一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的制作方法

专利名称：：一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，属于医药制剂领域。
背景技术：
：单硝酸异山梨酯是一种治疗冠心病和心绞痛的常用药物，首先由德国BoehringerMannheimGmb.h公司研制，并于1981年上市，经多年临床使用，疗效确切。其主要作用机理为扩张静脉容量血管和外周阻力血管，使心脏前后负荷下降，而减少心肌耗氧量。该药具有生物利用度高，个体差异小，半衰期长，疗效显著的特点，对冠心病和心绞痛的预防优于消心痛和硝酸甘油。近年的研究表明，单硝酸异山梨酯的扩冠作用在抗心绞痛，特别是抗心肌梗塞方面具有重要作用。这是因为该类药物的扩冠作用主要发生在粗大冠脉，正常情况下，粗大冠脉对血流的阻力仅占总冠阻力的5%，其变化对冠脉流量无明显影响。但当冠状动脉硬化致器质性高度狭窄和痉挛时，其阻力占冠脉阻力的比例明显增加，是导致急性心肌梗塞的重要原因。故此时粗大冠脉的扩张力是阻止心肌梗塞的重要途径。目前，单硝酸异山梨酯的制剂有片剂、滴丸、胶囊、注射剂等。单硝酸异山梨酯的片剂、滴丸、胶囊等口服制剂经口服后，血药浓度迅速上升至400ng/ml，大大超过最低有效作用剂量(100ng/ml)，造成病人出现较重的头痛、恶心、呕吐、循环型虚脱等副作用，发生率达14%左右，而且在长期服用时，常出现耐受性，降低疗效。单硝酸异山梨酯水针剂虽然克服了口服制剂药效慢、生物利用度低、不适于不能口服给药的患者的缺点，但应用时需加到氯化钠注射液或葡萄糖注射液中使用，给医务人员带来操作上的麻烦和发生差错的可能，且在操作中较容易造成药液污染。另外，现有技术的单硝酸异山梨酯注射液处方中，均未提及单硝酸异山梨酯在大容量注射剂中的最适的沉淀PH值、稳定pH值和发挥最佳疗效的pH值，所选用的适宜pH调节剂。中国专利CN1679537A仅仅公开了一种治疗冠心病和心绞痛的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，没有公开其所选用的pH调节剂，也没有公开最适的沉淀pH值、稳定pH值和发挥最佳疗效的pH值，其注射液具有不稳定的缺点。中国专利CN1634084A公开了一种包括注射液、冻干粉针、无菌粉针和大容量输液的复方单硝酸异山梨酯阿司匹林注射剂及其制备方法。
发明内容本发明提供了一种特定pH范围的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，控制药液pH值在最佳范围内，并通过系统的稳定性考察试验，确保单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的产品安全性、有效性和稳定性。本发明的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，由有效量的如下成分组成单硝酸异山梨酯10-40mg氯化钠450-1800mgpH调节剂将pH调至4.07.0注射用水加至100ml优选地，将所述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的pH调至5.56.5。进一步优选地，将所述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的pH调至6.06.5。上述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，所述pH调节剂为盐酸溶液、枸橼酸_枸橼酸钠缓冲液、醋酸_醋酸盐缓冲液或氢氧化钠溶液；上述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，所述pH调节剂为0.012mol/L盐酸溶液、pH4.06.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、pH3.56.0的醋酸-醋酸盐缓冲液或0.015mol/L氢氧化钠溶液；优选地，上述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，所述pH调节剂为pH5.56.2的枸橼酸_枸橼酸钠缓冲液、pH5.56.0醋酸-醋酸盐缓冲液、pH5.06.8的磷酸盐缓冲液或0.052.5mol/L氢氧化钠溶液；进一步优选地，上述单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，所述pH调节剂为p朋.2的枸橼酸_枸橼酸钠缓冲液、pH6.0的醋酸-醋酸钠缓冲液、pH6.0的醋酸-醋酸铵缓冲液或0.052.5mol/L的氢氧化钠溶液。本发明提供的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液具有以下优点(1)本发明提供的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液在pH4.07.0的稳定范围内，产品质量的稳定性高，显著优于中国专利CN1679537A公开的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液。另外，发明人优选注射液的pH至5.56.5，进一步地优选注射液的pH至6.06.5，使产品的稳定性更稳定(见具体实施例13)。