西他滨(Gemcitabine)。
天然产物和其衍生物(包括长春花生物碱，抗肿瘤性抗生素，酶，淋巴因子，和表鬼臼毒素)长春花碱(Vinblastine)，长春新碱(Vincristine)，长春地辛(Vindesine)，博来霉素，放线菌素D(Dactinomycin)，柔红霉素(Daunorubicin)，阿霉素(Doxorubicin)，表阿霉素(Epirubicin)，去甲氧柔红霉素(Idarubicin)，紫杉醇(paclitaxel)(商业上可于Taxol_名下取得且在下面标题为“微管影响剂”段中更详细说明)，紫杉醇衍生物(如taxotere)，光辉霉素，Deoxyco-formycin，丝裂霉素-C，L-门冬酰胺酶，干扰素(特别是IFN-a)，依托泊苷(Etoposide)，和替尼泊苷(Teniposide)。
激素和类固醇(包括合成类似物)17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松(prednisone)，氟羟甲睾酮，丙酸甲雄烷酮(Dromostanolone)，睾内酯，醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)，他莫昔芬(Tamoxifen)，甲泼尼龙，甲基睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特(Aminoglutethimide)，雌莫司汀(Estramustine)，醋酸甲羟孕酮(Medroxyprogestroneacetate)，亮丙瑞林(Leuprolide)，氟他胺(Flutamide)，托瑞米芬(Toremifene)，醋酸性瑞林(Zoladex)。
合成物(包括无机配合物例如铂配位化合物)顺氯氨铂(cisplatin)，卡铂(Carboplatin)，羟基脲，安吖啶(Amsacrine)，丙卡巴肼，米托坦(Mitotane)，米托蒽醌(Mitoxantrone)，左旋咪唑，和六甲基三聚氰胺。
特别优选为选自下列之中的抗肿瘤药环磷酰胺，5-氟尿嘧啶，替莫唑胺，长春新碱，顺氯氨铂，卡铂，和吉西他滨。最优选，该抗肿瘤药选自吉西他滨，顺氯氨铂和卡铂。
安全且有效地施用大多数的这些化学治疗剂的方法都是本领域技术人员所知悉的。此外，它们的施用也载于标准文献之中。例如，许多化学治疗剂的施用载于“Physicians′Desk” Reference″(PDR)，如1996年版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其揭示内容并于本文作为参考。
微管影响剂
如上文所解释过的，本发明也提供通过将疾病细胞接触本发明FPT抑制性化合物和微管影响剂(如，紫杉醇，紫杉醇衍生物或似-紫杉醇化合物)以治疗该细胞的方法。如本文中所用的，微管影响剂为可干扰细胞有丝分裂的化合物，亦即，具有抗-有丝分裂效应的，其是通过影响微管形成及/或作用。此类药剂可为，例如，微管稳定化剂或为可破坏微管形成的药剂。
可用于本发明中的微管影响剂皆为本领域技术人员所熟知的且包括，但不限于别秋水仙碱(allocolchicine)(NSC 406042)，HalichondrinB(NSC 609395)，秋水仙碱(NSC 757)，秋水仙碱衍生物(如NSC33410)，dolastatin 10(NSC 376128)，美坦生(maytansine)(NSC 153858)，rhizoxin(NSC 332598)，紫杉醇(Taxol_，NSC 125973)，紫杉醇衍生物(如，Taxotere，NSC 608832)，硫代秋水仙碱(NSC 361792)，三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)，硫酸长春碱(NSC 49842)，硫酸长春新碱(NSC 67574)，epothilone A，epothilone和discodermolide(参看，Service，(1996)Science，2742009)雌氮芥(estramustine)，噻氨酯哒唑(nocodazole)，MAP4等。此类药剂的例子也载于科学与专利文献中，参看，例如，Bulinski(1997)，J.Cell.Sci.1103055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
特别优选的药剂为具有似紫杉醇活性的化合物。这些化合物包括，但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(似-紫杉醇化合物)和类似物。紫杉醇和紫杉醇衍生物(如Taxol和Taxotere)皆为可商购得到的。此外，制造紫杉醇和紫杉醇衍生物及类似物的方法皆为本领域技术人员所熟知的(例如，参看美国专利第5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。
更特别是，“紫杉醇”一词如在本文中所用的指的是可商购得到为Taxol_(NSC 125973)。Taxol_可抑制真核细胞复制，其是通过增强微管蛋白部分聚合成稳定化微管束，所述微管束不能重组成供有丝分裂所用的正确结构。在许多可取得的化学治疗性药物中，紫杉醇以其在临床试验中对抗药物难治的(drug-refractory)肿瘤，包括卵巢和乳腺肿瘤，的效力而引发兴趣(Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.821247-1259)。
其他微管影响剂可通过使用多种本技术领域已知的检测的一种予以评估，例如测量紫杉醇类似物所具微管蛋白-聚合活性的半自动化检测组合以测量这些化合物破坏细胞有丝分裂的潜能的细胞检测(参看Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)。
通常，试验化合物的活性是通过将细胞与该化合物接触并测定该细胞循环是否被破坏，特别是通过有丝分裂事件的抑制，而决定的。此类抑制作用可通过有丝分裂器(mitotic apparatus)的破裂而媒介成，如正常纺锤体形成的破裂，有丝分裂被中断的细胞可由变更的形态予以鉴定(如，微管紧缩，增加的染色体数目，等)。
在优选的实施方案中，具有可能的微管蛋白聚合活性的化合物是在体外筛选。在优选的实施方案中，是针对培养的WR21细胞(衍生自69-2wap-ras小鼠细胞系)对于增生的抑制及/或变更的细胞形态，特别是对于微管紧缩来筛选化合物。然后可以使用载有WR21肿瘤细胞的裸鼠实施阳性试验化合物的活体内筛选。此种筛选方法的详细方案载于Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)145-150。
筛选具有合意活性的化合物的其他方法皆为本领域技术人员所熟知的。典型地，这样的检测包括抑制微管集合及/或分解的检测。微管集合检测载于，例如，Gaskin等人(1974)J.Molec.Biol.，89737-758。美国专利第5,569,720号也提出对于具有似-紫杉醇活性的化合物的体外和活体内检测。
安全且有效地施用上述微管影响剂所用方法皆为本领域技术人员所熟知的。此外，它们的施用也载于标准文献中。例如许多化学治疗剂的施用载于“Physicians′Desk Reference”(PDR)，如1996年版(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其揭示内容并于本文作为参考。通用制备流程
下列方法可用来制造本发明化合物。
吡啶基三环化合物
本领域技术人员都了解由式1所表示的本发明化合物，其中a，b，c，或d中之一个为N或N+-O-的可按照下列流程制备流程1
5-溴三环化合物1b的合成是由桥头烯烃1a(J.Med.Chem.(1998)，41，1561-1567)开始，其是在三氟甲烷磺酸(triflic acid)介质中用二溴二甲基乙内酰脲处理。后续在适宜的仲胺存在中用叔丁醇钾处理该乙烯基溴化物得到5-和6-取代烯胺加合物。当Y为NH(哌嗪情况)时，可以使用标准程序进行酰基化，磺酰基化和酰胺形成。在适宜温度下用HCl(aq)处理这些胺加合物分别导致5-和6-氮杂酮，1f和1e的形成。流程2
在需要仲烯胺的情况中，可利用从1f和1e-氮杂酮的合成，如流程2中所概述的。例如，将适宜的酮和胺在甲苯内于对-甲苯磺酸存在下，在迪安-斯达克(Dean Stark)装置内回流。流程3
3-碳间隔类似物(3-carbon spaced analogs)的合成可按流程3中所概述的制得。例如，对三环乙烯基溴化物1b用丙烯酸乙酯及用Pd°催化实施Heck型反应而得α-β不饱和酯3a。对共轭双键使用氯化铜-硼氢化钠还原剂进行还原。使用氢化铝锂将该酯进一步还原成醇。用甲磺酰氯在适宜的非质子型溶剂中处理该醇，接着用适宜的钠盐予以置换产生合意的咪唑目标物。在大多数情况中，是在此点实施异构体分离。在3e的R基为BOC基的情况中，用HCl-二氧杂环己烷解保护可得胺的盐酸盐。使用标准化学方法可将这些胺转化为脲，氨基甲酸酯，磺酰胺和酰胺。流程46-取代碳类似物的制备
6-取代3-碳间隔咪唑化合物的制备是按流程4中概述的进行。用N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(sulfonimide)处理酮1f和1i的混合物产生可分离的5-和6-三环三氟甲烷磺酸酯(triflate)化合物的混合物。使用流程3中对5-溴三环化合物所述的类似方案将6-三氟甲烷磺酸酯加合物转化成合意的3-碳间隔类似物。流程52-碳间隔类似物的合成
两种碳间隔类似物是按流程5中概述的制备。依此，使三氟甲烷磺酸酯4b经历Stille化学，通过与锡酸三丁基乙烯酯，在适宜的Pd°催化下反应而得三环乙烯基化合物5b。通过用事先用BuLi-THF在密封管内120℃回流处理过的适宜咪唑处理该三环化合物而得该2-碳间隔化合物。进一步官能化按前述进行。以类似方法制得环庚烷化合物。流程6
流程6阐述通过甲烷磺酸酯的苯二酰亚氨基置换接着将苯二酰亚氨基部分的肼水解制造胺6b的方法。胺6b可经转换成具有酰基，磺酰基，氨基甲酰基和脲等官能的目标物。流程7
内酰胺7a可通过从胺6b与溴丁酰氯反应，按流程7中概述的制得。流程8环脲的制备
环脲可用上示甲烷磺酸酯通过按流程8中概述的用环状脲8a的盐处理而制得。流程95-取代丙酸衍生物的制备
来自3-碳间隔羧酸9a和9c的酰胺可按流程10中所述将用DEC-HOBT媒介方案或用适宜的酰基氯制得。流程10
离桥头的哌嗪化合物的制备可从甲烷磺酸酯aa起始，将其与CBZ-保护哌嗪反应。然后移除BOC基并将所得胺10c适宜地官能化。从哌嗪去除CBZ基是用TMSI完成的。流程11C-取代咪唑-3-亚甲基-哌啶
将化合物12a用DIBAL在惰性溶剂例如甲苯或四氢呋喃中还原并在酸性处理后得到12b。用经适宜取代且经三苯甲基化的咪唑碘化物在溴化乙基镁存在下，在溶剂例如二氯甲烷内，环境温度下处理12b产生加合物12c。通过用甲烷磺酰氯，对甲苯磺酰氯，或亚硫酰氯将羟基转化成适宜的离去基例如甲烷磺酸酯，甲苯磺酸酯，或卤化物，接着使用适宜的碱例如三乙胺予以消去而得12e。用酸例如三氟乙酸或盐酸去除三苯甲基而得双键化合物12f，其接着经用适宜催化剂例如氧化铂在1至55psi氢气下在适宜溶剂例如乙醇内予以氢化而得合意产物12g。
另外，可用适宜的碱例如氢氧化锂将酯12a皂化而得酸12h。将酸12h转化成“Weinreb酰胺”接着通过与经适宜取代且经三苯甲基化的咪唑碘化物在溴化乙基镁存在下，在溶剂例如二氯甲烷内，环境温度下反应产生加合物12c(如下面流程12中所示的)。流程12
流程12a
类型12L的化合物是依上示予以制备。羟基化合物12c的氧化可用Dess Martin全碘烷(periodinane)完成而得12j。与格氏试剂反应得到12k。在上文提及的标准条件下脱除三苯甲基而得合意化合物12L。流程13C-取代咪唑单亚甲基桥头化合物
单亚甲基桥头C-咪唑衍生物(13c)是按上面所示制备。先将化合物13a转化成溴化物13b。用C-咪唑铜酸盐(用相应的碘基咪唑制得)处理化合物13b而得加合物13c。流程14一-亚甲基哌嗪的制备
用溴化剂例如NBS，少量的活化剂例如过氧化苯甲酰基，在溶剂例如二氯甲烷之内，高温，例如80-100℃下将酮A溴化而得二溴化合物B。
将该二溴化合物B与碱例如DBU在溶剂例如二氯甲烷之内，在0℃至室温的温度下反应而得乙烯基溴化物C和D。以色谱法例如硅胶快速色谱法，使用溶剂混合物例如乙酸乙酯和己烷分离这些乙烯基溴化物。或者，可用溶剂例如二氯甲烷，结晶分离乙烯基溴化物C和D。
经分离开的乙烯基溴化物C和D所含酮基用还原剂例如NaBH4在溶剂例如甲醇或乙醇之内于0℃至室温的温度下还原成对应的醇E和F。
E和F所得醇官能可用试剂例如SOCl2，在溶剂如二氯甲烷内，含有碱例如2，6-二甲基吡啶下，在0℃至室温的温度进行反应而转化成离去基例如卤化物。所得中间体卤化物不经纯化即与哌嗪或经保护哌嗪，例如BOC-哌嗪，在溶剂例如二氯甲烷内，室温下反应而得中间体G和H。
将乙烯基卤中间体用CO气体在约100psi的压力和80℃至100℃的温度下使用钯催化剂例如PdCl2，和三苯基膦，在含DBU与醇例如甲醇的甲苯内予以羰基化。若使用甲醇时，可得到甲酯I和J。
I和J的酯官能可经还原成K和L的羟甲基官能。这可通过先用TFA或HCl-二氧杂环己烷脱除掉保护基BOC，然后用还原剂例如DIBAL-H予以还原，接着用重碳酸二-叔丁酯再导入BOC基而直接完成。或者，用LiOH和水将酯官能水解，接着用柠檬酸中和。然后将所得羧酸转化成容易还原的官能基，例如混合酸酐或酰基咪唑。这通过将所得碳环酸用氯甲酸酯反应形成混合酸酐或与羰基二咪唑反应形成酰基咪唑(Synlett.(1995)，839)而完成。将所得活化羧酸用NaBH4在溶剂例如甲醇，乙醇或THF水溶液还原。
K和L的羟基官能通过与适宜的磺酰氯在含有碱例如三乙胺的二氯甲烷中反应而转化成离去基例如甲烷磺酸酯或芳基磺酸酯，例如甲苯磺酸酯。磺酸酯脱离基可用亲核剂如胺类予以置换。亲核剂也可以是碱性杂环例如咪唑或被取代的咪唑。在咪唑的情况中，是先用NaH在DMF中形成咪唑阴离子，然后与上述磺酸酯反应。用亲核剂置换磺酸酯得到O和P，它们可通过先脱除掉BOC保护基，然后以本技术领域熟知的方法在所得胺上形成合意的酰胺，脲，氨基甲酸酯或磺酰胺而转化成本发明式1.0化合物。
流程15一-亚甲基哌啶的制备
将乙烯基卤化物或乙烯基三氟甲烷磺酸酯中间体A与B，(在其他通用流程中说明)用CO气体在约100psi压力和80℃至100℃的温度下使用钯催化剂例如PdCl2和三苯膦在含DBU与醇例如甲醇的甲苯中予以羰基化。若使用甲醇时，得到甲基酯C和D。按在对一-亚甲基哌嗪的通用流程中对中间体I和J所述的，将中间体C和D反应而得本发明式1.0化合物。流程15a
或者，中间体A和B可与锡乙烯基醚E，在PdCl2存在下反应，如在Tetrahedron，(1991)，47，1877中所述的，而得乙烯基醚F和G(流程15a)。使F和G静置到可由NMR看到醛(至少两星期)，然后与Hg(OAc)2，KI接着NaBH4反应，如在J.Chem.Soc.，Perkin，Trans.，(1984)，1069和Tet.Lett.(1988)，6331中所述的，产生混合物H，I与J，K。将中间体H和J如在对一亚甲基哌嗪所用通用程序中对中间体K和L所述的予以分离和反应而得本发明式1.0化合物。
流程16在亚甲基链上分支
沿链上具有取代的化合物可用被取代的丙烯酸乙酯衍生物起始合成。跨烯烃的咪唑加成接着还原得到末端烯烃，其可在Heck反应条件下加成到经适宜取代的乙烯基溴化物。将该二-取代烯烃选择性还原得到饱和衍生物(流程16)。流程17C-键联咪唑
C-键联咪唑的合成是通过经适宜取代的乙烯基咪唑与适宜的乙烯基溴化物的Heck反应而进行的。将所得二-取代烯烃选择性还原得到目标化合物。用经差别N-取代咪唑可进行类似的程序得到N-烷基咪唑衍生物(流程17)。
环庚烷基化合物
本领域技术人员都了解由式1.0所表示的其中a，b，c或d为C的本发明化合物可根据下列流程予以制备流程18环庚烷基类似物的制备
三环状乙烯基溴氮杂酮4b是按Ruparb等人.(J.Med.Chem.1989，32，2261-2268)中所述制得。将酮还原成为醇4c是用NaBH4进行。将该醇转化为氯化物4d，然后用4-甲基哌啶格氏试剂处理得到哌啶衍生物4e。用氯甲酸乙酯处理接着酸水解完成脱甲基化及随后衍化(亦即，磺酰化，酰化及氨基甲酰化等)。在环庚烷三环桥头上有3-碳取代咪唑部分的化合物的制备是以类似于流程3中所述方式进行。中间体与实施例的制备
制备例1
步骤A 化合物(2)的制备
将Loratadine_(448克，1.17摩尔)置于2升70％HCl水溶液(1.4升浓HCl/600毫升H2O)中回流12小时。然后将反应混合物冷却并倒在冰中。接着用950毫升50％NaOH予以碱化，然后用CH2Cl2萃取(1×4升，及2×2.5升)。有机相经用盐水洗涤后，以Na2SO4和MgSO4干燥，再过滤。之后，脱除掉所有挥发物而得368克标题化合物(2)。MH+＝311
步骤B 化合物(3)的制备
在制备例1，步骤A的标题化合物(363克，1.17摩尔)中在N2下加入三氟甲烷磺酸(1.8千克)。在170℃下回流反应混合物。以1H NMR监测反应的进展。4天之后，反应只达63％完成率。8天后，根据1H NMR，反应达到80％完成率；因此加入另一份130毫升CF3SO3H并持续回流24小时。然后，将其倒在冰中并用800毫升NaOH(50％)碱化及用CH2Cl2萃取二次(1×8升，接着1×7升)。将有机相合并，用H2O洗涤及滤过硅藻土(Celite)。之后以MgSO4和Na2SO4干燥，再滤经硅藻土。将滤液浓缩而得黑棕色半固体，将其预吸附在600克硅胶上，再于2.3千克硅胶上用5％CH3OH-CH2Cl2(氨饱和)接着用10％ CH3OH-CH2Cl2(氨饱和)洗脱进行层析分离而得102克固体标题化合物(3)。mp＝73-75；MS(FAB)m/z483(MH+)。
步骤C 化合物(4)的制备
在制备例1，步骤B标题化合物(145克)/1升CH2Cl2溶液中在0℃下滴加入氯甲酸乙酯(55毫升)。在室温下搅拌反应混合物过夜。再用1升CH2Cl2稀释并与2升稀NaHCO3，pH～7-8一起搅拌。分出有机层并以MgSO4和Na2SO4脱水，过滤及浓缩而得174克棕黑色胶状物。以硅胶柱层析法，用20～60％乙酸乙酯-己烷洗脱纯化而得标题化合物(4)。MS(FAB)m/z383(MH+)。
D.化合物(6)和(5)的制备
将制备例1，步骤C标题化合物(251克，0.65摩尔)溶解在1.65升CH2Cl2中，然后加入二溴二甲基乙内酰脲(132克，0.462摩尔)。搅拌溶液直到体系均匀为止。将溶液在N2气氛下冷却到0℃并于37分钟期间加入174毫升的CF3SO3H，同时将温度保持在-1至1℃之间。搅拌反应混合物3小时，冷却到-10℃并用50％NaOH(170毫升)予以碱化，将温度保持在1℃以下。用CH2Cl2萃取水相后，以MgSO4脱水，干燥浓缩而得354克黄色泡沫状物，将其在硅胶上用10-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱进行层析分离而得50克化合物(5)(14％产率)和147克合意的标题化合物(6)(49％产率)。化合物(6)MSm/z(相对强度(rel intens))462(MH+)；化合物(5)MSm/z(相对强度)542(MH+)。
E.化合物(7)和(8)混合物
在哌嗪0.186克(2.2毫摩尔，5当量)/5毫升THF溶液中加入0.20克(0.4毫摩尔)化合物6(得自制备例1，步骤D)。在室温下搅拌反应物到各物皆溶解为止。在此混合物中一次加入叔丁醇钾(0.243克，2.1毫摩尔，5当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过旋转蒸发脱除所有的THF并将所得粗产物通过快速层析法用3-4％(10％ CH3OH；NH4OH饱和)-CH2Cl2洗脱纯化而得标题化合物(7)和(8)的混合物。FABm/z467(MH+)。
F.化合物(9)和(10)的混合物
将制备例1，步骤E的混合物(43.6克)在100毫升浓HCl中于室温下搅拌16小时。将反应混合物倒在冰中并用浓NH4OH予以碱化后，用CH2Cl2萃取而得化合物(9)和(10)的混合物。MS(FAB)m/z399(MH+)。
制备例2
A.化合物(11)
按制备例1，步骤A中所述相同方式将得自制备例1，步骤D的化合物6(10克，21.7毫摩尔)水解而得标题化合物(11)。MH+＝389。
B. 化合物(12)
在溶解在无水二氯甲烷(100毫升)中的得自制备例2，步骤A的胺产物(20克，0.5摩尔)和三乙胺(10.4克，14.4毫升，1.02摩尔)中加入甲烷磺酰氯(8.8克，6毫升，0.77摩尔)。在室温下搅拌过夜后，用二氯甲烷稀释该溶液，用饱和NaHCO3洗涤及以无水硫酸镁脱水。过滤及真空浓缩得到粗产物，将其在硅胶柱上，用1％ CH3OH(氨饱和)-CH2Cl2洗脱进行快速层析法纯化而得标题化合物(12)。MS(FAB)m/z469(MH+)。
步骤C 化合物(13)和(14)
按制备例1，步骤E的相同方式处理来自制备例2，步骤B的产物(21.25克，45.3毫摩尔)而得22.2克化合物(13)和(14)的混合物，MS(473)(MH+)。
D.化合物(15)和(16)的制备
将制备例2，步骤C的产物(22.5克)溶解在150毫升浓HCl中并搅拌16小时。将反应混合物倒在冰中，用浓NH4OH碱化后，以CH2Cl2萃取而得化合物(15)和(16)的混合物MS(FAB)m/z405(MH+)。
E.化合物(17)和(18)的制备
将制备例2，步骤B化合物以HPLC使用Chiralpack AD柱用40-50％异丙醇∶60-50％己烷-0.2％二乙胺洗脱分离而得对映异构体胺(17)和(18)。
化合物17mp＝118-119；[α]D22＝+136.9°(9.00毫克/2毫升，MeOH)；MS(FAB)m/z469(MH+)。
化合物18mp＝119-120；[α]D22＝-178.2°(9.90毫克/2毫升，MeOH)；MS(FAB)m/z469(MH+)。
制备例3
A.化合物(19)
在制备例2，步骤B标题化合物(2.0克，4.3毫摩尔)/DMF(50毫升)溶液中在氮气氛下，加入三乙胺(17毫升)，丙烯酸乙酯(2.5毫升)，碳酸钾(3克，21.4毫摩尔)，溴化四丁铵(2.8克，8.6毫摩尔)和乙酸钯(II)(0.1255克，0.56毫摩尔)。将所得混合物加热到100℃，搅拌4小时，然后冷却到室温并脱除掉溶剂。在剩余物中加入CH2Cl2和水，再用CH2Cl2萃取混合物。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干。粗产物用预-吸附快速氧化硅柱层析法，以30-50％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱纯化而得标题化合物(19)。MS487(MH+)。
步骤B 化合物(20)和(21)的混合物
在制备例3，步骤A标题化合物(6.4克，13毫摩尔)/乙醇(500毫升)溶液中，加入氯化铜(0.96克，9.7毫摩尔)。将反应冷却到0℃。分数份地，加入硼氢化钠(4.97克，131毫摩尔)。在室温下搅拌反应过夜。加入另一份硼氢化钠(2.46克，65毫摩尔)并再搅拌反应2小时，然后脱除掉溶剂。在剩余物中加入饱和碳酸氢钠并用CH2Cl2萃取该混合物。将有机层以硫酸钠脱水，过滤及浓缩至干而得还原酯(20)与醇(21)标题化合物的混合物。将此粗混合物不纯化即用于下一步骤中。
步骤C 化合物(22)的制备
在制备例3，步骤B产物(5.74克)/CH2Cl2(100毫升)溶液中加入三乙胺(2.4毫升)。慢慢地加入甲烷磺酰氯(0.8毫升)并在室温下搅拌混合物过夜。在反应中加入饱和碳酸氢钠后，用CH2Cl2萃取。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干。在Biotage_柱上，用30％乙酸乙酯-CH2Cl2洗脱分离粗产物混合物而得合意的标题化合物(22)。MS525(MH+)。(回收的未反应酯(20))。
制备例4
A.化合物(23)
在制备例2，步骤A标题化合物(11)(20克，51.32毫摩尔)在CH3OH/H2O(400毫升，50∶1)中的溶液中加入重碳酸二-叔丁酯(16.8克，77.0毫摩尔)。将pH调到9并搅拌混合物4小时。脱除溶剂后，加入水。用CH2Cl2萃取混合物。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干而得标题化合物(23)。MS491(MH+)。
B.化合物(24)
按制备例3，步骤A的相似程序制备标题化合物(24)。MS509(MH+)。
C.化合物(25)
在制备例3，步骤B标题化合物(19.62克，38.5毫摩尔)/乙醇(150毫升)溶液中加入氧化铂(IV)(1.962克)。在室温H2气球压力气氛下搅拌反应过夜。在监测该反应之后，再加入2重量％氧化铂(IV)并再于H2气球压力气氛下搅拌反应6小时。将混合物滤过硅藻土并浓缩至干而得白色固体化合物(25)。MS511(MH+)。
步骤D 化合物(26)的制备
将制备例3，步骤C产物(2.0克，3.9毫摩尔)溶在THF(30毫升)中并在冰浴中冷却到0℃。在反应中加入氢化二异丁基铝(7.8毫升，7.8毫摩尔)。搅拌反应并使其到室温过夜。反应并未进行到完全。让混合物在冰浴(0℃)中冷却并加入新鲜的氢化二异丁基铝/甲苯(7.8毫升)。在再搅拌反应4小时后，反应仍未完全。将反应混合物冷却到0℃，并加入另一份3.9毫升氢化二异丁基铝。再搅拌反应3小时。然后用乙酸乙酯∶10％柠檬酸，和1.0N NaOH萃取粗反应混合物。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干而得所需标题化合物(26)。MS471(MH+)。
步骤E 化合物(27)的制备
按制备例3，步骤C所述类似程序制备标题化合物(27)。MS549(MH+)。
步骤F 化合物(28)的制备
在制备例4，步骤E标题化合物(1.6克，3.01毫摩尔)/DMF(50毫升)溶液中加入咪唑基钠(Aldrich)(0.407克，4.52毫摩尔)。将反应混合物加热到90℃2小时。将反应冷却并脱除DMF。加入饱和碳酸氢钠并用CH2Cl2萃取混合物。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干。将粗产物以柱层析用2％ CH3OH∶氨饱和-CH2Cl2洗脱纯化而得标题化合物(28)。MS519(MH+)。
步骤G 化合物(29)的制备
将制备例4，步骤F的产物(0.55克，1.08毫摩尔)溶在4N二氧杂环己烷/HCl(20毫升)中。在室温下搅拌反应混合物3小时后，浓缩至干而得淡黄色固体标题化合物(29)。HRMS419(MH+)。
制备例5
A.化合物(30)
将制备例3，步骤B的化合物(20)(0.67克，1.37毫摩尔)溶解在THF(5毫升)中。在该混合物中加入1N NaOH(6.9毫升)并在室温下搅拌所得溶液过夜。将反应混合物浓缩，用10％柠檬酸(w/v)酸化并用CH2Cl2萃取。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干而得黄色固体标题化合物(30)。Mp 122.7-123.4℃；MS461(MH+)。
实施例1
化合物(31)和(32)的制备
按制备例1，步骤E所述相同方式处理制备例2，步骤E化合物(17)(0.31克，0.66毫摩尔)而得化合物(31)和(32)的混合物，将其在HPLC Chiralpack AD柱上用30％异丙醇-70％己烷-0.2％二乙胺洗脱分离而得0.04克目标化合物(31)和0.07克目标化合物(32)。
化合物31mp＝174-175；[α]D22＝+96.0°(3.6毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z473(MH+)。
化合物32mp＝173-174；[α]D22＝+21.7°(8.4毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z473(MH+)。
实施例2
化合物(33)和(34)的制备
按上面实施例1的制备所述的，将0.31克制备例2步骤E的化合物(18)转化成化合物(33)和(34)的混合物，将其在Chiralpack AD柱上用30％异丙醇-70％己烷-0.2％二乙胺作为洗脱剂洗脱进行HPLC分离而得0.12克目标化合物(33)和0.04克目标化合物(34)。
