茚并异喹啉酮衍生物、其制备方法及其医药用途的制作方法

专利名称：：茚并异喹啉酮衍生物、其制备方法及其医药用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物化学和有机化学领域，具体涉及一类茚并异喹啉酮衍生物。这些化合物可以用于治疗多种与绝经后综合症相关的医学适应症，以及子宫纤维病变和动脉平滑肌细胞增生，特别是适用于治疗ER-(+)型乳腺癌。同时，该类化合物也可用于神经胶质瘤和肺癌的治疗，对肿瘤转移也具有抑制作用。
背景技术：
："绝经后综合症"是指妇女正处于或已完成生理性变态即绝经时，因雌激素分泌量下降引起的多种病理情况。其主要表现在骨质疏松、雌激素依赖性癌症(乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌)、心血管疾病以及老年痴呆等。骨质疏松症是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病。我国目前患有骨质疏松症的人群约占总人口的7%，其中女性骨质疏松症患者人数是男性的4倍，绝经后妇女中最为常见。骨质疏松的后果不仅是对个体有害，而且由于其病程长，以及其后遗症是病人需要长期治疗和护理，因而造成大量的经济损失，尤其是在年龄更大的病人中更是如此。而且，虽然一般认为骨质疏松症不会危及生命，但在老年妇女有20%至30%的死亡率与髋部骨折有关，这一死亡率中有很大一部分与绝经后骨质疏松有关。当今被广泛接受用于绝经后骨质疏松症的治疗方法是雌激素替代疗法，它虽然可以缓解症状，但也会产生一些明显的副作用，主要是雌激素剌激子宫内膜增生，有时引起周期性出血，甚至可能诱发子宫内膜癌和乳腺癌的发生。雷洛昔芬(Raloxifene)是第一个被批准用于治疗骨质疏松的选择性雌激素受体调节剂，但有增加潮热和子宫出血的倾向。子宫纤维病变(子宫纤维瘤)是一个古老而至今仍存的临床难题。它包括子宫纤维瘤，子宫肥大，子宫肌瘤，子宫肌层肥大，子宫纤维病变和纤维子宫瘤。基本说来，子宫纤维病变是一种纤维组织不适合的沉积在子宫壁上的病理情况。这种情况是导致妇女痛经和不育的原因之一，其产生的确切原因现在还了解很少，但又有证据表明是纤维组织对激素的一种不适合应答。治疗子宫纤维病变的最常规的方法是外科手术，既昂贵有时又是并发症如腹部粘连和感染的原因。在有些病人中，最初的外科手术只能暂时的治疗而纤维又会重新生长。在这些病例中，进行子宫切除可以有效地终止纤维的生长，但病人也失去了生育能力。这种疾病还可以通过给予促性腺激素释放激素的拮抗物来治疗，但他们的使用又因能引起骨质疏松而受限，这样就需要一种子宫纤维病变的新方法。乳腺癌是老年妇女的另一个常见病，目前主要的化学疗法是用选择性雌激素受体调节剂，他莫昔芬(Tamoxifen)占主要地位。但他莫昔芬也有很大的缺点，它在子宫中表现出雌激素激动剂的性质，对子宫的癌细胞具有剌激作用。脑瘤疾病是指发生于颅内的肿瘤，按照病变来源可分为脑部原发性肿瘤和从肺部肿瘤等转移而得的转移性肿瘤。脑胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，占神经系统原发肿瘤的50%以上。这是一类危害性极大的恶性肿瘤，发病率高，死亡率也很高。目前，胶质瘤的治疗首选是手术，但是，由于胶质瘤多呈浸润性生长，手术难以做到全切，一般在手术后很快就会复发。化疗是脑胶质瘤治疗的重要补充，主要用药是以亚硝脲为主体的单一或联合用药。但化疗对脑胶质瘤的治疗效果还不理想，其原因至少有二方面，一是血脑屏障的存在影响抗癌药物进入脑内。二是相当一部分肿瘤对抗癌药物具有耐药性。有研究发现，在人脑胶质瘤中，蛋白激酶C(PKC)存在过度表达，与肿瘤的发生发展有关。他莫昔芬作为一种雌激素受体调节剂，在临床上主要用于乳腺癌的治疗。然而，它同时也是广谱PKC抑制剂，通过抑制PKC的活性，阻止癌细胞的生长，因此，它被认为是一种广谱的抗肿瘤药。肺癌也是最常见的恶性肿瘤之一，全球范围内肺癌死亡率高居恶性肿瘤之首。从临床特征的角度来看，目前国际上倾向于将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中，非小细胞肺癌占肺癌的85%以上。近年来随着化疗药物和分子靶向药物的开发和应用，以及肺癌多学科治疗模式的发展，肺癌总的5年生存率得到了明显的提高。以铂类为基础的联合化疗方案目前仍然是晚期非小细胞肺癌的标准一线化疗方案，培美曲塞和多西紫杉醇等应用于临床后对肺癌患者的生存率、缓解率和生活质量都有一定的提高。美国临床肿瘤会(ASC0)在2008年度进展报告中指出，西妥昔单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的方案能提高晚期肺癌21%的生存率。目前，以分子靶向治疗药物为代表的肿瘤生物治疗为肺癌治疗带来了新的希望，今后，肺癌治疗的研究应着重于生物分子靶向治疗联合化疗，或多靶点治疗联合化疗。肿瘤转移是一个多步骤连续性的主动过程。肿瘤细胞从原发肿瘤沿着一定渠道，通过淋巴道、血液、腔道到达另一部位或多个部位，形成新的转移灶。而肿瘤转移的途径则主要有四个方面局部扩散-不断浸润周围组织，称为恶性肿瘤直接蔓延；淋巴管渗透_局部淋巴管至整段淋巴管转移；血行转移_随血流向血流丰富的组织器官转移；腔道种植-肿瘤细胞向胸腹、脊髓腔进行种植性转移。其中以淋巴管渗透和血行转移最多。目前我国肿瘤术后1年的复发率达60%，死于肿瘤复发和转移的患者超过80%。可见，抑制肿瘤的转移和复发其实和治疗同样重要。
