洛伐他汀纳米结晶制剂及其制备方法
专利名称：洛伐他汀纳米结晶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种洛伐他汀纳米结晶制剂及其制备方法。
背景技术：
高血脂症是一种全身性疾病，是指血中胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低，现代医学称之为血脂异常。目前已经公认高血脂症，包 括高胆固醇血症(Hypercholesterolemia)、高甘油三月旨血症(Hypertriglyceridemia)及 二者都高的复合性高血脂症。该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直 接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉 被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高血脂症密切相 关。大量研究资料表明，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险 因素。目前其防治措施主要有控制饮食、科学的生活方式等。对于一些高血脂患者，药物治 疗是必不可少的。目前常用的药物主要为他汀类药物，如洛伐他汀、辛伐他汀等。洛伐他汀为甲基羟 戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇合成，为血脂调节剂。动物实验 表明洛伐他汀能降低TritonWR-1339所引起的高脂血症大鼠的血清胆固醇(TC)，甘油三酯 (TG)，低密度脂蛋白(LDL)及肝脏TC浓度，升高高密度脂蛋白(HDL)水平。能降低由高脂 饲料引起的高脂血症家兔血清及肝脏的TC浓度。本品副作用较轻，而且短暂，常见消化不 良，肌痛，皮疫，疲乏和口干等。但是由于本品水溶性极差，导致其口服吸收差，生物利用度 低，急需高生物利用度制剂的出现。纳米结晶混悬液(nanocrystalline suspensions)是一种不用载体材料，只 在少量表面活性剂的水溶液中将药物直接分散制备成的纳米胶体给药系统，其主要 制备方法是粉碎，即将晶型或无定型药物，通过湿磨(wet milling)、高压乳勻(high pressurehomogenization)、微流态化(microfluidization)等方法制成。与其他纳米制 剂相比，口服纳米结晶制剂有其自身的优点适用于水油都不溶的化合物，解决了非溶解必 需的药物传送问题；冻干纳米结晶混悬液可解决物理或化学不相容问题，重建后粒子能恢 复原始粒径；致密的固体粒子载药量大，适合大剂量给药，而且同时高载药量可减少给药体 积；既可以提高溶出度也可以提高溶解度，还可以增加粘附性，能解决许多与口服生物利用 度低相关的问题；形成亚稳定型或无定型以及消除粒子大小差异产生的过饱和现象使物理 化学稳定性得以提高。此外，通过对稳定剂的选择可以得到表面性质不同的微粒，尤其适合 于大剂量的难溶性药物的口服吸收。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种洛伐他汀纳米结晶制剂及其制备方法。术语说明高压乳勻法将含有药物的脂质分散在高温表面活性剂溶液中，用搅拌器搅拌形
3成初乳，然后在脂质熔点以上进行高压乳勻，最后降温形成纳米结晶制剂。本发明是由如下技术方案实现的本发明的纳米级的洛伐他汀，用的表面活性剂选自吐温80、泊洛沙姆、磷脂酞胆碱 或卵磷脂、聚乙烯毗洛烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、泰洛沙姆、 胆酸钠、牛黄胆酸钠或聚乙二醇中的一种或多种。本发明的纳米级的洛伐他汀的制备方法如下(1)将表面活性剂0. 25-10重量份溶解于100体积份蒸馏水中作为分散介质，得溶 液A ；(2)将洛伐他汀0. 5-10重量份分散于步骤(1)制得的水相分散介质中，得混悬液 B ；(3)将混悬液B IOOOrpm高速剪切l_3min，得初乳C ；(4)将初乳C采用高压乳勻法在1000bar-2000bar下分别循环2_10次，即得洛伐 他汀纳米结晶混悬液。(5)将上述纳米结晶混悬液进行微孔滤膜过滤后，再加入0. 5-10重量份冻干，保 护剂冻干即得纳米级的洛伐他汀。冻干保护剂选自下列之一葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖。为了改善洛伐他汀的口服吸收，提高其生物利用度，本发明选择适当的表面活性 剂将其制备成纳米结晶。所采用的表面活性和冻干保护剂均为药剂学上广泛应用的药剂辅 料，具有无毒、无刺激性、生物相容性好的的特性。通过处方筛选和优化，选择适当的表面活 性剂及浓度，在适当的压力下循环数次即可形成洛伐他汀纳米结晶。