一种含有盐酸替罗非班的注射液的制作方法

专利名称：：一种含有盐酸替罗非班的注射液的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种盐酸替罗非班注射液，属于医药制剂领域。
背景技术：
：替罗非班(Tirofiban)是一种非肽类的血小板膜糖蛋白IIb/IIIa(GPIlb/IIIa)受体拮抗剂，具有阻断血小板交联和血小板聚集的作用。其化学名为(S)-N-(正丁基磺酰基_0[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，药学上一般使用其盐酸盐_水合物。盐酸替罗非班抑制血纤维蛋白原与血小板膜GPlIb/IIIa受体结合，从而阻断血小板的交联和血小板的聚集。在临床上用于治疗急性冠脉综合征(ACS)病人，同时也适用于急性冠脉综合征病人进行冠脉血管成形或冠脉内斑块切除术，可减少死亡、心肌梗死、难治性心肌缺血/血运重建的复合终点的发生率。ACS是由心肌的急性严重缺血甚至坏死导致的一系列疾病谱组成，包括不稳定性心绞痛(UA)，非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，ST段抬高型心肌梗死(STE-MI)以及心源性猝死等。其发生的主要机制是冠状动脉内粥样硬化斑块破裂后触发血小板激活、聚集和血栓形成，因此抗血栓药物在ACS的治疗中起着举足轻重的作用。盐酸替罗非班与经典的抗血小板药物如阿司匹林和氯吡格雷不同，GPlib/Ilia受体阻断剂并不抑制血小板激活，而是通过与血小板膜上GPIlb/IIIa受体结合，从而抑制血小板聚集。专利W01997/015328公开了一种含有替罗非班的药物组合物，其中替罗非班的量为0.05-0.25mg/ml，且将其制备成了200ml的大输液。专利CN200410061014.0公开了一种含有氯化钠的盐酸替罗非班输液及其制备方法，每单位的输液中含有盐酸替罗非班0.056g/L。专利CN200510018284.8、专利CN200510015295.0和专利CN200510018440.0分别公开了一种盐酸替罗非班粉针及其制备方法。然而盐酸替罗非班粉针在临床上应用时需注入氯化钠注射液或葡萄糖注射液溶解后使用，给医务人员带来操作上的麻烦和发生差错的可能，且在操作中较容易造成药液污染。由于盐酸替罗非班的水溶性较低，因此目前国内外的盐酸替罗非班均通过大输液的形式制备成溶有有效量主药的制剂。虽然利用这种方式解决了盐酸替罗非班在200ml左右的水中能溶解有效量的主药，然而大输液本身存在体积和重量较大，运输不便等缺点，间接地增加了该药的运输成本。
发明内容本发明的目的在于提供一种易于携带、使用方便、成本低、容量小的盐酸替罗非班注射液，同时本发明的小容量注射液能溶解有效量的盐酸替罗非班。为了达到本发明的目的，发明人通过大量试验筛选助溶剂和其它赋形剂，最终得到了解决本发明技术问题的技术方案，如下本发明的含有盐酸替罗非班的注射液，由有效量的盐酸替罗非班、l，2-丙二醇、乙醇和水组成，且各组分占注射液总体积的百分比为本发明的盐酸替罗非班注射液的各组分占注射液总体积的百分比为盐酸替罗非班0.10.3%(w/v)1，2-丙二醇510%(v/v)乙醇510%(v/v)注射用水加至全量优选地，本发明的盐酸替罗非班注射液用盐酸溶液适l步优选地，本发明的盐酸替罗非班注射液用盐酸溶液适6.5;进6.0。描述调药液的pH值为3.5l调药液的pH值为4.5下面通过盐酸替罗非班注射液的处方和研究试验来对本发明的技术方案进一步(1)助溶剂的筛选由于盐酸替罗非班的水溶性差，要制备成为小容量的注射液就必须添加助溶剂。因此，发明人通过一系列的试验摸索助溶剂及其用量。具体地，按下列的处方，分别将处方量的乙醇和1，2丙二醇水浴加热至50°C，称取处方量的盐酸替罗非班，缓慢加入乙醇和1，2丙二醇的混合溶液中，边加边搅拌至全溶，然后用注射用水定容至全量，最后灌封于玻璃安瓿中，熔封。放置-10_15°〇冰柜中冷冻10天后观察试验结果，试验内容和结果见表1表1处方的组成、用量及试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>由试验结果可知，乙醇和丙二醇的总用量达到总配液量的15%以上且乙醇的用量至少为总配药液量的5%以上就可以得到稳定的澄明溶液，而且在低温条件下不会出现析晶的问题。同时为了保证用药的安全性，尽量减少有机助溶剂的用量。