化合物33mp＝178-179；[α]D22＝-30.5°(9.5毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z473(MH+)。
化合物34mp＝172-173；[α]D22＝-84°(3.5毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z473(MH+)。
实施例3
化合物(35)和(36)的制备
按制备例1，步骤E中所述相同方式处理制备例2，步骤B产物(0.4克，0.86毫摩尔)，取代高哌嗪(homopiperazine)(Aldrich)，而得化合物35和36的混合物，将其再以快速层析法，用10％ CH3OH∶NH3饱和/CH2Cl2作为洗脱剂洗脱分离而得0.13克目标化合物(35)和0.17克目标化合物(36)。
化合物(35)mp＝116-117；MS(FAB)m/z487(MH+)。
化合物(36)mp＝111-112；MS(FAB)m/z487(MH+)。
实施例 4
化合物(37)和(38)的制备
将制备例2，步骤D的酮(0.50克，1.23毫摩尔)，Histamine_(0.21克，1.8毫摩尔)和对甲苯磺酸(一水合物)溶在无水甲苯(40毫升)中并在迪安-斯达克阱装置中回流24小时。然后将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3萃取。之后将有机层以MgSO4脱水并浓缩至干。在硅胶上以快速层析法，3％ CH3OH(NH3饱和)-CH2Cl2洗脱纯化而得0.17克(28％产率)5-取代组胺加合物(38)为第一洗脱产物及0.08克(13％产率)的6-取代组胺加合物(37)为第二洗脱产物。
化合物(37)mp＝124-125；MS(FAB)m/z498(MH+)。
化合物(38)mp＝119-120；MS(FAB)m/z498(MH+)。
实施例(5)和(6)
使用上述相同程序及取代适宜的胺，制备下列化合物的混合物
实施例7
化合物(43)和(44)的制备
在制备例3，步骤C标题化合物(22)(1.0克，2.03毫摩尔)/DMF(20毫升)溶液中加入咪唑基钠(0.257克，2.85毫摩尔)。将反应混合物加热到90℃2小时。冷却反应并脱除DMF。加入饱和碳酸氢钠并用CH2Cl2萃取。以硫酸镁将有机层脱水，过滤及浓缩至干。粗产物以Biotage柱层析用3％CH3OH∶(氨饱和)-CH2Cl2洗脱纯化而得标题化合物为对映异构体混合物。在Prep HPLC Chiral AD柱上用35-40％异丙醇-己烷∶0.2％二乙胺洗脱分离该混合物成为纯对映异构体而得标题化合物(43)和(44)。MS497(MH+)。
实施例8
步骤A 化合物(45)的制备
将2-甲基咪唑溶在DMF(10毫升)中。在其中加入一当量的NaH并在室温下搅拌反应1小时。
步骤B 化合物(46)的制备
按实施例7所述的类似程序，用2-甲基咪唑基钠(45)取代咪唑基钠，制得标题化合物(46)的外消旋混合物。MS511(MH+)。
实施例9
化合物(47)和(48)的混合物
按实施例8的相同方式，在步骤A中用4-甲基咪唑取代进行化合物(22)的反应，得到4-和5-甲基取代咪唑衍生物(47)和(48)的混合物。
实施例10
步骤A 化合物(49)的制备
在经SEM保护的甲基咪唑(30克，0.141摩尔)(按文献程序，Whitten，J.P.，J.Org.Chem.1986，51，1891-1894制得)/THF(250毫升)中，在-78℃下在1小时期间加入2.5M正丁基锂(74毫升，0.184摩尔)。在-78℃下搅拌溶液一小时后，在1/2小时期间加入二硫化二苯基(34.27克，0.155摩尔)/THF(125毫升)溶液。搅拌混合物并热到室温过夜。脱除溶剂后，用乙酸乙酯(250毫升)稀释剩余物，并依次用1.0M NaOH(5×50毫升)及盐水(50毫升)萃取。将有机层以Na2SO4脱水，过滤和浓缩。将粗产物(45.28克，0.141摩尔)溶于乙醇(100毫升)和5M HCl水溶液(100毫升)中并在60℃下搅拌12小时。脱除溶剂并将剩余物溶在蒸馏H2O中。加入5M NaOH水溶液直到pH＝8，然后用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层合并并用盐水洗涤，以Na2SO4脱水，过滤和浓缩。以快速层析法用70％己烷∶丙酮洗脱纯化而得白色固体产物。将该胺再与NaH(1当量)在DMF中反应一小时得到标题化合物(49)。
步骤B 化合物(50)的制备
将制备例4，步骤E的化合物(27)按实施例8的相同方式进行反应，以4-甲基-2-苯基硫烷基(sulfanyl)-1H-咪唑钠(49)取代，而得淡黄色固体标题化合物(50)。MS643(MH+)。
实施例11
步骤A 化合物(51)和(52)的混合物
按实施例9中的相同方式处理制备例4，步骤E的化合物(27)而得4-和5-取代咪唑标题化合物(51)和(52)的混合物。
步骤B 纯(+，-)化合物(53A)和(53B)；和纯(+，-)化合物
(54A)和(54B)的制备；
将上面步骤A的化合物使用制备型HPLC Chiral AD柱，用20％异丙醇-己烷∶20％二乙胺洗脱分离成(4和5)(+)对映异构体与(4和5)(-)对映异构体的混合物。MS532(MH+)。然后将纯(+)和(-)对映异构体对与三苯基甲基氯(Aldrich)在CH2Cl2中反应，于0℃下起始并于3小时期间热至室温。将粗产物以柱层析用50％乙酸乙酯-丙酮洗脱纯化而得纯(+)和(-)4-甲基取代对映异构体(53A)和(53B)；MS533(MH+)。然后用100％甲醇冲涤该柱，将液份浓缩并用氨饱和的甲醇在回流温度下处理剩余物过夜。将产物以柱层析用50％乙酸乙酯-丙酮洗脱纯化而得纯(+)和(-)5-甲基取代对映异构体(54A)和(54B)；MS533(MH+)。
实施例12
化合物(55)和(56)的制备
将制备例4，步骤F的化合物(28)以制备型HPLC使用Chiral AD柱用20％异丙酮∶己烷∶0.2％二乙胺洗脱分离成纯对映异构体而得纯标题化合物(55)和(56)。MS519(MH+)。
实施例13
化合物(57)的制备
将制备例4，步骤G的化合物(29)(0.20克，48毫摩尔)溶解在CH2Cl2(10毫升)中。加入三乙胺(0.30毫升，1.92毫摩尔)，接着加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(Aldrich)(1.3毫升，9.6毫摩尔)并在室温下搅拌过夜。用1.0N NaOH骤止反应并用CH2Cl2萃取。以MgSO4将有机层脱水，过滤并浓缩。以柱层析法，用3-5％氨饱和的甲醇-CH2Cl2洗脱纯化而得白色固体标题化合物(57)。MS464(MH+)。
实施例14和15
通过取代以适宜的异氰酸酯，并按照上面实施例13中所述程序，制备下列化合物
实施例16
化合物(60)的制备
按照制备例4，步骤G中所述程序将化合物(55)去保护而得起始胺的(+)对映异构体，其接着与4-氯苯基异氰酸酯(Aldrich)(0.05克，0.34毫摩尔)按上面实施例13的相同方式反应而得白色固体标题化合物(60)。MS572(MH+)。
实施例17
化合物(61)的制备
按制备例4，步骤G中所述程序将化合物(56)去保护而得起始胺的(-)对映异构体，按上面实施例16的相同方式反应而得白色固体标题化合物(61)。MS572(MH+)。
实施例18
化合物(62)的制备
按实施例16中所述程序，用氯甲酸环己基酯(BASF)取代异氰酸酯而得白色固体标题化合物(62)。MS545(MH+)。
实施例19
化合物(63)的制备
按上面实施例18中所述相同程序，代以实施例17所得起始胺的(-)对映异构体，得到白色固体标题化合物(63)。MS545(MH+)。
制备例6A.三丁基-(2-乙氢基-乙烯基)-锡烷(64)的制备
于一密封管内，加入乙氧基乙炔(Fluka)，接着加入氢化三丁基锡(Aldrich)并加热到55℃两天。然后将反应混合物浓缩成棕红色液体。通过蒸馏的纯化得到灰白色液体标题化合物(64)。沸点范围98°-115℃，(0.35至0.2mmHg)。
步骤B 化合物(65)的制备
在制备例4，步骤A化合物(23)(6.51克，13.29mM)，二氯双(三苯基膦)钯(II)(Aldrich)(0.373克，0.53mM)和氯化四丁铵(Aldrich)(3.69克，13.29mM)在DMF(50毫升)中的溶液内加入制备例6，步骤A的化合物(64)。在75-80℃氮气氛下搅拌过夜。将反应冷却到室温后，加入KF(0.93克，15.94mM)的H2O(70毫升)溶液。在添加时形成沉淀物。搅拌反应混合物15分钟后加入CH2Cl2并再搅拌15分钟。用CH2Cl2萃取反应混合物，将有机层以硫酸镁脱水，过滤和浓缩。以硅胶柱层析法用1∶3％-1∶1％乙酸乙酯-己烷洗脱纯化而得黄色固标题化合物(65)，mp 86-90℃。
步骤C 化合物(66)的制备
在制备例6，步骤B的化合物(65)(3.25克，6.76mM)在THF/H2O(33.7毫升/7.3毫升)中的溶液内加入乙酸汞(II)。在室温下搅拌反应15分钟，在其间形成沉淀物。然后在混合物中加入饱和KI溶液(70-80毫升)并搅拌5分钟。加入CH2Cl2并搅拌1小时。用CH2Cl2(2×100毫升)萃取反应。将有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩而得淡棕色固体标题化合物(66)。MS453(MH+)。
D 化合物(67)的制备
在制备例6，步骤C的化合物(66)(3.06克，6.8mM)/乙醇(40毫升)溶液内在数分钟期间分两份加入硼氢化钠(0.31克，8.1mM)。搅拌反应45分钟后，浓缩，加入乙酸乙酯并用盐水洗涤。再用乙酸乙酯萃取盐水层后，合并有机层，以硫酸镁脱水，过滤并浓缩成固体。用硅胶柱层析法以1∶1-5∶1乙酸乙酯-己烷洗脱进一步纯化而得白色固体标题化合物(67)。熔点范围120-130℃；MS455(MH+)。
E 化合物(68)的制备
按制备例3，步骤C中所述相同方式将制备例6，步骤D的化合物(67)反应而得桃红色固体标题化合物(68)。
F 化合物(69)的制备
在制备例6，步骤D的化合物(68)(0.1克，0.19mM)溶解在THF(2.5毫升)中。在该混合物中加入LiI(Aldrich)(0.064克，0.48mM)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶取在CH2Cl2中并用盐水(25ml)洗涤。将有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩而得黄棕色固体标题化合物(69)。
实施例20
化合物(70)的制备
按实施例8，步骤B中所述相同方式将制备例6，步骤E的化合物(68)反应而得白色固体标题化合物(70)。熔点94-101℃。
实施例21
化合物(71)的制备
在制备例6，步骤F的化合物(69)(0.3克，0.05mM)/CH3CN(1毫升)中加入咪唑(Aldrich)(0.014克，0.2mM)。将反应加热至52℃并搅拌过夜。将反应冷却，浓缩，然后用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩。该产物用硅胶柱层析法以0-5％甲醇/氨饱和∶CH2Cl2洗脱纯化而得白色固体标题化合物(71)。熔点95-104℃；MS505(MH+)。
实施例22
化合物(72)的制备
基本上按实施例21所述相同方式，以2-甲基咪唑取代咪唑反应而得淡褐色固体标题化合物(72)。熔点93-104℃。
实施例23
化合物(73)的制备
将实施例21的化合物(71)(0.31克，0.06mM)溶解在4M HCl/二氧杂环己烷(0.5毫升)中并搅拌1小时。将反应混合物浓缩而得淡黄色固体标题化合物(73)。熔点195-205℃。
实施例24
合物(74)的制备
在实施例23化合物(73)(0.026克，0.05mM)/CH2Cl2溶液中加入三乙胺(Aldrich)(0.046毫升，0.33mM)接着加入甲烷磺酰氯(Aldrich)(0.01毫升，0.1mM)。在室温下搅拌反应36小时。用饱和碳酸氢钠(50毫升)骤止反应并用乙酸乙酯萃取(2×75毫升)。将有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩。该产物用制备型薄层层析以90∶10CH2Cl2∶甲醇(以氨饱和)洗脱纯化而得标题化合物(74)。熔点105-116℃。
实施例25
化合物(75)的制备
将实施例22化合物(72)在4M HCl/二氧杂环己烷中搅拌2小时。将反应混合物浓缩而得灰白色固体标题化合物(75)。熔点185-203℃。
实施例26-29
按实施例13所述相同方式，代以适宜的异氰酸酯反应实施例25化合物(75)而制备下列化合物
实施例30
A.氯甲酸环己酯的制备
在光气在甲苯中的溶液(262毫升，1.93mM溶液，0.5摩尔)中在0℃下一小时期间滴加环己醇(Aldrich)(25毫升，0.2摩尔)/CH2Cl2(50毫升)溶液。将反应用3小时热至室温并搅拌过夜。脱除掉挥发物而得无色液体标题化合物(80)。
B.化合物(81)的制备
按实施例13所述相同方式，用实施例30步骤A的酰氯(80)取代异氰酸酯来反应实施例25化合物(75)而得灰白色半固体标题化合物(81)。熔点89-98℃。
实施例31
化合物(82)的制备
按实施例13所述相同方式，用甲烷磺酰氯取代异氰酸酯来反应实施例25化合物(75)而得褐色半固体标题化合物(82)。熔点120-129℃。
实施例32
熔化合物(75)分离成(+)和(-)对映异构体(83)和(84)
使用制备型Chiralpak-AD柱层析，用85∶15∶0.2％ 2-丙醇∶己烷/二乙胺洗脱分离化合物(75)成为(+)和(-)对映异构体而分别得到标题化合物(83)和(84)。
实施例33
化合物(85)的制备
按实施例27的相同方式来反应化合物(83)而得白色固体标题化合物(85)。熔点122-129℃。
实施例34
化合物(86)的制备
按实施例27的相同方式来反应化合物(84)而得白色固体标题化合物(86)。熔点118-133℃。
实施例35
化合物(87)和(88)的制备
按实施例21所述相同方式，用4-甲基咪唑取代咪唑来反应实施例19化合物(69)而得4和5取代咪唑衍生物的混合物。随后用三苯甲基氯(Aldrich)(0.047克，0.17mM)处理该混合物(0.234克，0.45mM)并用制备型薄层层析以1∶6％乙酸乙酯-丙酮洗脱分离而得纯异构体(87)和(88)。熔点(87)97-107℃(白色固体)。
实施例36
化合物(89)的制备
按实施例25所述相同方式来反应实施例35化合物(87)(0.085克，0.16mM)。然后使用制备型Chiralpak-AD柱层析，用15-85％异丙醇∶己烷，0.2％二乙胺洗脱分离所得对映异构体混合物而得到灰白色固体对映异构体1和2。
实施例37
化合物(91)的制备
按实施例27的相同方式来反应实施例36的对映异构纯化合物(89)(0.02克，0.049mM)而得白色固体标题化合物(91)。熔点130-142℃。
实施例38
化合物(92)的制备
按实施例27的相同方式来反应实施例36的对映异构纯化合物(90)(0.023克，0.054mM)而得标题化合物(92)。熔点125-135℃。
制备例7
A.化合物(93A和B)
将制备例1，步骤F的哌嗪基化合物(9)和(10)的混合物在THF中于-78℃下与LDA(1.1当量)反应并搅拌1.5小时。将混合物热到-20℃后，加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(N-phenyl trifluoromethanesulfonimide)(1.1当量)。在室温下搅拌过夜后，用EtOAc萃取混合物并用H2O洗涤。以Na2SO4脱水并浓缩。以快速硅胶柱层析法纯化和分离而得纯化合物(93A和93B)。
B.化合物(94)的制备
将上面所得化合物(93A)溶于DMF中。依序添加，Et3N(29当量)，丙烯酸乙酯(5.4当量)，K2CO3(5当量)，Bu4NBr(2当量)和乙酸钯(II)(0.13当量)。搅拌混合物并加热到100℃ 4小时。冷却后，将混合物浓缩并将剩余物溶取在CH2Cl2中，再用CH2Cl2/H2O萃取。将有机层以Na2SO4脱水后，浓缩并将剩余物以快速氧化硅柱层析法纯化而得标题化合物(94)。
C.化合物(95)的制备
将化合物(94)溶在经冰浴中冷却的EtOH中并与NaBH4(15当量)反应3分钟。然后加入CuCl(2当量)并在室温下搅拌2小时。将混合物过滤，浓缩并用CH2Cl2萃取。用水接着盐水洗涤，以Na2SO4脱水及浓缩成标题化合物(95)和羟基化合物(96)的混合物。
D.化合物(96)的制备
将化合物(95)进一步与LiBH4(3当量)在THF中，于回流温度下反应4小时。加入EtOAc并用Na2CO3洗涤混合物后，以Na2SO4脱水并浓缩而得标题化合物(96)。
E.化合物(97)的制备
将化合物(96)溶于CH2Cl2中，依次加入Et3N(3当量)和甲烷磺酰氯(1.5当量)。在室温下搅拌混合物过夜后，用CH2Cl2稀释并用Na2CO3洗涤。以Na2SO4脱水和浓缩而得标题化合物(97)。
F.化合物(98)和(99)
在咪唑钠(Aldrich)/DMF溶液中加入NaH(2当量)。搅拌15分钟后，加入化合物(97)(上面所得)(1当量)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩后用乙酸乙酯萃取。用Na2CO3洗涤，以Na2SO4脱水，过滤，再浓缩。将粗产物以快速氧化硅柱层析纯化。在Chiracel AD柱上完成纯(+)对映异构体和纯(-)对映异构体的进一步分离而得标题化合物(98)和(99)。
G.化合物(100)和(101)
将化合物(98)和(99)通过在浓HCl中回流5小时而个别地水解成其游离胺。将反应混合物分别倒在冰中并用NH4OH碱化。然后用CH2Cl2萃取溶液，以Na2SO4脱水，过滤及浓缩而得标题化合物(100)和(101)。
制备例8
化合物(102)和(103)的制备
按制备例7，步骤A-G所述类似方式，在步骤F中用2-甲基咪唑取代咪唑钠而制得标题化合物(102)和(103)。
制备例9
A. 化合物(104)
按制备例1，步骤E所述相同方式将制备例4的化合物(23)与哌嗪反应而得化合物(104)。
B. 化合物(105)的制备
将上面的化合物(104)用6N HCl在回流温度下水解过夜。将经冷却的反应混合物用50％w/w NaOH碱化后用80％ THF-EtOAc萃取。将有机层以MgSO4脱水，过滤及浓缩至干而得标题化合物(105)。
C. 化合物(106)和(107)的制备
将化合物(105)溶解于50∶1 MeOH∶H2O中，然后加入重碳酸二-叔丁酯(2当量)。调整pH至9并在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并用CH2Cl2萃取。将有机层以Na2CO3洗涤，脱水，过滤及浓缩至干而得标题化合物(106)和(107)的混合物。
D. 化合物(107)的制备
在上面步骤C的化合物(106)和(107)在80％ MeOH∶H2O中的混合物内，在室温下加入碳酸铯(2当量)。搅拌反应过夜。然后将混合物浓缩，用CH2Cl2萃取，用H2O洗涤，以MgSO4脱水，过滤及浓缩至干而得标题化合物(107)。
E. 化合物(108A和B)的制备
按制备例7，步骤A所述类似方式，将化合物(107)与N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺反应而得标题化合物(108A和108B)。
F. 化合物(109)的制备
按制备例7，步骤B所述类似方式，将化合物(108A)与丙烯酸乙酯反应而得标题化合物(109)。
G. 化合物(110)的制备
按制备例7，步骤C所述类似方式，将化合物(109)与NaBH4和CuCl反应而得标题化合物(110)。
H. 化合物(111)的制备
在化合物(110)溶解于THF中之后加入1M LiAlH4/THF(1当量)并在室温下搅拌1.5小时。在该混合物中加入H2O和15％ NaOH并用EtOAc萃取。用盐水洗涤反应物，以MgSO4脱水，过滤及浓缩。用快速氧化硅柱层析以20％ EtOAc/CH2Cl2洗脱纯化而得羟基标题化合物(111)。
I. 化合物(112)的制备
按制备例7，步骤E所述类似方式，将化合物(111)与甲烷磺酰氯反应而得标题化合物(112)。
J. 化合物(113)、(114)、(115)和(116)的制备
按制备例7，步骤F所述类似方式，用4-甲基咪唑取代咪唑钠反应化合物(112)。得到(+，-)4和(+，-)5-甲基咪唑的混合物。以实施例11中所述相同方式处理该混合物而得纯立体异构物(113)、(114)、(115)和(116)。
K. 化合物(117)和(118)的制备
将化合物(113)和(114)在HCl/二氧杂环己烷中搅拌4小时而水解成其游离胺。然后将该混合物浓缩至干而得标题化合物(117)和(118)。
制备例10
化合物(119)和(120)的制备
按制备例9，步骤A-K所述类似方式，在步骤J中代以4，5-二甲基咪唑而制备化合物(119)和(120)。
实施例39-45
按实施例13所述相同方式，代以适宜的异氰酸酯或氯甲酸酯反应制备例7化合物(100)或(101)而制备下列化合物
或
实施例46-51
按实施例13所述相同方式，代以适宜的异氰酸酯或氯甲酸酯反应制备例8化合物(102)或(103)而制备下列化合物
或
实施例52-59
按实施例13所述相同方式，代以适宜的异氰酸酯、氯甲酸酯或磺酰氯反应制备例9化合物(117)或(118)而制备下列化合物
或
实施例60-69
按实施例13所述相同方式，代以适宜的异氰酸酯、氯甲酸酯或磺酰氯反应制备例10化合物(119)或(120)而制备下列化合物
或
制备例11
A. 化合物(182)的制备
将2，2-二甲基丙烯酸乙酯(50.0克，2.0当量)与咪唑(13.28克，200毫摩尔)在90℃下搅拌48小时。将所得溶液冷却，用300毫升H2O-CH2Cl2(1∶1)稀释并分开液相。用CH2Cl2(2×75毫升)萃取水层并将合并有机层以Na2SO4脱水及真空浓缩。将粗混合物以快速层析法用10％MeOH/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得透明油状纯产物。CIMSMH+＝197。
B. 化合物(183)的制备
用LiAlH4(51毫升，1M乙醚中溶液，1.0当量)处理制备例11，步骤A标题化合物溶液(10.0克，50.96毫摩尔)。将反应混合物搅拌一小时后滴加饱和Na2SO4(～3.0毫升)予以骤止。将所得浆液用Na2SO4(固体)脱水，以EtOAc(100毫升)稀释并滤经硅藻土塞。将滤液浓缩而得粗产物，其不再纯化即使用。CIMSMH+＝155。
C. 化合物(184)的制备
在Ph3P(3.95克，1.2当量)和咪唑(1.02克，1.2当量)在CH2Cl2(30毫升)中的溶液内于15分钟期间分数份加入碘(3.83克，1.2当量)，接着加入制备例11，步骤B的标题化合物(3.83克，12.56毫摩尔)/CH2Cl2(10毫升)溶液。将所得溶液搅拌1小时后真空浓缩。将剩余物溶在THF(100毫升)中，用KOt-Bu(4.51克，3.2当量)处理并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(100毫升)与CH2Cl2(100毫升)稀释，分开液相，并用CH2Cl2(2×50毫升)萃取水层。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤，及减压浓缩。将产物以快速层析法用纯EtOAc接着用5％MeOH/EtOAc作为洗脱剂予以纯化而得淡黄色油状物(184)。CIMSMH+＝137
D. 化合物(185)的制备
在制备例11，步骤C标题化合物(184)(0.30克，2.0当量)，化合物(23)(0.50克，1.02毫摩尔)，Bu4NBr(0.66克，2.0当量，TEA(2.84毫升，20当量)和K2CO3(0.70克，5.0当量)在DMF(10毫升)中的溶液内加入Pd(OAc)2(0.023克，10摩尔％)。将所得溶液加热到100℃ 48小时，冷却到室温，并减压浓缩。将剩余物用水(50毫升)与CH2Cl2(50毫升)稀释，分开液相，并用CH2Cl2(2×25毫升)萃取水层。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤及真空浓缩。粗产物以快速柱层析法使用8％ MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得化合物(184)与偶合产物(185)的4∶1混合物。将此混合物(0.27克)置于CH2Cl2∶TFA(7.0毫升，5∶2)中搅拌1.5小时。将粗产物减压浓缩，用NaOH(1N)中和，并用CH2Cl2(3×20毫升)萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤和真空浓缩。粗剩余物以快速层析法用15％(10％NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得褐色固体标题化合物(185)。LCMSMH+＝445。
实施例70
化合物(186)的制备
在制备例11，步骤D化合物(185)(0.02克，0.045毫摩尔)和TEA(0.010毫升，1.5当量)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.005毫升，1.3当量)。将所得溶液在室温下搅拌12小时并用饱和NaHCO3(5毫升)稀释，分开液相，且用CH2Cl2(3×10毫升)萃取水层。将合并有机层以Na2SO4脱水并真空浓缩。粗产物以快速层析法使用8％(10％ NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得褐色固体标题化合物(186)。熔点124-129℃；LCMSMH+＝523。
实施例71
化合物(187)的制备
在实施例70的化合物(186)(0.08克，0.0153毫摩尔)和DBU(0.11毫升，5.0当量)在甲苯(5毫升)中的溶液内加入pTosNHNH2(0.085克，3当量)并将所得溶液加热到回流。随后，于6小时期间每隔2小时将溶液冷却并加入另一份pTosNHNH2(3.0当量)并将溶液加热到回流。在最后添加后的加热回流2小时之后，将溶液冷却，用CH2Cl2(25毫升)稀释并用饱和NaHCO3(3×20毫升)洗涤。将有机层以Na2SO4脱水，过滤及减压浓缩。粗反应混合物以快速柱层析法使用5％(10％ NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2作为洗脱剂予以纯化而得标题化合物(187)为褐色固体。mp112-116℃；LCMSMH+＝525。
制备例12
A.化合物(188)的制备
将文献化合物1H-咪唑-4-甲醛(carbaldehyde)根据文献程序Kelley，等人，J.Med.Chem，20(5)，(1977)，721予以三苯甲基化而得标题化合物(188)。
B. 化合物(189)的制备
将Ph3PCH3Br(1.4克，2.3当量)/THF(10毫升)中滴加nBuLi(2.00毫升，2.2当量；1.7M，己烷中)。在室温下搅拌所得桔色溶液30分钟后，冷却到-78℃并加入经三苯甲基保护的1(3)H-咪唑-4-甲醛(0.50克，1.48毫摩尔)/THF(7.0毫升)。将所得溶液慢慢热至室温并搅拌过夜。添加水(20毫升)骤止反应并用CH2Cl2(3×20毫升)萃取。将合并有机液以Na2SO4脱水并真空浓缩。粗产物经快速层析法用45％己烷/EtOAc溶液作为洗脱剂予以纯化而得白色固体标题化合物(189)。
C. 化合物(190)的制备