(2)本发明通过大量试验由常用的pH调节剂优选出适合单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的PH调节剂，有力地保证了产品质量的稳定性(见具体实施例13)。(3)本发明的优点是制备工艺简单，三废处理简单，单硝酸异山梨酯的生物利用度高，不需稀释，可直接静脉滴注，避免了临床使用时的二次污染。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。实施例1单硝酸异山梨酯10mg氯化钠450mg0.05mol/L氢氧化钠溶液适量注射用水加至100ml制备工艺先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量0.05mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值为4.3，灌装灭菌，即得。实施例2单硝酸异山梨酯20mg氯化钠900mg0.05mol/L氢氧化钠溶液适量注射用水加至100ml制备工艺先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量0.05mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值为5.7，灌装灭菌，即得。实施例3单硝酸异山梨酯20mg氯化钠900mg0.lmol/L氢氧化钠溶液适量注射用水加至100ml制备工艺先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量0.lmol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值为6.2，灌装灭菌，即得。实施例4单硝酸异山梨酯20mg氯化钠900mg0.lmol/L氢氧化钠溶液适量注射用水加至100ml制备工艺先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量0.lmol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值为6.8，灌装灭菌，即得。实施例5单硝酸异山梨酯20mg氯化钠900mg0.5mol/L氢氧化钠溶液适量注射用水加至100ml制备工艺先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值5.5，灌装灭菌，即得。实施例6单硝酸异山梨酯20g氯化钠900gp朋.2的枸橼酸_枸橼酸钠缓冲液适量注射用水加至100ml制备工艺先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量P朋.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液调节药液pH值6.5，灌装灭菌，即得。实施例7单硝酸异山梨酯20mg氯化钠900mg0.5mol/L氢氧化钠溶液适量注射用水加至100ml制备工艺先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值6.9，灌装灭菌，即得。实施例8单硝酸异山梨酯40mg氯化钠1800mg2.5mol/L氢氧化钠溶液适量注射用水加至100ml制备工艺先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量2.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值6.3，灌装灭菌，即得。实施例9单硝酸异山梨酯20mg氯化钠900mg枸橼酸盐缓冲液(pH6.2)适量注射用水加至100ml制备工艺先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量枸橼酸盐缓冲液(PH6.2)调节药液pH值为6.2，灌装灭菌，即得。实施例10单硝酸异山梨酯20mg氯化钠900mg枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液适量注射用水加至100ml制备工艺先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量枸橼酸_枸橼酸钠缓冲液调节药液PH值为6.0，灌装灭菌，即得。实施例11单硝酸异山梨酯20mg氯化钠900mg醋酸-醋酸钠缓冲液(pH6.0)适量注射用水加至100ml制备工艺先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量醋酸-醋酸钠缓冲液(PH6.0)调节药液pH值为6.0，灌装灭菌，即得。实施例12单硝酸异山梨酯20mg氯化钠900mg醋酸-醋酸铵缓冲液(pH6.0)适量注射用水加至100ml制备工艺先制得氯化钠浓配溶液过滤，加入单硝酸异山梨酯搅拌使溶解，注射用水加至全量，用适量醋酸-醋酸铵缓冲液(PH6.0)调节药液pH值为6.0，灌装灭菌，即得。实施例13单硝酸异山梨酯氯化钠注射液的稳定性研究试验1、样品与对照品1.1样品来源按照本发明的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4的处方工艺制备而得。1.2对照品来源按照中国专利CN1679537A实施例1公开的处方工艺制备而得。2、评价指标外观性状、可见异物、pH值、含量、有关物质。