因此在本发明的盐酸替罗非班注射液中乙醇和丙二醇的总用量不超过总配液量的20%，且规定乙醇的用量为全量的510%(v/v)，l，2丙二醇的用量为全量的510%(v/v)。(2)pH值范围的确定按照表2的处方和pH值，将制备的样品放置6(TC条件下IO天后，考察注射液的pH值、含量和有关物质的变化，结果见表3。表2注射液的组成和pH值<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表36(TC条件下10天后，各处方的pH值、含量和有关物质的变化情况<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>试验结果表明，盐酸替罗非班注射液在pH值为4.56.0的范围之内，其性质更稳定。因此在本发明中，盐酸替罗非班注射液的pH值范围优选为4.56.0。进一步地，发明人对处方的稳定性进行了考察，如下影响因素试验对具体实施例1，2，3，4，5，6，7制备的替罗非班注射液样品(去除外包装)分别进行高温(60°C±2°C)影响因素试验IO天和高温光照(4500Lx士500Lx)影响因素试验10天。于第5天，第10天取样检测，高温试验的结果见表4，光照试验结果表5。表4高温试验结果放置、。考察项目样品时间外观色泽pH可见异物含量有关物质实施例1无色澄明4.5符合规定99.60.21实施例2无色澄明4.5符合规定99.80.19实施例3无色澄明6.0符合规定100.20.24o天实施例4无色澄明5.5符合规定99.90.15实施例5无色澄明6.0符合规定99.50.18实施例6无色澄明5.0符合规定100.20.12实施例7无色澄明6.0符合规定100.10,22实施例1无色澄明4.4符合规定100.20.29实施例2无色澄明4.5符合规定99.50.27实施例3无色澄明5.9符合规定99.60.355天实施例4无色澄明5.6符合规定100.30.24实施例5无色澄明6.0符合规定99.40.28实施例6无色澄明5.0符合规定99.20.32实施例7无色澄明5.9符合规定100.40.3610天实施例1无色澄明4.6符合规定98.90.32实施例2无色澄明4.4符合规定跳30.42实施例3无色澄明5.8符合规定100.50.38实施例4无色澄明5.5符合规定99.80.41实施例5无色澄明6.0符合规定99.50.31实施例6无色澄明4.9符合规定99.10.39实施例7无色澄明6.0符合规定100.60.30结果表明所有样品在高温条件下放置10天后外观色泽、澄明度、pH值、含量和有关物质均未见明显变化。表5光照试验结果6放置时间样品外光色泽pH考察项目可见异物含量有关物质实施例1无色澄明4.5符合规定99.60.21实施例2无色澄明4.5符合规定99.80.19实施例3无色澄明6.0.符合规定100.20.24o天实施例4无色澄明5.5符合规定99.90.15实施例5无色澄明6.0符合规定99.50.18实施例6无色澄明5.0符合规定100.20.12实施例7无色澄明6.0符合规定100.10.22实施例1无色澄明4,5符合规定99.50.31实施例2无色澄明4.4符合规定99.20.37实施例3无色澄明6.1符合规定100.20.285天实施例4无色澄明5.7符合规定■100.10.34实施例5无色澄明5.9符合规定99,50.35实施例6无色澄明5.0符合规定99.70.24实施例7无色澄明5.9符合规定100.30.30实施例1无色澄明4.3符合规定98.90,49实施例2无色澄明4.4符合规定100.30.40实施例3无色澄明5,9符合规定101.20.3810天实施例4无色澄明5.6符合规定97.80.47实施例5无色澄明6.0符合规定98.50.43实施例6无色澄明5.1符合规定99.10,31实施例7无色澄明6.0符合规定98.60.34结果表明所有样品在高温条件(60°C±2°C)和光照条件(4500Lx士500Lx)下放置10天后，外观色泽、可见异物、pH值、含量和有关物质均未见明显变化。加速试验对具体实施例6的包装样品放置于40°C±2°C，RH75%±5%的恒温恒湿箱内储存六个月，于第1，2，3，6月末各取样一次检查，试验结果见表6。表6加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果表明实例6样品经过6个月的加速试验后，外观色泽、澄明度、pH值、含量和有关物质均未见明显变化。