一种具有抗血小板聚集活性的化合物及其制备方法
专利名称：一种具有抗血小板聚集活性的化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新型取代哌嗪基烷氧基l，2-二苯乙烯类化合物，本发明还公开了其制备方法，含其的药物组合物，以及用于治疗血栓栓塞性疾病的用途。此外，本发明还公开了制备这类化合物所需要的中间体的制备方法。
背景技术：
血栓栓塞性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病，可累及全身各个器官及系统，包括心血栓、脑血栓、肺栓塞和末梢动静脉血栓等常见疾病，其发病率、致残率和死亡率都很高。在我国，随着人们生活水平和生活方式改变和老龄化社会的到来，血栓栓塞性疾病造成的损失也极为严重。抗血栓药物包括抗血小板药、抗凝药和溶栓药。抗血小板药物和抗凝药主要是通过抑制血小板粘附、释放、聚集和血小板活化而起到抗血栓的效应，溶栓药是通过激活溶纤酶而起到溶栓作用。抗血栓药物在临床上主要用于肺血栓栓塞症、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、手术或外伤后的深静脉栓塞等疾病的治疗。
盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride,安步乐克，SARP)，化学名为丁二酸单[2-(二甲氨基)-l-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯盐酸盐，1993年首次在日本上市，是日本三菱制药公司(Mitsubishi Tanabe Pharma)研发的5-HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，其片剂于2001年在中国上市。本品主要用于治疗外周血管性疾病如慢性缺血性血管闭塞症、冠心病、神经系统疾病、血栓性疾病等。近年来，在血管内皮保护、防止血管平滑肌增生、冠心病、糖尿病等方面的综合治疗研究中也倍受关注。(王佐广，彭晓云，温绍君.盐酸沙格雷酯对血管系统作用的研究进展[J].中国新药杂志，2005，14(4) :487-490.)
sarpogrelate hydrochloride 盐酸沙格雷酯是氨基烷氧基联苄类化合物，自上市以来，人们合成了一系列其结构类似物；在对氨基部分进行改造时，用五元或六元含氮杂环(如四氢吡咯环、哌啶环、吗啉环)取代二甲胺基，部分类似物活性较好(①Tanaka N， Goto R，Ito R， et al. [2_ (co-phenylalkyl)phenoxy]alkylamines III :synthesis andselective serotonin-2 receptor binding(2)[J]. Chem Pharm Bull,2000，48 (11):1729-1739.).②Nicola Antonio Colabufo， et al. 2_[(3-Methoxyphenylethyl)phenoxy]-Based ABCB1 Inhibitors :Effect of Different Basic Side-Chains on TheirBiologicalProperties[J]. J Med Chem，2008，51 (23) :7602-7613. 哌嗪环类化合物可激活血管内皮细胞乙酰胆碱作用靶标而形成抗血栓作用，据文
5献，绝大部分哌嗪环类衍生物具有抑制多种诱导剂(ADP，AA，PAF等)诱导的血小板聚集作用，部分衍生物抑制血小板聚集活性比先导化合物强(①陈冬梅，陈凯，汪海.吗啉环和哌嗪环类衍生物的抗血栓作用及其分子机制[J].药学学报，2003，38(9) :641-645.②张俊，孙青龚，徐建明，等.6- [4-(取代哌嗪基)苯基]-4， 5- 二氢-3 (2H)-哒嗪酮类化合物的三维定量构效关系研究[J].药学实践杂志.2008,26(3) :178-181.③倪瑾，蔡灵芝，俞世冲.二氢哒嗪酮类化合物的合成及其抗血小板聚集活性研究[J].药学服务与研究，2007，7(3):198-201.)。 为了寻找新的抗血小板聚集活性的化合物，设想用取代哌嗪环代替盐酸沙格雷酯中的二甲胺基，1 ， 2- 二苯乙烯基取代盐酸沙格雷酯中的联苄基，进而影响药物与受体结合位点的结合，提高药物活性，降低药物的不良反应。基于这一设想，合成了一系列新型的取代哌嗪基烷氧基1，2-二苯乙烯类化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的具有抗血小板聚集活性的取代哌嗪基烷氧基1，2-二苯乙烯类化合物。 本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法，以及制备此化合物所需要的中间体的制备方法。 本发明进一步的目的在于提供上述化合物在治疗血栓栓塞性疾病中的应用。
为此，本发明提供了结构式如通式(I)和通式(II)的新化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物。 通式(I)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸
加成盐的水合物
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中，&代表卤素、硝基、Q C6烷基、Q C6烷氧基、(:2 C6链烯基、(:2 C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2， 2， 2-三氟乙氧基、Q C6烷巯基、Q C6烷基磺酰基、酯基、Q C6链烷酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基；R2代表卤素(氯除外)、硝基、Q C6烷基、Q C6烷氧基、G Ce链烯基、C2 C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、Q C6烷巯基、Q C6烷基磺酰基、酯基、Q C6链烷酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基A与R2可相同或不同；R代表无取代、单取代或多取代的芳环、杂环，取代基可以是Q Ce烷基、Q C6烷氧基、C2 C6链烯基、C2 C6炔基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、2， 2， 2-三氟乙氧基、Q C6烷巯基、Q C6烷基磺酰基、硝基、酯基、Q C6链烷酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基；X代表0、S或单键；m = 2 6，n = 0 6， m和n可相同或不同。
通式(II)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物
<formula>formula see original document page 7</formula> 其中，！^、R2、R、X、n的定义同上。 根据本发明，Rj尤选2-溴；1 2优选4-硝基；R优选苯基J-甲氧基苯基、3-甲基苯
基、2-氯苯基、3-氯苯基、2， 3- 二氯苯基；X优选0、单键；m优选3、4 ;n优选0、2。 根据本发明，其药学上可接受的药用酸加成盐包括通式(1)、通式(II)化合物与
下列酸形成的加成盐硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二
酸、己二酸、马来酸、拧檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、门冬氨酸、奈二磺
酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果酸、水杨酸、抗坏血酸、异烟酸、
扁桃酸、丙酮酸或富马酸。其中优选的药用酸加成盐是通式(I)、通式(II)化合物的单盐酸
盐或双盐酸盐。
本发明部分优选的化合物如下 1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4- (2-氯苯基)哌嗪盐酸盐(1》 1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4- (3-氯苯基)哌嗪盐酸盐(12) l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (2， 3_ 二氯苯基)哌嗪盐酸盐(13) l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(14) 1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ [2- (3-甲基苯氧基)乙基]哌嗪盐酸盐(15) l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(11》 l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(112) l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(113) 1-[2-[2-(2_溴代苯基)乙烯基]_4-硝基苯氧基]_3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(114) 1- [4- [2- [ (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4- (2-氯苯基)哌嗪盐酸盐(III》 1- [4- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4- (3-氯苯基)哌嗪盐酸盐(III2) l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2， 3_ 二氯苯基)哌嗪盐酸盐(in3) 1_[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丁基]_4_ (2-甲氧基苯基)
哌嗪盐酸盐(in4) 本发明涉及的部分化合物结构式如下
Cl、
<formula>formula see original document page 8</formula>
本发明还公开了此类化合物的药用组合物，其中含有有效量本发明化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物和药学上可接受的载体。 本发明的药物组合物的剂型可以是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、口服液、混悬剂、注射剂等药学上常用的剂型。 口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂，可按照本领域中熟知的方法进行制备。 含有本发明化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物的药物治疗剂量随病种、年龄、体重不同而变化，剂量范围为每天0. 001-100mg/kg，优选剂量范围为每天0. l-50mg/kg，可根据疾病程度的不同和剂型的不同偏离此剂量范围。 本发明还提供了通式(I)、通式(II)化合物的制备方法 通式(I)化合物的制备方法通式Ia与通式Ib发生取代反应。 通式Ia与通式Ib直接发生取代反应；或通式Ia与通式Ib在碱性环境下发生取
代反应。反应所使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸
钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、DBU、二异
丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP ;所使用的溶剂包括氯仿、二氯甲烷、
四氯化碳、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酉旨、乙酸异丙酉旨、乙酸丁酉旨、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲
基吡啶、二硫化碳、DMF、 DMA、 DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二
醇二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。Ia与Ib物质的量的比为1 : 0.5 1.5，反应温度为室温至
溶剂沸点，反应时间为2 20h。<formula>formula see original document page 10</formula> 其中HR、X、m、n定义同上，Y代表卤素原子，优选氯或溴。 通式(II)化合物的制备方法通式Ila与通式lb发生取代反应。 通式Ila与通式I b直接发生取代反应；或通式Ila与通式lb在碱性环境下发生
取代反应。反应所使用的碱与溶剂同上。IIa与Ib物质的量的比为1 : 0.5 1.5，反应
温度为室温至溶剂沸点，反应时间为2 20h
<formula>formula see original document page 10</formula>
其中RpR2、R、X、n定义同上。 合成本发明化合物所需的原料Ia、 IIa，由下列合成路线制备
<formula>formula see original document page 10</formula> 其中RpR2、m定义同上，Y代表卤素原子，优选氯或溴。
化合物体外抗血小板聚集活性实验
1.实验材料 对照品盐酸沙格雷酯，化合物I" I2、 I3、 I4、 I5、 lip II2、 II3、 II4、 III" III2、 III3、1114均由中国药科大学药物化学教研室提供。
2.实验仪器 LBY-NJ2型血液凝聚仪，北京普利生公司生产。
3.实验方法 采用Born比浊法，健康志愿者肘静脉取血，3. 8 %枸橼酸钠抗凝(血抗凝剂=9 : 1)，500r/min离心5min，取上清液，为富血小板血桨(PRP);再将余血以3000r/min离心lOmin，取上清液，得贫血小板血浆(PPP)。血液凝聚仪开机预热30min，以PPP调零，精密吸取PRP250iU于比色管中，分别加入不同浓度的药液20ia，空白对照组加入等容积的溶剂对照，置于恒温孔中预热5min后加入诱导剂胶原20 y 1，测定在诱导剂加入5min后的血小板最大聚集率，计算给药后血小板聚集的抑制百分率，用回归法求得各目标化合物的IC5。。
4.实验结果 表1化合物体外对血小板聚集的影响
组别IC5。( ii mol/L)组别IC5。( ii mol/L)组别IC50(ii mol/L)
2. 61526. 32. 4
工224. 932. 6III226. 4
1338. 6I工237. 8III339. 7
141. 411348. 6III41. 7
对照品2. 81143. 6 初步的体外药理实验结果表明，目标化合物均具有不同程度的抑制胶原诱导的血小板聚集活性，其中化合物I4、III4的活性比对照品(盐酸沙格雷酯)强，化合物IpII4和11^的活性与对照品相当。
具体实施方案 实施例1 :邻溴节基溴(2) 邻溴甲苯(1) (10. Og，O. 058mol)溶于乙酸乙酯(40ml)，加入偶氮二异丁腈(0. 5g，0. 003mol)，搅拌，回流，分批加入NBS (11. 5g， 0. 064mol)，反应5h， TLC追踪至反应完全，反应液中加入庚烷(20ml)，搅拌30min，过滤，滤液浓縮后，加入水(40ml)，用乙醚(40ml X 2)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮，得邻溴苄溴11. lg，收率为75. 8% 。
实施例2 :邻溴苄基膦酸二乙酯(3) 邻溴苄基溴(2) (11. lg，0.044mo1)，加热到80°C，加入亚磷酸三乙酯(8. 8g，0. 053mol)，升温至120°C ，搅拌，反应5h，减压蒸除过量的亚磷酸三乙酯，得邻溴苄基膦酸二乙酯(3)13. 7g，直接投入下步反应。 实施例3 :2- [ (2-溴代苯基)乙烯基]_4-硝基苯酚(4)
11
邻溴苄基膦酸二乙酯(3)13. 7g，溶于THF(60ml)中，加入5-硝基水杨醛(7. 5g， 0. 045mol)，氢化钠(3. 6g，0. 09mol)，室温反应过夜，减压蒸除溶剂，加入水(50ml)，乙酸乙 酯(50mlX2)提取，减压浓縮，残留物硅胶柱色谱分离，得黄色粉末状固体12. 2g，收率为 84. 7%， mpl79 181°C。 'HNMR (CDC13) S :8. 46 (1H， m) ， 8. 07 (1H， d， J = 11. 6Hz) ， 7. 68 (1H， d， J = 9. 2Hz)， 7. 60 (1H， d， J = 9. OHz) ， 7. 58 (1H， d， J = 16. 4Hz) ， 7. 33 (1H， t， J = 15. OHz) ， 7. 23 (1H， d， J =16. 4Hz) ， 7. 16 (1H， m) ， 6. 90 (1H， d， J = 8. 9Hz)
ESI-MS(m/z) :321[M+H] + IR :3414，3050，2954，2889，1615，1580，1490，1331，1216，967，743，644 实施例4 :2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-1_(3-溴代丙氧基)_4_硝基苯(Ia， m =
3， Y为溴)氢氧化钾(0. 79g， 14. lmmol)，溶于水(2ml)中，然后加入叔丁醇(30ml) ， 2_[ (2_溴
代苯基)乙烯基]-4-硝基苯酚(4) (3.0g，9.4mmol)，l，3-二溴丙烷(2. 8g， 14. lmmol)，搅
拌，回流，TLC追踪，直至反应完全，减压蒸除溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过
滤，减压浓縮，残留物硅胶柱色谱分离，得黄色固体2. 6g，收率63.7X。 实施例5 :2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-1_(4-溴代丁氧基)_4_硝基苯(Ia， m =
4) 类似合成化合物(Ia， m = 3， Y为溴)的方法合成，得到黄色粉末状固体2. 8g，收 率为65. 7%。 实施例6 :[2-[[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]甲基]环氧乙烷(IIa)
氢氧化钠(0. 75g， 18. 8mmo1)，四丁基溴化铵(3. 0g，9. 4mmo1)，溶于水(25ml)中， 加入2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯酚(4) (3. 0g，9. 4mmol)，搅拌，升温至6(TC，滴加 环氧氯丙烷(1.3g，14. lmmol)， TLC追踪，直至反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥， 过滤，减压浓縮，残留物硅胶柱色谱分离，得黄色固体2. 4g，收率为68. 3% 。
实施例7 :1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]-4- (2-氯 苯基)哌嗪盐酸盐(1》 l-(2-氯苯基)哌嗪盐酸盐(0.79g，3.40mmol)、碳酸钾(0. 63g， 4. 54mmo1)、碘化 钾几粒加至乙腈(15ml)中，室温搅拌下加入2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-l-(3-溴代丙氧 基)-4-硝基苯(1. OOg， 2. 27mmo1)，搅拌，回流4h，冷却至室温，过滤，滤液减压浓縮蒸除溶 剂，得淡黄色油状物，硅胶柱色谱分离，所得黄色油状物溶于2ml乙醇中，冰浴下滴加8ml饱 和氯化氢的乙醇溶液，搅拌lh，抽滤，乙醇重结晶得黄色粉末状固体O. 94g，收率为69. 7%， mp214 215°C。 'HNMR(CDCl3) S : 13. 10 (1H， brs， HC1) ， 6. 9 8. 44 (11H， m， Ar—H) ， 7. 64 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = CH-) ，7. 28(1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 37 (2H， t， J = 11. lHz， -0CH2CH2CH2_) ， 3. 32 3.73(8H， m， piperazine) ， 3. 15(2H， m， -0CH2CH2CH2—)， 2. 74 (2H， m， -0CH2CH2CH2_)
ESI-MS(m/z) :558[M+H] + IR :3430， 3030， 2932， 2434，1612，1587，1506，1479，1340，1274， 744， 654 实施例8 :1- [3- [2- [2- (2_溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (3-氯苯基)哌嗪盐酸盐(I2) 类似合成化合物(1》的方法合成，得到黄色粉末状固体0. 96g，收率为71. 5%，mp 212 214°C。 'HNMR(CDCl3) S :13. 44 (1H， brs， HC1) ， 6. 76 8. 44 (IIH， m， Ar_H) ， 7. 60 (1H， d， J =16. 3Hz， -CH = CH-) ， 7. 21 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 37 ((2H， m， -0C^CH2CH2-)， 3. 27 3. 75 (8H， m， piperazine) ， 2. 96 (2H， m， -OCH^H^^-) ， 2. 68 (2H， m， -OCffiC^CHf)
ESI-MS(m/z) :558[M+H] + IR:3387，3060，2937，2427，1594，1511，1488，1344，1254,743,654 实施例9 :l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_(2，
3- 二氯苯基)哌嗪盐酸盐(I3) 类似合成化合物(II)的方法合成，得到类白色粉末状固体O. 90g，收率为63. 2%，
mp 224 226 °C。 'HNMR(CDCl3) S :13.29(1H， brs， HC1)，7.00 8.44(10H， m， Ar_H) ， 7. 61 (IH， d， J = 16. OHz， -CH = CH-) ，7. 20(1H， d， J = 16. OHz， -CH = Cfl-) ， 4. 38 (2H， t， J = 11. 2Hz， -0CH2CH2CH2-) ， 3. 28 3. 70 (8H， m， piperazine) ， 3. 08 (2H， m， -OCH^H^^-)，
2. 67 (2H， m， -OCH2CH2CH2_) ESI-MS(m/z) :593[M+H] + IR:3409，3030，2950，2389，1578，1509，1445，1346，1261,767,652 实施例10 :1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (2_甲
