一种注射用福莫司汀脂肪乳剂的制备的制作方法
专利名称：一种注射用福莫司汀脂肪乳剂的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种福莫司汀脂肪乳注射液及其制备方法，属于医药生物技术领域。
背景技术：
恶性胶质瘤为常见的脑部肿瘤，主要的治疗方法是手术和术后放疗，化疗一直没 有得到充分的重视。其主要原因是大多数化疗药物不能通过血脑屏障而难以发挥抑瘤作 用。由于胶质瘤呈浸润性生长，与正常脑组织分界不清，手术不可能彻底切除，术后复发率 极高，恶性胶质瘤单纯手术治疗，平均生存期仅6个月，术后配合化疗是当前治疗胶质瘤的 重要手段对患肿瘤的病人进行化疗和放疗时，恶性肿瘤化疗时通常会引起消化系统不良反 应，主要表现为食欲减退、恶心、呕吐、黏膜炎、腹痛和腹泻等，这些不良反应妨碍化疗的顺 利实施和药物剂量的提高，严重时还会危及生命。用一些抗肿瘤药物进行配合治疗时，化疗 造成的恶心呕吐现象直接影响抗肿瘤药物的口服给药效率，病人的顺应性也很差。因此注 射给药对于化疗的病人很有必要。临床研究表明，福莫司汀静脉化疗对于恶性胶质瘤是有 效和安全的，因而被列为脑肿瘤化疗首选的一种药物。福莫司汀为亚硝基脲类药物，有较高 的脂溶性，易于通过血脑屏障，对肿瘤细胞各期均有毒性作用。福莫司汀为亚硝基脲类的抗 有丝分裂的细胞抑制剂，具有烷化和氨甲酰基化作用，动物实验显示其有广谱抗肿瘤活性， 其作用机制主要是通过抑制DNA复制，杀伤肿瘤细胞圆，因而有较高的抗肿瘤活性。然而目 前该药物在临床应用其粉针剂，使用无菌的酒精做溶媒，溶解福莫司汀，然后再将福莫司汀 溶液加入5%的葡萄糖溶液250mL，作静脉滴注。此方法使用有机溶剂无水乙醇做溶媒，毒 性大。因此本发明涉及开发静脉注射福莫司汀脂肪乳剂，来替代无水乙醇，且临床使用时可 以直接用于静脉滴注，使用方便。静脉注射脂肪乳是近年来发展较快的药物新剂型，具有很高的临床和经济价值。 脂肪乳是以植物油、磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水制成的稳定的0/W型乳剂，可供静脉注 射，能完全被机体代谢和利用，同时在其它剂型上也有应用。脂肪乳的安全性好，对静脉无 刺激，可以为患者快速提供高能量，已经成为提高药物疗效的重要制剂研究方向。长期以 来，脂肪乳剂主要作为一种浓缩高能量肠外营养液用于临床，为不能进食和严重缺乏营养 的患者提供热能和必需脂肪酸，能完全被机体代谢与利用。大部分肿瘤患者在应用药物同 时需补充营养，脂肪乳可为患者提供所需能量，因此将福莫司汀制成注射用脂肪乳在治疗 脑肿瘤的同时为患者提供一定的营养成分。
发明内容
本发明目的是提供一种稳定的福莫司汀注射用脂肪乳剂，并提供制备方法。在治 疗脑肿瘤疾病的同时，为患者补充营养。本发明要解决的技术问题是将福莫司汀制成具有 适宜PH值的脂肪乳剂，以确保药物和乳剂的稳定性，使制得的脂肪乳剂具有良好的稳定 性，且减少药物的副反应，提高疗效。
本发明是通过以下技术方案实现的—种福莫司汀脂肪乳注射液，包括以下组分福莫司汀、注射用油、乳化剂、稳定 剂、等渗调节剂和水，其中，各组分的浓度为福莫司汀0. 5 10mg/ml，注射用油4 30g/ ml，乳化剂0. 6 3. Og/ml，稳定剂0. 1 3. Og/ml，等渗调节剂2 4g/ml。所述脂肪酸注射液还包括pH调节剂，其用于调节pH至5. O 9. O。性状为白色乳 状液滴，乳粒粒径为100 500nm。一种福莫司汀脂肪乳注射液的制备方法，包括以下步骤(1)将大豆油，中链油，油酸投入到容器中，搅拌均勻，制成油相；(2)将福莫司汀，大豆卵磷脂，甘油及适量水加入到容器中，搅拌均勻，制成水相；(3)将步骤(1)得到的油相在搅拌下倒入步骤(2)得到的水相中，高速剪切制成初 乳；用氢氧化钠调至中性；将初乳移入高压乳勻机，勻化5 30次；(4)将脂肪乳乳剂过滤后，灌装于安瓿中，通氮，熔封，高压蒸气灭菌。