依卡倍特钠颗粒剂及其制备方法

专利名称：：依卡倍特钠颗粒剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及依卡倍特钠颗粒剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
：依卡倍特钠(ecabetsodium)为一种胃黏膜保护剂，通过与胃黏膜结合形成障壁保护层，保护胃黏膜不受胃液消化腐蚀；它还能与胃蛋白酶原和胃蛋白酶蛋白结合，抑制酶活性，能增加内源性前列腺素以及提高胃黏膜防御因子(如增加黏液量，改善血流量，增加碱性分泌)等。依卡倍特钠最早由日本田边公司开发，1993年在日本上市颗粒剂，规格为1.5g:lg。依卡倍特钠原料初入口时无味，但渐渐会产生很强的苦味。如采用普通制剂工艺，口服剂量较大时，依卡倍特钠会在口腔内长时间留有强烈的苦味，导致病人服用顺应性差。日本专利JP6279275中采用L_薄荷香精或谷氨酸钠包衣的办法来掩盖苦味，而JP7165572报道了在辅料中加入氯化钠来降低苦味的方法，这些制备方法的掩味效果不是很理想。JP2009067790公开了一种包合了依卡倍特钠的凝胶制剂，从而减轻或消除依卡倍特钠的苦味，方便服用。但这种凝胶制剂制备方法比较繁琐，成本较高。
发明内容本发明的目的在于克服上述缺点，改善依卡倍特钠颗粒剂的口感，提高病人的依本发明通过如下三种制备方法达到上述目的方法一选择低熔点辅料，加热熔融，加入到已粉碎的依卡倍特钠原料中或者将已粉碎的依卡倍特钠原料加入到熔融液中，搅拌，制粒，或将熔融物喷雾到依卡倍特钠药物粉末中制粒。药物会被粘结成颗粒或团块，大部分药物被包封于颗粒中，从而降低了与味蕾接触的药量，达到掩盖其苦味的目的。方法二将依卡倍特钠原料药粉碎与适宜辅料制成细颗粒，再进行颗粒包衣。药物被包裹在包衣后的颗粒中，降低了与味蕾接触的药量，从而达到掩盖其苦味的目的。包衣材料包括但不限于(l)纤维素衍生物类，如羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素及其衍生物等；(2)均聚物类，如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯树脂等；(3)共聚物类，如丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物以及丙烯酸树脂等；(4)糖类和多羟基醇类的氨基或对氨基苯甲酸衍生物，如N-十二烷胺乳糖苷、N-十二烷胺乳糖苷等；(5)其它类包括虫胶、甲醛明胶等，其中优选乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚氧乙烯树脂，特别优选乙基纤维素、聚氧乙烯树脂II号。方法三选择低熔点辅料，加热熔融，加入到已粉碎的依卡倍特钠原料中或者将已粉碎的依卡倍特钠原料加入到熔融液中，搅拌，制粒，或将熔融物喷雾到依卡倍特钠原料粉末中，药物会被粘结成颗粒或团块，过筛制成小颗粒，再进行颗粒包衣或用适宜的粘性溶液制成大颗粒，进一步降低与味蕾接触的药量，从而达到掩盖其苦味的目的。方法一和方法三中所使用的低熔点辅料可选择各种蜡类、硬脂酸、十八醇、聚乙二醇等，优选甘油脂肪酸酯、硬脂酸、十八醇、聚乙二醇6000，特别优选单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、聚乙二醇6000。低熔点辅料与依卡倍特钠的重量比可选择为i:0.5i:io，优选i:o.5i:4，特别优选i:ii:2。方法二中使用的辅料与依卡倍特钠的重量比可选择为i:o.5i:io，优选i:o.5i:5，特别优选i:ii:2。在以上三种制备方法中，均可加入矫味剂。矫味剂的加入方法包括但不限于将上述颗粒与矫味剂混合均匀后制成颗粒剂，或在包衣液里或制粒液中加入，或与药物混合加入。矫味剂包括但不限于甘露醇、阿斯帕坦、桔子香精、薄荷香精、甜菊素、甘草甜素、蔗糖、糖精钠等以上的制备方法可显著性改善依卡倍特钠颗粒剂的口感，提高病人的依从性。具体实施例方式以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。