在制备例2，步骤B化合物(12)(0.44克，0.95毫摩尔)，制备例12，步骤B化合物(189)(0.32克，1.0当量)，Bu4NBr(0.61克，2.0当量)，和K2CO3(0.66克，5.0当量)在DMF(8.0毫升)中的溶液内添加Pd(OAc)2(0.021克，0.10当量)。将所得溶液加热到100℃过夜，冷却，并减压浓缩。剩余物用水(50毫升)和CH2Cl2(50毫升)稀释，分开液相，并用CH2Cl2(2×50毫升)萃取水层。将合并有机相以Na2SO4脱水并真空浓缩。粗产物经快速层析法使用100％ EtOAc作为洗脱剂予以纯化。LCMS723(MH+)。
实施例72
化合物(191)的制备
在制备例12，步骤C标题化合物(1.43克，1.97毫摩尔)/水(70毫升)溶液中加入AcOH(70毫升)。将所得溶液回流加热2小时，冷却到室温并通过滴加50％(w/w)NaOH予以中和。然后用CH2Cl2(3×200毫升)萃取该溶液并将合并有机层以Na2SO4脱水及减压浓缩。粗产物以快速层析法用10％(10％NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化。mp＝190℃(分解)LCMSMH+＝483。
实施例73
化合物(192)和(193)的分离
将实施例72的标题化合物(191)以制备型HPLC使用ChiralPak AD柱用70∶30己烷∶iPrOH(含0.2％二乙胺)作为洗脱剂分离成单独(+)-和(-)-对映异构体。化合物(192)FABMSMH+＝481；mp＝109-112℃；[α]D22＝+398°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)化合物(193)FABMSMH+＝481；mp＝126-129℃；[α]D22＝-367°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)。
实施例74
化合物(194)的制备
将实施例72标题化合物(191)溶在甲苯(50毫升)中并加入DBU(0.26毫升，5.0当量)和pTosNHNH2(0.33克，3.3当量)。将所得溶液加热到回流2.5小时后冷却到室温并加入另一份pTosNHNH2(0.33克，3.3当量)将反应混合物再回流加热2小时并冷却到室温。用饱和NaHCO3(100毫升)稀释所得溶液并用CH2Cl2(3×100毫升)萃取。将合并有机液以盐水洗涤，Na2SO4脱水，过滤，并真空浓缩。粗产物以快速层析法用5％(10％ NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得纯产物(194)。mp158-162；LCMSMH+＝483。
实施例75
化合物(195)和(196)的分离
以上面实施例73的类似方式，分离出下列对映异构体化合物(195)LCMSMH+＝483；mp＝129-131℃；[α]D22＝+134°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)化合物(196)LCMSMH+＝483；mp＝125-126℃；[α]D22＝-105°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)。
制备例13
化合物(197)的制备
将咪唑(2.50克，36.72毫摩尔)和碱性氧化铝(15克)混合并摇动15分钟后，加入炔丙基氯(2.66毫升，1.0当量)。将所得混合物搅拌84小时并悬浮在EtOAc中。将浆液过滤并用H2O和盐水洗涤滤液，再以Na2SO4脱水。过滤该溶液并减压浓缩而得透明油状物。
实施例76
化合物(198)的制备
将化合物(23)(0.50克，1.02毫摩尔)和制备例13的化合物(197)(0.22克，2.0当量)在TEA(3.0毫升)和吡啶(0.5毫升)中的溶液除氧气15分钟后，加入PdCl2(PPh3)2(0.018克，2.5摩尔％)和CuI(0.002克，1.0摩尔％)。将所得溶液加热48小时。将反应混合物冷却到室温，用H2O稀释，并用CH2Cl2萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤和浓缩。粗产物经用快速层析法以8％ MeOH/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化。mp＝109-112℃；LCMS515(MH+)。
实施例14
A. 化合物(199)的制备
在制备例3，步骤C化合物(21)(2.83克，6.37毫摩尔)溶解在120毫升二氯甲烷和0.16毫升去离子水中。将Dess-Martin全碘烷(periodinane)(3.85克，9毫摩尔)以固体形式在环境温度下加入并搅拌反应混合物4小时。然后加入20％ Na2S2O3溶液(50毫升)并搅拌15分钟。分离液层并用饱和NaHCO3洗涤二氯甲烷层，以硫酸镁脱水，过滤并浓缩而得标题产物(199)。FABMS445(MH+)。
B. 化合物(200)的制备
将4-碘-1-三苯甲基-咪唑(根据文献程序制得，Kirk，KennethL.；J.Heterocycl.Chem.；EN；22；1985；57-59)(0.48克，1.1毫摩尔)在氮气氛下溶解在5毫升二氯甲烷中。加入溴化乙基镁(0.36毫升)并搅拌反应混合物。30分钟后，将化合物(199)(0.44克，1毫摩尔)溶解在5毫升二氯甲烷中并搅拌加到反应混合物内。在环境温度下搅拌4小时之后，用饱和氯化铵溶液洗涤该混合物，以硫酸镁脱水，过滤并蒸发而得固体剩余物。在快速硅胶柱上用乙酸乙酯作为洗脱剂以层析法纯化该产物而得标题化合物(200)。FABMS756(MH+)。
实施例77
化合物(201)的制备
将化合物(200)(0.6克)溶解在10毫升三氟乙酸中并在环境温度下搅拌。7小时后，将反应混合物于真空下蒸发干并在硅胶上用5％2N甲醇∶氨/二氯甲烷层析分离而得标题化合物(201)。FABMS514(MH+)。
制备例15
A. 化合物(202)的制备
将化合物(200)(0.5克，0.66毫摩尔)溶解在5毫升二氯甲烷。加入三乙胺(0.14毫升，0.99毫摩尔)和甲烷磺酰氯(0.062毫升，0.79毫摩尔)并将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物加到盐水中并用二氯甲烷萃取三次。以硫酸镁脱水，过滤并真空浓缩干而得剩余物，其在硅胶上用乙酸乙酯作为洗脱剂层析分离而得标题化合物(202)。FABMS537(MH+)。
B. 化合物(203)的制备
按实施例77相同方式将化合物(202)去三苯甲基而得标题化合物(203)。FABMS495(MH+)。
实施例78
化合物(205，206)的制备
将化合物(203)(77mg)在乙醇中于氢气氛下以PtO2氢化24小时。滤除催化剂后，蒸发乙醇，并用Chiral Technologies_AD HPLC柱层析，得到标题化合物，为两个纯对映异构物(205)和(206)。FABMS497(MH+)。
制备例16
化合物(207)的制备
将化合物(200)(0.15克，0.198毫摩尔)溶解在4毫升二氯甲烷和5微升去离子水中。加入Dess-Martin全碘烷(0.12克，0.3毫摩尔)并搅拌反应混合物4小时。加入5毫升20％ Na2S2O3溶液并再搅拌反应混合物15分钟。分离液层并用饱和NaHCO3洗涤二氯甲烷层，以硫酸镁脱水，过滤并蒸发而得标题化合物(207)。FABMS753(MH+)。
权利要求
1.一种式(1.0)化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
a，b，c和d中有一个表示N或N+O-；且其余的a，b，c和d基表示碳，其中每一碳都具有结合到该碳的R1或R2基；或
a，b，c和d每一个皆为碳，其中每一碳都具有结合到该碳的R1或R2基；
点线(---)表示可任选存在的键；
X当该可任选存在的键不存在时，表示N或CH，且当该可任选存在的键存在时，表示C；
当该可任选存在的键是存在于碳原子5与碳原子6之间时，则只有一个A取代基键结到C-5且只有一个B取代基键结到C-6且A或B为H以外者；
当该可任选存在的键不存在于碳原子5与碳原子6之间时，则有两个A取代基键结到C-5，且有两个B取代基键结到C-6，其中每一A和B取代基独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-(CH2)pR26；
(6)-C(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(7)-C(O)NHR9；
(8)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(9)-C(O)NHR26；
(10)-(CH2)pC(R9)-O-R9a；
(11)-(CH2)p(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)R9；
(13)-(CH2)pC(O)R27；
(14)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(15)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(16)-(CH2)pC(O)N(R26)2；其中每一R26相同或不同；
(17)-(CH2)pN(R9)-R9a；
(18)-(CH2)pN(R26)2，其中R26相同或不同；
(19)-(CH2)pNHC(O)R50；
(20)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(21)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中每一R27a相同或不同；
(22)-(CH2)pNR51C(O)R27，或R51与R27一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(23)-(CH2)pNR51C(O)NR27，或R51和R27一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(24)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中每一R27a相同或不同；
(25)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中每一R51相同或不同；
(26)-(CH2)pNHCO2R50；
(27)-(CH2)pNC(O)NHR51；
(28)-(CH2)pCO2R51；
(29)-NHR9；
(30)
其中R30与R31相同或不同；
(31)
其中R30，R31，R32和R33相同或不同；
(32)-链烯基-CO2R9a；
(33)-链烯基-C(O)R9a；
(34)-链烯基-CO2R51；
(35)-链烯基-C(O)-R27a；
(36)(CH2)p-链烯基-CO2-R51；
(37)-(CH2)pC＝NOR51及
(38)-(CH2)p-苯二甲酰亚胺；
p为0，1，2，3或4；
每一R1与R2独立地选自下列之中H，卤基，-CF3，-OR10，COR10，-SR10，-S(O)tR15其中t为0，1或2，-N(R10)2，-NO2，-OC(O)R10，CO2R10，-OCO2R15，-CN，-NR10COOR15，-SR15C(O)OR15，-SR15N(R13)2但其限制条件为-SR15N(R13)2中的R15不为-CH2且其中每一R13独立地选自H或-C(O)OR15，苯并三唑-1-基氧基，四唑-5-基硫基，或被取代的四唑-5-基硫基，炔基，链烯基或烷基，该烷基或链烯基可任选被卤素，-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同且各独立地表示H，或任一R1和R2取代基；
R5，R6，R7和R7a各独立地表示H，-CF3，-COR10，烷基或芳基，该烷基或芳基可任选被下列取代基取代-OR10，-SR10，-S(O)tR15，-NR10COOR15，-N(R10)2，-NO2，-C(O)R10，-OCOR10，-OCO2R15，-CO2R10，OPO3R10，或R5与R6组合表示＝O或＝S；
R8选自下列之中
H，
R9选自下列之中
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳烷氧基；
(4)被取代的芳烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)被取代的杂芳基烷基；
(11)杂芳基链烯基；
(12)被取代的杂芳基链烯基；
(13)杂芳基炔基；
(14)被取代的杂芳基炔基；
(15)芳烷基；
(16)被取代的芳烷基；
(17)链烯基；及
(18)被取代的链烯基；
其中所述被取代的R9基被一或更多个选自下列之中的取代基取代；
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)环烷基；
(10)芳基烷基；
(11)杂芳基；
(12)杂芳基烷基和
(13)
其中R14独立地选自下列之中H，烷基；芳基，芳烷基，杂芳基和杂芳基烷基；
R9a选自下列之中烷基或芳烷基；
R10选自下列之中H；烷基；芳基或芳烷基；
R11选自下列之中
(1)烷基；
(2)被取代的烷基；
(3)芳基；
(4)被取代的芳基；
(5)环烷基；
(6)被取代的环烷基；
(7)杂芳基；
(8)被取代的杂芳基；
(9)杂环烷基；及
(10)被取代的杂环烷基；
其中所述被取代的R11基具有1，2或3个选自下列之中的取代基
(1)-OH；
(2)卤素及
(3)烷基；
R11a选自下列之中
(1)H；
(2)OH；
(3)烷基；
(4)被取代的烷基；
(5)芳基；
(6)被取代的芳基；
(7)环烷基；
(8)被取代的环烷基；
(9)杂芳基；
(10)被取代的杂芳基；
(11)杂环烷基；及
(12)被取代的杂环烷基；
其中所述被取代的R11a基具有1或更多个选自下列之中的取代基；
(1)OH；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)环烷基；
(7)杂环烷基；
(8)芳烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)链烯基；及
(11)杂链烯基；
R12选自下列之中H，或烷基；
R15选自下列之中烷基或芳基；
R21，R22或R46独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)烷基；
(3)芳基；
(4)被取代的芳基，
可任选被一或多个选自下列之中的取代基取代烷基，卤素，CF3或OH；
(5)环烷基；
(6)被取代的环烷基；
可任选被1或更多个选自下列之中的取代基取代烷基，卤素，CF3或OH；
(7)具有下式的杂芳基，
和
(8)具有下式的杂环烷基
其中R44选自下列之中
(1)-H，
(2)烷基；
(3)烷基羰基；
(4)烷氧基羰基
(5)卤代烷基和
(6)-C(O)NH(R51)；
其中R21，R22或R46为具有上式的杂环烷基，环V为
和
R26选自下列之中
(1)-H；
(2)烷基；
(3)烷氧基；
(4)-CH2-CN；
(5)R9；
(6)-CH2CO2H；
(7)-C(O)烷基和
(8)CH2CO2烷基；
R27选自下列之中
(1)-H；
(2)-OH；
(3)烷基；及
(4)烷氧基；
R27a选自下列之中
(1)烷基；或
(2)烷氧基；
R30至R33独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)-OH；
(3)＝O；
(4)烷基；
(5)芳基和
(6)芳烷基；
R50选自下列之中
(1)烷基；
(2)杂芳基；
(3)被取代的杂芳基和
(4)氨基；
其中在所述被取代的R50基上的所述取代基独立地选自下列之中烷基，卤素；或-OH；
R50a选自下列之中
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基和
(3)氨基；
R51选自下列之中-H，或烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其具有下示
其中
X＝CH或N；
B当该C-5与C-6之间可任选存在的键存在时为H，且在该C-5与C-6之间可任选存在的键不存在时每一B皆为H；
或具有下示结构
其中
X＝CH或N；
A当该C-5与C-6之间可任选存在的键存在时为H，且在该C-5与C-6之间可任选存在的键不存在时，每一A皆为H。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R1至R4各独立地选自H或卤素；
R5至R7为H；
a为N且剩余的b，c和d皆为碳，或a，b，c和d皆为碳；且
R8为基2.0或4.0。
4.根据权利要求2的化合物，其具有式(1.0A)，且其中
a为N且其余的b，c和d皆为碳，且
R1至R4各独立地为H，Br或Cl。
5.根据权利要求1的化合物，其中
(1)R11选自下列之中烷基，环烷基或被取代的环烷基，所述被取代的基被卤素，烷基或氨基取代；
(2)R11a选自下列之中烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基或被取代的环烷基，所述被取代的基被卤素，-CN或CF3取代基取代
(3)R12，R21，和R22皆为H；且
(4)R46选自下列之中芳基，被取代的芳基，具有下式的杂芳基
和
或
具有下式的杂环烷基
其中，所述被取代的基被烷基，烷羰基或卤代烷基取代；
(5)R44为H或-C(O)NH2；
(6)R8选自下列之中
(a)基2.0，其中R11为叔丁基或环己基；
(b)基3.0，其中R11为甲基或叔丁基；
(c)基4.0，其中R12为H且R11a选自下列之中叔丁基，氰基苯基，氯苯基，氟苯基或环己基；
(d)基5.0，其中R21和R22为H且R46选自下列之中
(1)具有下式的杂芳基
和
或
(2)具有下式的杂环烷基
且其中R44为-C(O)NH2。
6.根据权利要求5的化合物，其中R8为基4.0。
7.根据权利要求1的化合物，其中A和B中有一个为H且另一个为R9。
8.根据权利要求1的化合物，其中R9选自下列之中
(1)式-(CH2)n-杂环烷基的杂环烷基烷基；
(2)式-(CH2)n-被取代的杂环烷基的被取代的杂环烷基烷基；
(3)式-(CH2)n-杂芳基的杂芳基烷基；及
(4)式-(CH2)n-被取代的杂芳基的被取代的杂芳基烷基；其中n为1，2或3且所述被取代的R9基的取代基各独立地选自下列之中
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基；和
(11)杂芳基烷基；
其中，R14选自下列之中H或烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R9为
(1)-(CH2)n-咪唑基；
(2)-(CH2)n-被取代的咪唑基；
(3)-(CH2)n-吗啉基；
(4)-(CH2)n-被取代的吗啉基；
(5)-(CH2)n-哌嗪基，或
(6)-(CH2)n-被取代的哌嗪基，
其中n为1，2或3。
10.根据权利要求1的化合物，其中在C-5与C-6之间的该可任选存在的键为存在且A为H且B为R9，或A为R9且B为H；或在C-5与C-6之间的该可任选存在的键为不存在且各A为H，一B为H且另一B为R9；或一个A为H，另一A为R9且各B皆为H；R1至R4独立地为H或卤素；R5至R7a为H；a为N且其余的b，c和d取代基为碳；X为N或CH且R8为基2.0或4.0。
11.根据权利要求10的化合物，其中R9选自下列之中
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳烷基；
(4)被取代的芳烷基；
(5)芳烷氧基；
(6)被取代的芳烷氧基；
(7)杂环烷基；
(8)被取代的杂环烷基；
(9)杂环烷基烷基；
(10)被取代的杂环烷基烷基；
(11)杂芳基烷基；
(12)被取代的杂芳基烷基；
(13)链烯基；
(14)被取代的链烯基；
(15)杂芳基链烯基；
(16)被取代的杂芳基链烯基；
其中所述被取代的R9基所含取代基各自独立地选自下列之中
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基；和
(11)杂芳基烷基；
其中R14独立地选自H或烷基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R9选自下列之中
(1)式-(CH2)n-杂环烷基的杂环烷基烷基；
(2)式-(CH2)n-被取代的杂环烷基的被取代的杂环烷基烷基；
(3)式-(CH2)n-杂芳基的杂芳基烷基；及
(4)式-(CH2)n-被取代的杂芳基的被取代的杂芳基烷基；
其中所述被取代的R9基所含取代基各自独立地选自下列之中
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基；及
(11)杂芳基烷基。
13.根据权利要求12的化合物，其中R8为基4.0且其中R12为H且R11a选自下列之中
(1)烷基；
(2)芳基；
(3)被取代的芳基；
(4)环烷基和
(5)被取代的环烷基，
其中所述被取代的基的所述取代基选自下列之中
(1)卤素；
(2)-CN或
(3)-CF3。
14.根据权利要求12的化合物，其中R9为
(1)-(CH2)n-咪唑基；
(2)-(CH2)n-被取代的咪唑基；
(3)-(CH2)n-吗啉基；
(4)-(CH2)n-被取代的吗啉基；
(5)-(CH2)n-哌嗪基，或
(6)-(CH2)n-被取代的哌嗪基，
其中n为1，2或3。
15.根据权利要求14的化合物，其中该可任选存在的键为存在。
16.根据权利要求15的化合物，其中R8为4.0且其中R12为H且R11a选自下列之中
(1)烷基；
(2)芳基；
(3)被取代的芳基；
(4)环烷基，及
(5)被取代的环烷基，
其中所述被取代的基的所述取代基选自下列之中
(1)卤素；
(2)氰基，及
(3)CF3。
17.根据权利要求16的化合物，其中R8为4.0，R12为H且R11a为被取代的苯基且其中所述被取代的基的取代基选自下列之中
(1)-CN或
(3)CF3。
18.根据权利要求14的化合物，其中该可任选存在的键为不存在。
19.根据权利要求1的化合物，它选自实施例1-505中的任何一个。
20.根据权利要求1的化合物，选自
21.根据权利要求1的化合物，选自
22.根据权利要求1的化合物，其为
23.根据权利要求1的化合物，其为
24.根据权利要求1的化合物，其为
25.根据权利要求1的化合物，其为
26.根据权利要求1的化合物，其为
27.根据权利要求1的化合物，其为
28.根据权利要求1的化合物，其为
29.一种药物组合物，其包括有效量的根据权利要求1至28中任一项所述化合物，组合着药学上可接受的载体。
30.一种用以抑制细胞异常性生长的方法，其包括施用有效量的根据权利要求1至28中任一项所述化合物。
31.根据权利要求30的方法，其中该受抑制的细胞为可表达经活化ras致癌基因的肿瘤细胞。
32.根据权利要求31的方法，其中该受抑制的肿瘤细胞为胰肿瘤细胞，肺肿瘤细胞，髓细胞性白血病肿瘤细胞，甲状腺滤泡肿瘤细胞，脊髓发育不良性肿瘤细胞，头和颈肿瘤细胞，黑色素瘤肿瘤细胞，乳房肿瘤细胞，前列腺肿瘤细胞，卵巢肿瘤细胞，膀胱肿瘤细胞，神经胶质瘤细胞或结肠肿瘤细胞。
33.根据权利要求30的方法，其中该细胞异常性生长的抑制是通过抑制ras法呢基蛋白质转移酶而发生的。
34.根据权利要求30的方法，其中该抑制为抑制其中因Ras基因以外的基因发生致癌性突变的结果使Ras蛋白质受活化的肿瘤细胞。
35.一种治疗有治疗增生性疾病需要的病人的增生性疾病的方法，所述治疗包括同时或顺序施用有效量的根据权利要求1至28中任一项所述化合物，组合着有效量的至少一种化学治疗剂及/或辐射。
36.根据权利要求35的方法，其中该增生性疾病选自下列之中肺癌，胰癌，结肠癌，髓细胞性白血病，黑色素瘤，甲状腺滤泡癌，头和颈癌，卵巢癌，膀胱癌，神经胶质瘤，骨髓异常增生综合征，乳房癌及前列腺癌。
37.根据权利要求36的方法，其中该增生性疾病选自下列之中肺癌，头和颈癌，膀胱癌，乳房癌，前列腺癌和髓细胞性白血病。
38.根据权利要求35至37之任一项的方法，其中该化学治疗剂为选自下列之中的抗肿瘤剂尿嘧啶芥，氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，溴丙哌嗪，曲他胺，乙胺硫磷，马利兰，卡氮芥，环己亚硝脲，链脲霉素，达卡巴嗪，替莫唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，Pentostatine，吉西他滨，长春花碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，紫杉醇(Taxol)，光辉霉素，Deoxycoformycin，丝裂霉素-C，L-门冬酰胺酶，干扰素，依托泊苷，替尼泊苷，17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟羟甲睾酮，丙酸甲雄烷酮，睾内酯，醋酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲泼尼龙，甲基睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，甲羟孕酮，亮丙瑞林，氟他胺，托瑞米芬，性瑞林，顺氯氨铂，卡铂，羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽酯，左旋咪唑，Navelbene，CPT-11，Anastrazole，Letrazole，Capecitabine，Reloxafine，Droloxafine，和六甲基三聚氰胺。
39.根据权利要求35至37之任一项的方法，其中该化学治疗剂是选自下列之中的微管影响剂别秋水仙碱，Halichondrin B，秋水仙碱，秋水仙碱衍生物，dolastatin 10，美坦生，rhizoxin，紫杉醇，紫杉醇衍生物，硫代秋水仙碱，三苯甲基半胱氨酸，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，epothilone A，epothilone，discodermolide，雌氮芥，噻氨酯哒唑和MAP4。
40.根据权利要求35至37之任一项的方法，其中该化学治疗剂选自下列之中吉西他滨，顺氯氨铂，卡铂，Taxotere，紫杉醇，和紫杉醇衍生物。
41.根据权利要求35的方法，其中所述根据权利要求1的化合物选自下列之中
42.根据权利要求35的方法，其中所治疗的增生性疾病选自肺癌，胰癌，前列腺癌和髓细胞性白血病之中；该化学治疗剂为选自下列之中的抗肿瘤剂尿嘧啶芥，氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，溴丙哌嗪，曲他胺，乙胺硫磷，马利兰，卡氮芥，环己亚硝脲，链脲霉素，达卡巴嗪，替莫唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，Pentostatine，吉西他滨，长春花碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，紫杉醇(Taxol)，光辉霉素，Deoxycoformycin，丝裂霉素-C，L-门冬酰胺酶，干扰素，依托泊苷，替尼泊苷，17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟羟甲睾酮，丙酸甲雄烷酮，睾内酯，醋酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲泼尼龙，甲基睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，甲羟孕酮，亮丙瑞林，氟他胺，托瑞米芬，goserelin，顺氯氨铂，卡铂，羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，Navelbene，CPT-11，Anastrazole，Letrazole，Capecitabine，Reloxafine，Droloxafine，和六甲基三聚氰胺及/或选自下列之中的微管影响剂别秋水仙碱，Halichondrin B，秋水仙碱，秋水仙碱衍生物，dolastatin 10，美坦生，rhizoxin，紫杉醇，紫杉醇衍生物，硫代秋水仙碱，三苯甲基半胱氨酸，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，epothilone A，epothilone，discodermolide，雌氮芥，噻氨酯哒唑和MAP4且所述根据权利要求1的化合物选自下列之中