温度为 100 121°C，时间为 10 30min。本发明将福莫司汀制成油与水能均勻混合的脂肪乳剂，经检测其质量外观均一， 平均粒径在100 500nm左右，pH5. O 9. O，可供注射使用，制备方法简单，所制得的福莫 司汀脂肪乳注射液具有显著的抗肿瘤作用，根据一般脂肪乳剂特点，本发明的抗肿瘤药物 福莫司汀脂肪乳剂还具有缓释、靶向、为机体提供能量等作用。利用此技术制备的福莫司汀静脉注射用脂肪乳剂是一种水包油型乳剂，其不含有 机溶剂，对血管刺激性较小，从而减轻了刺激性反应，以及溶血、过敏副反应，增强患者的顺 应性；并具有靶向作用和一定的淋巴亲和性。此外，制备的福莫司汀静脉注射用脂肪乳性质 稳定，可耐高压灭菌操作。同时，还具有以下优势本产品制备工艺先进、可靠、乳剂粒径在 100 500nm，载药量较大，已具备扩大生产的条件和技术，更易实现产品化；有长期临床实 践经验，易为临床所接受；无需苛刻的贮运条件，使用方便。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限在这些实施例中。实施例1福莫司汀脂肪乳剂，其组成为福莫司汀 50mg注射用大豆油IOg中链油IOg油酸1. Og大豆磷脂 1. Og甘油2. Og注射用水加至IOOml上述脂肪乳剂的制备方法按处方量称取油相搅拌均勻，称取处方量的福莫司汀，注射用大豆磷脂和甘油及 适量的水混合使之完全溶解为水相，将油相在搅拌状态下加入到水相中，高速剪切得初乳； 调pH为6. O 8. 0，IOOmpa乳勻20次，乳液以0. 45 μ m微孔滤膜过滤，将乳剂灌封于安瓿中，置121°C条件下灭菌20min，既得。粒径在100 500nm之间。实施例2 —种福莫司汀脂肪乳剂，由以下组分组成福莫司汀 200mg花生油5g卵磷脂1.2g胆酸1. Og丙二醇0. 5g水加至IOOml按处方量称取油相搅拌均勻，称取处方量含药物福莫司汀的水相， 状态下加入到水相中，高速剪切得初乳；调pH为6. 0 8. 0，IOOmpa乳勻 0. 45 μ m微孔滤膜过滤，将乳剂灌封于安瓿中，置121°C条件下灭菌20min， 100 500nm之间。实施例3 —种福莫司汀脂肪乳剂，由以下组分组成福莫司汀 500mg麻油2Og泊洛沙姆 2g胆固醇 4g聚乙二醇15g水加至 IOOml按处方量称取油相搅拌均勻，称取处方量含药物福莫司汀的水相， 状态下加入到水相中，高速剪切得初乳；调pH为6. 0 8. 0，IOOmpa乳勻 0. 45 μ m微孔滤膜过滤，将乳剂灌封于安瓿中，置121°C条件下灭菌20min， 100 500nm之间。实施例4 一种福莫司汀脂肪乳剂，由以下组分组成福莫司汀 IOOOmg红花油30g甘油单油酸酯5g油酸钠2g山梨醇IOg水加至IOOml按处方量称取油相搅拌均勻，称取处方量含药物福莫司汀的水相， 状态下加入到水相中，高速剪切得初乳；调pH为6. 0 8. 0，IOOmpa乳勻 0. 45 μ m微孔滤膜过滤，将乳剂灌封于安瓿中，置121°C条件下灭菌20min， 100 500nm之间。结果本发明制备的福莫司汀脂肪乳比较稳定。
将油相在搅拌 20次，乳液以 既得。粒径在
将油相在搅拌 20次，乳液以 既得。粒径在
将油相在搅拌 20次，乳液以 既得。粒径在
权利要求
1.一种福莫司汀脂肪乳注射剂，其中含有活性组分福莫司汀。
2.如权利要求1所述的抗肿瘤药物福莫司汀脂肪乳注射剂，其特征在于该脂肪乳剂 由活性成分福莫司汀、注射用油，注射用磷脂及注射用水组成。所述的注射植物油选自大 豆油，花生油，麻油，红花油，棉子油，玉米油，藏红花油，蓖麻油和向日葵油中的一种或任何 两种或两种以后任意比例的混合物等；所述乳化剂选自大豆磷脂，蛋黄磷脂，泊洛沙姆，甘 油单油酸酯，吐温-80或聚氧乙烯蓖麻油中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调剂剂 选自甘油，丙二醇，聚乙二醇，山梨醇，木糖醇，葡萄糖或氯化钠中的一种或一种以上的混合 物，调节到与体液等渗；所述稳定剂选自油酸，油酸钠，胆酸或胆酸钠中的一种或一种以上 的混合物。