实施例1:本发明制剂处方按重量由以下组份组成依卡倍特钠100g单硬脂酸甘油酯40g甘露醇4g阿斯帕坦4g桔子香精lg薄荷香精lg10%PVPK3。乙醇溶液适量_共制成100袋制备工艺1:(1)将依卡倍特钠原料过100目筛备用；(2)按处方称取单硬脂酸甘油酯，7(TC熔融后，加入到依卡倍特钠原料中，搅拌成大颗粒，过40目筛；(3)按处方称取阿斯帕坦、甘露醇、桔子香精、薄荷香精与(2)所得颗粒混合均匀，用适量10X的PVPk3。乙醇溶液制软材，20目制粒，6(TC烘干，20目整粒，制成依卡倍特钠颗粒剂；(4)颗粒中间体检验，装袋。制备工艺2:(1)将依卡倍特钠原料过100目筛备用；(2)按处方称取单硬脂酸甘油酯，7(TC熔融后，喷雾到依卡倍特钠原料中，制成颗粒，过40目筛；(3)按处方称取阿斯帕坦、甘露醇、桔子香精、薄荷香精与(2)所得颗粒混合均匀，用适量10X的PVPk3。乙醇溶液制软材，20目制粒，6(TC烘干，20目整粒，制成依卡倍特钠颗粒剂；4)颗粒中间体检验，装袋。实施例2:本发明制剂处方按重量由以下组份组成依卡倍特钠100g硬脂酸50g甘露醇4g阿斯帕坦4g桔子香精lg薄荷香精lg10%PVPK3。乙醇溶液适量_共制成100袋制备工艺1:(1)将依卡倍特钠原料过100目筛备用；(2)按处方称取硬脂酸，7(TC熔融后，加入到依卡倍特钠原料中，搅拌成大颗粒，过40目筛；(3)按处方称取阿斯帕坦、甘露醇、桔子香精、薄荷香精与(2)所得颗粒混合均匀，用适量10X的PVPk3。乙醇溶液制软材，20目制粒，6(TC烘干，20目整粒，制成依卡倍特钠颗粒剂。(4)颗粒中间体检验，装袋。制备工艺2:(1)将依卡倍特钠原料过100目筛备用；(2)按处方称取硬脂酸，7(TC熔融后，喷雾到依卡倍特钠原料中，制成颗粒，过40目筛；(3)按处方称取阿斯帕坦、甘露醇、桔子香精、薄荷香精与(2)所得颗粒混合均匀，用适量10X的PVPk3。乙醇溶液制软材，20目制粒，6(TC烘干，20目整粒，制成依卡倍特钠颗粒剂；4)颗粒中间体检验，装袋。实施例3:本发明制剂处方按重量由以下组份组成依卡倍特钠100g聚乙二醇600040g甘露醇4g阿斯帕坦4g桔子香精lg薄荷香精lg10%PVPK3。乙醇溶液适量_共制成100袋制备工艺1:(1)将依卡倍特钠原料过100目筛备用；(2)按处方称取聚乙二醇6000，7(TC熔融后，加入到依卡倍特钠原料中，搅拌成大颗粒，过40目筛；(3)按处方称取阿斯帕坦、甘露醇、桔子香精、薄荷香精与(2)所得颗粒混合均匀，用适量10X的PVPk3。乙醇溶液制软材，20目制粒，6(TC烘干，20目整粒，制成依卡倍特钠颗粒剂；(4)颗粒中间体检验，装袋。制备工艺2:(1)将依卡倍特钠原料过100目筛备用；(2)按处方称取聚乙二醇6000，7(TC熔融后，喷雾到依卡倍特钠原料中，制成颗粒，过40目筛；(3)按处方称取阿斯帕坦、甘露醇、桔子香精、薄荷香精与(2)所得颗粒混合均匀，用适量10X的PVPk3。乙醇溶液制软材，20目制粒，6(TC烘干，20目整粒，制成依卡倍特钠颗粒剂；4)颗粒中间体检验，装袋。实施例4:本发明制剂处方按重量由以下组份组成依卡倍特钠100g单硬脂酸甘油酯40g甘露醇4g阿斯帕坦4g桔子香精lg薄荷香精lg10%乙基纤维素乙醇溶液适量10%PVPK3。乙醇溶液适量_共制成100袋制备工艺(1)将依卡倍特钠原料过100目筛备用；(2)按处方称取单硬酸甘油酯，7(TC熔融后，喷雾到依卡倍特钠原料中，制成颗粒，过40目筛；(3)用10%乙基纤维素乙醇溶液作为包衣液将上述(2)所得颗粒进行包衣；(4)按处方称取阿斯帕坦、甘露醇、桔子香精、薄荷香精混合均匀，用适量10%的PVPk3。乙醇溶液制软材，20目制粒，6(TC烘干，20目整粒；(5)将(3)、(4)所得的颗粒混合均匀，制成依卡倍特钠颗粒剂，中间体检验，装袋。