3、评价方法①外观性状目测；②可见异物同中国药典2000年版二部附录IXH;③pH值同中国药典2000年版二部附录VIH;含量同质量标准WS「(X-059)-2004Z方法；⑤有关物质同质量标准WSr(X-059)-2004Z方法；4、考察项目①光照试验将本品除去外包装，在4500士500Lx照度下放置10天，分别于第5天和第10天取样一次进行测定。结果见表l。表l光照试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果表明经光照试验，对照品与各样品的外观性状、可见异物、pH值、含量、有关物质、无菌等各项指标均符合标准要求，说明本品对光稳定。实施例2与实施例3的结果优于实施例1、实施例4及对照品的结果；实施例3的结果优于实施例2的结果。②高温试验将本品在6(TC、饱和食盐水条件下置于干燥烘箱中10天，分别于第5天和第IO天各取样一次进行测定，结果见表2。表2高温试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果表明经高温试验，对照品与各样品的外观性状、可见异物、pH值、含量、有关物质、无菌等各项指标均符合标准要求，说明本品对高温稳定。实施例2与实施例3的结果优于实施例1、实施例4及对照品的结果；实施例3的结果优于实施例2的结果。③加速试验将本品置于4(TC/朋75%的恒温恒湿箱内贮存6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样一次检查。结果见表3。表3加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结果表明经加速试验，对照品与各样品的外观性状、可见异物、pH值、含量、有关物质、无菌等各项指标均符合标准要求。实施例2与实施例3的结果优于实施例1、实施例4及对照品的结果；实施例3的结果优于实施例2的结果。长期试验将本品置于25士2。C/朋60±10%的环境条件下存放，分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次检查。结果见表4。表4长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>结果表明经长期试验考察24个月，对照品与各样品的外观性状、可见异物、pH值、含量、有关物质、无菌等各项指标均符合标准要求，说明本品对光稳定。实施例2与实施例3的结果优于实施例1、实施例4及对照品的结果；实施例3的结果优于实施例2的结果。5、试验结论经影响因素试验、加速试验、长期试验，结果表明，产品质量稳定，各项指标均符合质量标准，结果重现性良好，能够保证药品的安全性、有效性和稳定性。1权利要求一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于，它由有效量的如下成分组成单硝酸异山梨酯10-40mg氯化钠450-1800mgpH调节剂将pH调至4.0～7.0注射用水加至100ml。2.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于，将pH调至5.56.5。3.如权利要求2所述的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于，将pH调至6.06.5。4.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸溶液、枸橼酸_枸橼酸钠缓冲液、醋酸_醋酸盐缓冲液或氢氧化钠溶液。5.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于，所述pH调节剂为0.012mol/L盐酸溶液、pH4.06.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、pH3.56.0的醋酸_醋酸盐缓冲液或0.015mol/L氢氧化钠溶液。6.如权利要求2所述的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于，所述pH调节剂为pH5.56.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、pH5.56.0醋酸-醋酸盐缓冲液、pH5.06.8的磷酸盐缓冲液或0.052.5mol/L氢氧化钠溶液。7.如权利要求3所述的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其特征在于，所述pH调节剂为pH6.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、pH6.0的醋酸-醋酸钠缓冲液、pH6.0的醋酸-醋酸铵缓冲液或0.052.5mol/L的氢氧化钠溶液。全文摘要本发明涉及一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，属于医药制剂领域。本发明的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，由10-40mg的单硝酸异山梨酯、450-1800mg的氯化钠、适量的pH调节剂将pH调至4.0～7.0，注射用水定容至100ml制备而成。本发明的单硝酸异山梨酯氯化钠注射液稳定性高，制备工艺简单。文档编号A61K47/02GK101708157SQ20091023123公开日2010年5月19日申请日期2009年12月8日优先权日2009年12月8日发明者赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司