牻牛儿醇作为制备治疗乳腺增生药物的应用的制作方法

专利名称：：牻牛儿醇作为制备治疗乳腺增生药物的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及栊牛儿醇的应用方法，尤其是在制备治疗乳腺增生药物中的应用方法。
背景技术：
：栊牛儿醇(Geraniol)，属于天然化合物，其分子式Q。H^，分子量154.252。栊牛儿醇存在于多种植物中，CAS登录号106-24-1，其(E)式结构式如下乳腺增生病(HyperplasiaofMammaryGlands)是乳腺组织一种既非炎症、又非肿瘤的增生性疾病，临床特征是乳房疼痛和乳房肿块，症状与中医的"乳癖"十分相似。此病是妇女的常见病、多发病，近年来，此病的发病率逐年增高，育龄妇女的发病率高达28-40%。本病具有一定的癌变率。乳腺增生病的发病原因尚不十分清楚。一般认为与卵巢内分泌功能紊乱有关。黄体素分泌不足，雌激素相对或绝对过多，以致月经周期中乳腺组织增生和复旧过程发生紊乱，使乳腺导管或腺泡上皮增生，乳管扩张成囊状，形成肿块。中医认为，乳房与肝肾脾胃冲任等关系密切，情志不畅，肝气郁结，气滞血瘀，蕴结于乳络，不通则痛；肾元亏虚，气机阻滞，气滞、血瘀、痰凝等病理产物阻于乳络则乳腺增厚成块状。因此，肝郁肾虚为本病的主要病机，由此而生成的气滞痰瘀为本病之标实。关于本病，目前西医主要采用激素治疗，但激素治疗周期长，复发率高，副作用大，而且会进一步扰乱体内激素的平衡。国内大多采用中医药治疗乳腺增生病，但往往组方庞大，剂型落后，质量可控性差，不方便使用。现有技术中尚未有栊牛儿醇作为制备治疗乳腺增生药物的应用披露。
发明内容本发明要解决的技术问题就是应用栊牛儿醇制备治疗乳腺增生的药物，制成的药物能有效抑制乳腺增生、同时具有很好的镇痛作用。为了解决上述技术问题，本发明采用下列技术方案栊牛儿醇作为制备治疗乳腺增生药物的应用。本发明用于制备治疗乳腺增生药物时，其口服或非口服给药均是安全有效的。口服给药可以制成任何常规剂型，如散剂、颗粒、胶囊、片、口崩片、滴丸、软胶囊等；非口服给药，可制成各种常规剂型，如注射液等。本发明用于制备治疗乳腺增生药物时，其辅料及制备方法可选用任何药学可接受的形式。本发明的剂量可根据服用方式、病人的年龄、病情严重程度等因素而改变，成人口服剂量为l-200mg/日，成人注射剂量为l-50mg/日。本发明用于制备治疗乳腺增生药物时，可以与其它具有抗乳腺增生作用的西药或中药联用。栊牛儿醇治疗乳腺增生的效果，是通过下列试验体现的试验例1、栊牛儿醇对雌二醇(E2)诱导的大鼠乳腺增生的影响1.l试验材料动物Wistar大鼠，中国药科大学实验动物中心。药品与试剂維牛儿醇(从維牛儿苗科植物維牛儿苗Erodi咖st印hania皿mWilld.中提取，为(E)-式)；枸橼酸他莫昔芬，苏州第壹制药有限公司；苯甲酸雌二醇(E2)，浙江仙琚制药股份有限公司；雌二醇放射免疫分析药盒，北京北方技术研究所。仪器GC-1500Y放射免疫计数器，科大创新股份有限公司中佳分公司。1.2试验方法取Wistar大鼠，雌性，体重180_200g，随机分组，每组10只空白对照组、模型组、阳性对照组(枸橼酸他莫昔芬，4.Omg/kg)，維牛儿醇高剂量组、中、低剂量组(8.0、4.0、2.0gmg/kg)。除空白对照组外，其余组均隔日肌肉注射苯甲酸雌二醇(E2)0.5mg/kg，连续30天，肌注两周后开始灌胃给予受试药物，每天1次，空白对照组给予对应体积的生理盐水，肌注E2结束后再给药两周，末次给药次日，取血，3000rpm10分钟离心，取血清，放免法测定血清中雌二醇含量。