实施例5::0096]本发明制剂处方按重量由以下组份组成:0097]依卡倍特钠100g:0098]甘露醇35g:0099]羟丙基甲基纤维素10g:0100]阿斯帕坦4g:0101]桔子香精ig:0102]薄荷香精ig:0103]10%乙基纤维素乙醇溶液适量:0104]_:0105]共制成100袋:0106]制备工艺(1)将依卡倍特钠原料过100目筛备用；(2)将处方量的甘露醇加料于装有底喷设备的流化床内作为基底并处于流化状态；(3)将处方量的依卡倍特钠原料、羟丙基甲基纤维素分散在纯净水中，向甘露醇基底喷雾形成颗粒；(4)将处方量的阿斯帕坦、桔子香精、薄荷香精分散到10%乙基纤维素乙醇溶液中作为包衣液，对上述(3)所得的颗粒进行包衣，制成依卡倍特钠颗粒剂；(5)颗粒中间体检验，装袋。实施例6:依卡倍特钠颗粒剂的口感评估试验为评估依卡倍特钠颗粒剂的苦味强度，选取2040年龄段的十名男性和女性进行感官试验。按下列标准将苦味评估分为六级并按平均值表示，评估结果见表1。苦味强度6:极苦苦味强度5:很苦苦味强度4:苦，但不强烈苦味强度3:稍苦苦味强度2:可以感觉到苦苦味强度1:不苦表1依卡倍特钠颗粒剂口感评估试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>权利要求依卡倍特钠颗粒剂的制备方法，其特征在于选择低熔点辅料，加热熔融，加入到已粉碎的依卡倍特钠原料中或者将已粉碎的依卡倍特钠原料加入到熔融液中，搅拌，制粒，或将熔融物喷雾到依卡倍特钠药物粉末中制粒。2.依卡倍特钠颗粒剂的制备方法，其特征在于将依卡倍特钠原料药与适宜的辅料制成细颗粒，再包衣。3.依卡倍特钠颗粒剂的制备方法，其特征在于选择低熔点辅料，加热熔融，加入到已粉碎的依卡倍特钠原料中或者将已粉碎的依卡倍特钠原料加入到熔融液中，搅拌，制粒，或将熔融物喷雾到依卡倍特钠原料粉末中，过筛制成小颗粒，再进行颗粒包衣或用适宜的粘性溶液制成大颗粒。4.根据权利要求1和3所述的依卡倍特钠颗粒剂的制备方法，其中低熔点辅料可选择各种蜡类、甘油脂肪酸酯、琼蜡、硬脂酸、十八醇、聚乙二醇等中的一种或多种，优选甘油脂肪酸酯、硬脂酸、十八醇、聚乙二醇6000，特别优选单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、聚乙二醇6000。5.根据权利要求2和3所述的依卡倍特钠颗粒剂的制备方法，包衣材料包括但不限于纤维素衍生物类，如羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素及其衍生物等；均聚物类，如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯树脂等；共聚物类，如丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物以及丙烯酸树脂等；糖类和多羟基醇类的氨基或对氨基苯甲酸衍生物。如N-十二烷胺乳糖苷、N-十二烷胺乳糖苷等；其它类，包括虫胶、甲醛明胶等，其中优选乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚氧乙烯树脂，特别优选乙基纤维素、聚氧乙烯树脂II号。6.根据权利要求1、3和4所述的依卡倍特钠颗粒剂的制备方法，其中低熔点辅料与依卡倍特钠的重量比可选择为i:o.5i:io，优选i:o.5i:4，特别优选i:li!2。7.根据权利要求2所述的依卡倍特钠颗粒剂的制备方法，其中辅料与依卡倍特钠的重量比可选择为i:o.5i:io，优选i:o.5i:5，特别优选i:ii:2。8.根据权利要求1、2和3所述的依卡倍特钠颗粒剂的制备方法，其中每单位制剂中所含活性成分依卡倍特钠的量可选择为0.lg3g，优选0.5g1.5g，特别优选1.Og。9.根据权利要求1、2或3所述的依卡倍特钠颗粒剂的制备方法，其特征在于制剂中可加入矫味剂。矫味剂包括但不限于甘露醇、阿斯帕坦、桔子香精、薄荷香精、甜菊素、甘草甜素、蔗糖、糖精钠等。全文摘要本发明涉及依卡倍特钠颗粒剂及其制备方法。本发明提供的制备方法可显著性改善依卡倍特钠颗粒剂的口感，提高病人的依从性。文档编号A61P1/00GK101721374SQ200910232719公开日2010年6月9日申请日期2009年11月30日优先权日2009年11月30日发明者孙海棠,毛白杨,葛育红,谢瑞丽,赵晓红,陈再新申请人:江苏亚邦强生药业有限公司;江苏亚邦爱普森药业有限公司;常州市亚邦医药研究所有限公司