发明内容本发明公开了一类通式I的化合物茚并异喹啉酮衍生物，药理试验显示，本发明化合物可用于减轻绝经后综合症的症状，特别是ER-(+)型乳腺癌，心血管相关的病理状态和骨质疏松。同时，本发明化合物也可用于神经胶质瘤和肺癌的治疗，以及抑制肿瘤转移。本发明通式I的化合物结构如下I其中&、R2各自独立地表示H、0H、Q-Q烷氧基或CrC6烷氧羰基；R3、R4各自独立地表示-CO(CH2)2CH3、-C0(CH2)3CH3或CrC6烷基；或R3和R4及与其相连的氮原子结合成哌啶基、2_甲基哌啶基、高哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、3，3-二甲基妣咯烷基、3，4-二甲氧基吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基J-乙基哌嗪基、N-苯基哌嗪基或N-节基哌嗪基；X表示0、S、NH、CH2或-CO-;m二0或l;n二2或3。RpR2优选表示0H或甲氧基。R3、R4优选表示和N原子相连组成吡咯烷基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲基、乙基、丙基、异丙基或正丁基。X优选表示0或S。更优选表示0。本发明的通式I化合物可以用下列方法制备其中RpR2、R3、R4、X、n、m的定义同前。本发明的部分化合物的结构如下化合物代号R2nR3，R4HH2(CH2)5IbHH3(CH2)5IcHH2CH36<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本发明的化合物与盐形成的药学上可接受的盐同样包括在本发明内，通式I化合物可以与以下盐形成药用盐如盐酸盐，硫酸盐和马来酸盐等。本发明进一步涉及通式I的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。该组合物还可以任选地含有雌激素或孕激素。在这里"雌激素"一词包括具有雌激素活性的甾类化合物，如17|3_雌二醇、雌酮、共轭的雌激素、雌马雌激素、17|3_乙炔基雌二醇等；而"孕激素"一词则包括具有促孕活性的化合物，如孕甾酮、异炔诺酮、乙酸孕甾酮、炔诺酮等。本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等；也可制备成注射制剂。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如O.05%至90%重量的活性成分，更常见约15%至60%之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.001-100mg/kg/天，可以根据疾病程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。药理试验显示，本发明化合物可用于减轻绝经后综合症的症状，特别是ER-(+)型乳腺癌，心血管相关的病理状态和骨质疏松。同时，本发明化合物也可用于神经胶质瘤和肺癌的治疗，以及抑制肿瘤转移。其中绝经后综合症主要包括骨质疏松、子宫肌瘤、雌激素依赖性乳腺癌、主动脉平滑肌细胞增殖或再狭窄。下面是本发明部分化合物的部分药理学试验及结果1MCF-7乳腺癌细胞增殖实验参考文献JournalofMedicinalChemistry.1997.40.1407-1416的方法，略加改动。1.1实验材料1.1.1细胞系人乳腺癌细胞MCF-7，购自南京凯基生物技术公司1.1.2试齐URPMI1640培养基、青链双抗、小牛血清，购自GIBC0公司；3-(4，5)-2-噻唑-(2，5)-二甲基溴化四氢唑蓝(MTT)，购自南京生兴生物公司；其他试剂均为国产分析纯。1.1.3主要实验仪器美国RevcoC02培养器；LabsystemsMultiskanAscent全自动酶标仪；德国CarlZiessAxiovert40CFL型荧光倒置显微镜。1.2实验方法1.2.1细胞培养MCF-7细胞用RPMI1640培养基(含10%小牛血清，100U/ml的青霉素和100iig/ml的链霉素)于5%0)2，371:孵育箱中培养，约两天更换一次培养基，3-4天传一次代；传代细胞时，倒掉旧培养基，D-hanks洗两次(洗掉培养基中的酚红，因为酚红会影响胰酶的消化效果)，加入少量0.25%胰蛋白酶(25mg胰蛋白酶，lOOmlD-hanks)，铺平瓶底，37。C下消化约2分钟，倒置显微镜下观察到细胞变圆，倒掉胰酶，D-hanks洗一次，加入新鲜培养基，吹打混匀，分植入新的培养瓶中，继续培养。细胞计数，取少量细胞混悬液与0.4%台盼蓝溶液等体积混合，用吸管吹打混匀，取少许(15ia-20iU)混合物滴入计数板与盖玻片的上方空隙中，主要不要产生气泡，于200倍低倍显微镜下观察，死细胞可被台盼蓝染色，而活细胞不会，移动计数板至看到计数方格，数出各对角四个大格的未染色细胞数，记录包括压右线和上线的细胞，下线和左线不计，细胞数/ml=25%格大格子细胞数X104。1.2.2MTT检测法测定方法如下将浓度为lXl()S个/ml的MCF-7细胞分别接种至96孔板中，100ii1/孔，培养24小时；加入100ii1/孔的含药培养基，药物终浓度分别为1X10—4mol/L，1X10—5mol/L1X10—6mol/L1X10—7mol/L，每个浓度4个复孔，以同体积的培养基代替抗癌药物作为对照组，空白组为200ii1培养基。培养48hr后加入5mg/mlMTT20y1/孔，继续培养4hr，小心吸出孔内液体，加入DMS0150y1/孔，570nm波长下测各孔吸光度0D值，计算细胞抑制率及IC5。。表1本发明部分化合物的MCF-7乳腺癌细胞增殖实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表1中化合物代号对应的结构同前表。以他莫昔芬为阳性对照，对合成的部分茚并异喹啉酮类化合物进行了MCF-7细胞实验，研究结果表明，大部分化合物对MCF-7细胞表现出较好的抑制活性，其中化合物Ic的活性最好，其IG。