氧基苯基)哌嗪盐酸盐(I4) 类似合成化合物(1》的方法合成，得到黄色粉末状固体0. 78g，收率为58. 3%，mp 217 219°C。 丄HNMR(CDCl3) S :14. 05(1H， brs， HC1) ，7. 01 8. 47(11H， m， Ar_H) ， 7. 59(1H， d， J =16. OHz， -CH = CH-) ， 7. 22 (1H， d， J = 16. OHz， -CH = CH_) ， 4. 97 (2H， m， -OC^CH^Hf)，
3. 56 4. 39 (8H， m， piperazine) ， 4. 05 (3H， s， _OCH3) ， 3. 59 (2H， m， -OCH2CH2CH2_) ， 2. 63 (2H， m， -OCH2CH2CH2_) ESI-MS(m/z) :553[M+H] + IR :3416，3000，2955，2391，2311，1609，1511，1487，1343，1262,750,654 实施例11 :l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙
基]-4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]哌嗪盐酸盐(I5) 类似合成化合物(1》的方法合成，得到黄色粉末状固体1. 04g，收率为70. 2%，mp 220 223°C。 ^NMR(CDCl3) S :14. 14 (2H， brs， 2XHC1) ， 6. 70 8. 46 (llH，m， Ar_H) ， 7. 58 (1H， d， J = 16. lHz， -CH = CH-) ，7. 21 (1H， d， J = 16. lHz， -CH = CH_) ，4. 50 (2H， m， -OC^CH^-)，
4. 37(2H， m， -OCH2CH2CH2N_) ， 3. 55 4. 13(8H， m， piperazine) ， 3. 45 (2H， m， -OCH2CH2N_)， 3. 34 (2H， m， -OCH2CH2CH2N_) ， 2. 55 (2H， m， -OCH^^CH^-) ， 2. 33 (3H， s， Ar_CH3) ESI-MS(m/z) :581[M+H] + IR :3414，3033，2975，2249，1613，1518，1459，1343，1261，802，742，688，652
实施例12 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(11》 l-(2-氯苯基)哌嗪盐酸盐(0. 93g，3. 99mmol)、三乙胺(0. 54g， 5. 32,1)加至甲 醇(15ml)中，室温搅拌下加入[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基-4-硝基苯氧基]甲基]环氧 乙烷(lg， 2. 66mmol)，加热回流6h，反应液减压浓縮蒸除溶剂，得淡黄色油状物，硅胶柱色 谱分离，得黄色油状物，溶于2ml乙醇中，冰浴下滴加8ml饱和氯化氢的乙醇溶液，搅拌lh， 抽滤，乙醇重结晶得类白色粉末状固体0. 95g，收率为58. 6%， mp 223 225°C 。
'HNMR(CDCl3) S :12. 20(1H， brs， HC1) ，6. 99 8. 45(11H， m， Ar_H) ， 7. 57(1H， d， J =16. 4Hz，-CH = CH-) ，7. 23(1H，d， J = 16. 4Hz，-CH = Cfl-) ，4. 60 (lH，m，-CflOH) ， 4. 33 (2H， m， -0CH2) ， 3. 40 3. 83 (8H， m， piperazine) ， 3. 20 (2H， m， _NCH2CHOHCH2)
ESI-MS(m/z) :574[M+H] + IR :3416， 3026， 2950， 2405， 2280，1610，1494，1336，1262， 747， 696 实施例13 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(3-氯苯基)
哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(II2) 类似合成化合物(11》的方法合成，得黄色粉末状固体1. 05g，收率为64. 8%， mp 248 250°C。 'HNMR(CDCl3) S :12. 33(1H， brs， HC1) ，6. 89 8. 49(11H， m， Ar_H) ， 7. 61(1H， d， J =16. 5Hz，-CH = CH-) ，7. 23(1H，d， J = 16. 5Hz，-CH = Cfl-) ，4. 50 (lH，m，-CflOH) ， 4. 24(2H， m， -0CH2) ， 3. 40 3. 83 (8H， m， piperazine) ， 3. 14 (2H， m， -NCH2CHOHCH2_)
ESI-MS(m/z) :574[M+H] + IR :3414，3035，2950，2843，2454，2291，1614，1512，1342，1259,764,654 实施例14 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2，3-二氯
苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(II3) 类似合成化合物(11》的方法合成，得到黄色粉末状固体1. 16g，收率为67.8%， mp 230 233 °C。 'HNMR(CDCl3) S :12. 35(1H， brs， HC1) ，6. 98 8. 44(10H， m， Ar_H) ， 7. 57(1H， d， J =16. 4Hz，-CH = CH-) ，7. 22(1H，d， J = 16. 4Hz，-CH = Cfl-) ，4. 85 (lH，m，-CflOH) ， 4. 25 (2H， m， -0CH2) ， 3. 33 3. 81 (8H， m， piperazine) ， 3. 09 (2H， m， -NCH2CHOHCH2_)
ESI-MS(m/z) :609[M+H] + IR :3414，3062，2923，2451，2281，1580，1511，1448，1338，1261,745,606 实施例15 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-甲氧基
苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(II4) 类似合成化合物(11》的方法合成，得到黄色粉末状固体1.08g，收率为67. 1%， mp 210 212°C。 'HNMR(CDCl3) S :12. 74(1H， brs， HC1) ，6. 91 8. 49(11H， m， Ar_H) ， 7. 59(1H， d， J =16. 3Hz，-CH = CH-) ，7. 23(1H，d， J = 16. 3Hz，-CH = Cfl-) ，4. 88 (lH，m，-CflOH) ， 4. 61(2H， m，-0CH2) ，4. 03(3H，s，-0CH3) ，3. 40 3. 83 (8H，m， piperazine) ， 3. 42 (2H， m，-NC^CHOHCHf)
ESI-MS(m/z) :569[M+H] + IR :3409，3010，2947，2406，1609，1514，1344，1267,748,650 实施例16 :1- [4- [24 (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4- (2-氯苯基)哌嗪盐酸盐(III》 类似合成化合物(1》的方法合成，得到黄色粉末状固体O. 97g，收率为72. 8%，mp 206 209 °C。 力NMR(CDCl3) S :12.87(1H， brs， HC1)，6.83 8.44(11H， m， Ar_H) ， 7. 62 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = CH-) ，7. 22(1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 24 (2H， t， J = 11. 4Hz，-0CH2CH2CH2CH2_) ，3. 30 3. 70 (8H，m，piperazine) ， 3. 10 (2H，m，-0CH2CH2CH2CH2N_)， 2. 21 (2H， m， -0CH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-)
ESI-MS(m/z) :572[M+H] + IR :3413，3046，2948，2421，1607，1582，1510，1484，1350，1278,766,684 实施例17 :l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(3-氯
苯基)哌嗪盐酸盐(III2) 类似合成化合物(1》的方法合成，得到黄色粉末状固体O. 99g，收率为74. l%，mp 196 198°C。 力NMR(CDCl3) S :12.99(1H， brs， HC1)，6.82 8.43(11H， m， Ar_H) ， 7. 60 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = CH-) ，7. 23(1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 23 (2H， t， J =
10. 8Hz，-0CH2CH2CH2CH2_) ，3. 49 3. 68 (8H，m，piperazine) ， 3. 09 (2H，m，-OCH2CH2CH2CH2N_)， 2. 24 (2H， m， -0CH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-) ESI-MS(m/z) :572[M+H] + IR :3416，3054，2949，2383，1596，1504，1444，1354，1275,748,679 实施例18 :l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丁基]_4_(2，
3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(III3) 类似合成化合物(1》的方法合成，得到黄色粉末状固体O. 92g，收率为65. 5%，mp 209 211°C。 力NMR(CDCl3) S :12.93(1H， brs， HC1)，6.73 8.44(10H， m， Ar_H) ， 7. 62 (IH， d， J = 16. 4Hz， -CH = CH-) ，7. 22(1H， d， J = 16. 4Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 24 (2H， t， J =
11. 3Hz，-0CH2CH2CH2CH2_) ，3. 24 3. 72 (8H，m，piperazine) ， 3. 12 (2H，m，-OCH2CH2CH2CH2N_)， 2. 22 (2H， m， -OCH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-) ESI-MS(m/z) :607[M+H] +
IR :3415，3047，2954，2410，1580，1511，1448，1343，1266，961，782，750 实施例19 :l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2-甲