43.根据权利要求42的方法，其中该微管影响剂为紫杉醇，紫杉醇衍生物或Taxotere。
44.根据权利要求42的方法，其中该抗肿瘤剂选自下列之中环磷酰胺，5-氟尿嘧啶，替莫唑胺，长春新碱，顺氯氨铂，卡铂和吉西他滨。
45.根据权利要求42的方法，其中该抗肿瘤剂选自下列之中顺氯氨铂，卡铂和吉西他滨。
46.根据权利要求42的方法，其中该要治疗的增生性疾病选自肺癌，头和颈癌，膀胱癌，乳房癌，前列腺癌与髓细胞性白血病；该化学治疗剂为选自顺氯氨铂，卡铂和吉西他滨之中的抗肿瘤药及/或选自紫杉醇和Taxotere之中的微管影响剂且该根据权利要求1的化合物选自下列之中
和
47.根据权利要求42的方法，其中该要治疗的增生性疾病为肺癌，且该化学治疗剂为吉西他滨和顺氯氨铂。
48.一种治疗有治疗增生性疾病的需要的病人的增生性疾病的方法，所述治疗包括同时或顺序施用有效量的根据权利要求1的化合物，组合着有效量的至少一种信号转导抑制剂。
49.根据权利要求48的方法，其中该要治疗的增生性疾病选自下列之中肺癌，胰癌，结肠癌，髓细胞性白血病，黑色素瘤，甲状腺滤泡癌，头和颈癌，卵巢癌，膀胱癌，神经胶质瘤，骨髓异常增生综合征，乳房癌及前列腺癌。
50.根据权利要求49的方法，其中该信号转导抑制剂选自下列之中bcr/abl激酶抑制剂，表皮生长因子受体抑制剂及her-2/neu受体抑制剂。
51.根据权利要求49的方法，其中该信号转导抑制剂选自下列之中bcr/abl激酶抑制剂Gleevec，表皮生长因子受体抑制剂，Iressa，OSI-774，Imclone C225，和Abgenix ABX-EGF及her-2/neu受体抑制剂Herceptin。
52.根据权利要求49的方法，其中该要治疗的增生性疾病选自下列之中肺癌，头和颈癌，膀胱癌，乳房癌，前列腺癌和髓细胞性白血病；该信号转导抑制剂选自下列之中Gleevec，Iressa，OSI-774，Imclone C225，Abgenix ABX-EGF和Herceptin且该根据权利要求1的化合物选自下列之中
53.根据权利要求1至28中任一项的化合物用以制造药物的用途；及至少一种化学治疗剂用以制造药物的用途，其中所述药物组合用于治疗增生性疾病。
54.根据权利要求53的用途，其中该化学治疗剂为选自下列之中的抗肿瘤剂尿嘧啶芥，氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，溴丙哌嗪，曲他胺，乙胺硫磷，马利兰，卡氮芥，环己亚硝脲，链脲霉素，达卡巴嗪，替莫唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，Pentostatine，吉西他滨，长春花碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，紫杉醇(Taxol)，光辉霉素，Deoxycoformycin，丝裂霉素-C，L-门冬酰胺酶，干扰素，依托泊苷，替尼泊苷，17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟羟甲睾酮，丙酸甲雄烷酮，睾内酯，醋酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲泼尼龙，甲基睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，甲羟孕酮，亮丙瑞林，氟他胺，托瑞米芬，goserelin，顺氯氨铂，卡铂，羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，Navelbene，CPT-11，Anastrazole，Letrazole，Capecitabine，Reloxafine，Droloxafine，和六甲基三聚氰胺。
55.根据权利要求53的用途，其中该化学治疗剂是选自下列之中的微管影响剂别秋水仙碱，Halichondrin B，秋水仙碱，秋水仙碱衍生物，dolastatin 10，美坦生，rhizoxin，紫杉醇，紫杉醇衍生物，硫代秋水仙碱，三苯甲基半胱氨酸，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，epothiloneA，epothilone，discodermolide，雌氮芥，噻氨酯哒唑和MAP4。
56.根据权利要求1至28中任一项的化合物用以制造药物的用途；及至少一种信号转导抑制剂用以制造药物的用途，其中所述药物组合用来治疗增生性疾病。
57.根据权利要求56的化合物，其中该信号转导抑制剂选自下列之中bcr/abl抑制剂Gleevec，表皮生长因子受体抑制剂，Iressa，OSI-774，Imclone C225和Abgenix ABX-EGF及her-2/neu受体抑制剂Herceptin。
58.根据权利要求53至57的用途，其中该根据权利要求1的化合物选自下列之中
59.根据权利要求53至58的用途，其中该要治疗的增生性疾病选自下列之中肺癌，头和颈癌，膀胱癌，乳房癌，前列腺癌及髓细胞性白血病。
全文摘要
本发明公开了新颖的式(1.0)所表示的三环化合物，其前体药物，或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐或溶剂合物，它们可用来抑制法呢基蛋白质转移酶。此外也公开了含有此类化合物的药物组合物，其制备以及使用它们来治疗增生性疾病如癌症的方法。
文档编号A61K45/00GK1471524SQ0181812
公开日2004年1月28日 申请日期2001年8月28日 优先权日2000年8月30日
发明者F·G·恩乔罗格, B·维布尔班, A·B·库珀, T·古兹, D·F·拉尼, K·P·米诺尔, R·J·多尔, V·M·吉里亚瓦拉班, B·桑塔纳姆, P·A·平托, H·Y·朱, K·M·凯尔蒂卡, C·S·阿瓦雷斯, J·J·巴尔德温, 李革, 黄嘉瑜, R·A·詹姆斯, R·W·比肖普, J·王, J·A·德赛, F G 恩乔罗格, 凯尔蒂卡, 吉里亚瓦拉班, 多尔, 巴尔德温, 平托, 库珀, 德赛, 拉尼, 朱, 比肖普, 米诺尔, 级, 詹姆斯, 赡, 阿瓦雷斯 申请人:先灵公司, 法马科皮亚公司
发明概述
本发明提供可用来抑制法呢基蛋白质转移酶(FPT)的化合物。本发明化合物由下式表示
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
a，b，c和d中有一个表示N或N+O-；且其余的a，b，c和d基表示碳，其中每一碳都具有结合到该碳的R1或R2基；或
a，b，c和d每一个皆为碳，其中每一碳都具有结合到该碳的R1或R2基；
点线(---)表示可任选存在的键；
X当该可任选存在的键(结合到C11)不存在时，表示N或CH，当该可任选存在的键(结合到C11)存在时，表示C；
当该可任选存在地键是存在于碳原子5(亦即，C-5)与碳原子6(亦即，C-6)之间(亦即，在C-5与C-6之间有一个双键)时，则只有一个A取代基键结到C-5且只有一个B取代基键结到C-6且A或B为H以外者；
当该可任选存在的键不存在于碳原子5与碳原子6之间(亦即，在C-5与C-6之间有一单键)时，则有两个A取代基键结到C-5其中该每一A取代基经独立地选择的且有两个B取代基键结到C-6，其中每一B取代基是经独立选择的，亦即当C-5与C-6之间有一单键且每一A与每一B是经独立地选择时，该
在式1.0中是表示
其中该两个A取代基中至少有一个或该两个B取代基中有一个为H，且其中该两个A取代基中至少有一个，或该两个B取代基中有一个为H以外者，(亦即，当C-5与C-6之间有一单键时，四个取代基(A，A，B和B)中有一个为H且有一个为H以外者)；
A和B独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-(CH2)pR26；
(6)-C(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(7)-C(O)NHR9；
(8)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(9)-C(O)NHR26；
(10)-(CH2)pC(R9)-O-R9a；
(11)-(CH2)p(R9)，其中每一R9相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)R9；
(13)-(CH2)pC(O)R27a；
(14)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(15)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(16)-(CH2)pC(O)N(R26)2；其中每一R26相同或不同；
(17)-(CH2)pN(R9)-R9a，(如-CH2-N(CH2-吡啶)-CH2-咪唑)；
(18)-(CH2)pN(R26)2，其中R26相同或不同(如，-(CH2)p-NH-CH2-CH3)；
(19)-(CH2)pNHC(O)R50；
(20)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(21)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中每一R27a相同或不同；
(22)-(CH2)pNR51C(O)R27，或R51与R27一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基，但是限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(23)-(CH2)pNR51C(O)NR27，或R51和R27一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(24)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中每一R27a相同或不同；
(25)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中每一R51相同或不同；
(26)-(CH2)pNHCO2R50；
(27)-(CH2)pNC(O)NHR51；
(28)-(CH2)pCO2R51；
(29)-NHR9；
(30)
其中R30与R31相同或不同；
(31)
其中R30，R31，R32和R33相同或不同；
(32)-链烯基-CO2R9a；
(33)-链烯基-C(O)R9a；
(34)-链烯基-CO2R51；
(35)-链烯基-C(O)-R27a；
(36)(CH2)p-链烯基-CO2-R51；
(37)-(CH2)pC＝NOR51及
(38)-(CH2)p-苯二甲酰亚胺(phthalimid)；
p为0，1，2，3或4；
每一R1与R2独立地选自下列之中H，卤基，-CF3，-OR10，COR10，-SR10，-S(O)tR15其中t为0，1或2，-N(R10)2，-NO2，-OC(O)R10，CO2R10，-OCO2R15，-CN，-NR10COOR15，-SR15C(O)OR15，-SR15N(R13)2但其限制条件为-SR15N(R13)2中的R15不为-CH2且其中每一R13独立地选自H或-C(O)OR15，苯并三唑-1-基氧基，四唑-5-基硫基，或被取代的四唑-5-基硫基，炔基，链烯基或烷基，该烷基或链烯基可任选被卤素，-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同且各独立地表示H，及任一R1和R2的取代基；
R5，R6，R7和R7a各独立地表示H，-CF3，-COR10，烷基或芳基，该烷基或芳基可任选被下列取代基取代-OR10，-SR10，-S(O)tR15，-NR10COOR15，-N(R10)2，-NO2，-C(O)R10，-OCOR10，-OCO2R15，-CO2R10，OPO3R10，或R5与R6组合表示＝O或＝S；
R8选自下列之中H，
或
R9选自下列之中
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳烷氧基；
(4)被取代的芳烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)被取代的杂芳基烷基；
(11)杂芳基链烯基；
(12)被取代的杂芳基链烯基；
(13)杂芳基炔基；及
(14)被取代的杂芳基炔基；其中所述被取代的R9基被一或更多个(如1，2，或3个)选自下列之中的取代基取代
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素(如，Br，Cl或F)；
(5)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)环烷基(如环丙基或环己基)；
(10)芳基烷基；
(11)杂芳基；
(12)杂芳基烷基和
(13)
其中R14独立地选自下列之中H；烷基；芳基，芳烷基，杂芳基和杂芳基烷基；
R9a选自下列之中烷基或芳烷基；
R10选自下列之中H；烷基；芳基或芳烷基；
R11选自下列之中
(1)烷基；
(2)被取代的烷基；
(3)芳基；
(4)被取代的芳基；
(5)环烷基；
(6)被取代的环烷基；
(7)杂芳基；
(8)被取代的杂芳基；
(9)杂环烷基；及
(10)被取代的杂环烷基；其中所述被取代的R11基具有1或更多个(如，1，2或3个)选自下列之中的取代基
(1)-OH；
(2)卤素(如，Br，Cl或F)及
(3)烷基；
R11a选自下列之中
(1)H；
(2)OH；
(3)烷基；
(4)被取代的烷基；
(5)芳基；
(6)被取代的芳基；
(7)环烷基；
(8)被取代的环烷基；
(9)杂芳基；
(10)被取代的杂芳基；
(11)杂环烷基；及
(12)被取代的杂环烷基；其中所述被取代的R11a基具有1或更多个(如1，2或3个)选自下列之中的取代基
(1)OH；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素(如Br，Cl或F)；
(5)烷基；
(6)环烷基；
(7)杂环烷基；
(8)芳烷基；
(9)杂芳烷基；
(10)链烯基；及
(11)杂链烯基；
R12选自下列之中H，或烷基；
R15选自下列之中烷基或芳基；
R21，R22和R46独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(3)芳基，(如苯基)；
(4)被取代的芳基，
可任选被一或多个选自下列之中的取代基取代烷基，卤素，
CF3或OH；
(5)环烷基(如环己基)；
(6)被取代的环烷基；
可任选被1或更多个选自下列之中的取代基取代烷基，卤素，
CF3或OH；
(7)具有下列诸式的杂芳基，
和
(8)具有下式的杂环烷基
其中R44选自下列之中
(1)-H，
(2)烷基(如，甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(3)烷基羰基(如CH3C(O)-)；
(4)烷氧基羰基(如，-C(O)O-t-C4H9，-C(O)-OC2H5，和-C(O)OCH3)；
(5)卤代烷基(如，三氟甲基)和
(6)-C(O)NH(R51)；其中R21，R22或R46为具有上示诸式的杂环烷基(亦即，环V)，环V包括
环V的例子包括
R26选自下列之中
(1)-H；
(2)烷基(如，甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(3)烷氧基(如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)；
(4)-CH2-CN；
(5)R9；
(6)-CH2CO2H；
(7)-C(O)烷基和
(8)CH2CO2烷基；
R27选自下列之中
(1)-H；
(2)-OH；
(3)烷基(如，甲基，乙基，丙基，或丁基)；及
(4)烷氧基；
R27a选自下列之中
(1)烷基(如甲基，乙基，丙基，或丁基)，及
(2)烷氧基；
R30，R31，R32和R33独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)-OH；
(3)＝O；
(4)烷基；
(5)芳基(如苯基)和
(6)芳烷基(如苄基)；
R50选自下列之中
(1)烷基；
(2)杂芳基；
(3)被取代的杂芳基和
(4)氨基
其中在所述被取代的R50基上的所述取代基独立地选自下列之中烷基(如甲基，乙基，丙基，或丁基)，卤素(如，Br，Cl，或F)；和-OH；
R50a选自下列之中
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基和
(3)氨基；
R51选自下列之中-H，或烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)。
本发明化合物可(i)在体外(in vitro)强力地抑制法呢基蛋白质转移酶，但不抑制牻牛儿基牻牛儿基蛋白质转移酶I(geranylgeranyl proteintransferase I)；(ii)阻断是由法呢基受体的转化Ras形式所诱导而非经改造成为牻牛儿基牻牛儿基受体的转化Ras形式所诱导的表现型变化；(iii)阻断作为法呢基受体的Ras而非经改造成为牻牛儿基牻牛儿基受体的Ras的细胞内加工；及(iv)阻断培养物内由转化Ras诱导的异常性细胞生长。
本发明化合物抑制法呢基蛋白质转移酶及致癌基因蛋白质Ras的法呢基化。因此，本发明还提供抑制哺乳动物，尤其是人类体内法呢基蛋白质转移酶，(如，ras法呢基蛋白质转移酶)的方法，其包括施用有效量(如治疗有效量的)上述三环化合物。将本发明化合物给病人服用以抑制法呢基蛋白质转移酶可用来治疗下述癌症。
本发明提供抑制或治疗细胞包括转化细胞异常生长的方法，包括施用有效量(如治疗有效量)的本发明化合物。细胞的异常生长指的是与正常调节机制(如，接触抑制的丧失)不相关的细胞生长。其中包括下列细胞的异常性生长(1)表达活化Ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中因另一基因内的致癌基因性突变的结果使Ras蛋白质活化的肿瘤细胞；及(3)其中发生异常Ras活化的其他增生性疾病的良性和恶质性细胞。
本发明还提供抑制或治疗肿瘤生长的方法，包括给有此种治疗需要的哺乳动物(如，人类)服用有效量(如，治疗有效量)的本文所述三环化合物。特别是，本发明提供抑制或治疗可表达经活化Ras致癌基因的肿瘤的生长的方法，其包括施用有效量(如治疗有效量)的上述化合物。
本发明也提供治疗增生性疾病，特别是癌症(肿瘤)的方法，包括给需要此种治疗的哺乳动物服用有效量(如，治疗有效量)的本文所述本发明化合物，联合施用(2)有效量的至少一种抗癌剂，亦即化学治疗剂及/或辐射。
本发明也提供治疗增生性疾病，特别是癌症(肿瘤)的方法，其包括给有需要此种治疗的哺乳动物(如，人类)服用有效量(如，治疗有效量)的本文所述本发明化合物，组合以(2)有效量的至少一种信号转导抑制剂。
可经抑制或治疗的增生性疾病(肿瘤)的例子包括，但不限于，肺癌症(如，肺腺癌)，胰癌症(如，胰癌例如，外分泌性胰癌)，结肠癌(如，结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)，髓细胞性白血病(如，急性骨髓性粒细胞白血病(AML))，甲状腺滤泡癌，骨髓异常增生综合征(MDS)，膀胱癌，表皮癌，黑色素瘤，乳癌和前列腺癌。
据信本发明还提供抑制或治疗增生性疾病，包括良性和恶质性两者，的方法，当所述疾病中，因其他基因中发生致癌基因性突变的结果使Ras蛋白质受到异常活化-亦即，Ras基因本身未因突变成为致癌基因形式而受到活化-，该抑制或治疗是通过将有效量(如治疗有效量)的本文所述三环化合物给有需要此种治疗的哺乳动物(如人类)服用而完成。例如，因为酪氨酸激酶致癌基因(如，neu，src，abl，lck，和fyn)的突变或过表达使Ras受到活化的良性增生性疾病，神经纤维瘤病，或肿瘤，都可用本文所述三环化合物予以抑制或治疗。
可用于本发明方法中的三环化合物可抑制或治疗细胞的异常性生长。在不希望受理论的束缚之下，据信这些化合物可通过由阻断G-蛋白质异戊二烯化(isoprenylation)抑制G-蛋白质的功能，例如Ras p21，而发生作用，因此使它们可用来治疗增生性疾病例如肿瘤生长和癌症。在不希望受到理论所束缚之下，据信这些化合物可抑制ras法呢基蛋白质转移酶，因而显示出对抗ras转化细胞的抗增生活性。发明的详细说明
如本文所用的，除非另外指明，否则下列术语是以下面的定义使用
MH+-表示质谱中分子的分子离子加上氢；
BOC-表示叔丁氧基羰基；
CBZ-表示-C(O)OCH2C6H5(亦即，苄氧羰基)；
CH2Cl2-表示二氯甲烷；
CIMS-表示化学电离质谱；
DBU-表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DEAD-表示偶氮二羧酸二乙酯；
DEC-表示EDCI，其表示1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
DMF-表示N，N-二甲基甲酰胺；
Et-表示乙基；
EtOAc-表示乙酸乙酯；
EtOH-表示乙醇；
HOBT-表示1-羟基苯并三唑水合物；
IPA-表示异丙醇；
i-PrOH-表示异丙醇；
Me-表示甲基；
MeOH-表示甲醇；
MS-表示质谱；
FAB-表示FABMS，其表示快速原子轰击质谱；
HRMS-表示高分辨质谱；
NMM-表示N-甲基吗啉；
PPh3-表示三苯基膦；
Ph-表示苯基；
Pr-表示丙基；
SEM-表示2，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；
TBDMS-表示叔丁基二甲基甲硅烷基；
Et3N-表示TEA，其表示三乙胺；
t-BUTYL-表示-C(CH3)3；
TFA-表示三氟乙酸；
THF-表示四氢呋喃；
Tr-表示三苯甲基；
Tf-表示SO2CF3；
至少一-表示1或更多-(如1-6)，优选1-4，以1，2，或3为最优选；
烷基-表示直链和支链型碳链且含有1至20个碳原子，优选1至6个碳原子，优选1至4个碳原子；甚至更优选1至2个碳原子。
芳基烷基-表示被下面所定义的苯基取代的上面所定义的烷基，使得来自另一取代基的键是接到烷基部分；
烷氧基-表示通过氧原子以共价键方式键结到相邻构造元件的上面所定义的烷基部分，烷基如上定义，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基和类似基团；
苯氧基表示烷氧基部分，如上文所定义的，其中经共价键结的部分为芳基，如下面所定义的，例如，-O-苯基；
链烯基表示直链型和支链型碳链，其具有至少一个碳-碳双键且含有2-12个碳原子，优选2至6个碳原子且最优选3至6个碳原子；
炔基表示直链型和支链型碳链，其具有至少一个碳-碳三键且含有2-12个碳原子，优选2至6个碳原子且最优选2至4个碳原子；
氨基表示-NH2部分；
芳基-(包括芳烷基和杂芳烷基的芳基部分)-表示含有6至15个碳原子且具有至少一个芳族环的碳环系基(如芳基为苯基)，该碳环系基的所有可用到的可取代碳原子都可用为可能的连接点，该碳环系基可任选被1或多个(如，1至3个)下列取代基取代卤基，烷基，羟基，烷氧基，苯氧基，CF3，-C(O)N(R18)2，-SO2R18，-SO2N(R18)2，氨基，烷氨基，二烷氨基，-COOR23或-NO2，其中R18表示H，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或环烷基且R23表示烷基或芳基。
环烷基-表示有3至20个碳原子，优选3至7个碳原子，的饱和碳环系环，该环烷基环可任选被1或更多个(如1，2或3个)相同或不同的烷基(如甲基或乙基)取代；
环烷基烷基-表示被如上面定义的环烷基取代的上面定义的烷基，使得来自另一取代基的键是接到烷基部分；
杂环烷基烷基-表示被下面定义的杂环烷基取代的上文所定义的烷基，使得来自另一取代基的键是接到烷基部分；
卤基-表示卤素，亦即氟，氯，溴和碘；
卤代烷基-表示被上文定义的卤基取代的上文所定义的烷基，使得来自另一取代基的键是接到烷基部分；
杂芳基烷基-表示含有下文定义的杂芳基取代基的上文所定义的烷基，使得来自另一取代基的键是接到烷基部分；
杂芳基链烯基-表示含有下文定义的杂芳基取代基的上文所定义的链烯基，使得来自另一取代基的键是接到该烷基部分；
杂烷基-表示直链型和支链型碳键，其含有1到20个碳原子，优选1到6个碳原子且为1至3个选自-O-，-S-和-N-之中的杂原子所间隔；
杂链烯基-表示直链型和支链型碳链，其具有至少一个碳-碳双键且含有1至20个碳原子，优选1至6个碳原子且为1至3个选自-O-，-S-和-N-之中的杂原子所间隔；
杂炔基-表示直链型和支链型碳链，其具有至少一个碳-碳三键且含有1至20个碳原子，优选1至6个碳原子且为1至3个选自-O-，-S-和-N-之中的杂原子所间隔；
芳基杂烷基-表示含有如上文定义的芳基取代基的上文所定义的杂烷基，使得来自另一取代基的键是接到该烷基部分；
烷基羰基-表示上文定义的烷基经共价键结到羰基部分(-CO-)，例如-COCH3；
烷氧羰基-表示上文定义的烷基经过氧原子共价键结到羰基部分(-CO-)，例如，-C(O)-OC2H5；
杂芳基-表示环状基，可任选被R3和R4取代，具有至少一个选自O，S或N之中的杂原子，该杂原子中断碳环系环构造且具有足够数目的非定域π电子以提供芳族特性，该芳族杂环基优选含有2至14个碳原子，如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-，4-或5-噻唑基，2-，4-或5-咪唑基，2-，4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基，3-或4-哒嗪基，3-，5-或6-[1，2，4-三嗪基]，3-或5-[1，2，4-噻二唑基]，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，三唑基，2-，3-或4-吡啶基，或2-，3-或4-吡啶基N-氧化物，其中该吡啶基N-氧化物可表示为
或
和
杂环烷基-表示饱和，支链或无支链型碳环系环，其含有3至15个碳原子，优选4至6个碳原子，该碳环系环是被1至3个选自-O-，-S-或-NR24之中的杂基所间隔(如，-NC(O)-NH2)其中R24表示烷基，芳基，-C(O)N(R18)2其中R18为上文所定义的基团适当的杂环烷基包括2-或3-四氢呋喃基，2-或3-四氢噻吩基，2-，3-或4-哌啶基，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌嗪基，2-或4-二氧杂环己烷基，吗啉基，和
三环系环系统的位置为
式1.0化合物包括优选的R异构体
X＝N或CH
a＝N或C其中在C-5与C-6之间可任选存在的键存在，且B为H，或在C-5与C-6之间的可任选存在的键不存在且各B为H；及优选的S异构体
X＝N或CH
a＝N或C其中在C-5与C-6之间可任选存在的键存在且A为H，或在C-5与C-6之间可任选存在的键不存在且各A为H。
优选，R1，R2，R3，和R4独立地选自H或卤基，更优选H，Br，F或Cl，且甚至更优选为H，或Cl。代表性式1.0化合物包括二卤基(如，3，8-二卤基)和单卤基(如8-卤基)取代化合物，例如；(3-溴，8-氯)，(3，8-二氯)，(3-溴)和(3-氯)。
取代基a优选为C或N，最优选为N。
优选，R8选自下列之中
最优选R8为2.0或4.0；且最优选R8为4.0。