为2.13iiM。同时可以观察到侧链为2个碳原子长度的化合物要普遍好于3个碳原子长度的化合物，推测侧链长度太长影响了侧链N原子和雌激素受体相应氨基酸残基Asp351的结合，而2个碳原子的长度正好使侧链和Asp351结合。另外，当侧链是甲基哌嗪取代时，不管碳链是2个碳原子还是3个碳原子，其活性都比较好，推测是由于分子中含有两个N原子，其与Asp351残基的结合较好所致。同时还进行了U460人肺癌细胞增殖实验，大部分化合物对U460细胞具有抑制作用。其中，化合物If的活性最好，其IC5。为0.63i！M。进行了人脐静脉内皮细胞(HUVEC)体外划痕实验，实验结果表明多数化合物能抑制细胞的迁移，提示化合物对肿瘤的转移具有一定的抑制作用。具体实施例方式实施例1高酞酸酐(IIIa)的制备将2g、相当于11.lmmol的高酞酸(IIa)溶于30ml甲苯中，加入1.6ml、相当于16.7mmo1醋酐，升温至回流反应O.5h。冷却至室温，减压浓縮至干，得到淡黄色固体1.8g，收率100%。m.p.140-142°C。实施例24-甲氧基高酞酸酐(IIIb)的制备将l.lg、相当于5.2,1的4_甲氧基高酞酸(lib)溶于20ml甲苯中，加入O.7ml、相当于7.9mmo1醋酐，升温至回流反应0.5h。冷却至室温，减压浓縮至干，得到淡黄色固体1.1g，收率100X。m.p.142-143°C。实施例34-苄烯氨基苯酚(IVa)的制备将2.lg、相当于19.3mmo1的4-氨基酚溶于28ml乙醇中，加入1.9ml、相当于919.3mmo1的苯甲醛，升温至回流反应1.5h。冷却至室温，析出固体，抽滤，少量乙醇洗涤滤饼，烘干得到黄色固体3g，收率76.9%。m.p.182-183°C。实施例44-(4-苄烯氨基)苯酚(IVb)的制备将0.9g、相当于8.23mmol的4-氨基酚溶于15ml乙醇中，加入lml、相当于8.18mmo1的对甲氧基苯甲醛，升温至回流反应4h。冷却至室温，析出固体，抽滤，少量乙醇洗涤滤饼，烘干得到黄色固体1.37g，收率73X。m.p.188_189°C。实施例5顺-^(4-羟基苯基)-1-氧代-3-苯基-1，2，3，4_四氢异喹啉-4-羧酸(Va)的制备将O.65g、相当于4mmo1的化合物11Ia溶于40ml乙腈中，加入O.79g、相当于4mmo1的化合物IVa和0.95g、相当于2mmo1的十二水合硫酸铝钾，于室温搅拌反应8h，抽滤，少量乙腈洗涤滤饼，烘干得到淡黄色固体1.3g，收率90.3%。m.p.192-193°C。力-NMR(DMS0_d6)S:9.48(1H，s，0H)，6.64-8.07(13H，m，Ar-H)，5.36(1H，d，J=5.7Hz，3-H)，4.95(1H，d，J=5.7Hz，4-H)。EI-MSm/z:359[M]+。实施例6顺-N-(4-羟基苯基)-7-甲氧基-1-氧代-3-苯基-1，2，3，4_四氢异喹啉_4_羧酸(Vb)的制备将O.98g、相当于5.1,1的化合物11Ib溶于21ml乙腈中，加入1.lg、相当于5.6mmo1的化合物IVa和1.2g、相当于2.55mmo1的十二水合硫酸铝钾，于室温搅拌反应12h，抽滤，少量乙腈洗涤滤饼，烘干得到淡黄色固体1.9g，收率96X。m.p.195_197°C。工H-NMR(DMS0-d6)S:9.45(1H，s，0H)，6.64-7.56(12H，m，Ar-H)，5.32(1H，d，J=5.7Hz，3-H)，4.87(1H，d，J=5.7Hz，4—H)，3.83(3H，s，CH30)。EI—MSm/z:389[M]+。实施例7顺-^(4-羟基苯基)-7_甲氧基-3-(4_甲氧基苯基)_1_氧代_1，2，3，4_四氢异喹啉_4-羧酸(Vc)的制备将O.08g、相当于0.42mmo1的化合物IIIb溶于21ml乙腈中，加入O.lg、相当于0.44mmo1的化合物IVb和0.lg、相当于0.21mmo1的十二水合硫酸铝钾，于室温搅拌反应12h，抽滤，少量乙腈洗涤滤饼，烘干得到淡黄色固体0.12g，收率72X。m.p.192-194°C。工H-NMR(DMS0-d6)S:9.47(1H，s，0H)，6.64-7.52(IIH，m，Ar-H)，5.25(1H，d，J=5.7Hz，3-H)，4.82(1H，d，J=5.7Hz，4—H)，3.89(3H，s，CH30)，3.83(3H，s，CH30)。EI—MSm/z:419[M]+。实施例86-(4-羟基苯基)-5H-茚并[l，2_c]异喹啉_5，11(6H)-二酮(Via)的制备[OO76]将lg、相当于2.8mmo1的化合物Va溶于40ml无水甲苯，滴加4ml、相当于55.7mmo1的二氯亚砜，滴毕升温至回流反应1.5h，冷却至室温，减压浓縮至干，加入30ml硝基苯溶解，加入0.74g、相当于5.57mmo1的三氯化铝，升温至IO(TC反应O.5h，冷却至室温，倾入水中，分出下层有机层，加入环乙烷搅拌至析出固体，抽滤得红色固体O.55g，收率58X。m.p.274-280°C。'H-NMR(DMS0_d6)S:10.07(1H，s，0H)，5.58-8.60(12H，m，Ar-H)。EI-MSm/z:339[M]+。实施例96-(4-羟基苯基)-3_甲氧基-5H-茚并[l，2_c]异喹啉_5，11(6H)-二酮(VIb)的制备将5.71g、相当于14.68,1的化合物Vb溶于210ml无水甲苯，滴加21.3ml、相当于294mmo1的二氯亚砜，滴毕升温至回流反应1.5h，冷却至室温，减压浓縮至干，加入15ml硝基苯溶解，加入3.92g、相当于29.36mmo1的三氯化铝，升温至IO(TC反应O.5h，冷却至室温，倾入水中，分出下层有机层，加入环乙烷搅拌至析出固体，抽滤得红色固体4.17g，收率77%。m.p.大于300。C。