氧基苯基)哌嗪盐酸盐(III4) 类似合成化合物(1》的方法合成，得到黄色粉末状固体O. 80g，收率为60. 2%，mp 210 213°C。 力NMR(CDCl3) S :12.75(1H， brs， HC1)，6.86 8.44(11H， m， Ar—H) ， 7. 62 (1H， d， J = 16.0Hz， -CH = CH-)，7. 21(1H， d， J = 16. 0Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 24 (2H， t， J = 11. 4Hz， -OCH2CH2CH2CH2_) ， 3. 86 (3H， s， _0CH3) ， 3. 39 3. 61 (8H， m， piperazine) ， 3. 09 (2H， m， -OCH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 20 (2H， m， -OCH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-)
ESI-MS(m/z) :567[M+H] + IR :3415，3031，2947，2837，2443，1606，1509，1450，1348，1264，1028,765实施例20:根据本发明，片剂的实例
100g 110g 110g 60g
u叉加股妖 15g 取上述配方，按照常规方法制成片剂，约1000片, 实施例21 :根据本发明，胶囊的实例 I!
微晶纤维素 淀粉
羧甲基淀粉钠 硬脂酸t
菜
微晶纤维素 淀粉
硬脂酸镁 月桂醇硫酸钠
50g 110g 120g 20g 20g
取上述配方，按照常规方法制成胶囊，约1000粒
1权利要求
通式(I)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物其中，R1代表卤素、硝基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、C1～C6烷巯基、C1～C6烷基磺酰基、酯基、C1～C6链烷酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基；R2代表卤素(氯除外)、硝基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、C1～C6烷巯基、C1～C6烷基磺酰基、酯基、C1～C6链烷酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基；R1与R2可相同或不同；R代表无取代、单取代或多取代的芳环、杂环，取代基可以是C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、C1～C6烷巯基、C1～C6烷基磺酰基、硝基、酯基、C1～C6链烷酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基；X代表O、S或单键；m＝2～6，n＝0～6，m和n可相同或不同。F2009102349904C0000011.tif
2.通式(II)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸 加成盐的水合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中，HR、X、n的定义同权利要求1。
3. 权利要求1 2的化合物，其特征在于A代表2-溴；R2代表4-硝基；R代表2-氯 苯基、3-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲基苯基；X代表0、单键，m = 3、4，n = 0、2。
4. 权利要求1 2的化合物，其药学上可接受的药用酸加成盐包括通式(I)化合物、通式(II)化合物与下列酸形成的加成盐硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺 酸、门冬氨酸、奈二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果酸、水杨 酸、抗坏血酸、异烟酸、扁桃酸、丙酮酸或富马酸。
5. 权利要求1 2的化合物，其药学上可接受的药用酸加成盐可以是通式(I)化合物、 通式(II)化合物的单盐酸盐或双盐酸盐。
6. 通式(I)化合物、通式(II)化合物及其药学上可接受的药用酸加成盐包括l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(2-氯苯基)哌嗪盐 酸盐(1》l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(3-氯苯基)哌嗪盐酸盐(I2)l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(2，3-二氯苯基)哌 嗪盐酸盐(I3)l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪盐酸盐(14)l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-[2-(3-甲基苯氧基) 乙基]哌嗪盐酸盐(15)l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪_1_基] 丙烷-2-醇盐酸盐(11》l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪_1_基] 丙烷-2-醇盐酸盐(112)l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌 嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(113)l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(114)l-[4-[2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2-氯苯基)哌嗪盐酸 盐(III》l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(3-氯苯基)哌嗪盐 酸盐(III2)l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2，3-二氯苯基)哌 嗪盐酸盐(III3)l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪盐酸盐(III4)。
7.通式(I)化合物的制备方法其特征在于通式Ia与通式Ib发生取代反应。通式Ia与通式Ib直接发生取代反应；或通式Ia与通式Ib在碱性环境下发生取代反 应。反应所使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、DBU、二异丙 基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP ;所使用的溶剂包括氯仿、二氯甲烷、四 氯化碳、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲基 吡啶、二硫化碳、DMF、 DMA、 DMS0、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇 二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。Ia与Ib物质的量的比为1 : 0.5 1.5，反应温度为室温至溶 剂沸点，反应时间为2 20h。 <formula>formula see original document page 3</formula>其中RpR2、R、X、m、n定义同上，Y代表卤素原子，优选氯或溴。
8.通式(II)化合物的制备方法通式Ila与通式lb发生取代反应。通式Ila与通式lb直接发生取代反应；或通式Ila与通式lb在碱性环境下发生取代反应。反应所使用的碱与溶剂同上。IIa与Ib物质的量的比为1 : 0.5 1.5，反应温度为室温至溶剂沸点，反应时间为2 20h<formula>formula see original document page 4</formula>其中RpR2、R、X、n定义同上。
9.权利要求7 8中Ia、 Ila由下列方法制备<formula>formula see original document page 4</formula> <formula>formula see original document page 0</formula>其中&、 R2、 m定义同上，Y代表卤素原子，优选氯或溴。
10. —种药物组合物，含有权利要求1 6中任意一项所述的化合物和药学上可接受的 载体，其药物剂型包括片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、口服液、混悬剂或注射剂。
11. 权利要求1 6中任意一项所述化合物在血栓栓塞性疾病中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式(I)和通式(II)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物，其中R1、R2、R、X、m、n的定义同说明书。本发明还公开了上述化合物的制备方法，本发明含其的药物组合物，及用于治疗血栓栓塞性疾病的用途。此外，本发明开公开了制备此类化合物所需要的中间体的制备方法。
文档编号A61P7/02GK101712659SQ200910234990
公开日2010年5月26日 申请日期2009年11月23日 优先权日2009年11月23日
发明者王生, 谢芝丽, 陈国华 申请人:中国药科大学
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新型取代哌嗪基烷氧基l，2-二苯乙烯类化合物，本发明还公开了其制备方法，含其的药物组合物，以及用于治疗血栓栓塞性疾病的用途。此外，本发明还公开了制备这类化合物所需要的中间体的制备方法。
背景技术：
血栓栓塞性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病，可累及全身各个器官及系统，包括心血栓、脑血栓、肺栓塞和末梢动静脉血栓等常见疾病，其发病率、致残率和死亡率都很高。在我国，随着人们生活水平和生活方式改变和老龄化社会的到来，血栓栓塞性疾病造成的损失也极为严重。抗血栓药物包括抗血小板药、抗凝药和溶栓药。抗血小板药物和抗凝药主要是通过抑制血小板粘附、释放、聚集和血小板活化而起到抗血栓的效应，溶栓药是通过激活溶纤酶而起到溶栓作用。抗血栓药物在临床上主要用于肺血栓栓塞症、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、手术或外伤后的深静脉栓塞等疾病的治疗。
盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride,安步乐克，SARP)，化学名为丁二酸单[2-(二甲氨基)-l-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯盐酸盐，1993年首次在日本上市，是日本三菱制药公司(Mitsubishi Tanabe Pharma)研发的5-HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，其片剂于2001年在中国上市。本品主要用于治疗外周血管性疾病如慢性缺血性血管闭塞症、冠心病、神经系统疾病、血栓性疾病等。近年来，在血管内皮保护、防止血管平滑肌增生、冠心病、糖尿病等方面的综合治疗研究中也倍受关注。(王佐广，彭晓云，温绍君.盐酸沙格雷酯对血管系统作用的研究进展[J].中国新药杂志，2005，14(4) :487-490.)