3.如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物福莫司汀脂肪乳剂，其特征在于所述的植物油 优选大豆油，乳化剂优选大豆磷脂，渗透压调节剂优选甘油。
4.一种福莫司汀脂肪乳剂的制备方法，包括下列步骤(1)将大豆油，中链油，油酸投入到容器中，搅拌均勻，制成油相；(2)将福莫司汀，大豆卵磷脂，甘油及适量水加入到容器中，搅拌均勻，制成水相；(3)将步骤(1)得到的油相在搅拌下倒入步骤( 得到的水相中，高速剪切制成初乳； 用氢氧化钠调至中性；将初乳移入高压乳勻机，勻化；(4)将脂肪乳乳剂过滤后，灌装于安瓿中，通氮，熔封，高压蒸气灭菌。
5.根据权利要求1所述的福莫司汀脂肪乳注射剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)制备的脂肪乳用氢氧化钠调PH范围5.0 9. 0。(2)载药脂肪乳用高压勻质机高压乳勻次数为5 30次。(3)制备的载药脂肪乳采用高压蒸气灭菌，温度为100 121°C，时间为10 30min。
全文摘要
本发明涉及一种福莫司汀脂肪乳注射剂的制备方法。本发明将大豆油，中链油，油酸投入到容器中搅匀制成油相，福莫司汀，大豆磷脂，甘油加入一定量的水制成水相，将油相加入水相中搅匀经高速剪切，调节pH为中性，高压匀质机匀质制成载药脂肪乳，过滤，灌装于安瓿中，通氮，熔封，高压灭菌。本发明注射乳剂具有高效，载药量大，无毒副作用，良好的稳定性，使用方便等优点，且制备方法快速简便，可适用于大量制备和工业化生产。
文档编号A61K9/107GK102085184SQ200910231559
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月4日 优先权日2009年12月4日
发明者刘伟, 刘振平, 王学军, 王起伟 申请人:刘振平
技术领域：
本发明涉及一种福莫司汀脂肪乳注射液及其制备方法，属于医药生物技术领域。
背景技术：
恶性胶质瘤为常见的脑部肿瘤，主要的治疗方法是手术和术后放疗，化疗一直没 有得到充分的重视。其主要原因是大多数化疗药物不能通过血脑屏障而难以发挥抑瘤作 用。由于胶质瘤呈浸润性生长，与正常脑组织分界不清，手术不可能彻底切除，术后复发率 极高，恶性胶质瘤单纯手术治疗，平均生存期仅6个月，术后配合化疗是当前治疗胶质瘤的 重要手段对患肿瘤的病人进行化疗和放疗时，恶性肿瘤化疗时通常会引起消化系统不良反 应，主要表现为食欲减退、恶心、呕吐、黏膜炎、腹痛和腹泻等，这些不良反应妨碍化疗的顺 利实施和药物剂量的提高，严重时还会危及生命。用一些抗肿瘤药物进行配合治疗时，化疗 造成的恶心呕吐现象直接影响抗肿瘤药物的口服给药效率，病人的顺应性也很差。因此注 射给药对于化疗的病人很有必要。临床研究表明，福莫司汀静脉化疗对于恶性胶质瘤是有 效和安全的，因而被列为脑肿瘤化疗首选的一种药物。福莫司汀为亚硝基脲类药物，有较高 的脂溶性，易于通过血脑屏障，对肿瘤细胞各期均有毒性作用。福莫司汀为亚硝基脲类的抗 有丝分裂的细胞抑制剂，具有烷化和氨甲酰基化作用，动物实验显示其有广谱抗肿瘤活性， 其作用机制主要是通过抑制DNA复制，杀伤肿瘤细胞圆，因而有较高的抗肿瘤活性。然而目 前该药物在临床应用其粉针剂，使用无菌的酒精做溶媒，溶解福莫司汀，然后再将福莫司汀 溶液加入5%的葡萄糖溶液250mL，作静脉滴注。此方法使用有机溶剂无水乙醇做溶媒，毒 性大。因此本发明涉及开发静脉注射福莫司汀脂肪乳剂，来替代无水乙醇，且临床使用时可 以直接用于静脉滴注，使用方便。静脉注射脂肪乳是近年来发展较快的药物新剂型，具有很高的临床和经济价值。 脂肪乳是以植物油、磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水制成的稳定的0/W型乳剂，可供静脉注 射，能完全被机体代谢和利用，同时在其它剂型上也有应用。脂肪乳的安全性好，对静脉无 刺激，可以为患者快速提供高能量，已经成为提高药物疗效的重要制剂研究方向。长期以 来，脂肪乳剂主要作为一种浓缩高能量肠外营养液用于临床，为不能进食和严重缺乏营养 的患者提供热能和必需脂肪酸，能完全被机体代谢与利用。大部分肿瘤患者在应用药物同 时需补充营养，脂肪乳可为患者提供所需能量，因此将福莫司汀制成注射用脂肪乳在治疗 脑肿瘤的同时为患者提供一定的营养成分。