力-NMR(DMS0-d6)S:10.05(1H，s，0H)，5.52—8.54(IIH，m，Ar—H)，3.89(3H，s，CH30)。EI—MSm/z:369[M]+。实施例106-(4-羟基苯基)-3，9-二甲氧基-5H-茚并[l，2_c]异喹啉_5，11(6H)_二酮(VIc)的制备将0.3g、相当于0.72mmol的化合物Vc溶于10ml无水甲苯，滴加lml、相当于14.3mmo1的二氯亚砜，滴毕升温至回流反应1.5h，冷却至室温，减压浓縮至干，加入15ml硝基苯溶解，加入O.19g、相当于1.43mmo1的三氯化铝，升温至IO(TC反应O.5h，冷却至室温，倾入水中，分出下层有机层，加入环乙烷搅拌至析出固体，抽滤得红色固体0.21g，收率73%。m.p.大于300。C。力-腿(CDCl3)S:10.05(1H，s，0H)，5.53—8.59(IOH，m，Ar—H)，3.87(3H，s，CH30)3.82(3H，s，CH30)。EI—MSm/z:399[M]+。实施例11N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(Vila)的制备将170g、相当于2mo1的哌啶，67ml、相当于lmol的2-氯乙醇及200ml甲苯依次加入反应瓶中，升温至回流反应3h，冷却至室温，析出固体，抽滤，滤饼用20ml甲苯洗涤，滤液控温于75t:左右，滴加200ml二氯亚砜，滴毕，回流反应2h。冷却至室温，减压浓縮至干，残余物用无水乙醇重结晶，得到白色固体217g，收率59.2%。m.p.229_233°C。实施例12N-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐(VIIb)的制备将1.72g、相当于20.3mmo1的哌啶，2ml、相当于24.3mmo1的3-氯丙醇及10ml甲苯依次加入反应瓶中，升温至回流反应处，加入5%NaOH4ml，回流反应lh，冷却至室温，用5%NaOH溶液洗涤，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在冰浴下滴加3ml、相当于40.6mmo1的二氯亚砜，滴毕，室温搅拌过夜反应。反应液减压浓縮至干，残余物用无水乙醇重结晶，得到土黄色固体2.4g，收率59%。m.p.218-220°C。实施例132-二甲氨基氯乙烷盐酸盐(VIIc)的制备将16.lml、相当于0.24mol的2-氯乙醇滴入13.4ml、相当于0.2mo1的二甲胺中，滴毕，升温至回流反应4h，冷却至室温，加入40ml4NNaOH溶液，30ml苯，剧烈搅拌后，静置分出苯层，水层用苯洗涤，合并苯层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到22ml油状物，加入40ml四氯化碳溶解，冰水浴冷却，滴加10ml二氯亚砜溶于10ml四氯化碳的溶液，滴毕，于室温反应4h，减压浓縮至干，残余物用乙酸乙酯重结晶，干燥得白色针状结晶17.5g，收率60.8%。m.p.199_203°C。实施例143-二甲氨基氯丙烷盐酸盐(VIId)的制备将16.lml、相当于0.24mol的3_氯丙醇滴入13.4ml、相当于0.2mol的二甲胺中，滴毕，升温至回流反应4h，冷却至室温，加入40ml4NNaOH溶液，30ml苯，剧烈搅拌后，静置分出苯层，水层用苯洗涤，合并苯层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到22ml油状物，加入40ml四氯化碳溶解，冰水浴冷却，滴加10ml二氯亚砜溶于10ml四氯化碳的溶液，滴毕，于室温反应4h，减压浓縮至干，残余物用乙酸乙酯重结晶，干燥得白色针状结晶17.5g，收率60.8%。m.p.140_142°C实施例152-二乙氨基氯乙烷盐酸盐(Vile)的制备将16.lml、相当于0.24mol的氯乙醇滴入20.6ml、相当于0.2mol的二乙胺中，滴毕，升温至回流反应4h，冷却至室温，加入40ml4NNaOH溶液，30ml苯，剧烈搅拌后，静置分出苯层，水层用苯洗涤，合并苯层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，得到22ml油状物，加入40ml四氯化碳溶解，冰水浴冷却，滴加10ml二氯亚砜溶于10ml四氯化碳的溶液，滴毕，于室温反应4h，减压浓縮至干，残余物用乙酸乙酯重结晶，干燥得白色针状结晶16.lg，收率46.6%。m.p.207-210°C。实施例163-二乙氨基氯丙烷盐酸盐(VIIf)的制备将10ml甲苯，3ml、相当于28.9,1的二乙胺禾口2.9ml、相当于34.6,1的3-氯丙醇依次加入反应瓶中，升温至回流反应6h，冷却至室温，依次用5%NaOH溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在冰浴条件下滴加4.2ml，相当于57.7mmo1的二氯亚砜，滴毕于室温搅拌过夜，反应液减压浓縮至干，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体2.lg，收率40X。m,p.80-82。C。实施例17N-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐(VIIg)的制备将10ml25%NaOH，和lml、相当于9mmo1的4-甲基哌嗪依次加入反应瓶中，升温至50。C，滴加1.8ml、相当于18mmo1的1_溴-2-氯乙烷，滴毕于50。C反应6h，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮至干，滴加少量的乙醇/氯化氢溶液，震摇，放置冰箱静置，减压浓縮至干，得到白色固体0.43g，收率23%。