sarpogrelate hydrochloride 盐酸沙格雷酯是氨基烷氧基联苄类化合物，自上市以来，人们合成了一系列其结构类似物；在对氨基部分进行改造时，用五元或六元含氮杂环(如四氢吡咯环、哌啶环、吗啉环)取代二甲胺基，部分类似物活性较好(①Tanaka N， Goto R，Ito R， et al. [2_ (co-phenylalkyl)phenoxy]alkylamines III :synthesis andselective serotonin-2 receptor binding(2)[J]. Chem Pharm Bull,2000，48 (11):1729-1739.).②Nicola Antonio Colabufo， et al. 2_[(3-Methoxyphenylethyl)phenoxy]-Based ABCB1 Inhibitors :Effect of Different Basic Side-Chains on TheirBiologicalProperties[J]. J Med Chem，2008，51 (23) :7602-7613. 哌嗪环类化合物可激活血管内皮细胞乙酰胆碱作用靶标而形成抗血栓作用，据文
5献，绝大部分哌嗪环类衍生物具有抑制多种诱导剂(ADP，AA，PAF等)诱导的血小板聚集作用，部分衍生物抑制血小板聚集活性比先导化合物强(①陈冬梅，陈凯，汪海.吗啉环和哌嗪环类衍生物的抗血栓作用及其分子机制[J].药学学报，2003，38(9) :641-645.②张俊，孙青龚，徐建明，等.6- [4-(取代哌嗪基)苯基]-4， 5- 二氢-3 (2H)-哒嗪酮类化合物的三维定量构效关系研究[J].药学实践杂志.2008,26(3) :178-181.③倪瑾，蔡灵芝，俞世冲.二氢哒嗪酮类化合物的合成及其抗血小板聚集活性研究[J].药学服务与研究，2007，7(3):198-201.)。 为了寻找新的抗血小板聚集活性的化合物，设想用取代哌嗪环代替盐酸沙格雷酯中的二甲胺基，1 ， 2- 二苯乙烯基取代盐酸沙格雷酯中的联苄基，进而影响药物与受体结合位点的结合，提高药物活性，降低药物的不良反应。基于这一设想，合成了一系列新型的取代哌嗪基烷氧基1，2-二苯乙烯类化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的具有抗血小板聚集活性的取代哌嗪基烷氧基1，2-二苯乙烯类化合物。 本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法，以及制备此化合物所需要的中间体的制备方法。 本发明进一步的目的在于提供上述化合物在治疗血栓栓塞性疾病中的应用。
为此，本发明提供了结构式如通式(I)和通式(II)的新化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物。 通式(I)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸
加成盐的水合物
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中，&代表卤素、硝基、Q C6烷基、Q C6烷氧基、(:2 C6链烯基、(:2 C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2， 2， 2-三氟乙氧基、Q C6烷巯基、Q C6烷基磺酰基、酯基、Q C6链烷酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基；R2代表卤素(氯除外)、硝基、Q C6烷基、Q C6烷氧基、G Ce链烯基、C2 C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、Q C6烷巯基、Q C6烷基磺酰基、酯基、Q C6链烷酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基A与R2可相同或不同；R代表无取代、单取代或多取代的芳环、杂环，取代基可以是Q Ce烷基、Q C6烷氧基、C2 C6链烯基、C2 C6炔基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、2， 2， 2-三氟乙氧基、Q C6烷巯基、Q C6烷基磺酰基、硝基、酯基、Q C6链烷酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基；X代表0、S或单键；m = 2 6，n = 0 6， m和n可相同或不同。
通式(II)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物
<formula>formula see original document page 7</formula> 其中，！^、R2、R、X、n的定义同上。 根据本发明，Rj尤选2-溴；1 2优选4-硝基；R优选苯基J-甲氧基苯基、3-甲基苯
基、2-氯苯基、3-氯苯基、2， 3- 二氯苯基；X优选0、单键；m优选3、4 ;n优选0、2。 根据本发明，其药学上可接受的药用酸加成盐包括通式(1)、通式(II)化合物与
下列酸形成的加成盐硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二
酸、己二酸、马来酸、拧檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、门冬氨酸、奈二磺
酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果酸、水杨酸、抗坏血酸、异烟酸、
扁桃酸、丙酮酸或富马酸。其中优选的药用酸加成盐是通式(I)、通式(II)化合物的单盐酸
盐或双盐酸盐。
本发明部分优选的化合物如下 1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4- (2-氯苯基)哌嗪盐酸盐(1》 1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4- (3-氯苯基)哌嗪盐酸盐(12) l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (2， 3_ 二氯苯基)哌嗪盐酸盐(13) l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(14) 1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ [2- (3-甲基苯氧基)乙基]哌嗪盐酸盐(15) l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(11》 l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(112) l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(113) 1-[2-[2-(2_溴代苯基)乙烯基]_4-硝基苯氧基]_3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(114) 1- [4- [2- [ (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4- (2-氯苯基)哌嗪盐酸盐(III》 1- [4- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4- (3-氯苯基)哌嗪盐酸盐(III2) l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2， 3_ 二氯苯基)哌嗪盐酸盐(in3) 1_[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丁基]_4_ (2-甲氧基苯基)
哌嗪盐酸盐(in4) 本发明涉及的部分化合物结构式如下
Cl、
<formula>formula see original document page 8</formula>
本发明还公开了此类化合物的药用组合物，其中含有有效量本发明化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物和药学上可接受的载体。 本发明的药物组合物的剂型可以是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、口服液、混悬剂、注射剂等药学上常用的剂型。 口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂，可按照本领域中熟知的方法进行制备。 含有本发明化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物的药物治疗剂量随病种、年龄、体重不同而变化，剂量范围为每天0. 001-100mg/kg，优选剂量范围为每天0. l-50mg/kg，可根据疾病程度的不同和剂型的不同偏离此剂量范围。 本发明还提供了通式(I)、通式(II)化合物的制备方法 通式(I)化合物的制备方法通式Ia与通式Ib发生取代反应。 通式Ia与通式Ib直接发生取代反应；或通式Ia与通式Ib在碱性环境下发生取
代反应。反应所使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸
钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、DBU、二异
丙基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP ;所使用的溶剂包括氯仿、二氯甲烷、
四氯化碳、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酉旨、乙酸异丙酉旨、乙酸丁酉旨、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲
基吡啶、二硫化碳、DMF、 DMA、 DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二
醇二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。Ia与Ib物质的量的比为1 : 0.5 1.5，反应温度为室温至
溶剂沸点，反应时间为2 20h。<formula>formula see original document page 10</formula> 其中HR、X、m、n定义同上，Y代表卤素原子，优选氯或溴。 通式(II)化合物的制备方法通式Ila与通式lb发生取代反应。 通式Ila与通式I b直接发生取代反应；或通式Ila与通式lb在碱性环境下发生