优选，R11a选自下列之中烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，环烷基或被取代的环烷基；其中，该被取代的芳基，杂芳基，和环烷基，R11a基被独立地选自下列之中的取代基取代卤基(优选F或Cl)，氰基，-CF3，或烷基；且其中所述被取代的烷基R11a基被选自卤素，(优选F或Cl)，氰基或CF3之中的取代基取代。最优选，R11a选自下列之中烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基，或被取代的环烷基，其中该被取代的芳基和被取代的烷基被独立地选自下列之中的取代基取代卤基，(优选F或Cl)，CN或CF3。更优选，R11a选自下列之中甲基，叔丁基，苯基，氰基苯基，氯苯基，氟苯基，或环己基。仍更优选，R11a选自下列之中叔丁基，氰基苯基，氯苯基，氟苯基或环己基。甚至更优选，R11a选自下列之中氰基苯基，又甚至更优选为对氰基苯基。
优选，R11选自下列之中烷基，环烷基，或被取代的环烷基，其中该被取代的环烷基被1，2或3个独立地选自下列之中的取代基取代卤基(优选氯或氟)，或烷基(优选甲基或叔丁基)。R11基的例子包括甲基，乙基，丙基，叔丁基，环己基或被取代的环己基。更优选，R11选自甲基，叔丁基，环己基，氯环己基，(优选对-氯环己基)或氟环己基，(优选对-氟环己基)。最优选，R11选自下列之中甲基，叔丁基，或环己基，又更优选为叔丁基或环己基。
优选，R12选自H或甲基。最优选，R12为H。
R5，R6，R7和R7a优选为H。
优选，R9选自下列之中
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳烷氧基；
(4)被取代的芳烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳烷基；
(10)被取代的杂芳烷基；
(11)杂芳基链烯基；和
(12)被取代的杂芳基链烯基；其中所述被取代的R9基被1或更多个(如1，2或3个)独立地选自下列之中的取代基取代
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
其中，R14选自下列之中H或烷基(如，甲基或乙基)，优选为烷基，最优选为甲基或乙基；
(3)烷基，含一或多个-OH取代基(如，1，2，或3个，优选1个)，例如-(CH2)qOH其中q为1-4，优选q＝1；
(4)卤基(如Br、F、I或Cl)；
(5)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、或丁基(优选为异丙基或叔丁基))；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基(如苯甲基)；
(10)杂芳基(如吡啶基)和
(11)杂芳基烷基(如哌啶-CH3)；
最优选，R9选自下列之中
(1)杂环烷基；
(2)被取代的杂环烷基；
(3)杂环烷基烷基；
(4)被取代的杂环烷基烷基；
(5)杂芳烷基；
(6)被取代的杂芳烷基；
(7)杂芳基链烯基；和
(8)被取代的杂芳基链烯基；其中所述被取代的R9基被独立地选自下列之中的取代基取代；
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
其中，R14选自下列之中H或烷基(如，甲基或乙基)，优选为烷基，最优选为甲基或乙基；
(3)烷基，含一或多个-OH取代基(如，1，2，或3个，优选1个)，如-(CH2)qOH其中q为1-4，优选q＝1；
(4)卤基(如Br或Cl)；
(5)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基和
(11)杂芳基烷基；
更优选，R9选自下列之中
(1)杂环烷基；
(2)被取代的杂环烷基；
(3)杂环烷基烷基；
(4)被取代的杂环烷基烷基；
(5)杂芳烷基；
(6)被取代的杂芳烷基；
(7)杂芳基链烯基；和
(8)被取代的杂芳基链烯基；其中所述被取代的R9基的取代基独立地选自下列之中
(1)卤基(如Br或Cl)；
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
(3)烷基，含一或多个(如，1，2，或3个，优选1个)-OH取代基，(如-(CH2)qOH其中q为1-4，优选q＝1)；
(4)氨基；
(5)三苯甲基；
(6)芳烷基；和
(7)杂芳基烷基；
甚至更优选，R9选自下列之中
(1)杂环烷基烷基；
(2)被取代的杂环烷基烷基；
(3)杂芳烷基和
(4)被取代的杂芳烷基；
其中所述被取代的R9基的取代基独立地选自下列之中
(1)卤基(如Br或Cl)；
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
(3)氨基和
(4)三苯甲基；
仍更优选，R9选自下列之中
(1)杂环烷基烷基；
(2)被取代的杂环烷基烷基；
(3)杂芳烷基和
(4)被取代的杂芳烷基；
其中所述被取代的R9基的取代基独立地选自下列之中
(1)卤基(如Br或Cl)和
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
又甚至更优选，R9选自下列之中
(1)哌啶基；
(2)哌嗪基；
(3)-(CH2)p-哌啶基；
(4)-(CH2)p-哌嗪基；
(5)-(CH2)p-吗啉基和
(6)-(CH2)p-咪唑基；
其中p为0至1，且每一R9基的环部分可任选被1，2或3个独立地选自下列的取代基取代；
(1)卤基(如Br或Cl)和
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
仍更优选，R9选自下列之中
(1)哌嗪基；
(2)-(CH2)p-哌啶基；
(3)-(CH2)p-咪唑基和
(4)-(CH2)p-吗啉基；
其中p为1至4，且每一R9基的环部分可任选被1，2或3个独立地选自下列之中的取代基取代；甲基、乙基、和异丙基。
又甚至更优选，R9是-(CH2)-咪唑基，其中该咪唑基环可任选被1，2或3个，优选1个，独立地选自甲基或乙基之中的取代基取代。
又更甚至更优选，R9是-(CH2)-(2-甲基)-咪唑基。
优选，R21，R22和R46中至少有一个为H或烷基以外者。更优选，R21和R22为H且R46为H或烷基以外者。最优选，R21和R22为H且R46选自杂芳基或杂环烷基。
优选，所述R21，R22或R46的所述杂芳基为3-吡啶基，4-吡啶基，3-吡啶基-N-氧化物或4-吡啶基-N-氧化物；更优选为4-吡啶基或4-吡啶基-N-氧化物；最优选为4-吡啶基-N-氧化物。
优选，该R21，R22，或R46的所述杂环烷基为哌啶环V
其中R44为-C(O)NHR51，且优选R51为-C(O)NH2。更优选，哌啶环V为
且最优选环V为
因此，R21，R22和R46优选独立地选自下列之中
(1)H；
(2)芳基(最优选苯基)；
(3)杂芳基及
(4)杂环烷基(亦即，吡啶环V)其中R21，R22，或R46中至少一个为H以外者，且最优选R21和R22为H且R46为H以外者，且更优选R21和R22为H且R46为杂芳基或杂环烷基，且仍更优选R21和R22为H且R46为哌啶环V；其中杂芳基和哌啶环V的优选定义为上文所述。
优选，A和B独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-C(O)NHR9；
(6)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(7)-C(O)NHR26；
(8)-(CH2)p(R9)2，其中各R9相同或不同；
(9)-(CH2)pC(O)R9；
(10)-(CH2)pC(O)R27a；
(11)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(13)-(CH2)pNHC(O)R50；
(14)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(15)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(16)-(CH2)pNR51C(O)R27，可任选地，R51与R27，和与之相连的原子一起形成含5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(17)-(CH2)pNR51C(O)NR27，可任选地，R51与R27，一起和与之相连的原子形成含5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(18)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(19)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中各R51相同或不同；
(20)-(CH2)pNHCO2R50；
(21)-(CH2)pCO2R51；
(22)-NHR9；
(23)
其中R30和R31相同或不同；及
(24)
其中R30，R31，R32和R33相同或不同。
最优选，A和B独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-C(O)NHR9；
(6)-(CH2)p(R9)2，其中各R9相同或不同；
(7)-(CH2)pC(O)R9；
(8)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(9)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(10)-(CH2)pNR51C(O)R27，可任选地，R51与R27，一起和与之相连的原子形成含5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(11)-(CH2)pNR51C(O)NR27，可任选者，R51和R27，一起和与之相连的原子形成含5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(12)-(CH2)pNR51C(O)NR27，可任选地，R51和R27和与之相连的原子一起形成含5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51和R27形成环时，R51不为H，及
(13)-NHR9。
A和B的例子包括但不限于
和
其中p为0，1，2，3或4；
当在C-5与C-6之间可任选存在的键存在时(亦即，在C-5与C-6之间有一个双键)，则优选A或B之中有一个为H且另一个为R9，且优选，R9选自下列之中
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳烷基；
(4)被取代的芳烷基；
(5)芳烷氧基；
(6)被取代的芳烷氧基；
(7)杂环烷基；
(8)被取代的杂环烷基；
(9)杂环烷基烷基；
(10)被取代的杂环烷基烷基；
(11)杂芳烷基；
(12)被取代的杂芳烷基；
(13)链烯基；
(14)被取代的链烯基；
(15)杂芳基链烯基；和
(16)被取代的杂芳基链烯基；其中所述被取代的R9基的取代基独立地选自下列之中
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤基；
(5)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基；和
(11)杂芳基烷基；
其中，R14选自下列之中H或烷基，优选为甲基或乙基。
更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H和B为R9。更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，A为H且B为R9其中R9选自下列之中
(1)芳烷基；
(2)被取代的芳烷基；
(3)芳烷氧基
(4)被取代的芳烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)被取代的杂芳基烷基；
(11)链烯基；
(12)被取代的链烯基；
(13)杂芳基链烯基；和
(14)被取代的杂芳基链烯基；其中所述被取代的R9基的取代基独立地选自下列之中
(1)-OH；
(2)卤基(优选溴)；
(3)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(4)氨基；和
(5)三苯甲基。
又更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H且B为R9，其中R9选自下列之中
(1)杂环烷基烷基；
(2)被取代的杂环烷基烷基；
(3)杂芳烷基；和
(4)被取代的杂芳烷基；其中所述被取代的R9基的取代基是相同或不同的烷基(如C1-C4烷基)。
甚至更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H且B为R9，其中R9选自下列之中
(1)杂芳基(C1-C3)烷基和
(2)被取代的杂芳基(C1-C3)烷基；其中所述被取代的R9基的取代基是上文所定义的基团。
又仍更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H且B为R9，其中R9选自下列之中
(1)杂芳基(C1-C3)烷基，优选为杂芳基-CH2-和
(2)被取代的杂芳基(C1-C3)烷基，优选为被取代的杂芳基-CH2-；其中所述被取代的R9基的取代基选自一或多个(如1，2或3个)优选为1个，相同或不同的烷基(如，-CH3、-C2H5、-C3H4)优选为-CH3。
甚至仍更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H且B为R9，其中R9选自下列之中
(1)-CH2-咪唑基
(2)被取代的咪唑基-CH2-；
(3)-(CH2)2-咪唑基；
(4)被取代的咪唑基-(CH2)2-；
(5)-(CH2)3-咪唑基；
(6)被取代的咪唑基-(CH2)3-；
(7)-CH2-哌嗪基和
(8)-CH2-吗啉基；其中所述被取代的R9基的取代基选自一或多个(如1，2或3个)优选为1个，相同或不同的烷基(如，-CH3、-C2H5、-C3H4)优选为-CH3；且其中该被取代的咪唑基优选为
最优选为
又仍更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H且B为R9，其中R9是被取代的咪唑基-CH2-，优选为
当B为H且A为R9，且在C-5与C-6之间有一个双键时，则A的R9是上文中对B所述的基团。
当C-5与C-6之间可任选存在的键不存在时(亦即，在C-5与C-6之间有一单键)，则各A与各B是经独立地选择且A和B的定义与上文该可任选存在的键存在时所述的相同，但其限制条件为在C-5与C-6之间有一单键时，则两个A取代基中有一个或两个B取代基中有一个为H(亦即，当C-5与C-6之间有一单键时，四个取代基中有一个(A，A，B，和B中有一个)必须为H)。
优选，在C-5与C-6之间有一个双键。
具有C-11R-和S-立体化学的本发明化合物包括
其中X＝N或C；
Q＝Br或Cl；
Y＝烷基，芳烷基，或杂芳烷基。
优选的本发明化合物为下面所列的化合物
更优选的本发明化合物为下面所列的化合物
最优选的本发明化合物为下面所列的化合物
绘入环系统内的线条表示该所述键可与所述可取代环碳原子中的任何一个相连。
本发明某些化合物可以不同的异构体形式存在(例如，对映异构体，非对映异构体，阻转异构体)。本发明涵盖所有这样的异构体包括纯形式和混合物形式，包括外消旋混合物。此外也包括烯醇形式。
某些三环化合物的性质为酸性的，如拥有羧基或酚羟基的化合物。这些化合物可形成药学上可接受的盐。这类盐的例子可包括钠，钾，钙，铝，金和银等盐。此外也涵盖与药学上可接受的胺例如氨，烷胺，羟烷胺，N-甲基葡糖胺等所形成的盐。
某些碱性三环化合物也形成药学上可接受的盐，如酸加成盐。例如，吡啶基氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基如氨基的化合物亦可与弱酸形成盐。形成盐所用的适当酸的例子为盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，柠檬酸，草酸，丙二酸，水杨酸，苹果酸，反丁烯二酸，丁二酸，抗坏血酸，顺丁烯二酸，甲磺酸和本技术领域熟知的其他矿酸和羧酸。盐是通过常规方式将游离碱形式与足量的合意酸接触而产生盐所制成的盐。游离碱形式可通过将盐用适当的稀碱水溶液例如稀NaOH，碳酸钾，氨和碳酸氢钠水溶液予以处理而再生。游离碱形式在某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度上，与其相应的盐形式略有差别，但在其他方面，对本发明目的而言，酸盐和碱盐都与其相应的游离碱形式等效。
所有此类酸和碱盐都为在本发明范围内的药学上可接受的盐且所有酸和碱盐对于本发明目的而言都视为与相应的化合物的游离形式等同。
式1.0化合物可以其未经溶剂合形式及溶剂合形式存在，包括水合形式，如，半水合物形式。一般而言，与药学上可接受的溶剂例如水，乙醇等的溶剂合形式对于本发明目的而言与未经溶剂合形式等同。
根据本发明，治疗增生性疾病(癌症)的方法包括治疗(抑制)有需要此种治疗的患者(如，哺乳动物例如人类)细胞，包括转化细胞，异常性的生长的方法，其是通过施用，同时或依序地，有效量的本发明化合物和有效量的化学治疗剂及/或辐射实现的。细胞异常性生长意指独立于正常调节机制(如，失去接触抑制)之外的细胞生长，包括下列异常性生长(1)表达经活化ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)因另一基因中的致癌基因性突变的结果而使ras蛋白质受活化的肿瘤细胞；及(3)其他增生性疾病的良性和恶质性细胞。
在优选的实施方案中，本发明方法包括给有需要治疗的患者(如，哺乳动物例如人类)治疗或抑制肿瘤生长的方法，其包括同时或依序施用(1)有效量的本发明化合物，及(2)有效量的至少一种抗肿瘤剂，微管影响剂(microtubule affecting agent)及/或辐射治疗。可治疗的肿瘤的例子包括，但不限于，上皮癌，例如前列腺癌，肺癌(如，肺腺癌)，胰癌(例如，胰癌，如，外分泌性胰癌)，乳癌，结肠癌(如，结肠直肠癌，例如，结肠腺癌和结肠腺瘤)，卵巢癌，及膀胱癌。可治疗的其他癌症包括黑色素瘤，骨髓细胞性白血病(如急性骨髓性粒细胞性白血病)，肉瘤，甲状腺滤泡癌，及骨髓异常增生综合症。特别是，可治疗的增生性疾病(肿瘤)选自下列之中肺癌，胰癌，前列腺癌和骨髓细胞性白血病。对于本发明方法而言，可治疗的疾病(肿瘤)优选为肺癌和骨髓细胞性白血病。
根据本发明，治疗增生性疾病的方法也包括治疗(抑制)增生性疾病，包括良性和恶质性，的方法，其中因其他基因中的致癌基因性突变的结果使ras蛋白质受到异常活化-亦即，ras基因本身不因突变受到活化形成致癌基因。此方法包括同时或依次给需要此种治疗的患者(如，哺乳动物例如人类)施用有效量的本发明化合物和有效量的抗肿瘤剂及/或辐射治疗。可以治疗的此种增生性疾病的例子包括良性增生失调症神经纤维瘤病，或因酪氨酸激酶致癌基因(如，neu，src，abl，lck，lyn，fyn)突变或过度表达受到活化所致肿瘤。
有关辐射治疗，优选为γ-辐射。
根据本发明治疗增生性疾病(癌症)的方法也包括给有需要治疗的病人(例如，哺乳动物如人类)治疗(抑制)细胞，包括转化细胞，异常生长的方法，其包括同时或依次施用有效量的本发明化合物和有效量的至少一种信号转导抑制剂。
典型的信号转导抑制剂包括但不限于
(i)Bcr/abl激酶抑制剂例如，STI 571(Gleevec)；
(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂例如，激酶抑制剂(Iressa，OSI-774)和抗体(ImcloneC225[Goldstein等人(1995)，Clin CancerRes.11311-1318]，和AbgenixABX-EGF)；及
(iii)Her-2/neu受体抑制剂例如，Herceptin_(trastuzumab)。
如本文所用的，下列术语具有下列意义，除非另有指明
抗肿瘤剂-有效对抗癌症的化学治疗剂；
同时地-(1)在时间上同时地，或(2)在共同治疗时程中不同时间地；及
依序地-(1)施用该方法的一成分((a)本发明化合物，或(b)化学治疗剂，信号转导抑制剂及/或辐射治疗)，接着施用其他成分；在施用一成分后；另一成分可以实质紧接在第一成分之后施用，或另一成分可以在第一成分后的有效时间后施用；该有效时间为从施用第一成分获得最大效益所需时间量。
“与---联合”在本文中是用于本发明组合治疗中意指诸药剂或成分按上文定义同时地或依序地施用。
化学治疗剂
可以用作化学治疗剂(抗肿瘤剂/微管影响剂)的化合物类别包括但不限于烷化剂，抗代谢物，天然产物和其衍生物，激素和类固醇(包括合成类似物)，及合成物。在这些类别内的化合物的例子为下面所给的化合物。
烷化剂(包括氮芥，氮丙啶衍生物，烷基磺酸酯，亚硝基脲和三氮烯(triazenes))尿嘧啶芥，氮芥，环磷酰胺(Cytoxan_)，异环磷酰胺(Ifosamide)，苯丙氨酸氮芥(Melphalan)，苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，溴丙哌嗪(Pipobroman)，曲他胺(Triethylene-melamine)，乙胺硫磷(Triethylenethiophosphoramine)，马利兰(Busulfan)，卡氮芥(Carmustine)，环己亚硝脲(Lomustine)，链脲霉素(Streptozocin)，达卡巴嗪(Dacarbazine)，和替莫唑胺(Temozolomide)。
抗代谢物(包括叶酸拮抗剂，嘧啶类似物，嘌呤类似物和腺苷脱胺酶抑制剂)氨甲喋呤(Methotrexate)，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷(Floxuridine)，阿糖胞苷(Cytarabine)，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)，Pentostatine，和吉西他滨(Gemcitabine)。
天然产物和其衍生物(包括长春花生物碱，抗肿瘤性抗生素，酶，淋巴因子，和表鬼臼毒素)长春花碱(Vinblastine)，长春新碱(Vincristine)，长春地辛(Vindesine)，博来霉素，放线菌素D(Dactinomycin)，柔红霉素(Daunorubicin)，阿霉素(Doxorubicin)，表阿霉素(Epirubicin)，去甲氧柔红霉素(Idarubicin)，紫杉醇(paclitaxel)(商业上可于Taxol_名下取得且在下面标题为“微管影响剂”段中更详细说明)，紫杉醇衍生物(如taxotere)，光辉霉素，Deoxyco-formycin，丝裂霉素-C，L-门冬酰胺酶，干扰素(特别是IFN-a)，依托泊苷(Etoposide)，和替尼泊苷(Teniposide)。
激素和类固醇(包括合成类似物)17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松(prednisone)，氟羟甲睾酮，丙酸甲雄烷酮(Dromostanolone)，睾内酯，醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)，他莫昔芬(Tamoxifen)，甲泼尼龙，甲基睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特(Aminoglutethimide)，雌莫司汀(Estramustine)，醋酸甲羟孕酮(Medroxyprogestroneacetate)，亮丙瑞林(Leuprolide)，氟他胺(Flutamide)，托瑞米芬(Toremifene)，醋酸性瑞林(Zoladex)。
合成物(包括无机配合物例如铂配位化合物)顺氯氨铂(cisplatin)，卡铂(Carboplatin)，羟基脲，安吖啶(Amsacrine)，丙卡巴肼，米托坦(Mitotane)，米托蒽醌(Mitoxantrone)，左旋咪唑，和六甲基三聚氰胺。
特别优选为选自下列之中的抗肿瘤药环磷酰胺，5-氟尿嘧啶，替莫唑胺，长春新碱，顺氯氨铂，卡铂，和吉西他滨。最优选，该抗肿瘤药选自吉西他滨，顺氯氨铂和卡铂。
安全且有效地施用大多数的这些化学治疗剂的方法都是本领域技术人员所知悉的。此外，它们的施用也载于标准文献之中。例如，许多化学治疗剂的施用载于“Physicians′Desk” Reference″(PDR)，如1996年版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其揭示内容并于本文作为参考。
微管影响剂
如上文所解释过的，本发明也提供通过将疾病细胞接触本发明FPT抑制性化合物和微管影响剂(如，紫杉醇，紫杉醇衍生物或似-紫杉醇化合物)以治疗该细胞的方法。如本文中所用的，微管影响剂为可干扰细胞有丝分裂的化合物，亦即，具有抗-有丝分裂效应的，其是通过影响微管形成及/或作用。此类药剂可为，例如，微管稳定化剂或为可破坏微管形成的药剂。
可用于本发明中的微管影响剂皆为本领域技术人员所熟知的且包括，但不限于别秋水仙碱(allocolchicine)(NSC 406042)，HalichondrinB(NSC 609395)，秋水仙碱(NSC 757)，秋水仙碱衍生物(如NSC33410)，dolastatin 10(NSC 376128)，美坦生(maytansine)(NSC 153858)，rhizoxin(NSC 332598)，紫杉醇(Taxol_，NSC 125973)，紫杉醇衍生物(如，Taxotere，NSC 608832)，硫代秋水仙碱(NSC 361792)，三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)，硫酸长春碱(NSC 49842)，硫酸长春新碱(NSC 67574)，epothilone A，epothilone和discodermolide(参看，Service，(1996)Science，2742009)雌氮芥(estramustine)，噻氨酯哒唑(nocodazole)，MAP4等。此类药剂的例子也载于科学与专利文献中，参看，例如，Bulinski(1997)，J.Cell.Sci.1103055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
特别优选的药剂为具有似紫杉醇活性的化合物。这些化合物包括，但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(似-紫杉醇化合物)和类似物。紫杉醇和紫杉醇衍生物(如Taxol和Taxotere)皆为可商购得到的。此外，制造紫杉醇和紫杉醇衍生物及类似物的方法皆为本领域技术人员所熟知的(例如，参看美国专利第5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。
更特别是，“紫杉醇”一词如在本文中所用的指的是可商购得到为Taxol_(NSC 125973)。Taxol_可抑制真核细胞复制，其是通过增强微管蛋白部分聚合成稳定化微管束，所述微管束不能重组成供有丝分裂所用的正确结构。在许多可取得的化学治疗性药物中，紫杉醇以其在临床试验中对抗药物难治的(drug-refractory)肿瘤，包括卵巢和乳腺肿瘤，的效力而引发兴趣(Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.821247-1259)。
其他微管影响剂可通过使用多种本技术领域已知的检测的一种予以评估，例如测量紫杉醇类似物所具微管蛋白-聚合活性的半自动化检测组合以测量这些化合物破坏细胞有丝分裂的潜能的细胞检测(参看Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)。
通常，试验化合物的活性是通过将细胞与该化合物接触并测定该细胞循环是否被破坏，特别是通过有丝分裂事件的抑制，而决定的。此类抑制作用可通过有丝分裂器(mitotic apparatus)的破裂而媒介成，如正常纺锤体形成的破裂，有丝分裂被中断的细胞可由变更的形态予以鉴定(如，微管紧缩，增加的染色体数目，等)。
在优选的实施方案中，具有可能的微管蛋白聚合活性的化合物是在体外筛选。在优选的实施方案中，是针对培养的WR21细胞(衍生自69-2wap-ras小鼠细胞系)对于增生的抑制及/或变更的细胞形态，特别是对于微管紧缩来筛选化合物。然后可以使用载有WR21肿瘤细胞的裸鼠实施阳性试验化合物的活体内筛选。此种筛选方法的详细方案载于Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)145-150。