长期试验将实施例7的包装样品置于室温放置，于第3，6，9，12月末各取样一次检查，试验结果见表7。表7长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果表明实例7样品经过12个月的长期试验后，外观色泽、可见异物、pH值、含量和有关物质均未见明显变化。试验结论以上影响因素试验、加速试验和长期试验结果表明，本发明制备的盐酸替罗非班注射液的产品具有良好的稳定性，能更确保药品的安全性、有效性和稳定性。本发明的小容量盐酸替罗非班注射液相对于现有的大容量输液具有如下进步性1)在临床使用时可方便与多种药物配伍，减少病人的输液量，也可加入氯化钠或葡萄糖输液中给患者静脉滴注，这样增加了适合使用的患者群，适于更多急性冠脉综合征患者使用，并且携带方便。2)盐酸替罗非班在小容量的溶剂中溶解完全，且在低温条件下也不会出现析晶。上述"助溶剂的筛选"试验已经给出"放置-10_15°〇冰柜中冷冻10天后观察试验结果"。3)组方合理，工艺简单，稳定性好。具体地，经高温、高湿及强光照射条件下的影响因素考察10天及4(TC加速试验6个月，样品外观性状、pH、有效成分含量及有关物质等均无明显变化。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。实施例1:处方盐酸替罗非班1.405g1，2-丙二醇100ml乙醇50ml注射用水加至1000ml用0.lmol/L盐酸调pH值至4.5制备工艺(1)分别将处方量的1，2-丙二醇和乙醇加入到506(TC的注射用水(全量的30%)中，搅拌混匀；(2)加入0.10.3%(w/v)活性炭，保温搅拌20分钟，过滤除炭；(3)将处方量的盐酸替罗非班加入至上述的溶液中，搅拌均匀后，用注射用水定量用盐酸调pH值至4.5，然后用0.22iim的微孔滤膜过滤；(4)灌封于玻璃安瓿中(10ml体积的玻璃安瓿中灌装10ml液体)，熔封；(5)116°C，灭菌40分钟，灯检，包装即可。实施例2:处方盐酸替罗非班1.405g1，2-丙二醇50ml乙醇100ml注射用水加至1000ml用0.lmol/L盐酸调pH值至4.5制备工艺同实施例l，采用玻璃安瓿(5ml体积的玻璃安瓿中灌装5ml液体)进行至全J分装。实施例3:处方盐酸替罗非班2.809g1，2-丙二醇75ml乙醇75ml注射用水加至1000ml用0.lmol/L盐酸调pH值至6.0制备工艺制备工艺同实施例l。实施例4:处方盐酸替罗非班1.405g1，2-丙二醇60ml乙醇90ml注射用水加至1000ml用0.lmolL盐酸调pH值至5.5制备工艺同实施例1。实施例5:处方盐酸替罗非班2.0g1，2-丙二醇100ml乙醇50ml注射用水加至1000ml用0.lmol/L盐酸调pH值至6.0制备工艺同实施例1。实施例6:盐酸替罗非班1.405g1，2-丙二醇75ml乙醇75ml注射用水加至1000ml用0.lmol/L盐酸调pH值至5.0制备工艺同实施例1。实施例7:盐酸替罗非班2.809g1，2-丙二醇100ml乙醇100ml注射用水加至1000ml用0.lmol/L盐酸调pH值至6.0制备工艺同实施例1。权利要求如权利要求1所述的含有盐酸替罗非班的注射液，其特征在于，所述各组分占注射液总体积的百分比为盐酸替罗非班0.1～0.3％1，2-丙二醇5～10％乙醇5～10％注射用水加至全量。2.如权利要求l所述的含有盐酸替罗非班的注射液，其特征在于，它的pH值范围为3.56.5。3.如权利要求1所述的含有盐酸替罗非班的注射液，其特征在于，它的pH值范围为4.56.0。全文摘要本发明涉及一种含有盐酸替罗非班的注射液，属于医药制剂领域。本发明的含有盐酸替罗非班的注射液，由0.05～0.5％(w/v)的盐酸替罗非班、5～25％(v/v)的1，2-丙二醇、5～25％(v/v)的乙醇和水组成，pH值为3.5～6.5。本发明的盐酸替罗非班注射液在临床使用时可减少病人的输液量，也可加入氯化钠或葡萄糖输液中给患者静脉滴注，增加了适合使用的患者群，适于更多急性冠脉综合征患者使用。文档编号A61K9/08GK101716138SQ20091023123公开日2010年6月2日申请日期2009年12月8日优先权日2009年12月8日发明者赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司