取代反应。反应所使用的碱与溶剂同上。IIa与Ib物质的量的比为1 : 0.5 1.5，反应
温度为室温至溶剂沸点，反应时间为2 20h
<formula>formula see original document page 10</formula>
其中RpR2、R、X、n定义同上。 合成本发明化合物所需的原料Ia、 IIa，由下列合成路线制备
<formula>formula see original document page 10</formula> 其中RpR2、m定义同上，Y代表卤素原子，优选氯或溴。
化合物体外抗血小板聚集活性实验
1.实验材料 对照品盐酸沙格雷酯，化合物I" I2、 I3、 I4、 I5、 lip II2、 II3、 II4、 III" III2、 III3、1114均由中国药科大学药物化学教研室提供。
2.实验仪器 LBY-NJ2型血液凝聚仪，北京普利生公司生产。
3.实验方法 采用Born比浊法，健康志愿者肘静脉取血，3. 8 %枸橼酸钠抗凝(血抗凝剂=9 : 1)，500r/min离心5min，取上清液，为富血小板血桨(PRP);再将余血以3000r/min离心lOmin，取上清液，得贫血小板血浆(PPP)。血液凝聚仪开机预热30min，以PPP调零，精密吸取PRP250iU于比色管中，分别加入不同浓度的药液20ia，空白对照组加入等容积的溶剂对照，置于恒温孔中预热5min后加入诱导剂胶原20 y 1，测定在诱导剂加入5min后的血小板最大聚集率，计算给药后血小板聚集的抑制百分率，用回归法求得各目标化合物的IC5。。
4.实验结果 表1化合物体外对血小板聚集的影响
组别IC5。( ii mol/L)组别IC5。( ii mol/L)组别IC50(ii mol/L)
2. 61526. 32. 4
工224. 932. 6III226. 4
1338. 6I工237. 8III339. 7
141. 411348. 6III41. 7
对照品2. 81143. 6 初步的体外药理实验结果表明，目标化合物均具有不同程度的抑制胶原诱导的血小板聚集活性，其中化合物I4、III4的活性比对照品(盐酸沙格雷酯)强，化合物IpII4和11^的活性与对照品相当。
具体实施方案 实施例1 :邻溴节基溴(2) 邻溴甲苯(1) (10. Og，O. 058mol)溶于乙酸乙酯(40ml)，加入偶氮二异丁腈(0. 5g，0. 003mol)，搅拌，回流，分批加入NBS (11. 5g， 0. 064mol)，反应5h， TLC追踪至反应完全，反应液中加入庚烷(20ml)，搅拌30min，过滤，滤液浓縮后，加入水(40ml)，用乙醚(40ml X 2)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮，得邻溴苄溴11. lg，收率为75. 8% 。
实施例2 :邻溴苄基膦酸二乙酯(3) 邻溴苄基溴(2) (11. lg，0.044mo1)，加热到80°C，加入亚磷酸三乙酯(8. 8g，0. 053mol)，升温至120°C ，搅拌，反应5h，减压蒸除过量的亚磷酸三乙酯，得邻溴苄基膦酸二乙酯(3)13. 7g，直接投入下步反应。 实施例3 :2- [ (2-溴代苯基)乙烯基]_4-硝基苯酚(4)
11
邻溴苄基膦酸二乙酯(3)13. 7g，溶于THF(60ml)中，加入5-硝基水杨醛(7. 5g， 0. 045mol)，氢化钠(3. 6g，0. 09mol)，室温反应过夜，减压蒸除溶剂，加入水(50ml)，乙酸乙 酯(50mlX2)提取，减压浓縮，残留物硅胶柱色谱分离，得黄色粉末状固体12. 2g，收率为 84. 7%， mpl79 181°C。 'HNMR (CDC13) S :8. 46 (1H， m) ， 8. 07 (1H， d， J = 11. 6Hz) ， 7. 68 (1H， d， J = 9. 2Hz)， 7. 60 (1H， d， J = 9. OHz) ， 7. 58 (1H， d， J = 16. 4Hz) ， 7. 33 (1H， t， J = 15. OHz) ， 7. 23 (1H， d， J =16. 4Hz) ， 7. 16 (1H， m) ， 6. 90 (1H， d， J = 8. 9Hz)
ESI-MS(m/z) :321[M+H] + IR :3414，3050，2954，2889，1615，1580，1490，1331，1216，967，743，644 实施例4 :2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-1_(3-溴代丙氧基)_4_硝基苯(Ia， m =
3， Y为溴)氢氧化钾(0. 79g， 14. lmmol)，溶于水(2ml)中，然后加入叔丁醇(30ml) ， 2_[ (2_溴
代苯基)乙烯基]-4-硝基苯酚(4) (3.0g，9.4mmol)，l，3-二溴丙烷(2. 8g， 14. lmmol)，搅
拌，回流，TLC追踪，直至反应完全，减压蒸除溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过
滤，减压浓縮，残留物硅胶柱色谱分离，得黄色固体2. 6g，收率63.7X。 实施例5 :2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-1_(4-溴代丁氧基)_4_硝基苯(Ia， m =
4) 类似合成化合物(Ia， m = 3， Y为溴)的方法合成，得到黄色粉末状固体2. 8g，收 率为65. 7%。 实施例6 :[2-[[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]甲基]环氧乙烷(IIa)
氢氧化钠(0. 75g， 18. 8mmo1)，四丁基溴化铵(3. 0g，9. 4mmo1)，溶于水(25ml)中， 加入2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯酚(4) (3. 0g，9. 4mmol)，搅拌，升温至6(TC，滴加 环氧氯丙烷(1.3g，14. lmmol)， TLC追踪，直至反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥， 过滤，减压浓縮，残留物硅胶柱色谱分离，得黄色固体2. 4g，收率为68. 3% 。
实施例7 :1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]-4- (2-氯 苯基)哌嗪盐酸盐(1》 l-(2-氯苯基)哌嗪盐酸盐(0.79g，3.40mmol)、碳酸钾(0. 63g， 4. 54mmo1)、碘化 钾几粒加至乙腈(15ml)中，室温搅拌下加入2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-l-(3-溴代丙氧 基)-4-硝基苯(1. OOg， 2. 27mmo1)，搅拌，回流4h，冷却至室温，过滤，滤液减压浓縮蒸除溶 剂，得淡黄色油状物，硅胶柱色谱分离，所得黄色油状物溶于2ml乙醇中，冰浴下滴加8ml饱 和氯化氢的乙醇溶液，搅拌lh，抽滤，乙醇重结晶得黄色粉末状固体O. 94g，收率为69. 7%， mp214 215°C。 'HNMR(CDCl3) S : 13. 10 (1H， brs， HC1) ， 6. 9 8. 44 (11H， m， Ar—H) ， 7. 64 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = CH-) ，7. 28(1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 37 (2H， t， J = 11. lHz， -0CH2CH2CH2_) ， 3. 32 3.73(8H， m， piperazine) ， 3. 15(2H， m， -0CH2CH2CH2—)， 2. 74 (2H， m， -0CH2CH2CH2_)
ESI-MS(m/z) :558[M+H] + IR :3430， 3030， 2932， 2434，1612，1587，1506，1479，1340，1274， 744， 654 实施例8 :1- [3- [2- [2- (2_溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (3-氯苯基)哌嗪盐酸盐(I2) 类似合成化合物(1》的方法合成，得到黄色粉末状固体0. 96g，收率为71. 5%，mp 212 214°C。 'HNMR(CDCl3) S :13. 44 (1H， brs， HC1) ， 6. 76 8. 44 (IIH， m， Ar_H) ， 7. 60 (1H， d， J =16. 3Hz， -CH = CH-) ， 7. 21 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 37 ((2H， m， -0C^CH2CH2-)， 3. 27 3. 75 (8H， m， piperazine) ， 2. 96 (2H， m， -OCH^H^^-) ， 2. 68 (2H， m， -OCffiC^CHf)
ESI-MS(m/z) :558[M+H] + IR:3387，3060，2937，2427，1594，1511，1488，1344，1254,743,654 实施例9 :l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_(2，
3- 二氯苯基)哌嗪盐酸盐(I3) 类似合成化合物(II)的方法合成，得到类白色粉末状固体O. 90g，收率为63. 2%，
mp 224 226 °C。 'HNMR(CDCl3) S :13.29(1H， brs， HC1)，7.00 8.44(10H， m， Ar_H) ， 7. 61 (IH， d， J = 16. OHz， -CH = CH-) ，7. 20(1H， d， J = 16. OHz， -CH = Cfl-) ， 4. 38 (2H， t， J = 11. 2Hz， -0CH2CH2CH2-) ， 3. 28 3. 70 (8H， m， piperazine) ， 3. 08 (2H， m， -OCH^H^^-)，
2. 67 (2H， m， -OCH2CH2CH2_) ESI-MS(m/z) :593[M+H] + IR:3409，3030，2950，2389，1578，1509，1445，1346，1261,767,652 实施例10 :1- [3- [2- [2- (2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丙基]_4_ (2_甲