筛选具有合意活性的化合物的其他方法皆为本领域技术人员所熟知的。典型地，这样的检测包括抑制微管集合及/或分解的检测。微管集合检测载于，例如，Gaskin等人(1974)J.Molec.Biol.，89737-758。美国专利第5,569,720号也提出对于具有似-紫杉醇活性的化合物的体外和活体内检测。
安全且有效地施用上述微管影响剂所用方法皆为本领域技术人员所熟知的。此外，它们的施用也载于标准文献中。例如许多化学治疗剂的施用载于“Physicians′Desk Reference”(PDR)，如1996年版(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其揭示内容并于本文作为参考。通用制备流程
下列方法可用来制造本发明化合物。
吡啶基三环化合物
本领域技术人员都了解由式1所表示的本发明化合物，其中a，b，c，或d中之一个为N或N+-O-的可按照下列流程制备流程1
5-溴三环化合物1b的合成是由桥头烯烃1a(J.Med.Chem.(1998)，41，1561-1567)开始，其是在三氟甲烷磺酸(triflic acid)介质中用二溴二甲基乙内酰脲处理。后续在适宜的仲胺存在中用叔丁醇钾处理该乙烯基溴化物得到5-和6-取代烯胺加合物。当Y为NH(哌嗪情况)时，可以使用标准程序进行酰基化，磺酰基化和酰胺形成。在适宜温度下用HCl(aq)处理这些胺加合物分别导致5-和6-氮杂酮，1f和1e的形成。流程2
在需要仲烯胺的情况中，可利用从1f和1e-氮杂酮的合成，如流程2中所概述的。例如，将适宜的酮和胺在甲苯内于对-甲苯磺酸存在下，在迪安-斯达克(Dean Stark)装置内回流。流程3
3-碳间隔类似物(3-carbon spaced analogs)的合成可按流程3中所概述的制得。例如，对三环乙烯基溴化物1b用丙烯酸乙酯及用Pd°催化实施Heck型反应而得α-β不饱和酯3a。对共轭双键使用氯化铜-硼氢化钠还原剂进行还原。使用氢化铝锂将该酯进一步还原成醇。用甲磺酰氯在适宜的非质子型溶剂中处理该醇，接着用适宜的钠盐予以置换产生合意的咪唑目标物。在大多数情况中，是在此点实施异构体分离。在3e的R基为BOC基的情况中，用HCl-二氧杂环己烷解保护可得胺的盐酸盐。使用标准化学方法可将这些胺转化为脲，氨基甲酸酯，磺酰胺和酰胺。流程46-取代碳类似物的制备
6-取代3-碳间隔咪唑化合物的制备是按流程4中概述的进行。用N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(sulfonimide)处理酮1f和1i的混合物产生可分离的5-和6-三环三氟甲烷磺酸酯(triflate)化合物的混合物。使用流程3中对5-溴三环化合物所述的类似方案将6-三氟甲烷磺酸酯加合物转化成合意的3-碳间隔类似物。流程52-碳间隔类似物的合成
两种碳间隔类似物是按流程5中概述的制备。依此，使三氟甲烷磺酸酯4b经历Stille化学，通过与锡酸三丁基乙烯酯，在适宜的Pd°催化下反应而得三环乙烯基化合物5b。通过用事先用BuLi-THF在密封管内120℃回流处理过的适宜咪唑处理该三环化合物而得该2-碳间隔化合物。进一步官能化按前述进行。以类似方法制得环庚烷化合物。流程6
流程6阐述通过甲烷磺酸酯的苯二酰亚氨基置换接着将苯二酰亚氨基部分的肼水解制造胺6b的方法。胺6b可经转换成具有酰基，磺酰基，氨基甲酰基和脲等官能的目标物。流程7
内酰胺7a可通过从胺6b与溴丁酰氯反应，按流程7中概述的制得。流程8环脲的制备
环脲可用上示甲烷磺酸酯通过按流程8中概述的用环状脲8a的盐处理而制得。流程95-取代丙酸衍生物的制备
来自3-碳间隔羧酸9a和9c的酰胺可按流程10中所述将用DEC-HOBT媒介方案或用适宜的酰基氯制得。流程10
离桥头的哌嗪化合物的制备可从甲烷磺酸酯aa起始，将其与CBZ-保护哌嗪反应。然后移除BOC基并将所得胺10c适宜地官能化。从哌嗪去除CBZ基是用TMSI完成的。流程11C-取代咪唑-3-亚甲基-哌啶
将化合物12a用DIBAL在惰性溶剂例如甲苯或四氢呋喃中还原并在酸性处理后得到12b。用经适宜取代且经三苯甲基化的咪唑碘化物在溴化乙基镁存在下，在溶剂例如二氯甲烷内，环境温度下处理12b产生加合物12c。通过用甲烷磺酰氯，对甲苯磺酰氯，或亚硫酰氯将羟基转化成适宜的离去基例如甲烷磺酸酯，甲苯磺酸酯，或卤化物，接着使用适宜的碱例如三乙胺予以消去而得12e。用酸例如三氟乙酸或盐酸去除三苯甲基而得双键化合物12f，其接着经用适宜催化剂例如氧化铂在1至55psi氢气下在适宜溶剂例如乙醇内予以氢化而得合意产物12g。
另外，可用适宜的碱例如氢氧化锂将酯12a皂化而得酸12h。将酸12h转化成“Weinreb酰胺”接着通过与经适宜取代且经三苯甲基化的咪唑碘化物在溴化乙基镁存在下，在溶剂例如二氯甲烷内，环境温度下反应产生加合物12c(如下面流程12中所示的)。流程12
流程12a
类型12L的化合物是依上示予以制备。羟基化合物12c的氧化可用Dess Martin全碘烷(periodinane)完成而得12j。与格氏试剂反应得到12k。在上文提及的标准条件下脱除三苯甲基而得合意化合物12L。流程13C-取代咪唑单亚甲基桥头化合物
单亚甲基桥头C-咪唑衍生物(13c)是按上面所示制备。先将化合物13a转化成溴化物13b。用C-咪唑铜酸盐(用相应的碘基咪唑制得)处理化合物13b而得加合物13c。流程14一-亚甲基哌嗪的制备
用溴化剂例如NBS，少量的活化剂例如过氧化苯甲酰基，在溶剂例如二氯甲烷之内，高温，例如80-100℃下将酮A溴化而得二溴化合物B。
将该二溴化合物B与碱例如DBU在溶剂例如二氯甲烷之内，在0℃至室温的温度下反应而得乙烯基溴化物C和D。以色谱法例如硅胶快速色谱法，使用溶剂混合物例如乙酸乙酯和己烷分离这些乙烯基溴化物。或者，可用溶剂例如二氯甲烷，结晶分离乙烯基溴化物C和D。
经分离开的乙烯基溴化物C和D所含酮基用还原剂例如NaBH4在溶剂例如甲醇或乙醇之内于0℃至室温的温度下还原成对应的醇E和F。
E和F所得醇官能可用试剂例如SOCl2，在溶剂如二氯甲烷内，含有碱例如2，6-二甲基吡啶下，在0℃至室温的温度进行反应而转化成离去基例如卤化物。所得中间体卤化物不经纯化即与哌嗪或经保护哌嗪，例如BOC-哌嗪，在溶剂例如二氯甲烷内，室温下反应而得中间体G和H。
将乙烯基卤中间体用CO气体在约100psi的压力和80℃至100℃的温度下使用钯催化剂例如PdCl2，和三苯基膦，在含DBU与醇例如甲醇的甲苯内予以羰基化。若使用甲醇时，可得到甲酯I和J。
I和J的酯官能可经还原成K和L的羟甲基官能。这可通过先用TFA或HCl-二氧杂环己烷脱除掉保护基BOC，然后用还原剂例如DIBAL-H予以还原，接着用重碳酸二-叔丁酯再导入BOC基而直接完成。或者，用LiOH和水将酯官能水解，接着用柠檬酸中和。然后将所得羧酸转化成容易还原的官能基，例如混合酸酐或酰基咪唑。这通过将所得碳环酸用氯甲酸酯反应形成混合酸酐或与羰基二咪唑反应形成酰基咪唑(Synlett.(1995)，839)而完成。将所得活化羧酸用NaBH4在溶剂例如甲醇，乙醇或THF水溶液还原。
K和L的羟基官能通过与适宜的磺酰氯在含有碱例如三乙胺的二氯甲烷中反应而转化成离去基例如甲烷磺酸酯或芳基磺酸酯，例如甲苯磺酸酯。磺酸酯脱离基可用亲核剂如胺类予以置换。亲核剂也可以是碱性杂环例如咪唑或被取代的咪唑。在咪唑的情况中，是先用NaH在DMF中形成咪唑阴离子，然后与上述磺酸酯反应。用亲核剂置换磺酸酯得到O和P，它们可通过先脱除掉BOC保护基，然后以本技术领域熟知的方法在所得胺上形成合意的酰胺，脲，氨基甲酸酯或磺酰胺而转化成本发明式1.0化合物。
流程15一-亚甲基哌啶的制备
将乙烯基卤化物或乙烯基三氟甲烷磺酸酯中间体A与B，(在其他通用流程中说明)用CO气体在约100psi压力和80℃至100℃的温度下使用钯催化剂例如PdCl2和三苯膦在含DBU与醇例如甲醇的甲苯中予以羰基化。若使用甲醇时，得到甲基酯C和D。按在对一-亚甲基哌嗪的通用流程中对中间体I和J所述的，将中间体C和D反应而得本发明式1.0化合物。流程15a
或者，中间体A和B可与锡乙烯基醚E，在PdCl2存在下反应，如在Tetrahedron，(1991)，47，1877中所述的，而得乙烯基醚F和G(流程15a)。使F和G静置到可由NMR看到醛(至少两星期)，然后与Hg(OAc)2，KI接着NaBH4反应，如在J.Chem.Soc.，Perkin，Trans.，(1984)，1069和Tet.Lett.(1988)，6331中所述的，产生混合物H，I与J，K。将中间体H和J如在对一亚甲基哌嗪所用通用程序中对中间体K和L所述的予以分离和反应而得本发明式1.0化合物。
流程16在亚甲基链上分支
沿链上具有取代的化合物可用被取代的丙烯酸乙酯衍生物起始合成。跨烯烃的咪唑加成接着还原得到末端烯烃，其可在Heck反应条件下加成到经适宜取代的乙烯基溴化物。将该二-取代烯烃选择性还原得到饱和衍生物(流程16)。流程17C-键联咪唑
C-键联咪唑的合成是通过经适宜取代的乙烯基咪唑与适宜的乙烯基溴化物的Heck反应而进行的。将所得二-取代烯烃选择性还原得到目标化合物。用经差别N-取代咪唑可进行类似的程序得到N-烷基咪唑衍生物(流程17)。
环庚烷基化合物
本领域技术人员都了解由式1.0所表示的其中a，b，c或d为C的本发明化合物可根据下列流程予以制备流程18环庚烷基类似物的制备
三环状乙烯基溴氮杂酮4b是按Ruparb等人.(J.Med.Chem.1989，32，2261-2268)中所述制得。将酮还原成为醇4c是用NaBH4进行。将该醇转化为氯化物4d，然后用4-甲基哌啶格氏试剂处理得到哌啶衍生物4e。用氯甲酸乙酯处理接着酸水解完成脱甲基化及随后衍化(亦即，磺酰化，酰化及氨基甲酰化等)。在环庚烷三环桥头上有3-碳取代咪唑部分的化合物的制备是以类似于流程3中所述方式进行。中间体与实施例的制备
制备例1
步骤A 化合物(2)的制备
将Loratadine_(448克，1.17摩尔)置于2升70％HCl水溶液(1.4升浓HCl/600毫升H2O)中回流12小时。然后将反应混合物冷却并倒在冰中。接着用950毫升50％NaOH予以碱化，然后用CH2Cl2萃取(1×4升，及2×2.5升)。有机相经用盐水洗涤后，以Na2SO4和MgSO4干燥，再过滤。之后，脱除掉所有挥发物而得368克标题化合物(2)。MH+＝311
步骤B 化合物(3)的制备
在制备例1，步骤A的标题化合物(363克，1.17摩尔)中在N2下加入三氟甲烷磺酸(1.8千克)。在170℃下回流反应混合物。以1H NMR监测反应的进展。4天之后，反应只达63％完成率。8天后，根据1H NMR，反应达到80％完成率；因此加入另一份130毫升CF3SO3H并持续回流24小时。然后，将其倒在冰中并用800毫升NaOH(50％)碱化及用CH2Cl2萃取二次(1×8升，接着1×7升)。将有机相合并，用H2O洗涤及滤过硅藻土(Celite)。之后以MgSO4和Na2SO4干燥，再滤经硅藻土。将滤液浓缩而得黑棕色半固体，将其预吸附在600克硅胶上，再于2.3千克硅胶上用5％CH3OH-CH2Cl2(氨饱和)接着用10％ CH3OH-CH2Cl2(氨饱和)洗脱进行层析分离而得102克固体标题化合物(3)。mp＝73-75；MS(FAB)m/z483(MH+)。
步骤C 化合物(4)的制备
在制备例1，步骤B标题化合物(145克)/1升CH2Cl2溶液中在0℃下滴加入氯甲酸乙酯(55毫升)。在室温下搅拌反应混合物过夜。再用1升CH2Cl2稀释并与2升稀NaHCO3，pH～7-8一起搅拌。分出有机层并以MgSO4和Na2SO4脱水，过滤及浓缩而得174克棕黑色胶状物。以硅胶柱层析法，用20～60％乙酸乙酯-己烷洗脱纯化而得标题化合物(4)。MS(FAB)m/z383(MH+)。
D.化合物(6)和(5)的制备
将制备例1，步骤C标题化合物(251克，0.65摩尔)溶解在1.65升CH2Cl2中，然后加入二溴二甲基乙内酰脲(132克，0.462摩尔)。搅拌溶液直到体系均匀为止。将溶液在N2气氛下冷却到0℃并于37分钟期间加入174毫升的CF3SO3H，同时将温度保持在-1至1℃之间。搅拌反应混合物3小时，冷却到-10℃并用50％NaOH(170毫升)予以碱化，将温度保持在1℃以下。用CH2Cl2萃取水相后，以MgSO4脱水，干燥浓缩而得354克黄色泡沫状物，将其在硅胶上用10-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱进行层析分离而得50克化合物(5)(14％产率)和147克合意的标题化合物(6)(49％产率)。化合物(6)MSm/z(相对强度(rel intens))462(MH+)；化合物(5)MSm/z(相对强度)542(MH+)。
E.化合物(7)和(8)混合物
在哌嗪0.186克(2.2毫摩尔，5当量)/5毫升THF溶液中加入0.20克(0.4毫摩尔)化合物6(得自制备例1，步骤D)。在室温下搅拌反应物到各物皆溶解为止。在此混合物中一次加入叔丁醇钾(0.243克，2.1毫摩尔，5当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过旋转蒸发脱除所有的THF并将所得粗产物通过快速层析法用3-4％(10％ CH3OH；NH4OH饱和)-CH2Cl2洗脱纯化而得标题化合物(7)和(8)的混合物。FABm/z467(MH+)。
F.化合物(9)和(10)的混合物
将制备例1，步骤E的混合物(43.6克)在100毫升浓HCl中于室温下搅拌16小时。将反应混合物倒在冰中并用浓NH4OH予以碱化后，用CH2Cl2萃取而得化合物(9)和(10)的混合物。MS(FAB)m/z399(MH+)。
制备例2
A.化合物(11)
按制备例1，步骤A中所述相同方式将得自制备例1，步骤D的化合物6(10克，21.7毫摩尔)水解而得标题化合物(11)。MH+＝389。
B. 化合物(12)
在溶解在无水二氯甲烷(100毫升)中的得自制备例2，步骤A的胺产物(20克，0.5摩尔)和三乙胺(10.4克，14.4毫升，1.02摩尔)中加入甲烷磺酰氯(8.8克，6毫升，0.77摩尔)。在室温下搅拌过夜后，用二氯甲烷稀释该溶液，用饱和NaHCO3洗涤及以无水硫酸镁脱水。过滤及真空浓缩得到粗产物，将其在硅胶柱上，用1％ CH3OH(氨饱和)-CH2Cl2洗脱进行快速层析法纯化而得标题化合物(12)。MS(FAB)m/z469(MH+)。
步骤C 化合物(13)和(14)
按制备例1，步骤E的相同方式处理来自制备例2，步骤B的产物(21.25克，45.3毫摩尔)而得22.2克化合物(13)和(14)的混合物，MS(473)(MH+)。
D.化合物(15)和(16)的制备
将制备例2，步骤C的产物(22.5克)溶解在150毫升浓HCl中并搅拌16小时。将反应混合物倒在冰中，用浓NH4OH碱化后，以CH2Cl2萃取而得化合物(15)和(16)的混合物MS(FAB)m/z405(MH+)。
E.化合物(17)和(18)的制备
将制备例2，步骤B化合物以HPLC使用Chiralpack AD柱用40-50％异丙醇∶60-50％己烷-0.2％二乙胺洗脱分离而得对映异构体胺(17)和(18)。
化合物17mp＝118-119；[α]D22＝+136.9°(9.00毫克/2毫升，MeOH)；MS(FAB)m/z469(MH+)。
化合物18mp＝119-120；[α]D22＝-178.2°(9.90毫克/2毫升，MeOH)；MS(FAB)m/z469(MH+)。
制备例3
A.化合物(19)
在制备例2，步骤B标题化合物(2.0克，4.3毫摩尔)/DMF(50毫升)溶液中在氮气氛下，加入三乙胺(17毫升)，丙烯酸乙酯(2.5毫升)，碳酸钾(3克，21.4毫摩尔)，溴化四丁铵(2.8克，8.6毫摩尔)和乙酸钯(II)(0.1255克，0.56毫摩尔)。将所得混合物加热到100℃，搅拌4小时，然后冷却到室温并脱除掉溶剂。在剩余物中加入CH2Cl2和水，再用CH2Cl2萃取混合物。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干。粗产物用预-吸附快速氧化硅柱层析法，以30-50％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱纯化而得标题化合物(19)。MS487(MH+)。
步骤B 化合物(20)和(21)的混合物
在制备例3，步骤A标题化合物(6.4克，13毫摩尔)/乙醇(500毫升)溶液中，加入氯化铜(0.96克，9.7毫摩尔)。将反应冷却到0℃。分数份地，加入硼氢化钠(4.97克，131毫摩尔)。在室温下搅拌反应过夜。加入另一份硼氢化钠(2.46克，65毫摩尔)并再搅拌反应2小时，然后脱除掉溶剂。在剩余物中加入饱和碳酸氢钠并用CH2Cl2萃取该混合物。将有机层以硫酸钠脱水，过滤及浓缩至干而得还原酯(20)与醇(21)标题化合物的混合物。将此粗混合物不纯化即用于下一步骤中。
步骤C 化合物(22)的制备
在制备例3，步骤B产物(5.74克)/CH2Cl2(100毫升)溶液中加入三乙胺(2.4毫升)。慢慢地加入甲烷磺酰氯(0.8毫升)并在室温下搅拌混合物过夜。在反应中加入饱和碳酸氢钠后，用CH2Cl2萃取。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干。在Biotage_柱上，用30％乙酸乙酯-CH2Cl2洗脱分离粗产物混合物而得合意的标题化合物(22)。MS525(MH+)。(回收的未反应酯(20))。
制备例4
A.化合物(23)
在制备例2，步骤A标题化合物(11)(20克，51.32毫摩尔)在CH3OH/H2O(400毫升，50∶1)中的溶液中加入重碳酸二-叔丁酯(16.8克，77.0毫摩尔)。将pH调到9并搅拌混合物4小时。脱除溶剂后，加入水。用CH2Cl2萃取混合物。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干而得标题化合物(23)。MS491(MH+)。
B.化合物(24)
按制备例3，步骤A的相似程序制备标题化合物(24)。MS509(MH+)。
C.化合物(25)
在制备例3，步骤B标题化合物(19.62克，38.5毫摩尔)/乙醇(150毫升)溶液中加入氧化铂(IV)(1.962克)。在室温H2气球压力气氛下搅拌反应过夜。在监测该反应之后，再加入2重量％氧化铂(IV)并再于H2气球压力气氛下搅拌反应6小时。将混合物滤过硅藻土并浓缩至干而得白色固体化合物(25)。MS511(MH+)。
步骤D 化合物(26)的制备
将制备例3，步骤C产物(2.0克，3.9毫摩尔)溶在THF(30毫升)中并在冰浴中冷却到0℃。在反应中加入氢化二异丁基铝(7.8毫升，7.8毫摩尔)。搅拌反应并使其到室温过夜。反应并未进行到完全。让混合物在冰浴(0℃)中冷却并加入新鲜的氢化二异丁基铝/甲苯(7.8毫升)。在再搅拌反应4小时后，反应仍未完全。将反应混合物冷却到0℃，并加入另一份3.9毫升氢化二异丁基铝。再搅拌反应3小时。然后用乙酸乙酯∶10％柠檬酸，和1.0N NaOH萃取粗反应混合物。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干而得所需标题化合物(26)。MS471(MH+)。
步骤E 化合物(27)的制备
按制备例3，步骤C所述类似程序制备标题化合物(27)。MS549(MH+)。
步骤F 化合物(28)的制备
在制备例4，步骤E标题化合物(1.6克，3.01毫摩尔)/DMF(50毫升)溶液中加入咪唑基钠(Aldrich)(0.407克，4.52毫摩尔)。将反应混合物加热到90℃2小时。将反应冷却并脱除DMF。加入饱和碳酸氢钠并用CH2Cl2萃取混合物。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干。将粗产物以柱层析用2％ CH3OH∶氨饱和-CH2Cl2洗脱纯化而得标题化合物(28)。MS519(MH+)。
步骤G 化合物(29)的制备
将制备例4，步骤F的产物(0.55克，1.08毫摩尔)溶在4N二氧杂环己烷/HCl(20毫升)中。在室温下搅拌反应混合物3小时后，浓缩至干而得淡黄色固体标题化合物(29)。HRMS419(MH+)。
制备例5
A.化合物(30)
将制备例3，步骤B的化合物(20)(0.67克，1.37毫摩尔)溶解在THF(5毫升)中。在该混合物中加入1N NaOH(6.9毫升)并在室温下搅拌所得溶液过夜。将反应混合物浓缩，用10％柠檬酸(w/v)酸化并用CH2Cl2萃取。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干而得黄色固体标题化合物(30)。Mp 122.7-123.4℃；MS461(MH+)。
实施例1
化合物(31)和(32)的制备
按制备例1，步骤E所述相同方式处理制备例2，步骤E化合物(17)(0.31克，0.66毫摩尔)而得化合物(31)和(32)的混合物，将其在HPLC Chiralpack AD柱上用30％异丙醇-70％己烷-0.2％二乙胺洗脱分离而得0.04克目标化合物(31)和0.07克目标化合物(32)。
化合物31mp＝174-175；[α]D22＝+96.0°(3.6毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z473(MH+)。
化合物32mp＝173-174；[α]D22＝+21.7°(8.4毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z473(MH+)。
实施例2
化合物(33)和(34)的制备
按上面实施例1的制备所述的，将0.31克制备例2步骤E的化合物(18)转化成化合物(33)和(34)的混合物，将其在Chiralpack AD柱上用30％异丙醇-70％己烷-0.2％二乙胺作为洗脱剂洗脱进行HPLC分离而得0.12克目标化合物(33)和0.04克目标化合物(34)。
化合物33mp＝178-179；[α]D22＝-30.5°(9.5毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z473(MH+)。
化合物34mp＝172-173；[α]D22＝-84°(3.5毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z473(MH+)。
实施例3
化合物(35)和(36)的制备
按制备例1，步骤E中所述相同方式处理制备例2，步骤B产物(0.4克，0.86毫摩尔)，取代高哌嗪(homopiperazine)(Aldrich)，而得化合物35和36的混合物，将其再以快速层析法，用10％ CH3OH∶NH3饱和/CH2Cl2作为洗脱剂洗脱分离而得0.13克目标化合物(35)和0.17克目标化合物(36)。
化合物(35)mp＝116-117；MS(FAB)m/z487(MH+)。
化合物(36)mp＝111-112；MS(FAB)m/z487(MH+)。
实施例 4
化合物(37)和(38)的制备
将制备例2，步骤D的酮(0.50克，1.23毫摩尔)，Histamine_(0.21克，1.8毫摩尔)和对甲苯磺酸(一水合物)溶在无水甲苯(40毫升)中并在迪安-斯达克阱装置中回流24小时。然后将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3萃取。之后将有机层以MgSO4脱水并浓缩至干。在硅胶上以快速层析法，3％ CH3OH(NH3饱和)-CH2Cl2洗脱纯化而得0.17克(28％产率)5-取代组胺加合物(38)为第一洗脱产物及0.08克(13％产率)的6-取代组胺加合物(37)为第二洗脱产物。
化合物(37)mp＝124-125；MS(FAB)m/z498(MH+)。
化合物(38)mp＝119-120；MS(FAB)m/z498(MH+)。
实施例(5)和(6)
使用上述相同程序及取代适宜的胺，制备下列化合物的混合物
实施例7
化合物(43)和(44)的制备
在制备例3，步骤C标题化合物(22)(1.0克，2.03毫摩尔)/DMF(20毫升)溶液中加入咪唑基钠(0.257克，2.85毫摩尔)。将反应混合物加热到90℃2小时。冷却反应并脱除DMF。加入饱和碳酸氢钠并用CH2Cl2萃取。以硫酸镁将有机层脱水，过滤及浓缩至干。粗产物以Biotage柱层析用3％CH3OH∶(氨饱和)-CH2Cl2洗脱纯化而得标题化合物为对映异构体混合物。在Prep HPLC Chiral AD柱上用35-40％异丙醇-己烷∶0.2％二乙胺洗脱分离该混合物成为纯对映异构体而得标题化合物(43)和(44)。MS497(MH+)。
实施例8
步骤A 化合物(45)的制备
将2-甲基咪唑溶在DMF(10毫升)中。在其中加入一当量的NaH并在室温下搅拌反应1小时。
步骤B 化合物(46)的制备
按实施例7所述的类似程序，用2-甲基咪唑基钠(45)取代咪唑基钠，制得标题化合物(46)的外消旋混合物。MS511(MH+)。
实施例9
化合物(47)和(48)的混合物
按实施例8的相同方式，在步骤A中用4-甲基咪唑取代进行化合物(22)的反应，得到4-和5-甲基取代咪唑衍生物(47)和(48)的混合物。
实施例10
步骤A 化合物(49)的制备
在经SEM保护的甲基咪唑(30克，0.141摩尔)(按文献程序，Whitten，J.P.，J.Org.Chem.1986，51，1891-1894制得)/THF(250毫升)中，在-78℃下在1小时期间加入2.5M正丁基锂(74毫升，0.184摩尔)。在-78℃下搅拌溶液一小时后，在1/2小时期间加入二硫化二苯基(34.27克，0.155摩尔)/THF(125毫升)溶液。搅拌混合物并热到室温过夜。脱除溶剂后，用乙酸乙酯(250毫升)稀释剩余物，并依次用1.0M NaOH(5×50毫升)及盐水(50毫升)萃取。将有机层以Na2SO4脱水，过滤和浓缩。将粗产物(45.28克，0.141摩尔)溶于乙醇(100毫升)和5M HCl水溶液(100毫升)中并在60℃下搅拌12小时。脱除溶剂并将剩余物溶在蒸馏H2O中。加入5M NaOH水溶液直到pH＝8，然后用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层合并并用盐水洗涤，以Na2SO4脱水，过滤和浓缩。以快速层析法用70％己烷∶丙酮洗脱纯化而得白色固体产物。将该胺再与NaH(1当量)在DMF中反应一小时得到标题化合物(49)。
步骤B 化合物(50)的制备
将制备例4，步骤E的化合物(27)按实施例8的相同方式进行反应，以4-甲基-2-苯基硫烷基(sulfanyl)-1H-咪唑钠(49)取代，而得淡黄色固体标题化合物(50)。MS643(MH+)。
实施例11
步骤A 化合物(51)和(52)的混合物
按实施例9中的相同方式处理制备例4，步骤E的化合物(27)而得4-和5-取代咪唑标题化合物(51)和(52)的混合物。
步骤B 纯(+，-)化合物(53A)和(53B)；和纯(+，-)化合物
(54A)和(54B)的制备；
将上面步骤A的化合物使用制备型HPLC Chiral AD柱，用20％异丙醇-己烷∶20％二乙胺洗脱分离成(4和5)(+)对映异构体与(4和5)(-)对映异构体的混合物。MS532(MH+)。然后将纯(+)和(-)对映异构体对与三苯基甲基氯(Aldrich)在CH2Cl2中反应，于0℃下起始并于3小时期间热至室温。将粗产物以柱层析用50％乙酸乙酯-丙酮洗脱纯化而得纯(+)和(-)4-甲基取代对映异构体(53A)和(53B)；MS533(MH+)。然后用100％甲醇冲涤该柱，将液份浓缩并用氨饱和的甲醇在回流温度下处理剩余物过夜。将产物以柱层析用50％乙酸乙酯-丙酮洗脱纯化而得纯(+)和(-)5-甲基取代对映异构体(54A)和(54B)；MS533(MH+)。
实施例12
化合物(55)和(56)的制备
将制备例4，步骤F的化合物(28)以制备型HPLC使用Chiral AD柱用20％异丙酮∶己烷∶0.2％二乙胺洗脱分离成纯对映异构体而得纯标题化合物(55)和(56)。MS519(MH+)。
实施例13
化合物(57)的制备