取洛伐他汀纳米结晶混悬液适量，滴加于铜网上，用2%磷钨酸溶液进行负染，自 然干燥后在透射电镜下(TEM)下观察，为圆整的类球形实体粒子，表面光滑，粒径70-200nm 之间，根据粒子的大小和形态可以判定该制剂为纳米结晶。洛伐他汀在水中的溶解度很低，本发明所选择的表面活性剂将其制备成纳米结晶 后，在水中的溶解度显著提高(大于50倍)。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。实施例1 精密称取洛伐他汀60g，吐温-80 20g，加至2000ml蒸馏水中，超声分散均勻，采用 高速剪切机9000rpm剪切3min，制得初乳。然后将初乳在高压乳勻机中150bar下循环2 次，500bar下循环2次，1500bar或1300bar 20次，即得洛伐他汀纳米结晶混悬液。取混悬液适量，滴加于铜网上，用2%磷钨酸溶液进行负染，自然干燥后在透射电 镜下(TEM)下观察，为圆整的类球形实体粒子，表面光滑，粒径70 200nm之间。以上制备的混悬液加入IOg甘露醇后装入西林瓶中，冷冻干燥，即得纳米级的洛 伐他汀。实施例2 精密称取洛伐他汀15g，泊洛沙姆(F68)2g，加至200ml蒸馏水中，超声分散均勻， 采用高速剪切机9000rpm剪切3min，制得初乳。然后将初乳在高压乳勻机中150bar下循环2次，500bar下循环2次，1500bar或1300bar 20次，即得洛伐他汀纳米结晶混悬液。以上 制备的混悬液加入1. 2g葡萄糖后装入西林瓶中，冷冻干燥，即得纳米级的洛伐他汀。实施例3 精密称取洛伐他汀12g，聚乙烯毗洛烷酮(PVP) 2g，加至IOOml蒸馏水中，超声分散 均勻，采用高速剪切机9000rpm剪切aiiin，制得初乳。然后将初乳在高压乳勻机中150bar 下循环2次，500bar下循环2次，1500bar或1300bar 20次，即得洛伐他汀纳米结晶混悬液。 以上制备的混悬液装入西林瓶中，冷冻干燥，即得纳米级的洛伐他汀。实施例4 称取通过实施例1制备的纳米级洛伐他汀50g，加入IOOg淀粉、300g微晶纤维素、 50g羧甲基淀粉钠，混合均勻，以50%乙醇溶液为粘合剂湿法制粒，40°C减压干燥，加入5g 硬脂酸镁，压片，每片片重为98 105mg，控制硬度为6 ^cg。实施例5:称取通过实施例2制备的纳米级洛伐他汀10g，加入2g乳糖、8g微晶纤维素、2g羧 甲基淀粉钠，混合均勻，以75%乙醇溶液为粘合剂湿法制粒，40°C减压干燥，整粒后，装入2
号胶囊。
权利要求
1.一种洛伐他汀纳米结晶制剂，其特征在于这种纳米结晶制剂是由纳米级的洛伐他汀 和医药学上可以接受的赋形剂组成。
2.如权利要求1所述的一种洛伐他汀纳米结晶制剂主要包括片剂、胶囊剂、混悬剂等 口服剂型。
3.如权利要求1所述的纳米级的洛伐他汀是由微米级的洛伐他汀与适量的表面活性 剂通过高压乳勻、湿磨、微射流制备的。
4.如权利要求1、3所述纳米级的洛伐他汀，其选用的表面活性剂选自吐温80、泊洛沙 姆、磷脂酞胆碱或卵磷脂、聚乙烯毗洛烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素 (MC)、泰洛沙姆、胆酸钠、牛黄胆酸钠或聚乙二醇中的一种或多种。
5.如权利要求1、2所述的洛伐他汀纳米结晶制剂中所含有的洛伐他汀的量为5 30mg，优选为 10mg、20mg。
6.如权利要求1、3、4所述的纳米级的洛伐他汀的制备方法，其特征在于步骤如下(1)将表面活性剂0.25-10重量份溶解于100体积份蒸馏水中作为分散介质，得溶液A；(2)将洛伐他汀0.5-10重量份分散于步骤(1)制得的水相分散介质中，得混悬液B ；(3)将混悬液BIOOOrpm高速剪切l_3min，得初乳C ；(4)将初乳C采用高压乳勻法在1000bar-2000bar下分别循环2-10次，即得洛伐他汀纳米结晶混悬液。(5)将上述纳米结晶混悬液进行微孔滤膜过滤后，再加入0.5-10重量份冻干，保护剂 冻干即得纳米级的洛伐他汀。
7.如权利要求6所述的的制备方法，其特征在于步骤(5)所述的冻干保护剂选自下列之一葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖。
全文摘要
本发明涉及一种洛伐他汀纳米结晶制剂及其制备方法。该制剂由洛伐他汀、表面活性剂等组成，可制成冻干粉并用于口服给药。该制剂可以增加洛伐他汀溶解度，促进其在胃肠道的吸收，从而提高其生物利用度。
文档编号A61K31/366GK102085181SQ200910231558
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月4日 优先权日2009年12月4日
发明者刘振平, 张大伟, 王起伟 申请人:刘振平