氧基苯基)哌嗪盐酸盐(I4) 类似合成化合物(1》的方法合成，得到黄色粉末状固体0. 78g，收率为58. 3%，mp 217 219°C。 丄HNMR(CDCl3) S :14. 05(1H， brs， HC1) ，7. 01 8. 47(11H， m， Ar_H) ， 7. 59(1H， d， J =16. OHz， -CH = CH-) ， 7. 22 (1H， d， J = 16. OHz， -CH = CH_) ， 4. 97 (2H， m， -OC^CH^Hf)，
3. 56 4. 39 (8H， m， piperazine) ， 4. 05 (3H， s， _OCH3) ， 3. 59 (2H， m， -OCH2CH2CH2_) ， 2. 63 (2H， m， -OCH2CH2CH2_) ESI-MS(m/z) :553[M+H] + IR :3416，3000，2955，2391，2311，1609，1511，1487，1343，1262,750,654 实施例11 :l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙
基]-4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]哌嗪盐酸盐(I5) 类似合成化合物(1》的方法合成，得到黄色粉末状固体1. 04g，收率为70. 2%，mp 220 223°C。 ^NMR(CDCl3) S :14. 14 (2H， brs， 2XHC1) ， 6. 70 8. 46 (llH，m， Ar_H) ， 7. 58 (1H， d， J = 16. lHz， -CH = CH-) ，7. 21 (1H， d， J = 16. lHz， -CH = CH_) ，4. 50 (2H， m， -OC^CH^-)，
4. 37(2H， m， -OCH2CH2CH2N_) ， 3. 55 4. 13(8H， m， piperazine) ， 3. 45 (2H， m， -OCH2CH2N_)， 3. 34 (2H， m， -OCH2CH2CH2N_) ， 2. 55 (2H， m， -OCH^^CH^-) ， 2. 33 (3H， s， Ar_CH3) ESI-MS(m/z) :581[M+H] + IR :3414，3033，2975，2249，1613，1518，1459，1343，1261，802，742，688，652
实施例12 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(11》 l-(2-氯苯基)哌嗪盐酸盐(0. 93g，3. 99mmol)、三乙胺(0. 54g， 5. 32,1)加至甲 醇(15ml)中，室温搅拌下加入[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基-4-硝基苯氧基]甲基]环氧 乙烷(lg， 2. 66mmol)，加热回流6h，反应液减压浓縮蒸除溶剂，得淡黄色油状物，硅胶柱色 谱分离，得黄色油状物，溶于2ml乙醇中，冰浴下滴加8ml饱和氯化氢的乙醇溶液，搅拌lh， 抽滤，乙醇重结晶得类白色粉末状固体0. 95g，收率为58. 6%， mp 223 225°C 。
'HNMR(CDCl3) S :12. 20(1H， brs， HC1) ，6. 99 8. 45(11H， m， Ar_H) ， 7. 57(1H， d， J =16. 4Hz，-CH = CH-) ，7. 23(1H，d， J = 16. 4Hz，-CH = Cfl-) ，4. 60 (lH，m，-CflOH) ， 4. 33 (2H， m， -0CH2) ， 3. 40 3. 83 (8H， m， piperazine) ， 3. 20 (2H， m， _NCH2CHOHCH2)
ESI-MS(m/z) :574[M+H] + IR :3416， 3026， 2950， 2405， 2280，1610，1494，1336，1262， 747， 696 实施例13 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(3-氯苯基)
哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(II2) 类似合成化合物(11》的方法合成，得黄色粉末状固体1. 05g，收率为64. 8%， mp 248 250°C。 'HNMR(CDCl3) S :12. 33(1H， brs， HC1) ，6. 89 8. 49(11H， m， Ar_H) ， 7. 61(1H， d， J =16. 5Hz，-CH = CH-) ，7. 23(1H，d， J = 16. 5Hz，-CH = Cfl-) ，4. 50 (lH，m，-CflOH) ， 4. 24(2H， m， -0CH2) ， 3. 40 3. 83 (8H， m， piperazine) ， 3. 14 (2H， m， -NCH2CHOHCH2_)
ESI-MS(m/z) :574[M+H] + IR :3414，3035，2950，2843，2454，2291，1614，1512，1342，1259,764,654 实施例14 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2，3-二氯
苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(II3) 类似合成化合物(11》的方法合成，得到黄色粉末状固体1. 16g，收率为67.8%， mp 230 233 °C。 'HNMR(CDCl3) S :12. 35(1H， brs， HC1) ，6. 98 8. 44(10H， m， Ar_H) ， 7. 57(1H， d， J =16. 4Hz，-CH = CH-) ，7. 22(1H，d， J = 16. 4Hz，-CH = Cfl-) ，4. 85 (lH，m，-CflOH) ， 4. 25 (2H， m， -0CH2) ， 3. 33 3. 81 (8H， m， piperazine) ， 3. 09 (2H， m， -NCH2CHOHCH2_)
ESI-MS(m/z) :609[M+H] + IR :3414，3062，2923，2451，2281，1580，1511，1448，1338，1261,745,606 实施例15 :l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-甲氧基
苯基)哌嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(II4) 类似合成化合物(11》的方法合成，得到黄色粉末状固体1.08g，收率为67. 1%， mp 210 212°C。 'HNMR(CDCl3) S :12. 74(1H， brs， HC1) ，6. 91 8. 49(11H， m， Ar_H) ， 7. 59(1H， d， J =16. 3Hz，-CH = CH-) ，7. 23(1H，d， J = 16. 3Hz，-CH = Cfl-) ，4. 88 (lH，m，-CflOH) ， 4. 61(2H， m，-0CH2) ，4. 03(3H，s，-0CH3) ，3. 40 3. 83 (8H，m， piperazine) ， 3. 42 (2H， m，-NC^CHOHCHf)
ESI-MS(m/z) :569[M+H] + IR :3409，3010，2947，2406，1609，1514，1344，1267,748,650 实施例16 :1- [4- [24 (2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4- (2-氯苯基)哌嗪盐酸盐(III》 类似合成化合物(1》的方法合成，得到黄色粉末状固体O. 97g，收率为72. 8%，mp 206 209 °C。 力NMR(CDCl3) S :12.87(1H， brs， HC1)，6.83 8.44(11H， m， Ar_H) ， 7. 62 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = CH-) ，7. 22(1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 24 (2H， t， J = 11. 4Hz，-0CH2CH2CH2CH2_) ，3. 30 3. 70 (8H，m，piperazine) ， 3. 10 (2H，m，-0CH2CH2CH2CH2N_)， 2. 21 (2H， m， -0CH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-)
ESI-MS(m/z) :572[M+H] + IR :3413，3046，2948，2421，1607，1582，1510，1484，1350，1278,766,684 实施例17 :l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(3-氯
苯基)哌嗪盐酸盐(III2) 类似合成化合物(1》的方法合成，得到黄色粉末状固体O. 99g，收率为74. l%，mp 196 198°C。 力NMR(CDCl3) S :12.99(1H， brs， HC1)，6.82 8.43(11H， m， Ar_H) ， 7. 60 (1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = CH-) ，7. 23(1H， d， J = 16. 3Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 23 (2H， t， J =
10. 8Hz，-0CH2CH2CH2CH2_) ，3. 49 3. 68 (8H，m，piperazine) ， 3. 09 (2H，m，-OCH2CH2CH2CH2N_)， 2. 24 (2H， m， -0CH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-) ESI-MS(m/z) :572[M+H] + IR :3416，3054，2949，2383，1596，1504，1444，1354，1275,748,679 实施例18 :l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]_4_硝基苯氧基]丁基]_4_(2，
3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(III3) 类似合成化合物(1》的方法合成，得到黄色粉末状固体O. 92g，收率为65. 5%，mp 209 211°C。 力NMR(CDCl3) S :12.93(1H， brs， HC1)，6.73 8.44(10H， m， Ar_H) ， 7. 62 (IH， d， J = 16. 4Hz， -CH = CH-) ，7. 22(1H， d， J = 16. 4Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 24 (2H， t， J =