m.p.227-230°C。实施例18N_(3-氯丙基)_4-甲基哌嗪盐酸盐(VIIh)的制备将10ml25%NaOH，和lml、相当于9mmo1的4-甲基哌嗪依次加入反应瓶中，升温至50。C，滴加1.8ml、相当于18mmo1的1_溴_3_氯丙烷，滴毕于50。C反应6h，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮至干，滴加少量的乙醇/氯化氢溶液，震摇，放置冰箱静置，减压浓縮至干，得到白色固体0.21g，收率11%。m.p.255-257°C。实施例19N-(2-氯乙基)四氢吡咯盐酸盐(VIIi)的制备将165ml、相当于2mol的四氢吡咯，67ml、相当于lmol的2-氯乙醇及200ml甲苯依次加入反应瓶中，升温至回流反应3h，冷却至室温，析出固体，抽滤，滤饼用20ml甲苯洗涤，滤液控温于75t:左右，滴加200ml二氯亚砜，滴毕，回流反应2h。冷却至室温，减压浓縮至干，残余物用无水乙醇重结晶，得到白色固体105g，收率62.3%。m.p.198_203°C。实施例20N-(2-氯乙基)四氢吡咯盐酸盐(VIIj)的制备将165ml、相当于2mo1的四氢吡咯，67ml、相当于lmol的3-氯丙醇及200ml甲苯依次加入反应瓶中，升温至回流反应3h，冷却至室温，析出固体，抽滤，滤饼用20ml甲苯洗涤，滤液控温于75t:左右，滴加200ml二氯亚砜，滴毕，回流反应2h。冷却至室温，减压浓縮至干，残余物用无水乙醇重结晶，得到白色固体105g，收率62.3%。m.p.169_173°C。实施例212-二异丙氨基氯乙烷盐酸盐(VIIk)的制备加入5ml、相当于35.7mmo1的二异丙胺，滴加3.6ml、相当于53.6mmo1的2_氯乙醇，滴毕，升温至回流反应5h，冷却至室温，加入8%K0H，10ml苯，搅拌，分出苯层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滴加5.2ml、相当于71.3mmo1的二氯亚砜，滴毕，于室温反应12h，减压浓縮至干，得到白色固体2.73g，收率38X。m.p.129-131°C。实施例22N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(VIII)的制备将5g、相当于57mmo1的吗啉溶于15ml甲苯，滴加4.6ml、相当于69mmo1的2-氯乙醇，滴毕，升温至回流5h，冷却，加入20ml5%NaOH洗涤，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于冰浴下冷却，滴加8.3ml、相当于114mmo1的二氯亚砜，滴毕于室温下反应12h，减压浓縮至干，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体5.9g，收率55%。m.p.182-184°C。实施例23N-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐(VIIm)的制备将5ml乙腈，2.3ml、相当于23mmo1的l-溴-3-氯丙烷和lml、相当于11.5,1的吗啉依次加入反应瓶中，搅拌lh，加入0.5ml5%NaOH溶液，于室温搅拌反应12h，加入3ml浓盐酸，10ml水，下层弃去，上层用5%NaOH碱化，乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮至干，滴加少量的乙醇/氯化氢溶液，震摇，放置冰箱静置，减压浓縮至干，得到白色固体1.4g，收率60X。m.p.168-170°C。实施例246-(4-(2-哌啶乙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]异喹啉_5，11(6H)-二酮(Ia)的制备将0.3g、相当于0.88mmo1的化合物VIa，O.49g、相当于3.54mmo1的碳酸钾，0.24g、相当于1.33mmo1的化合物VIIa和30ml丙酮依次加入反应瓶中，升温至回流反应12h，趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体O.12g，收率30X。m.p.98-102°C。力-NMR(CDCl3)S:5.66-8.74(12H，m，Ar—H)，4.28(2H，t，J=5.7Hz，0CH2)，2.91(2H，t，J=5.7Hz，NCH2)，2.63(4H，brs，2，6-piperidyl)，1.69(4H，brs，3，5-piperidyl)，1.54(2H，brs，4-piperidyl)。EI-MSm/z:450[M]+。实施例256-(4-(3—哌啶丙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]异喹啉_5，11(6H)-二酮(lb)的制备将0.19g、相当于0.56mmol的化合物VIa，O.3g、相当于2.24mmol的碳酸钾，0.17g、相当于0.84mmol的化合物VIIb和30ml丙酮依次加入反应瓶中，升温至回流反应12h，趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体0.08g，收率31X。m.p.132-138°C。力-腿,13)S:5.66-8.74(12H，m，Ar_H)，4.20(2H，t，J=6.3Hz，0CH2)，2.76(6H，m，NCH2)，2.70(2H，brs，CH2)，1.85(4H，brs，3，5-piperidyl)，1.59(2H，brs，4-piperidyl)。EI—MSm/z:464[M]+。