技术领域：
本发明涉及一种洛伐他汀纳米结晶制剂及其制备方法。
背景技术：
高血脂症是一种全身性疾病，是指血中胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低，现代医学称之为血脂异常。目前已经公认高血脂症，包 括高胆固醇血症(Hypercholesterolemia)、高甘油三月旨血症(Hypertriglyceridemia)及 二者都高的复合性高血脂症。该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直 接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉 被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高血脂症密切相 关。大量研究资料表明，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险 因素。目前其防治措施主要有控制饮食、科学的生活方式等。对于一些高血脂患者，药物治 疗是必不可少的。目前常用的药物主要为他汀类药物，如洛伐他汀、辛伐他汀等。洛伐他汀为甲基羟 戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇合成，为血脂调节剂。动物实验 表明洛伐他汀能降低TritonWR-1339所引起的高脂血症大鼠的血清胆固醇(TC)，甘油三酯 (TG)，低密度脂蛋白(LDL)及肝脏TC浓度，升高高密度脂蛋白(HDL)水平。能降低由高脂 饲料引起的高脂血症家兔血清及肝脏的TC浓度。本品副作用较轻，而且短暂，常见消化不 良，肌痛，皮疫，疲乏和口干等。但是由于本品水溶性极差，导致其口服吸收差，生物利用度 低，急需高生物利用度制剂的出现。纳米结晶混悬液(nanocrystalline suspensions)是一种不用载体材料，只 在少量表面活性剂的水溶液中将药物直接分散制备成的纳米胶体给药系统，其主要 制备方法是粉碎，即将晶型或无定型药物，通过湿磨(wet milling)、高压乳勻(high pressurehomogenization)、微流态化(microfluidization)等方法制成。与其他纳米制 剂相比，口服纳米结晶制剂有其自身的优点适用于水油都不溶的化合物，解决了非溶解必 需的药物传送问题；冻干纳米结晶混悬液可解决物理或化学不相容问题，重建后粒子能恢 复原始粒径；致密的固体粒子载药量大，适合大剂量给药，而且同时高载药量可减少给药体 积；既可以提高溶出度也可以提高溶解度，还可以增加粘附性，能解决许多与口服生物利用 度低相关的问题；形成亚稳定型或无定型以及消除粒子大小差异产生的过饱和现象使物理 化学稳定性得以提高。此外，通过对稳定剂的选择可以得到表面性质不同的微粒，尤其适合 于大剂量的难溶性药物的口服吸收。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种洛伐他汀纳米结晶制剂及其制备方法。术语说明高压乳勻法将含有药物的脂质分散在高温表面活性剂溶液中，用搅拌器搅拌形
3成初乳，然后在脂质熔点以上进行高压乳勻，最后降温形成纳米结晶制剂。本发明是由如下技术方案实现的本发明的纳米级的洛伐他汀，用的表面活性剂选自吐温80、泊洛沙姆、磷脂酞胆碱 或卵磷脂、聚乙烯毗洛烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、泰洛沙姆、 胆酸钠、牛黄胆酸钠或聚乙二醇中的一种或多种。本发明的纳米级的洛伐他汀的制备方法如下(1)将表面活性剂0. 25-10重量份溶解于100体积份蒸馏水中作为分散介质，得溶 液A ；(2)将洛伐他汀0. 5-10重量份分散于步骤(1)制得的水相分散介质中，得混悬液 B ；(3)将混悬液B IOOOrpm高速剪切l_3min，得初乳C ；(4)将初乳C采用高压乳勻法在1000bar-2000bar下分别循环2_10次，即得洛伐 他汀纳米结晶混悬液。(5)将上述纳米结晶混悬液进行微孔滤膜过滤后，再加入0. 5-10重量份冻干，保 护剂冻干即得纳米级的洛伐他汀。冻干保护剂选自下列之一葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖。为了改善洛伐他汀的口服吸收，提高其生物利用度，本发明选择适当的表面活性 剂将其制备成纳米结晶。所采用的表面活性和冻干保护剂均为药剂学上广泛应用的药剂辅 料，具有无毒、无刺激性、生物相容性好的的特性。通过处方筛选和优化，选择适当的表面活 性剂及浓度，在适当的压力下循环数次即可形成洛伐他汀纳米结晶。