11. 3Hz，-0CH2CH2CH2CH2_) ，3. 24 3. 72 (8H，m，piperazine) ， 3. 12 (2H，m，-OCH2CH2CH2CH2N_)， 2. 22 (2H， m， -OCH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-) ESI-MS(m/z) :607[M+H] +
IR :3415，3047，2954，2410，1580，1511，1448，1343，1266，961，782，750 实施例19 :l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2-甲
氧基苯基)哌嗪盐酸盐(III4) 类似合成化合物(1》的方法合成，得到黄色粉末状固体O. 80g，收率为60. 2%，mp 210 213°C。 力NMR(CDCl3) S :12.75(1H， brs， HC1)，6.86 8.44(11H， m， Ar—H) ， 7. 62 (1H， d， J = 16.0Hz， -CH = CH-)，7. 21(1H， d， J = 16. 0Hz， -CH = Cfl-) ， 4. 24 (2H， t， J = 11. 4Hz， -OCH2CH2CH2CH2_) ， 3. 86 (3H， s， _0CH3) ， 3. 39 3. 61 (8H， m， piperazine) ， 3. 09 (2H， m， -OCH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 20 (2H， m， -OCH2CH2CH2CH2N_) ， 2. 08 (2H， m， -OCH^H^^CH^-)
ESI-MS(m/z) :567[M+H] + IR :3415，3031，2947，2837，2443，1606，1509，1450，1348，1264，1028,765实施例20:根据本发明，片剂的实例
100g 110g 110g 60g
u叉加股妖 15g 取上述配方，按照常规方法制成片剂，约1000片, 实施例21 :根据本发明，胶囊的实例 I!
微晶纤维素 淀粉
羧甲基淀粉钠 硬脂酸t
菜
微晶纤维素 淀粉
硬脂酸镁 月桂醇硫酸钠
50g 110g 120g 20g 20g
取上述配方，按照常规方法制成胶囊，约1000粒
1权利要求
通式(I)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物其中，R1代表卤素、硝基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、C1～C6烷巯基、C1～C6烷基磺酰基、酯基、C1～C6链烷酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基；R2代表卤素(氯除外)、硝基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、C1～C6烷巯基、C1～C6烷基磺酰基、酯基、C1～C6链烷酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基；R1与R2可相同或不同；R代表无取代、单取代或多取代的芳环、杂环，取代基可以是C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、C1～C6烷巯基、C1～C6烷基磺酰基、硝基、酯基、C1～C6链烷酰氧基、氨基、羟基、羧基、氰基；X代表O、S或单键；m＝2～6，n＝0～6，m和n可相同或不同。F2009102349904C0000011.tif
2.通式(II)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸 加成盐的水合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中，HR、X、n的定义同权利要求1。
3. 权利要求1 2的化合物，其特征在于A代表2-溴；R2代表4-硝基；R代表2-氯 苯基、3-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲基苯基；X代表0、单键，m = 3、4，n = 0、2。
4. 权利要求1 2的化合物，其药学上可接受的药用酸加成盐包括通式(I)化合物、通式(II)化合物与下列酸形成的加成盐硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺 酸、门冬氨酸、奈二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果酸、水杨 酸、抗坏血酸、异烟酸、扁桃酸、丙酮酸或富马酸。
5. 权利要求1 2的化合物，其药学上可接受的药用酸加成盐可以是通式(I)化合物、 通式(II)化合物的单盐酸盐或双盐酸盐。
6. 通式(I)化合物、通式(II)化合物及其药学上可接受的药用酸加成盐包括l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(2-氯苯基)哌嗪盐 酸盐(1》l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(3-氯苯基)哌嗪盐酸盐(I2)l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(2，3-二氯苯基)哌 嗪盐酸盐(I3)l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪盐酸盐(14)l-[3-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丙基]-4-[2-(3-甲基苯氧基) 乙基]哌嗪盐酸盐(15)l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪_1_基] 丙烷-2-醇盐酸盐(11》l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪_1_基] 丙烷-2-醇盐酸盐(112)l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌 嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(113)l-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪-1-基]丙烷_2-醇盐酸盐(114)l-[4-[2-[(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2-氯苯基)哌嗪盐酸 盐(III》l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(3-氯苯基)哌嗪盐 酸盐(III2)l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2，3-二氯苯基)哌 嗪盐酸盐(III3)l-[4-[2-[2-(2-溴代苯基)乙烯基]-4-硝基苯氧基]丁基]-4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪盐酸盐(III4)。
7.通式(I)化合物的制备方法其特征在于通式Ia与通式Ib发生取代反应。通式Ia与通式Ib直接发生取代反应；或通式Ia与通式Ib在碱性环境下发生取代反 应。反应所使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、DBU、二异丙 基乙胺、三乙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶、DMAP ;所使用的溶剂包括氯仿、二氯甲烷、四 氯化碳、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二甲基 吡啶、二硫化碳、DMF、 DMA、 DMS0、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇 二甲醚、丙酮、丁酮或乙腈。Ia与Ib物质的量的比为1 : 0.5 1.5，反应温度为室温至溶 剂沸点，反应时间为2 20h。 <formula>formula see original document page 3</formula>其中RpR2、R、X、m、n定义同上，Y代表卤素原子，优选氯或溴。
8.通式(II)化合物的制备方法通式Ila与通式lb发生取代反应。通式Ila与通式lb直接发生取代反应；或通式Ila与通式lb在碱性环境下发生取代反应。反应所使用的碱与溶剂同上。IIa与Ib物质的量的比为1 : 0.5 1.5，反应温度为室温至溶剂沸点，反应时间为2 20h<formula>formula see original document page 4</formula>其中RpR2、R、X、n定义同上。
9.权利要求7 8中Ia、 Ila由下列方法制备<formula>formula see original document page 4</formula> <formula>formula see original document page 0</formula>其中&、 R2、 m定义同上，Y代表卤素原子，优选氯或溴。
10. —种药物组合物，含有权利要求1 6中任意一项所述的化合物和药学上可接受的 载体，其药物剂型包括片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、口服液、混悬剂或注射剂。
11. 权利要求1 6中任意一项所述化合物在血栓栓塞性疾病中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式(I)和通式(II)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物，其中R1、R2、R、X、m、n的定义同说明书。本发明还公开了上述化合物的制备方法，本发明含其的药物组合物，及用于治疗血栓栓塞性疾病的用途。此外，本发明开公开了制备此类化合物所需要的中间体的制备方法。
文档编号A61P7/02GK101712659SQ200910234990
公开日2010年5月26日 申请日期2009年11月23日 优先权日2009年11月23日
发明者王生, 谢芝丽, 陈国华 申请人:中国药科大学
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