发明内容
本发明目的是提供一种稳定的福莫司汀注射用脂肪乳剂，并提供制备方法。在治 疗脑肿瘤疾病的同时，为患者补充营养。本发明要解决的技术问题是将福莫司汀制成具有 适宜PH值的脂肪乳剂，以确保药物和乳剂的稳定性，使制得的脂肪乳剂具有良好的稳定 性，且减少药物的副反应，提高疗效。
本发明是通过以下技术方案实现的—种福莫司汀脂肪乳注射液，包括以下组分福莫司汀、注射用油、乳化剂、稳定 剂、等渗调节剂和水，其中，各组分的浓度为福莫司汀0. 5 10mg/ml，注射用油4 30g/ ml，乳化剂0. 6 3. Og/ml，稳定剂0. 1 3. Og/ml，等渗调节剂2 4g/ml。所述脂肪酸注射液还包括pH调节剂，其用于调节pH至5. O 9. O。性状为白色乳 状液滴，乳粒粒径为100 500nm。一种福莫司汀脂肪乳注射液的制备方法，包括以下步骤(1)将大豆油，中链油，油酸投入到容器中，搅拌均勻，制成油相；(2)将福莫司汀，大豆卵磷脂，甘油及适量水加入到容器中，搅拌均勻，制成水相；(3)将步骤(1)得到的油相在搅拌下倒入步骤(2)得到的水相中，高速剪切制成初 乳；用氢氧化钠调至中性；将初乳移入高压乳勻机，勻化5 30次；(4)将脂肪乳乳剂过滤后，灌装于安瓿中，通氮，熔封，高压蒸气灭菌。温度为 100 121°C，时间为 10 30min。本发明将福莫司汀制成油与水能均勻混合的脂肪乳剂，经检测其质量外观均一， 平均粒径在100 500nm左右，pH5. O 9. O，可供注射使用，制备方法简单，所制得的福莫 司汀脂肪乳注射液具有显著的抗肿瘤作用，根据一般脂肪乳剂特点，本发明的抗肿瘤药物 福莫司汀脂肪乳剂还具有缓释、靶向、为机体提供能量等作用。利用此技术制备的福莫司汀静脉注射用脂肪乳剂是一种水包油型乳剂，其不含有 机溶剂，对血管刺激性较小，从而减轻了刺激性反应，以及溶血、过敏副反应，增强患者的顺 应性；并具有靶向作用和一定的淋巴亲和性。此外，制备的福莫司汀静脉注射用脂肪乳性质 稳定，可耐高压灭菌操作。同时，还具有以下优势本产品制备工艺先进、可靠、乳剂粒径在 100 500nm，载药量较大，已具备扩大生产的条件和技术，更易实现产品化；有长期临床实 践经验，易为临床所接受；无需苛刻的贮运条件，使用方便。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限在这些实施例中。实施例1福莫司汀脂肪乳剂，其组成为福莫司汀 50mg注射用大豆油IOg中链油IOg油酸1. Og大豆磷脂 1. Og甘油2. Og注射用水加至IOOml上述脂肪乳剂的制备方法按处方量称取油相搅拌均勻，称取处方量的福莫司汀，注射用大豆磷脂和甘油及 适量的水混合使之完全溶解为水相，将油相在搅拌状态下加入到水相中，高速剪切得初乳； 调pH为6. O 8. 0，IOOmpa乳勻20次，乳液以0. 45 μ m微孔滤膜过滤，将乳剂灌封于安瓿中，置121°C条件下灭菌20min，既得。粒径在100 500nm之间。实施例2 —种福莫司汀脂肪乳剂，由以下组分组成福莫司汀 200mg花生油5g卵磷脂1.2g胆酸1. Og丙二醇0. 5g水加至IOOml按处方量称取油相搅拌均勻，称取处方量含药物福莫司汀的水相， 状态下加入到水相中，高速剪切得初乳；调pH为6. 0 8. 0，IOOmpa乳勻 0. 45 μ m微孔滤膜过滤，将乳剂灌封于安瓿中，置121°C条件下灭菌20min， 100 500nm之间。