将制备例4，步骤G的化合物(29)(0.20克，48毫摩尔)溶解在CH2Cl2(10毫升)中。加入三乙胺(0.30毫升，1.92毫摩尔)，接着加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(Aldrich)(1.3毫升，9.6毫摩尔)并在室温下搅拌过夜。用1.0N NaOH骤止反应并用CH2Cl2萃取。以MgSO4将有机层脱水，过滤并浓缩。以柱层析法，用3-5％氨饱和的甲醇-CH2Cl2洗脱纯化而得白色固体标题化合物(57)。MS464(MH+)。
实施例14和15
通过取代以适宜的异氰酸酯，并按照上面实施例13中所述程序，制备下列化合物
实施例16
化合物(60)的制备
按照制备例4，步骤G中所述程序将化合物(55)去保护而得起始胺的(+)对映异构体，其接着与4-氯苯基异氰酸酯(Aldrich)(0.05克，0.34毫摩尔)按上面实施例13的相同方式反应而得白色固体标题化合物(60)。MS572(MH+)。
实施例17
化合物(61)的制备
按制备例4，步骤G中所述程序将化合物(56)去保护而得起始胺的(-)对映异构体，按上面实施例16的相同方式反应而得白色固体标题化合物(61)。MS572(MH+)。
实施例18
化合物(62)的制备
按实施例16中所述程序，用氯甲酸环己基酯(BASF)取代异氰酸酯而得白色固体标题化合物(62)。MS545(MH+)。
实施例19
化合物(63)的制备
按上面实施例18中所述相同程序，代以实施例17所得起始胺的(-)对映异构体，得到白色固体标题化合物(63)。MS545(MH+)。
制备例6A.三丁基-(2-乙氢基-乙烯基)-锡烷(64)的制备
于一密封管内，加入乙氧基乙炔(Fluka)，接着加入氢化三丁基锡(Aldrich)并加热到55℃两天。然后将反应混合物浓缩成棕红色液体。通过蒸馏的纯化得到灰白色液体标题化合物(64)。沸点范围98°-115℃，(0.35至0.2mmHg)。
步骤B 化合物(65)的制备
在制备例4，步骤A化合物(23)(6.51克，13.29mM)，二氯双(三苯基膦)钯(II)(Aldrich)(0.373克，0.53mM)和氯化四丁铵(Aldrich)(3.69克，13.29mM)在DMF(50毫升)中的溶液内加入制备例6，步骤A的化合物(64)。在75-80℃氮气氛下搅拌过夜。将反应冷却到室温后，加入KF(0.93克，15.94mM)的H2O(70毫升)溶液。在添加时形成沉淀物。搅拌反应混合物15分钟后加入CH2Cl2并再搅拌15分钟。用CH2Cl2萃取反应混合物，将有机层以硫酸镁脱水，过滤和浓缩。以硅胶柱层析法用1∶3％-1∶1％乙酸乙酯-己烷洗脱纯化而得黄色固标题化合物(65)，mp 86-90℃。
步骤C 化合物(66)的制备
在制备例6，步骤B的化合物(65)(3.25克，6.76mM)在THF/H2O(33.7毫升/7.3毫升)中的溶液内加入乙酸汞(II)。在室温下搅拌反应15分钟，在其间形成沉淀物。然后在混合物中加入饱和KI溶液(70-80毫升)并搅拌5分钟。加入CH2Cl2并搅拌1小时。用CH2Cl2(2×100毫升)萃取反应。将有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩而得淡棕色固体标题化合物(66)。MS453(MH+)。
D 化合物(67)的制备
在制备例6，步骤C的化合物(66)(3.06克，6.8mM)/乙醇(40毫升)溶液内在数分钟期间分两份加入硼氢化钠(0.31克，8.1mM)。搅拌反应45分钟后，浓缩，加入乙酸乙酯并用盐水洗涤。再用乙酸乙酯萃取盐水层后，合并有机层，以硫酸镁脱水，过滤并浓缩成固体。用硅胶柱层析法以1∶1-5∶1乙酸乙酯-己烷洗脱进一步纯化而得白色固体标题化合物(67)。熔点范围120-130℃；MS455(MH+)。
E 化合物(68)的制备
按制备例3，步骤C中所述相同方式将制备例6，步骤D的化合物(67)反应而得桃红色固体标题化合物(68)。
F 化合物(69)的制备
在制备例6，步骤D的化合物(68)(0.1克，0.19mM)溶解在THF(2.5毫升)中。在该混合物中加入LiI(Aldrich)(0.064克，0.48mM)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶取在CH2Cl2中并用盐水(25ml)洗涤。将有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩而得黄棕色固体标题化合物(69)。
实施例20
化合物(70)的制备
按实施例8，步骤B中所述相同方式将制备例6，步骤E的化合物(68)反应而得白色固体标题化合物(70)。熔点94-101℃。
实施例21
化合物(71)的制备
在制备例6，步骤F的化合物(69)(0.3克，0.05mM)/CH3CN(1毫升)中加入咪唑(Aldrich)(0.014克，0.2mM)。将反应加热至52℃并搅拌过夜。将反应冷却，浓缩，然后用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩。该产物用硅胶柱层析法以0-5％甲醇/氨饱和∶CH2Cl2洗脱纯化而得白色固体标题化合物(71)。熔点95-104℃；MS505(MH+)。
实施例22
化合物(72)的制备
基本上按实施例21所述相同方式，以2-甲基咪唑取代咪唑反应而得淡褐色固体标题化合物(72)。熔点93-104℃。
实施例23
化合物(73)的制备
将实施例21的化合物(71)(0.31克，0.06mM)溶解在4M HCl/二氧杂环己烷(0.5毫升)中并搅拌1小时。将反应混合物浓缩而得淡黄色固体标题化合物(73)。熔点195-205℃。
实施例24
合物(74)的制备
在实施例23化合物(73)(0.026克，0.05mM)/CH2Cl2溶液中加入三乙胺(Aldrich)(0.046毫升，0.33mM)接着加入甲烷磺酰氯(Aldrich)(0.01毫升，0.1mM)。在室温下搅拌反应36小时。用饱和碳酸氢钠(50毫升)骤止反应并用乙酸乙酯萃取(2×75毫升)。将有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩。该产物用制备型薄层层析以90∶10CH2Cl2∶甲醇(以氨饱和)洗脱纯化而得标题化合物(74)。熔点105-116℃。
实施例25
化合物(75)的制备
将实施例22化合物(72)在4M HCl/二氧杂环己烷中搅拌2小时。将反应混合物浓缩而得灰白色固体标题化合物(75)。熔点185-203℃。
实施例26-29
按实施例13所述相同方式，代以适宜的异氰酸酯反应实施例25化合物(75)而制备下列化合物
实施例30
A.氯甲酸环己酯的制备
在光气在甲苯中的溶液(262毫升，1.93mM溶液，0.5摩尔)中在0℃下一小时期间滴加环己醇(Aldrich)(25毫升，0.2摩尔)/CH2Cl2(50毫升)溶液。将反应用3小时热至室温并搅拌过夜。脱除掉挥发物而得无色液体标题化合物(80)。
B.化合物(81)的制备
按实施例13所述相同方式，用实施例30步骤A的酰氯(80)取代异氰酸酯来反应实施例25化合物(75)而得灰白色半固体标题化合物(81)。熔点89-98℃。
实施例31
化合物(82)的制备
按实施例13所述相同方式，用甲烷磺酰氯取代异氰酸酯来反应实施例25化合物(75)而得褐色半固体标题化合物(82)。熔点120-129℃。
实施例32
熔化合物(75)分离成(+)和(-)对映异构体(83)和(84)
使用制备型Chiralpak-AD柱层析，用85∶15∶0.2％ 2-丙醇∶己烷/二乙胺洗脱分离化合物(75)成为(+)和(-)对映异构体而分别得到标题化合物(83)和(84)。
实施例33
化合物(85)的制备
按实施例27的相同方式来反应化合物(83)而得白色固体标题化合物(85)。熔点122-129℃。
实施例34
化合物(86)的制备
按实施例27的相同方式来反应化合物(84)而得白色固体标题化合物(86)。熔点118-133℃。
实施例35
化合物(87)和(88)的制备
按实施例21所述相同方式，用4-甲基咪唑取代咪唑来反应实施例19化合物(69)而得4和5取代咪唑衍生物的混合物。随后用三苯甲基氯(Aldrich)(0.047克，0.17mM)处理该混合物(0.234克，0.45mM)并用制备型薄层层析以1∶6％乙酸乙酯-丙酮洗脱分离而得纯异构体(87)和(88)。熔点(87)97-107℃(白色固体)。
实施例36
化合物(89)的制备
按实施例25所述相同方式来反应实施例35化合物(87)(0.085克，0.16mM)。然后使用制备型Chiralpak-AD柱层析，用15-85％异丙醇∶己烷，0.2％二乙胺洗脱分离所得对映异构体混合物而得到灰白色固体对映异构体1和2。
实施例37
化合物(91)的制备
按实施例27的相同方式来反应实施例36的对映异构纯化合物(89)(0.02克，0.049mM)而得白色固体标题化合物(91)。熔点130-142℃。
实施例38
化合物(92)的制备
按实施例27的相同方式来反应实施例36的对映异构纯化合物(90)(0.023克，0.054mM)而得标题化合物(92)。熔点125-135℃。
制备例7
A.化合物(93A和B)
将制备例1，步骤F的哌嗪基化合物(9)和(10)的混合物在THF中于-78℃下与LDA(1.1当量)反应并搅拌1.5小时。将混合物热到-20℃后，加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(N-phenyl trifluoromethanesulfonimide)(1.1当量)。在室温下搅拌过夜后，用EtOAc萃取混合物并用H2O洗涤。以Na2SO4脱水并浓缩。以快速硅胶柱层析法纯化和分离而得纯化合物(93A和93B)。
B.化合物(94)的制备
将上面所得化合物(93A)溶于DMF中。依序添加，Et3N(29当量)，丙烯酸乙酯(5.4当量)，K2CO3(5当量)，Bu4NBr(2当量)和乙酸钯(II)(0.13当量)。搅拌混合物并加热到100℃ 4小时。冷却后，将混合物浓缩并将剩余物溶取在CH2Cl2中，再用CH2Cl2/H2O萃取。将有机层以Na2SO4脱水后，浓缩并将剩余物以快速氧化硅柱层析法纯化而得标题化合物(94)。
C.化合物(95)的制备
将化合物(94)溶在经冰浴中冷却的EtOH中并与NaBH4(15当量)反应3分钟。然后加入CuCl(2当量)并在室温下搅拌2小时。将混合物过滤，浓缩并用CH2Cl2萃取。用水接着盐水洗涤，以Na2SO4脱水及浓缩成标题化合物(95)和羟基化合物(96)的混合物。
D.化合物(96)的制备
将化合物(95)进一步与LiBH4(3当量)在THF中，于回流温度下反应4小时。加入EtOAc并用Na2CO3洗涤混合物后，以Na2SO4脱水并浓缩而得标题化合物(96)。
E.化合物(97)的制备
将化合物(96)溶于CH2Cl2中，依次加入Et3N(3当量)和甲烷磺酰氯(1.5当量)。在室温下搅拌混合物过夜后，用CH2Cl2稀释并用Na2CO3洗涤。以Na2SO4脱水和浓缩而得标题化合物(97)。
F.化合物(98)和(99)
在咪唑钠(Aldrich)/DMF溶液中加入NaH(2当量)。搅拌15分钟后，加入化合物(97)(上面所得)(1当量)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩后用乙酸乙酯萃取。用Na2CO3洗涤，以Na2SO4脱水，过滤，再浓缩。将粗产物以快速氧化硅柱层析纯化。在Chiracel AD柱上完成纯(+)对映异构体和纯(-)对映异构体的进一步分离而得标题化合物(98)和(99)。
G.化合物(100)和(101)
将化合物(98)和(99)通过在浓HCl中回流5小时而个别地水解成其游离胺。将反应混合物分别倒在冰中并用NH4OH碱化。然后用CH2Cl2萃取溶液，以Na2SO4脱水，过滤及浓缩而得标题化合物(100)和(101)。
制备例8
化合物(102)和(103)的制备
按制备例7，步骤A-G所述类似方式，在步骤F中用2-甲基咪唑取代咪唑钠而制得标题化合物(102)和(103)。
制备例9
A. 化合物(104)
按制备例1，步骤E所述相同方式将制备例4的化合物(23)与哌嗪反应而得化合物(104)。
B. 化合物(105)的制备
将上面的化合物(104)用6N HCl在回流温度下水解过夜。将经冷却的反应混合物用50％w/w NaOH碱化后用80％ THF-EtOAc萃取。将有机层以MgSO4脱水，过滤及浓缩至干而得标题化合物(105)。
C. 化合物(106)和(107)的制备
将化合物(105)溶解于50∶1 MeOH∶H2O中，然后加入重碳酸二-叔丁酯(2当量)。调整pH至9并在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并用CH2Cl2萃取。将有机层以Na2CO3洗涤，脱水，过滤及浓缩至干而得标题化合物(106)和(107)的混合物。
D. 化合物(107)的制备
在上面步骤C的化合物(106)和(107)在80％ MeOH∶H2O中的混合物内，在室温下加入碳酸铯(2当量)。搅拌反应过夜。然后将混合物浓缩，用CH2Cl2萃取，用H2O洗涤，以MgSO4脱水，过滤及浓缩至干而得标题化合物(107)。
E. 化合物(108A和B)的制备
按制备例7，步骤A所述类似方式，将化合物(107)与N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺反应而得标题化合物(108A和108B)。
F. 化合物(109)的制备
按制备例7，步骤B所述类似方式，将化合物(108A)与丙烯酸乙酯反应而得标题化合物(109)。
G. 化合物(110)的制备
按制备例7，步骤C所述类似方式，将化合物(109)与NaBH4和CuCl反应而得标题化合物(110)。
H. 化合物(111)的制备
在化合物(110)溶解于THF中之后加入1M LiAlH4/THF(1当量)并在室温下搅拌1.5小时。在该混合物中加入H2O和15％ NaOH并用EtOAc萃取。用盐水洗涤反应物，以MgSO4脱水，过滤及浓缩。用快速氧化硅柱层析以20％ EtOAc/CH2Cl2洗脱纯化而得羟基标题化合物(111)。
I. 化合物(112)的制备
按制备例7，步骤E所述类似方式，将化合物(111)与甲烷磺酰氯反应而得标题化合物(112)。
J. 化合物(113)、(114)、(115)和(116)的制备
按制备例7，步骤F所述类似方式，用4-甲基咪唑取代咪唑钠反应化合物(112)。得到(+，-)4和(+，-)5-甲基咪唑的混合物。以实施例11中所述相同方式处理该混合物而得纯立体异构物(113)、(114)、(115)和(116)。
K. 化合物(117)和(118)的制备
将化合物(113)和(114)在HCl/二氧杂环己烷中搅拌4小时而水解成其游离胺。然后将该混合物浓缩至干而得标题化合物(117)和(118)。
制备例10
化合物(119)和(120)的制备
按制备例9，步骤A-K所述类似方式，在步骤J中代以4，5-二甲基咪唑而制备化合物(119)和(120)。
实施例39-45
按实施例13所述相同方式，代以适宜的异氰酸酯或氯甲酸酯反应制备例7化合物(100)或(101)而制备下列化合物
或
实施例46-51
按实施例13所述相同方式，代以适宜的异氰酸酯或氯甲酸酯反应制备例8化合物(102)或(103)而制备下列化合物
或
实施例52-59
按实施例13所述相同方式，代以适宜的异氰酸酯、氯甲酸酯或磺酰氯反应制备例9化合物(117)或(118)而制备下列化合物
或
实施例60-69
按实施例13所述相同方式，代以适宜的异氰酸酯、氯甲酸酯或磺酰氯反应制备例10化合物(119)或(120)而制备下列化合物
或
制备例11
A. 化合物(182)的制备
将2，2-二甲基丙烯酸乙酯(50.0克，2.0当量)与咪唑(13.28克，200毫摩尔)在90℃下搅拌48小时。将所得溶液冷却，用300毫升H2O-CH2Cl2(1∶1)稀释并分开液相。用CH2Cl2(2×75毫升)萃取水层并将合并有机层以Na2SO4脱水及真空浓缩。将粗混合物以快速层析法用10％MeOH/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得透明油状纯产物。CIMSMH+＝197。
B. 化合物(183)的制备
用LiAlH4(51毫升，1M乙醚中溶液，1.0当量)处理制备例11，步骤A标题化合物溶液(10.0克，50.96毫摩尔)。将反应混合物搅拌一小时后滴加饱和Na2SO4(～3.0毫升)予以骤止。将所得浆液用Na2SO4(固体)脱水，以EtOAc(100毫升)稀释并滤经硅藻土塞。将滤液浓缩而得粗产物，其不再纯化即使用。CIMSMH+＝155。
C. 化合物(184)的制备
在Ph3P(3.95克，1.2当量)和咪唑(1.02克，1.2当量)在CH2Cl2(30毫升)中的溶液内于15分钟期间分数份加入碘(3.83克，1.2当量)，接着加入制备例11，步骤B的标题化合物(3.83克，12.56毫摩尔)/CH2Cl2(10毫升)溶液。将所得溶液搅拌1小时后真空浓缩。将剩余物溶在THF(100毫升)中，用KOt-Bu(4.51克，3.2当量)处理并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(100毫升)与CH2Cl2(100毫升)稀释，分开液相，并用CH2Cl2(2×50毫升)萃取水层。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤，及减压浓缩。将产物以快速层析法用纯EtOAc接着用5％MeOH/EtOAc作为洗脱剂予以纯化而得淡黄色油状物(184)。CIMSMH+＝137
D. 化合物(185)的制备
在制备例11，步骤C标题化合物(184)(0.30克，2.0当量)，化合物(23)(0.50克，1.02毫摩尔)，Bu4NBr(0.66克，2.0当量，TEA(2.84毫升，20当量)和K2CO3(0.70克，5.0当量)在DMF(10毫升)中的溶液内加入Pd(OAc)2(0.023克，10摩尔％)。将所得溶液加热到100℃ 48小时，冷却到室温，并减压浓缩。将剩余物用水(50毫升)与CH2Cl2(50毫升)稀释，分开液相，并用CH2Cl2(2×25毫升)萃取水层。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤及真空浓缩。粗产物以快速柱层析法使用8％ MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得化合物(184)与偶合产物(185)的4∶1混合物。将此混合物(0.27克)置于CH2Cl2∶TFA(7.0毫升，5∶2)中搅拌1.5小时。将粗产物减压浓缩，用NaOH(1N)中和，并用CH2Cl2(3×20毫升)萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤和真空浓缩。粗剩余物以快速层析法用15％(10％NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得褐色固体标题化合物(185)。LCMSMH+＝445。
实施例70
化合物(186)的制备
在制备例11，步骤D化合物(185)(0.02克，0.045毫摩尔)和TEA(0.010毫升，1.5当量)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.005毫升，1.3当量)。将所得溶液在室温下搅拌12小时并用饱和NaHCO3(5毫升)稀释，分开液相，且用CH2Cl2(3×10毫升)萃取水层。将合并有机层以Na2SO4脱水并真空浓缩。粗产物以快速层析法使用8％(10％ NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得褐色固体标题化合物(186)。熔点124-129℃；LCMSMH+＝523。
实施例71
化合物(187)的制备
在实施例70的化合物(186)(0.08克，0.0153毫摩尔)和DBU(0.11毫升，5.0当量)在甲苯(5毫升)中的溶液内加入pTosNHNH2(0.085克，3当量)并将所得溶液加热到回流。随后，于6小时期间每隔2小时将溶液冷却并加入另一份pTosNHNH2(3.0当量)并将溶液加热到回流。在最后添加后的加热回流2小时之后，将溶液冷却，用CH2Cl2(25毫升)稀释并用饱和NaHCO3(3×20毫升)洗涤。将有机层以Na2SO4脱水，过滤及减压浓缩。粗反应混合物以快速柱层析法使用5％(10％ NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2作为洗脱剂予以纯化而得标题化合物(187)为褐色固体。mp112-116℃；LCMSMH+＝525。
制备例12
A.化合物(188)的制备
将文献化合物1H-咪唑-4-甲醛(carbaldehyde)根据文献程序Kelley，等人，J.Med.Chem，20(5)，(1977)，721予以三苯甲基化而得标题化合物(188)。
B. 化合物(189)的制备
将Ph3PCH3Br(1.4克，2.3当量)/THF(10毫升)中滴加nBuLi(2.00毫升，2.2当量；1.7M，己烷中)。在室温下搅拌所得桔色溶液30分钟后，冷却到-78℃并加入经三苯甲基保护的1(3)H-咪唑-4-甲醛(0.50克，1.48毫摩尔)/THF(7.0毫升)。将所得溶液慢慢热至室温并搅拌过夜。添加水(20毫升)骤止反应并用CH2Cl2(3×20毫升)萃取。将合并有机液以Na2SO4脱水并真空浓缩。粗产物经快速层析法用45％己烷/EtOAc溶液作为洗脱剂予以纯化而得白色固体标题化合物(189)。
C. 化合物(190)的制备
在制备例2，步骤B化合物(12)(0.44克，0.95毫摩尔)，制备例12，步骤B化合物(189)(0.32克，1.0当量)，Bu4NBr(0.61克，2.0当量)，和K2CO3(0.66克，5.0当量)在DMF(8.0毫升)中的溶液内添加Pd(OAc)2(0.021克，0.10当量)。将所得溶液加热到100℃过夜，冷却，并减压浓缩。剩余物用水(50毫升)和CH2Cl2(50毫升)稀释，分开液相，并用CH2Cl2(2×50毫升)萃取水层。将合并有机相以Na2SO4脱水并真空浓缩。粗产物经快速层析法使用100％ EtOAc作为洗脱剂予以纯化。LCMS723(MH+)。
实施例72
化合物(191)的制备
在制备例12，步骤C标题化合物(1.43克，1.97毫摩尔)/水(70毫升)溶液中加入AcOH(70毫升)。将所得溶液回流加热2小时，冷却到室温并通过滴加50％(w/w)NaOH予以中和。然后用CH2Cl2(3×200毫升)萃取该溶液并将合并有机层以Na2SO4脱水及减压浓缩。粗产物以快速层析法用10％(10％NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化。mp＝190℃(分解)LCMSMH+＝483。
实施例73
化合物(192)和(193)的分离
将实施例72的标题化合物(191)以制备型HPLC使用ChiralPak AD柱用70∶30己烷∶iPrOH(含0.2％二乙胺)作为洗脱剂分离成单独(+)-和(-)-对映异构体。化合物(192)FABMSMH+＝481；mp＝109-112℃；[α]D22＝+398°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)化合物(193)FABMSMH+＝481；mp＝126-129℃；[α]D22＝-367°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)。
实施例74
化合物(194)的制备
将实施例72标题化合物(191)溶在甲苯(50毫升)中并加入DBU(0.26毫升，5.0当量)和pTosNHNH2(0.33克，3.3当量)。将所得溶液加热到回流2.5小时后冷却到室温并加入另一份pTosNHNH2(0.33克，3.3当量)将反应混合物再回流加热2小时并冷却到室温。用饱和NaHCO3(100毫升)稀释所得溶液并用CH2Cl2(3×100毫升)萃取。将合并有机液以盐水洗涤，Na2SO4脱水，过滤，并真空浓缩。粗产物以快速层析法用5％(10％ NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得纯产物(194)。mp158-162；LCMSMH+＝483。
实施例75
化合物(195)和(196)的分离
以上面实施例73的类似方式，分离出下列对映异构体化合物(195)LCMSMH+＝483；mp＝129-131℃；[α]D22＝+134°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)化合物(196)LCMSMH+＝483；mp＝125-126℃；[α]D22＝-105°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)。
制备例13
化合物(197)的制备
将咪唑(2.50克，36.72毫摩尔)和碱性氧化铝(15克)混合并摇动15分钟后，加入炔丙基氯(2.66毫升，1.0当量)。将所得混合物搅拌84小时并悬浮在EtOAc中。将浆液过滤并用H2O和盐水洗涤滤液，再以Na2SO4脱水。过滤该溶液并减压浓缩而得透明油状物。
实施例76
化合物(198)的制备
将化合物(23)(0.50克，1.02毫摩尔)和制备例13的化合物(197)(0.22克，2.0当量)在TEA(3.0毫升)和吡啶(0.5毫升)中的溶液除氧气15分钟后，加入PdCl2(PPh3)2(0.018克，2.5摩尔％)和CuI(0.002克，1.0摩尔％)。将所得溶液加热48小时。将反应混合物冷却到室温，用H2O稀释，并用CH2Cl2萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤和浓缩。粗产物经用快速层析法以8％ MeOH/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化。mp＝109-112℃；LCMS515(MH+)。
实施例14
A. 化合物(199)的制备
在制备例3，步骤C化合物(21)(2.83克，6.37毫摩尔)溶解在120毫升二氯甲烷和0.16毫升去离子水中。将Dess-Martin全碘烷(periodinane)(3.85克，9毫摩尔)以固体形式在环境温度下加入并搅拌反应混合物4小时。然后加入20％ Na2S2O3溶液(50毫升)并搅拌15分钟。分离液层并用饱和NaHCO3洗涤二氯甲烷层，以硫酸镁脱水，过滤并浓缩而得标题产物(199)。FABMS445(MH+)。
B. 化合物(200)的制备
将4-碘-1-三苯甲基-咪唑(根据文献程序制得，Kirk，KennethL.；J.Heterocycl.Chem.；EN；22；1985；57-59)(0.48克，1.1毫摩尔)在氮气氛下溶解在5毫升二氯甲烷中。加入溴化乙基镁(0.36毫升)并搅拌反应混合物。30分钟后，将化合物(199)(0.44克，1毫摩尔)溶解在5毫升二氯甲烷中并搅拌加到反应混合物内。在环境温度下搅拌4小时之后，用饱和氯化铵溶液洗涤该混合物，以硫酸镁脱水，过滤并蒸发而得固体剩余物。在快速硅胶柱上用乙酸乙酯作为洗脱剂以层析法纯化该产物而得标题化合物(200)。FABMS756(MH+)。
实施例77
化合物(201)的制备
将化合物(200)(0.6克)溶解在10毫升三氟乙酸中并在环境温度下搅拌。7小时后，将反应混合物于真空下蒸发干并在硅胶上用5％2N甲醇∶氨/二氯甲烷层析分离而得标题化合物(201)。FABMS514(MH+)。
制备例15
A. 化合物(202)的制备
将化合物(200)(0.5克，0.66毫摩尔)溶解在5毫升二氯甲烷。加入三乙胺(0.14毫升，0.99毫摩尔)和甲烷磺酰氯(0.062毫升，0.79毫摩尔)并将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物加到盐水中并用二氯甲烷萃取三次。以硫酸镁脱水，过滤并真空浓缩干而得剩余物，其在硅胶上用乙酸乙酯作为洗脱剂层析分离而得标题化合物(202)。FABMS537(MH+)。
B. 化合物(203)的制备
按实施例77相同方式将化合物(202)去三苯甲基而得标题化合物(203)。FABMS495(MH+)。
实施例78
化合物(205，206)的制备