实施例266-(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]异喹啉_5，11(6H)-二酮(Ic)的制备将O.35g、相当于1.03,1的化合物VIa，O.57g、相当于4.13,1的碳酸钾，0.22g、相当于1.55mmol的化合物VIIc和30ml丙酮依次加入反应瓶中，升温至回流反应12h，趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体O.11g，收率26X。m.p.152-156°C。力-腿(CDCl3)S:5.30-8.33(12H，m，Ar_H)，4.24(2H，t，J=5.4Hz，0CH2)，2.91(2H，t，J=5.4Hz，NCH2)，2.47(6H，s，N(CH3)2)。EI-MSm/z:410[M]+。实施例276-(4-(3-二甲胺基丙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]异喹啉_5，11(6H)-二酮(Id)的制备将0.2g、相当于0.59mmol的化合物VIa，0.33g、相当于2.36mmol的碳酸钾，0.14g、相当于0.88mmol的化合物VIId和30ml丙酮依次加入反应瓶中，升温至回流反应12h，趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体0.070g，收率29X。m.p.148-153°C。力-腿(CDCl3)S:5.30-7.76(12H，m，Ar_H)，4.15(2H，t，J=6.3Hz，OCH2)，2.52(2H，t，J=6.3Hz，NCH2)，2.30(6H，s，N(CH3)2)，2.04(2H，m，CH2)。EI-MSm/z:424[M]+。实施例286-(4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]异喹啉_5，11(6H)-二酮(Ie)的制备将O.3g、相当于0.88,1的化合物VIa，O.49g、相当于3.54,1的碳酸钾，O.3g、相当于1.77mmol的化合物Vile和30ml丙酮依次加入反应瓶中，升温至回流反应12h，趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体O.13g，收率34X。m.p.127-132°C。力-腿(CDCl3)S:5.65-8.74(12H，m，Ar-H)，4.26(2H，t，J=5.7Hz，OCH2)，3.05(2H，t，J=5.7Hz，NCH2)，2.80(4H，m，J=7.2Hz，N(CH2CH3)2)，1.21(6H，m，J=7.2Hz，N(CH2CH3)2)。EI-MSm/z:438[M]+。实施例296-(4-(3-二乙胺基丙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]异喹啉_5，11(6H)-二酮(If)的制备将0.5g、相当于1.49,1的化合物VIa，O.8g、相当于5.9,1的碳酸钾，O.42g、相当于2.24mmo1的化合物VIIf和30ml丙酮依次加入反应瓶中，升温至回流反应12h，趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体0.092g，收率14^。m,p.122-124。CH-NMR(CDCl3)S:5.65-8.74(12H，m，Ar-H)，4.18(2H，t，OCH2)，2.71-2.93(6H，m，腦2)，2.17(2H，m，CH2)，1.24(6H，t，N(CH2CH3)2)。EI-MSm/z:452[M]+。实施例306-(4-(2-(4-甲基哌嗪)乙氧基)苯基)-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，ll(6H)-二酮(Ig)的制备将0.29g、相当于0.72mmo1的化合物VIa，0.2g、相当于1.44mmo1的碳酸钾，0.14g、相当于1.44mmo1的化合物VIIg和30ml丙酮依次加入反应瓶中，升温至回流反应12h，趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体0.09747g，收率23X。m.p.136_140°C。力-腿(CDCl3)S:5.65-8.74(12H，m，Ar—H)，4.24(2H，t，J=5.4Hz，OCH2)，2.94(2H，t，J=5.4Hz，NCH2)，2.67-2.79(8H，m，N(CH2CH2)2N)，2.43(3H，s，NCH3)。EI-MSm/z:465[M]+。实施例316-(4-(3-(4_甲基哌嗪)丙氧基)苯基)-5H-茚并[1，2_c]异喹啉_5，11(6H)-二酮(Ih)的制备将0.25g、相当于0.74mmo1的化合物VIa，O.4g、相当于2.95mmo1的碳酸钾，0.24g、相当于1.lmmol的化合物VIIh和30ml丙酮依次加入反应瓶中，升温至回流反应12h，趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体0.097g，收率28%。m.p.179-182°C。力-腿(CDCl3)S:5.66-8.69(12H，m，Ar—H)，4.13(2H，t，J=6.3Hz，OCH2)，2.52—2.62(10H，m，N(CH2)2)，2.32(3H，s，NCH3)，2.06(2H，m，CH2)。EI-MSm/z:479[M]+。