用游标卡尺测量大鼠第二对乳房直径变化，每只大鼠选取最大乳腺组织2个，10%福尔马林固定，常规石蜡包埋，切片，HE染色，由病理专业人员阅片，光镜下观察有无组织病理学改变及病变轻重程度。乳腺组织根据病理增生状况分为IIV四级，分别评分为1分、2分、3分、4分，各级标准如下I级(正常乳腺组织)，乳腺小叶不增生(_)，腺泡数量极少，腺泡和导管不扩张，处于静止期状态。II级轻度增生(+)，乳腺小叶无明显增生，个别腺泡和导管有轻度增生，无扩张。III级中度增生(++)，乳腺小叶大部分增生，部分腺泡和导管明显扩张。IV:明显增生(+++)，乳腺小叶明显增生，腺泡和导管处于极度扩张状态，腺上皮细胞呈扁平状，腺泡内及导管内有大量的分泌物。累计每组动物乳腺评分，并计算出平均数±标准差(々X士SD)，分值越高提示增生程度越重。统计分析组间试验数据采用采用t检验。1.3实验结果表1对^诱导大鼠乳腺增生模型乳头直径、血清￡2、乳腺组织增生的影响(n=10，々X士SD)4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注:与模型组相比，*p<0.05、**p<0.01。由表1可知，与空白对照组相比，模型组大鼠的乳头直径明显变大，雌二醇含量明显升高，乳腺组织增生评分明显升高，且均具有非常显著性意义(P<0.01)，表明造模成功。与模型组相比，阳性对照组、栊牛儿醇各剂量组大鼠的乳头直径明显变小，血清雌二醇含量明显降低，乳腺组织增生情况明显好转(P<0.05、0.01)。上述结果表明，栊牛儿醇能有效抑制E2所诱导的大鼠乳腺增生。试验例2、栊牛儿醇的镇痛作用2.1试验材料动物昆明种小鼠，中国药科大学实验动物中心。药品与试剂維牛儿醇(从維牛儿苗科植物維牛儿苗Erodiumst印hanianumWilld.中提取)。冰乙酸，南京化学试剂二厂。度冷丁，青海制药厂。2.2实验方法扭体法取小鼠60只，雌雄各半，随机分为5组，每组12只空白对照组(给予生理盐水)、阳性对照组(度冷丁13mg/kg)、栊牛儿醇低剂量组(4.Omg/kg)、中剂量组(8.Omg/kg)、高剂量组(16.Omg/kg)，空白对照组、維牛儿醇各剂量组灌胃给药30分钟后(阳性对照组腹腔注射lOmin后)，腹腔注射0.6%冰醋酸0.2毫升/只，观察20分钟内小鼠出现扭体反应的次数。2.3实验结果表2镇痛作用(扭体法)(々x±s，n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>组别剂量(mg/Kg)扭体次数(次)低剂量组4.020.2±5.2**中剂量组8.018.1±3.9**高剂量组16.016.9±5.0**注与空白对照组相比，*p<0.05、**p<0.01。由表2可知，与空白对照组相比，阳性对照组、栊牛儿醇各剂量能明显减少小鼠的扭体次数，且具有非常显著性意义(p<0.01)。上述结果表明，栊牛儿醇具有一定的镇痛作用。综上所述，栊牛儿醇能有效抑制E2所诱导的大鼠乳腺增生、同时具有很好的镇痛作用，上述作用是其治疗乳腺增生的药理学基础。具体实施方式实施例1片剂栊牛儿醇25g，淀粉125g，制粒，压片制成1000片。服用方法成人一次1片，一日2次。实施例2胶囊栊牛儿醇25g，淀粉125g，混匀，制成1000粒。服用方法成人一次1粒，一日2次。权利要求牻牛儿醇作为制备治疗乳腺增生药物的应用。全文摘要本发明涉及牻牛儿醇在制备乳腺增生药物中的应用方法。应用牻牛儿醇制备治疗乳腺增生的药物，制成的药物能有效抑制乳腺增生、同时具有很好的镇痛作用。文档编号A61K31/045GK101703496SQ20091023281公开日2010年5月12日申请日期2009年10月20日优先权日2009年10月20日发明者张发成,毛志英,范淦彬申请人:南京荣世医药科技有限公司