将化合物(203)(77mg)在乙醇中于氢气氛下以PtO2氢化24小时。滤除催化剂后，蒸发乙醇，并用Chiral Technologies_AD HPLC柱层析，得到标题化合物，为两个纯对映异构物(205)和(206)。FABMS497(MH+)。
制备例16
化合物(207)的制备
将化合物(200)(0.15克，0.198毫摩尔)溶解在4毫升二氯甲烷和5微升去离子水中。加入Dess-Martin全碘烷(0.12克，0.3毫摩尔)并搅拌反应混合物4小时。加入5毫升20％ Na2S2O3溶液并再搅拌反应混合物15分钟。分离液层并用饱和NaHCO3洗涤二氯甲烷层，以硫酸镁脱水，过滤并蒸发而得标题化合物(207)。FABMS753(MH+)。
权利要求
1.一种式(1.0)化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
a，b，c和d中有一个表示N或N+O-；且其余的a，b，c和d基表示碳，其中每一碳都具有结合到该碳的R1或R2基；或
a，b，c和d每一个皆为碳，其中每一碳都具有结合到该碳的R1或R2基；
点线(---)表示可任选存在的键；
X当该可任选存在的键不存在时，表示N或CH，且当该可任选存在的键存在时，表示C；
当该可任选存在的键是存在于碳原子5与碳原子6之间时，则只有一个A取代基键结到C-5且只有一个B取代基键结到C-6且A或B为H以外者；
当该可任选存在的键不存在于碳原子5与碳原子6之间时，则有两个A取代基键结到C-5，且有两个B取代基键结到C-6，其中每一A和B取代基独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-(CH2)pR26；
(6)-C(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(7)-C(O)NHR9；
(8)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(9)-C(O)NHR26；
(10)-(CH2)pC(R9)-O-R9a；
(11)-(CH2)p(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)R9；
(13)-(CH2)pC(O)R27；
(14)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(15)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(16)-(CH2)pC(O)N(R26)2；其中每一R26相同或不同；
(17)-(CH2)pN(R9)-R9a；
(18)-(CH2)pN(R26)2，其中R26相同或不同；
(19)-(CH2)pNHC(O)R50；
(20)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(21)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中每一R27a相同或不同；
(22)-(CH2)pNR51C(O)R27，或R51与R27一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(23)-(CH2)pNR51C(O)NR27，或R51和R27一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(24)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中每一R27a相同或不同；
(25)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中每一R51相同或不同；
(26)-(CH2)pNHCO2R50；
(27)-(CH2)pNC(O)NHR51；
(28)-(CH2)pCO2R51；
(29)-NHR9；
(30)
其中R30与R31相同或不同；
(31)
其中R30，R31，R32和R33相同或不同；
(32)-链烯基-CO2R9a；
(33)-链烯基-C(O)R9a；
(34)-链烯基-CO2R51；
(35)-链烯基-C(O)-R27a；
(36)(CH2)p-链烯基-CO2-R51；
(37)-(CH2)pC＝NOR51及
(38)-(CH2)p-苯二甲酰亚胺；
p为0，1，2，3或4；
每一R1与R2独立地选自下列之中H，卤基，-CF3，-OR10，COR10，-SR10，-S(O)tR15其中t为0，1或2，-N(R10)2，-NO2，-OC(O)R10，CO2R10，-OCO2R15，-CN，-NR10COOR15，-SR15C(O)OR15，-SR15N(R13)2但其限制条件为-SR15N(R13)2中的R15不为-CH2且其中每一R13独立地选自H或-C(O)OR15，苯并三唑-1-基氧基，四唑-5-基硫基，或被取代的四唑-5-基硫基，炔基，链烯基或烷基，该烷基或链烯基可任选被卤素，-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同且各独立地表示H，或任一R1和R2取代基；
R5，R6，R7和R7a各独立地表示H，-CF3，-COR10，烷基或芳基，该烷基或芳基可任选被下列取代基取代-OR10，-SR10，-S(O)tR15，-NR10COOR15，-N(R10)2，-NO2，-C(O)R10，-OCOR10，-OCO2R15，-CO2R10，OPO3R10，或R5与R6组合表示＝O或＝S；
R8选自下列之中
H，
R9选自下列之中
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳烷氧基；
(4)被取代的芳烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)被取代的杂芳基烷基；
(11)杂芳基链烯基；
(12)被取代的杂芳基链烯基；
(13)杂芳基炔基；
(14)被取代的杂芳基炔基；
(15)芳烷基；
(16)被取代的芳烷基；
(17)链烯基；及
(18)被取代的链烯基；
其中所述被取代的R9基被一或更多个选自下列之中的取代基取代；
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)环烷基；
(10)芳基烷基；
(11)杂芳基；
(12)杂芳基烷基和
(13)
其中R14独立地选自下列之中H，烷基；芳基，芳烷基，杂芳基和杂芳基烷基；
R9a选自下列之中烷基或芳烷基；
R10选自下列之中H；烷基；芳基或芳烷基；
R11选自下列之中
(1)烷基；
(2)被取代的烷基；
(3)芳基；
(4)被取代的芳基；
(5)环烷基；
(6)被取代的环烷基；
(7)杂芳基；
(8)被取代的杂芳基；
(9)杂环烷基；及
(10)被取代的杂环烷基；
其中所述被取代的R11基具有1，2或3个选自下列之中的取代基
(1)-OH；
(2)卤素及
(3)烷基；
R11a选自下列之中
(1)H；
(2)OH；
(3)烷基；
(4)被取代的烷基；
(5)芳基；
(6)被取代的芳基；
(7)环烷基；
(8)被取代的环烷基；
(9)杂芳基；
(10)被取代的杂芳基；
(11)杂环烷基；及
(12)被取代的杂环烷基；
其中所述被取代的R11a基具有1或更多个选自下列之中的取代基；
(1)OH；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)环烷基；
(7)杂环烷基；
(8)芳烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)链烯基；及
(11)杂链烯基；
R12选自下列之中H，或烷基；
R15选自下列之中烷基或芳基；
R21，R22或R46独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)烷基；
(3)芳基；
(4)被取代的芳基，
可任选被一或多个选自下列之中的取代基取代烷基，卤素，CF3或OH；
(5)环烷基；
(6)被取代的环烷基；
可任选被1或更多个选自下列之中的取代基取代烷基，卤素，CF3或OH；
(7)具有下式的杂芳基，
和
(8)具有下式的杂环烷基
其中R44选自下列之中
(1)-H，
(2)烷基；
(3)烷基羰基；
(4)烷氧基羰基
(5)卤代烷基和
(6)-C(O)NH(R51)；
其中R21，R22或R46为具有上式的杂环烷基，环V为
和
R26选自下列之中
(1)-H；
(2)烷基；
(3)烷氧基；
(4)-CH2-CN；
(5)R9；
(6)-CH2CO2H；
(7)-C(O)烷基和
(8)CH2CO2烷基；
R27选自下列之中
(1)-H；
(2)-OH；
(3)烷基；及
(4)烷氧基；
R27a选自下列之中
(1)烷基；或
(2)烷氧基；
R30至R33独立地选自下列之中
(1)-H；
(2)-OH；
(3)＝O；
(4)烷基；
(5)芳基和
(6)芳烷基；
R50选自下列之中
(1)烷基；
(2)杂芳基；
(3)被取代的杂芳基和
(4)氨基；
其中在所述被取代的R50基上的所述取代基独立地选自下列之中烷基，卤素；或-OH；
R50a选自下列之中
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基和
(3)氨基；
R51选自下列之中-H，或烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其具有下示
其中
X＝CH或N；
B当该C-5与C-6之间可任选存在的键存在时为H，且在该C-5与C-6之间可任选存在的键不存在时每一B皆为H；
或具有下示结构
其中
X＝CH或N；
A当该C-5与C-6之间可任选存在的键存在时为H，且在该C-5与C-6之间可任选存在的键不存在时，每一A皆为H。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R1至R4各独立地选自H或卤素；
R5至R7为H；
a为N且剩余的b，c和d皆为碳，或a，b，c和d皆为碳；且
R8为基2.0或4.0。
4.根据权利要求2的化合物，其具有式(1.0A)，且其中
a为N且其余的b，c和d皆为碳，且
R1至R4各独立地为H，Br或Cl。
5.根据权利要求1的化合物，其中
(1)R11选自下列之中烷基，环烷基或被取代的环烷基，所述被取代的基被卤素，烷基或氨基取代；
(2)R11a选自下列之中烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基或被取代的环烷基，所述被取代的基被卤素，-CN或CF3取代基取代
(3)R12，R21，和R22皆为H；且
(4)R46选自下列之中芳基，被取代的芳基，具有下式的杂芳基
和
或
具有下式的杂环烷基
其中，所述被取代的基被烷基，烷羰基或卤代烷基取代；
(5)R44为H或-C(O)NH2；
(6)R8选自下列之中
(a)基2.0，其中R11为叔丁基或环己基；
(b)基3.0，其中R11为甲基或叔丁基；
(c)基4.0，其中R12为H且R11a选自下列之中叔丁基，氰基苯基，氯苯基，氟苯基或环己基；
(d)基5.0，其中R21和R22为H且R46选自下列之中
(1)具有下式的杂芳基
和
或
(2)具有下式的杂环烷基
且其中R44为-C(O)NH2。
6.根据权利要求5的化合物，其中R8为基4.0。
7.根据权利要求1的化合物，其中A和B中有一个为H且另一个为R9。
8.根据权利要求1的化合物，其中R9选自下列之中
(1)式-(CH2)n-杂环烷基的杂环烷基烷基；
(2)式-(CH2)n-被取代的杂环烷基的被取代的杂环烷基烷基；
(3)式-(CH2)n-杂芳基的杂芳基烷基；及
(4)式-(CH2)n-被取代的杂芳基的被取代的杂芳基烷基；其中n为1，2或3且所述被取代的R9基的取代基各独立地选自下列之中
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基；和
(11)杂芳基烷基；
其中，R14选自下列之中H或烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R9为
(1)-(CH2)n-咪唑基；
(2)-(CH2)n-被取代的咪唑基；
(3)-(CH2)n-吗啉基；
(4)-(CH2)n-被取代的吗啉基；
(5)-(CH2)n-哌嗪基，或
(6)-(CH2)n-被取代的哌嗪基，
其中n为1，2或3。
10.根据权利要求1的化合物，其中在C-5与C-6之间的该可任选存在的键为存在且A为H且B为R9，或A为R9且B为H；或在C-5与C-6之间的该可任选存在的键为不存在且各A为H，一B为H且另一B为R9；或一个A为H，另一A为R9且各B皆为H；R1至R4独立地为H或卤素；R5至R7a为H；a为N且其余的b，c和d取代基为碳；X为N或CH且R8为基2.0或4.0。
11.根据权利要求10的化合物，其中R9选自下列之中
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳烷基；
(4)被取代的芳烷基；
(5)芳烷氧基；
(6)被取代的芳烷氧基；
(7)杂环烷基；
(8)被取代的杂环烷基；
(9)杂环烷基烷基；
(10)被取代的杂环烷基烷基；
(11)杂芳基烷基；
(12)被取代的杂芳基烷基；
(13)链烯基；
(14)被取代的链烯基；
(15)杂芳基链烯基；
(16)被取代的杂芳基链烯基；
其中所述被取代的R9基所含取代基各自独立地选自下列之中
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基；和
(11)杂芳基烷基；
其中R14独立地选自H或烷基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R9选自下列之中
(1)式-(CH2)n-杂环烷基的杂环烷基烷基；
(2)式-(CH2)n-被取代的杂环烷基的被取代的杂环烷基烷基；
(3)式-(CH2)n-杂芳基的杂芳基烷基；及
(4)式-(CH2)n-被取代的杂芳基的被取代的杂芳基烷基；
其中所述被取代的R9基所含取代基各自独立地选自下列之中
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基；及
(11)杂芳基烷基。
13.根据权利要求12的化合物，其中R8为基4.0且其中R12为H且R11a选自下列之中
(1)烷基；
(2)芳基；
(3)被取代的芳基；
(4)环烷基和
(5)被取代的环烷基，
其中所述被取代的基的所述取代基选自下列之中
(1)卤素；
(2)-CN或
(3)-CF3。
14.根据权利要求12的化合物，其中R9为
(1)-(CH2)n-咪唑基；
(2)-(CH2)n-被取代的咪唑基；
(3)-(CH2)n-吗啉基；
(4)-(CH2)n-被取代的吗啉基；
(5)-(CH2)n-哌嗪基，或
(6)-(CH2)n-被取代的哌嗪基，
其中n为1，2或3。
15.根据权利要求14的化合物，其中该可任选存在的键为存在。
16.根据权利要求15的化合物，其中R8为4.0且其中R12为H且R11a选自下列之中
(1)烷基；
(2)芳基；
(3)被取代的芳基；
(4)环烷基，及
(5)被取代的环烷基，
其中所述被取代的基的所述取代基选自下列之中
(1)卤素；
(2)氰基，及
(3)CF3。
17.根据权利要求16的化合物，其中R8为4.0，R12为H且R11a为被取代的苯基且其中所述被取代的基的取代基选自下列之中
(1)-CN或
(3)CF3。
18.根据权利要求14的化合物，其中该可任选存在的键为不存在。
19.根据权利要求1的化合物，它选自实施例1-505中的任何一个。
20.根据权利要求1的化合物，选自
21.根据权利要求1的化合物，选自
22.根据权利要求1的化合物，其为
23.根据权利要求1的化合物，其为
24.根据权利要求1的化合物，其为
25.根据权利要求1的化合物，其为
26.根据权利要求1的化合物，其为
27.根据权利要求1的化合物，其为
28.根据权利要求1的化合物，其为
29.一种药物组合物，其包括有效量的根据权利要求1至28中任一项所述化合物，组合着药学上可接受的载体。
30.一种用以抑制细胞异常性生长的方法，其包括施用有效量的根据权利要求1至28中任一项所述化合物。
31.根据权利要求30的方法，其中该受抑制的细胞为可表达经活化ras致癌基因的肿瘤细胞。
32.根据权利要求31的方法，其中该受抑制的肿瘤细胞为胰肿瘤细胞，肺肿瘤细胞，髓细胞性白血病肿瘤细胞，甲状腺滤泡肿瘤细胞，脊髓发育不良性肿瘤细胞，头和颈肿瘤细胞，黑色素瘤肿瘤细胞，乳房肿瘤细胞，前列腺肿瘤细胞，卵巢肿瘤细胞，膀胱肿瘤细胞，神经胶质瘤细胞或结肠肿瘤细胞。
33.根据权利要求30的方法，其中该细胞异常性生长的抑制是通过抑制ras法呢基蛋白质转移酶而发生的。
34.根据权利要求30的方法，其中该抑制为抑制其中因Ras基因以外的基因发生致癌性突变的结果使Ras蛋白质受活化的肿瘤细胞。
35.一种治疗有治疗增生性疾病需要的病人的增生性疾病的方法，所述治疗包括同时或顺序施用有效量的根据权利要求1至28中任一项所述化合物，组合着有效量的至少一种化学治疗剂及/或辐射。
36.根据权利要求35的方法，其中该增生性疾病选自下列之中肺癌，胰癌，结肠癌，髓细胞性白血病，黑色素瘤，甲状腺滤泡癌，头和颈癌，卵巢癌，膀胱癌，神经胶质瘤，骨髓异常增生综合征，乳房癌及前列腺癌。
37.根据权利要求36的方法，其中该增生性疾病选自下列之中肺癌，头和颈癌，膀胱癌，乳房癌，前列腺癌和髓细胞性白血病。
38.根据权利要求35至37之任一项的方法，其中该化学治疗剂为选自下列之中的抗肿瘤剂尿嘧啶芥，氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，溴丙哌嗪，曲他胺，乙胺硫磷，马利兰，卡氮芥，环己亚硝脲，链脲霉素，达卡巴嗪，替莫唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，Pentostatine，吉西他滨，长春花碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，紫杉醇(Taxol)，光辉霉素，Deoxycoformycin，丝裂霉素-C，L-门冬酰胺酶，干扰素，依托泊苷，替尼泊苷，17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟羟甲睾酮，丙酸甲雄烷酮，睾内酯，醋酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲泼尼龙，甲基睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，甲羟孕酮，亮丙瑞林，氟他胺，托瑞米芬，性瑞林，顺氯氨铂，卡铂，羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽酯，左旋咪唑，Navelbene，CPT-11，Anastrazole，Letrazole，Capecitabine，Reloxafine，Droloxafine，和六甲基三聚氰胺。
39.根据权利要求35至37之任一项的方法，其中该化学治疗剂是选自下列之中的微管影响剂别秋水仙碱，Halichondrin B，秋水仙碱，秋水仙碱衍生物，dolastatin 10，美坦生，rhizoxin，紫杉醇，紫杉醇衍生物，硫代秋水仙碱，三苯甲基半胱氨酸，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，epothilone A，epothilone，discodermolide，雌氮芥，噻氨酯哒唑和MAP4。
40.根据权利要求35至37之任一项的方法，其中该化学治疗剂选自下列之中吉西他滨，顺氯氨铂，卡铂，Taxotere，紫杉醇，和紫杉醇衍生物。
41.根据权利要求35的方法，其中所述根据权利要求1的化合物选自下列之中
42.根据权利要求35的方法，其中所治疗的增生性疾病选自肺癌，胰癌，前列腺癌和髓细胞性白血病之中；该化学治疗剂为选自下列之中的抗肿瘤剂尿嘧啶芥，氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，溴丙哌嗪，曲他胺，乙胺硫磷，马利兰，卡氮芥，环己亚硝脲，链脲霉素，达卡巴嗪，替莫唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，Pentostatine，吉西他滨，长春花碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，紫杉醇(Taxol)，光辉霉素，Deoxycoformycin，丝裂霉素-C，L-门冬酰胺酶，干扰素，依托泊苷，替尼泊苷，17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟羟甲睾酮，丙酸甲雄烷酮，睾内酯，醋酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲泼尼龙，甲基睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，甲羟孕酮，亮丙瑞林，氟他胺，托瑞米芬，goserelin，顺氯氨铂，卡铂，羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，Navelbene，CPT-11，Anastrazole，Letrazole，Capecitabine，Reloxafine，Droloxafine，和六甲基三聚氰胺及/或选自下列之中的微管影响剂别秋水仙碱，Halichondrin B，秋水仙碱，秋水仙碱衍生物，dolastatin 10，美坦生，rhizoxin，紫杉醇，紫杉醇衍生物，硫代秋水仙碱，三苯甲基半胱氨酸，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，epothilone A，epothilone，discodermolide，雌氮芥，噻氨酯哒唑和MAP4且所述根据权利要求1的化合物选自下列之中
43.根据权利要求42的方法，其中该微管影响剂为紫杉醇，紫杉醇衍生物或Taxotere。
44.根据权利要求42的方法，其中该抗肿瘤剂选自下列之中环磷酰胺，5-氟尿嘧啶，替莫唑胺，长春新碱，顺氯氨铂，卡铂和吉西他滨。
45.根据权利要求42的方法，其中该抗肿瘤剂选自下列之中顺氯氨铂，卡铂和吉西他滨。
46.根据权利要求42的方法，其中该要治疗的增生性疾病选自肺癌，头和颈癌，膀胱癌，乳房癌，前列腺癌与髓细胞性白血病；该化学治疗剂为选自顺氯氨铂，卡铂和吉西他滨之中的抗肿瘤药及/或选自紫杉醇和Taxotere之中的微管影响剂且该根据权利要求1的化合物选自下列之中
和
47.根据权利要求42的方法，其中该要治疗的增生性疾病为肺癌，且该化学治疗剂为吉西他滨和顺氯氨铂。
48.一种治疗有治疗增生性疾病的需要的病人的增生性疾病的方法，所述治疗包括同时或顺序施用有效量的根据权利要求1的化合物，组合着有效量的至少一种信号转导抑制剂。
49.根据权利要求48的方法，其中该要治疗的增生性疾病选自下列之中肺癌，胰癌，结肠癌，髓细胞性白血病，黑色素瘤，甲状腺滤泡癌，头和颈癌，卵巢癌，膀胱癌，神经胶质瘤，骨髓异常增生综合征，乳房癌及前列腺癌。
50.根据权利要求49的方法，其中该信号转导抑制剂选自下列之中bcr/abl激酶抑制剂，表皮生长因子受体抑制剂及her-2/neu受体抑制剂。
51.根据权利要求49的方法，其中该信号转导抑制剂选自下列之中bcr/abl激酶抑制剂Gleevec，表皮生长因子受体抑制剂，Iressa，OSI-774，Imclone C225，和Abgenix ABX-EGF及her-2/neu受体抑制剂Herceptin。
52.根据权利要求49的方法，其中该要治疗的增生性疾病选自下列之中肺癌，头和颈癌，膀胱癌，乳房癌，前列腺癌和髓细胞性白血病；该信号转导抑制剂选自下列之中Gleevec，Iressa，OSI-774，Imclone C225，Abgenix ABX-EGF和Herceptin且该根据权利要求1的化合物选自下列之中
53.根据权利要求1至28中任一项的化合物用以制造药物的用途；及至少一种化学治疗剂用以制造药物的用途，其中所述药物组合用于治疗增生性疾病。
54.根据权利要求53的用途，其中该化学治疗剂为选自下列之中的抗肿瘤剂尿嘧啶芥，氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，溴丙哌嗪，曲他胺，乙胺硫磷，马利兰，卡氮芥，环己亚硝脲，链脲霉素，达卡巴嗪，替莫唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，Pentostatine，吉西他滨，长春花碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，紫杉醇(Taxol)，光辉霉素，Deoxycoformycin，丝裂霉素-C，L-门冬酰胺酶，干扰素，依托泊苷，替尼泊苷，17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟羟甲睾酮，丙酸甲雄烷酮，睾内酯，醋酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲泼尼龙，甲基睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，甲羟孕酮，亮丙瑞林，氟他胺，托瑞米芬，goserelin，顺氯氨铂，卡铂，羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，Navelbene，CPT-11，Anastrazole，Letrazole，Capecitabine，Reloxafine，Droloxafine，和六甲基三聚氰胺。
55.根据权利要求53的用途，其中该化学治疗剂是选自下列之中的微管影响剂别秋水仙碱，Halichondrin B，秋水仙碱，秋水仙碱衍生物，dolastatin 10，美坦生，rhizoxin，紫杉醇，紫杉醇衍生物，硫代秋水仙碱，三苯甲基半胱氨酸，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，epothiloneA，epothilone，discodermolide，雌氮芥，噻氨酯哒唑和MAP4。
56.根据权利要求1至28中任一项的化合物用以制造药物的用途；及至少一种信号转导抑制剂用以制造药物的用途，其中所述药物组合用来治疗增生性疾病。
57.根据权利要求56的化合物，其中该信号转导抑制剂选自下列之中bcr/abl抑制剂Gleevec，表皮生长因子受体抑制剂，Iressa，OSI-774，Imclone C225和Abgenix ABX-EGF及her-2/neu受体抑制剂Herceptin。
58.根据权利要求53至57的用途，其中该根据权利要求1的化合物选自下列之中
59.根据权利要求53至58的用途，其中该要治疗的增生性疾病选自下列之中肺癌，头和颈癌，膀胱癌，乳房癌，前列腺癌及髓细胞性白血病。
全文摘要
本发明公开了新颖的式(1.0)所表示的三环化合物，其前体药物，或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐或溶剂合物，它们可用来抑制法呢基蛋白质转移酶。此外也公开了含有此类化合物的药物组合物，其制备以及使用它们来治疗增生性疾病如癌症的方法。
文档编号A61K45/00GK1471524SQ0181812
公开日2004年1月28日 申请日期2001年8月28日 优先权日2000年8月30日
发明者F·G·恩乔罗格, B·维布尔班, A·B·库珀, T·古兹, D·F·拉尼, K·P·米诺尔, R·J·多尔, V·M·吉里亚瓦拉班, B·桑塔纳姆, P·A·平托, H·Y·朱, K·M·凯尔蒂卡, C·S·阿瓦雷斯, J·J·巴尔德温, 李革, 黄嘉瑜, R·A·詹姆斯, R·W·比肖普, J·王, J·A·德赛, F G 恩乔罗格, 凯尔蒂卡, 吉里亚瓦拉班, 多尔, 巴尔德温, 平托, 库珀, 德赛, 拉尼, 朱, 比肖普, 米诺尔, 级, 詹姆斯, 赡, 阿瓦雷斯 申请人:先灵公司, 法马科皮亚公司
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