实施例326-(4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]异喹啉_5，11(6H)-二酮(Ii)的制备将0.2g、相当于0.59mmo1的化合物VIa，O.33g、相当于2.36mmo1的碳酸钾，0.15g、相当于0.88mmo1的化合物VIIi和30ml丙酮依次加入反应瓶中，升温至回流反应12h，趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体0.08g，收率32X。m.p.94-98°C。力-腿,13)S:5.65-7.73(12H，m，Ar—H)，4.29(2H，t，J=5.7Hz，OCH2)，3.07(2H，t，J=5.7Hz，NCH2)，2.80(4H，brs，NCH2)，1.90(4H，brs，CH2CH2)。EI-MSm/z:436[M]+。实施例336-(4-(3-吡咯烷基丙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]异喹啉_5，11(6H)-二酮(Ij)的制备将0.2g、相当于0.59mmo1的化合物VIa，0.33g、相当于2.36mmo1的碳酸钾，0.15g、相当于0.88mmol的化合物VIIj和30ml丙酮依次加入反应瓶中，升温至回流反应12h，趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体0.08g，收率32X。m.p.80-85°C。力-腿,13)S:5.66-8.73(12H，m，Ar_H)，4.24(2H，t，J=6.3Hz，OCH2)，2.78(2H，t，J=6.3Hz，NCH2)，2.58(4H，brs，NCH2)，2.27(2H，m，CH2)1.87(4H，brs，CH2CH2)。EI-MSm/z:450[M]+。实施例346-(4-(2-二异丙胺基乙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]异喹啉_5，11(6H)-二酮(Ik)的制备将0.lg、相当于0.29mmol的化合物VIa，O.16g、相当于1.18mmol的碳酸钾，0.09g、相当于0.44mmol的化合物VIIk和30ml丙酮依次加入反应瓶中，升温至回流反应12h，趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体0.062g，收率45X。m.p.117-120°C。力-腿,13)S:5.67-7.79(12H，m，Ar_H)，4.02(2H，t，J=7.2Hz，OCH2)，3.08-3.13(2H，m，J=6.3Hz，N(CH(CH3)2)2)，2.88(2H，t，J=7.2Hz，NCH2)，1.07(12H，d，N(CH(CH3)2)2)。EI—MSm/z:466[M]+。实施例356-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2-c]异喹啉-5，ll(6H)-二酮(II)的制备将O.13g、相当于0.37mmol的化合物VIa，0.2g、相当于1.49,1的碳酸钾，0.lg、相当于0.56mmol的化合物VIII和30ml丙酮依次加入反应瓶中，升温至回流反应12h，趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体0.12g，收率68.5%。m.p.184-190°C。^-NMR(CDCl3)S:5.66-8.74(12H，m，Ar_H)，4.28(2H，brs，OCH2)，3.815(4H，brs，OCH2)，2.94(2H，brs，NCH2)，2.69(4H，brs，NCH2)。EI-MSm/z:452[M]+。实施例366-(4-(3-吗啉丙氧基)苯基)-5H-茚并[l，2_c]异喹啉_5，11(6H)-二酮(Im)的制备将0.2g、相当于0.59mmol的化合物VIa，O.33g、相当于2.36mmol的碳酸钾，0.18g、相当于0.88mmol的化合物VIIm和30ml丙酮依次加入反应瓶中，升温至回流反应12h，趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用20ml二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体O.077g，收率32X。m.p.166_172°C。力-腿,13)S:5.68-8.39(12H，m，Ar_H)，4.18(2H，t，J=6.3Hz，OCH2)，3.78(4H，brs，OCH2)，2.43-2.61(6H，m，NCH2)，2.00(2H，brs，CH2)。EI-MSm/z:466[M]+。实施例376-(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基)_3-甲氧基-5H-茚并[l，2_c]异喹啉-5，ll細)-二酮(In)的制备将0.3g、相当于0.81mmol的化合物VIb，O.45g、相当于3.25mmol的碳酸钾，0.35g、相当于2.44mmol的化合物VIIk和10ml丙酮依次加入反应瓶中，升温至回流反应12h，趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用15ml二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体O.245g，收率68.5%。m.p.116-119°C。^-NMR(CDCl3)S:5.60-7.73(11H，m，Ar_H)，4.20(2H，t，J=5.4Hz，0CH2)，2.87(2H，t，J=5.4Hz，NCH2)，2.47(6H，s，N(CH3)2)。EI-MSm/z:440[M]+。