取洛伐他汀纳米结晶混悬液适量，滴加于铜网上，用2%磷钨酸溶液进行负染，自 然干燥后在透射电镜下(TEM)下观察，为圆整的类球形实体粒子，表面光滑，粒径70-200nm 之间，根据粒子的大小和形态可以判定该制剂为纳米结晶。洛伐他汀在水中的溶解度很低，本发明所选择的表面活性剂将其制备成纳米结晶 后，在水中的溶解度显著提高(大于50倍)。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。实施例1 精密称取洛伐他汀60g，吐温-80 20g，加至2000ml蒸馏水中，超声分散均勻，采用 高速剪切机9000rpm剪切3min，制得初乳。然后将初乳在高压乳勻机中150bar下循环2 次，500bar下循环2次，1500bar或1300bar 20次，即得洛伐他汀纳米结晶混悬液。取混悬液适量，滴加于铜网上，用2%磷钨酸溶液进行负染，自然干燥后在透射电 镜下(TEM)下观察，为圆整的类球形实体粒子，表面光滑，粒径70 200nm之间。以上制备的混悬液加入IOg甘露醇后装入西林瓶中，冷冻干燥，即得纳米级的洛 伐他汀。实施例2 精密称取洛伐他汀15g，泊洛沙姆(F68)2g，加至200ml蒸馏水中，超声分散均勻， 采用高速剪切机9000rpm剪切3min，制得初乳。然后将初乳在高压乳勻机中150bar下循环2次，500bar下循环2次，1500bar或1300bar 20次，即得洛伐他汀纳米结晶混悬液。以上 制备的混悬液加入1. 2g葡萄糖后装入西林瓶中，冷冻干燥，即得纳米级的洛伐他汀。实施例3 精密称取洛伐他汀12g，聚乙烯毗洛烷酮(PVP) 2g，加至IOOml蒸馏水中，超声分散 均勻，采用高速剪切机9000rpm剪切aiiin，制得初乳。然后将初乳在高压乳勻机中150bar 下循环2次，500bar下循环2次，1500bar或1300bar 20次，即得洛伐他汀纳米结晶混悬液。 以上制备的混悬液装入西林瓶中，冷冻干燥，即得纳米级的洛伐他汀。实施例4 称取通过实施例1制备的纳米级洛伐他汀50g，加入IOOg淀粉、300g微晶纤维素、 50g羧甲基淀粉钠，混合均勻，以50%乙醇溶液为粘合剂湿法制粒，40°C减压干燥，加入5g 硬脂酸镁，压片，每片片重为98 105mg，控制硬度为6 ^cg。实施例5:称取通过实施例2制备的纳米级洛伐他汀10g，加入2g乳糖、8g微晶纤维素、2g羧 甲基淀粉钠，混合均勻，以75%乙醇溶液为粘合剂湿法制粒，40°C减压干燥，整粒后，装入2
号胶囊。
权利要求
1.一种洛伐他汀纳米结晶制剂，其特征在于这种纳米结晶制剂是由纳米级的洛伐他汀 和医药学上可以接受的赋形剂组成。
2.如权利要求1所述的一种洛伐他汀纳米结晶制剂主要包括片剂、胶囊剂、混悬剂等 口服剂型。
3.如权利要求1所述的纳米级的洛伐他汀是由微米级的洛伐他汀与适量的表面活性 剂通过高压乳勻、湿磨、微射流制备的。
4.如权利要求1、3所述纳米级的洛伐他汀，其选用的表面活性剂选自吐温80、泊洛沙 姆、磷脂酞胆碱或卵磷脂、聚乙烯毗洛烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素 (MC)、泰洛沙姆、胆酸钠、牛黄胆酸钠或聚乙二醇中的一种或多种。
5.如权利要求1、2所述的洛伐他汀纳米结晶制剂中所含有的洛伐他汀的量为5 30mg，优选为 10mg、20mg。
6.如权利要求1、3、4所述的纳米级的洛伐他汀的制备方法，其特征在于步骤如下(1)将表面活性剂0.25-10重量份溶解于100体积份蒸馏水中作为分散介质，得溶液A；(2)将洛伐他汀0.5-10重量份分散于步骤(1)制得的水相分散介质中，得混悬液B ；(3)将混悬液BIOOOrpm高速剪切l_3min，得初乳C ；(4)将初乳C采用高压乳勻法在1000bar-2000bar下分别循环2-10次，即得洛伐他汀纳米结晶混悬液。(5)将上述纳米结晶混悬液进行微孔滤膜过滤后，再加入0.5-10重量份冻干，保护剂 冻干即得纳米级的洛伐他汀。
7.如权利要求6所述的的制备方法，其特征在于步骤(5)所述的冻干保护剂选自下列之一葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖。
全文摘要
本发明涉及一种洛伐他汀纳米结晶制剂及其制备方法。该制剂由洛伐他汀、表面活性剂等组成，可制成冻干粉并用于口服给药。该制剂可以增加洛伐他汀溶解度，促进其在胃肠道的吸收，从而提高其生物利用度。
文档编号A61K31/366GK102085181SQ200910231558
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月4日 优先权日2009年12月4日
发明者刘振平, 张大伟, 王起伟 申请人:刘振平
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