实施例3 —种福莫司汀脂肪乳剂，由以下组分组成福莫司汀 500mg麻油2Og泊洛沙姆 2g胆固醇 4g聚乙二醇15g水加至 IOOml按处方量称取油相搅拌均勻，称取处方量含药物福莫司汀的水相， 状态下加入到水相中，高速剪切得初乳；调pH为6. 0 8. 0，IOOmpa乳勻 0. 45 μ m微孔滤膜过滤，将乳剂灌封于安瓿中，置121°C条件下灭菌20min， 100 500nm之间。实施例4 一种福莫司汀脂肪乳剂，由以下组分组成福莫司汀 IOOOmg红花油30g甘油单油酸酯5g油酸钠2g山梨醇IOg水加至IOOml按处方量称取油相搅拌均勻，称取处方量含药物福莫司汀的水相， 状态下加入到水相中，高速剪切得初乳；调pH为6. 0 8. 0，IOOmpa乳勻 0. 45 μ m微孔滤膜过滤，将乳剂灌封于安瓿中，置121°C条件下灭菌20min， 100 500nm之间。结果本发明制备的福莫司汀脂肪乳比较稳定。
将油相在搅拌 20次，乳液以 既得。粒径在
将油相在搅拌 20次，乳液以 既得。粒径在
将油相在搅拌 20次，乳液以 既得。粒径在
权利要求
1.一种福莫司汀脂肪乳注射剂，其中含有活性组分福莫司汀。
2.如权利要求1所述的抗肿瘤药物福莫司汀脂肪乳注射剂，其特征在于该脂肪乳剂 由活性成分福莫司汀、注射用油，注射用磷脂及注射用水组成。所述的注射植物油选自大 豆油，花生油，麻油，红花油，棉子油，玉米油，藏红花油，蓖麻油和向日葵油中的一种或任何 两种或两种以后任意比例的混合物等；所述乳化剂选自大豆磷脂，蛋黄磷脂，泊洛沙姆，甘 油单油酸酯，吐温-80或聚氧乙烯蓖麻油中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调剂剂 选自甘油，丙二醇，聚乙二醇，山梨醇，木糖醇，葡萄糖或氯化钠中的一种或一种以上的混合 物，调节到与体液等渗；所述稳定剂选自油酸，油酸钠，胆酸或胆酸钠中的一种或一种以上 的混合物。
3.如权利要求1所述的一种抗肿瘤药物福莫司汀脂肪乳剂，其特征在于所述的植物油 优选大豆油，乳化剂优选大豆磷脂，渗透压调节剂优选甘油。
4.一种福莫司汀脂肪乳剂的制备方法，包括下列步骤(1)将大豆油，中链油，油酸投入到容器中，搅拌均勻，制成油相；(2)将福莫司汀，大豆卵磷脂，甘油及适量水加入到容器中，搅拌均勻，制成水相；(3)将步骤(1)得到的油相在搅拌下倒入步骤( 得到的水相中，高速剪切制成初乳； 用氢氧化钠调至中性；将初乳移入高压乳勻机，勻化；(4)将脂肪乳乳剂过滤后，灌装于安瓿中，通氮，熔封，高压蒸气灭菌。
5.根据权利要求1所述的福莫司汀脂肪乳注射剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)制备的脂肪乳用氢氧化钠调PH范围5.0 9. 0。(2)载药脂肪乳用高压勻质机高压乳勻次数为5 30次。(3)制备的载药脂肪乳采用高压蒸气灭菌，温度为100 121°C，时间为10 30min。
全文摘要
本发明涉及一种福莫司汀脂肪乳注射剂的制备方法。本发明将大豆油，中链油，油酸投入到容器中搅匀制成油相，福莫司汀，大豆磷脂，甘油加入一定量的水制成水相，将油相加入水相中搅匀经高速剪切，调节pH为中性，高压匀质机匀质制成载药脂肪乳，过滤，灌装于安瓿中，通氮，熔封，高压灭菌。本发明注射乳剂具有高效，载药量大，无毒副作用，良好的稳定性，使用方便等优点，且制备方法快速简便，可适用于大量制备和工业化生产。
文档编号A61K9/107GK102085184SQ200910231559
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月4日 优先权日2009年12月4日
发明者刘伟, 刘振平, 王学军, 王起伟 申请人:刘振平
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