实施例386-(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基)-3-羟基-5H-茚并[l，2-c]异喹啉-5，ll細)-二酮(Io)的制备将O.lg、相当于0.23mmol的化合物In溶解在5ml48X氢溴酸溶液中，加热至回流反应48h，冷却至室温，加入饱和碳酸钠溶液调pH值为中性，加入20ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体0.029g，收率30%。m.p.145-149°C。^-NMR(CDCl3)S:9.50(1H，s，OH)，5.32-8.35(llH，m，Ar_H)，4.21(2H，t，J=5.4Hz，0CH2)，2.90(2H，t，J=5.4Hz，NCH2)，2.48(6H，s，N(CH3)2)。EI-MSm/z:426[M]+。实施例396-(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基)-3，9-二甲氧基-5H-茚并[l，2_c]异喹啉-5，ll細)-二酮(IP)的制备将0.3g、相当于0.75mmol的化合物VIc，O.26g、相当于1.88mmol的碳酸钾，0.32g、相当于2.26mmol的化合物VIIk和10ml丙酮依次加入反应瓶中，升温至回流反应12h，趁热过滤，滤液减压浓縮至干，用15ml二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体O.19g，收率54X。m.p.120-124°C。力-腿,13)S:5.62-7.76(10H，m，Ar_H)，4.19(2H，t，J=5.4Hz，0CH2)，2.83(2H，t，J=5.4Hz，NCH2)，2.45(6H，s，N(CH3)2)。EI-MSm/z:470[M]+。实施例406-(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基)-3，9-二羟基-5H-茚并[l，2_c]异喹啉-5，ll細)-二酮(Iq)的制备将0.lg、相当于0.21mmol的化合物Ip溶解在5ml48X氢溴酸溶液中，加热至回流反应48h，冷却至室温，加入饱和碳酸钠溶液调pH值为中性，加入20ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮至干，柱层析纯化，得到红色固体0.025g，收率27%。m.p.141-143°C。^-NMR(CDCl3)S:9.48(1H，s，OH)，5.30—8.31(lOH，m，Ar_H)，4.23(2H，t，J=5.4Hz，0CH2)，2.92(2H，t，J=5.4Hz，NCH2)，2.47(6H，s，N(CH3)2)。EI-MSm/z:442[M]+。实施例41取实施例30中所得化合物0.5g，淀粉2g，糊精lg混合，用适量30%乙醇作润湿剂，制粒，压片。权利要求通式I的化合物或其药学上可接受的盐其中R1、R2各自独立地表示H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C6烷氧羰基；R3、R4各自独立地表示-CO(CH2)2CH3、-CO(CH2)3CH3或C1-C6烷基；或R3和R4及与其相连的氮原子结合成哌啶基、2-甲基哌啶基、高哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、3，3-二甲基吡咯烷基、3，4-二甲氧基吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-苯基哌嗪基或N-苄基哌嗪基；X表示O、S、NH、CH2或-CO-；m＝0或1；n＝2或3。2.权利要求l的化合物或其药学上可接受的盐，其中X表示O或S。3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中RpR2各自独立地表示0H或甲氧基。4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4和N原子相连组成吡咯烷基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲基、乙基、丙基、异丙基或正丁基。5.权利要求1的化合物的制备方法，包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中HHX、m、n的定义同权利要求1。6.—种药物组合物，其中含有权利要求l的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。7.权利要求1的通式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗绝经后综合症、神经胶质瘤或肺癌的药物的用途。8.权利要求7的用途，其中绝经后综合症是骨质疏松、子宫肌瘤、雌激素依赖性乳腺癌、主动脉平滑肌细胞增殖或再狭窄。9.权利要求1的通式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制肿瘤转移的药物的用途。全文摘要本发明涉及药物化学和有机化学领域，具体涉及一类茚并异喹啉酮衍生物(I)、其制备方法及其医药用途。这些化合物可以用于治疗多种与绝经后综合症相关的医学适应症，以及子宫纤维病变和动脉平滑肌细胞增生，特别是适用于治疗ER-(+)型乳腺癌。同时，该类化合物也可用于神经胶质瘤和肺癌的治疗，对肿瘤转移也具有抑制作用。文档编号A61K31/473GK101693688SQ20091023399公开日2010年4月14日申请日期2009年10月22日优先权日2009年10月22日发明者向华,姚瑶,尤启冬,廖清江,李骁博,王天麟,肖红申请人:中国药科大学;南京医科大学附属脑科医院;