一种索拉非尼半甲苯磺酸盐多晶型及其制备方法
一种索拉非尼半甲苯磺酸盐多晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及新型的4-{4-[({ [4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基}羰基）氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺半甲苯磺酸盐一水合物抗癌药物的化合物和结晶形式及其制备 方法，属于药物化学技术领域。
【背景技术】
[0002] W02000/42012A公开了一类ω -羧基芳基取代的二苯脲化合物4-{4-[ ({[4-氯-3- (三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-Ν_甲基吡啶-2-甲酰胺，即索拉非尼，其结构式 如式(I)所示：
[0004] W02000/42012A还公开了该化合物及其盐，例如对甲苯磺酸盐，即甲苯磺酸索拉非 尼，如结构式(II)，其可用于抑制Raf激酶所介导癌细胞生长。
[0006] W02003/068228A尤其涉及式（II)化合物在治疗VEGF信号转导通路介导的疾病（例 如肿瘤）的应用，可用于异常血管生成或高渗透性病症。W02003/0475979A公开了式（II)化 合物与细胞毒或细胞抑制化合物联合用于治疗Raf激酶介导的疾病，例如癌症，如肺癌、胰 腺癌、甲状腺癌、肾癌、肠癌或癌细胞生长。
[0007] 式（I)化合物或其盐可以W02000/42012A或W02000/41698中描述的方法制备。
[0008] W02006/034797A公开了式（II)化合物的3种非溶剂化物(称为多晶型I、II、III)、2 种溶剂化物(一甲醇溶剂化物、一乙醇溶剂化物），其中：多晶型I是热力学稳定型的，于223 ~231°C熔化分解，并且多晶型I甚至通过悬浮液处理后仍是储藏稳定的；多晶型II亚稳态， 具有194°C的转变点；多晶型III，于187~190°C融化。W02009092070A涉及式（II)化合物的2 种溶剂化物，即DMS0溶剂化物多晶型B、NMP溶剂化物多晶型CJ02009/106825A涉及无定型 的式（I)和（Π )化合物。W02010/142678A涉及式（II)化合物的无定型，结晶的式（I)化合物 盐酸盐或其水合物、甲磺酸盐、苯磺酸盐、半苯磺酸盐一水合物共晶和马来酸盐。W02010/ 079498A涉及式（II)化合物的非溶剂化物(多晶型II)，其PXRD图谱在9.7、11.2、13.1、17.7、 18.4、21.4、22.7和24.6±2他6七&处具有衍射峰，05(：图谱显示其在181.25°(3开始融化，在 184.61°(3处有吸热峰。102014/1389054涉及式（11)化合物的半0130溶剂化物。 CN104761492A涉及式（II)化合物的2种非溶剂化物(多晶型B、C)，其中，多晶型C在169.78°C ~179.94°C有放热峰，在232.95°C~238.66°C有吸热峰。W02009/092070A还涉及1种索拉非 尼半甲苯磺酸（1: 〇 . 5)及其多晶型（多晶型A)，其中，所述多晶型A的PXRD图谱在6.6、9.0、 9.6、13.4、14.0、17.2、18.3、20.4、22.8、24.9、27.1±0.2theta 处具有衍射峰。
[0009] W02006/034797A涉及式（II)化合物的多晶型I、多晶型II、多晶型III及其制备方 法，为了获得稳定的晶型，需要高温或长时间搅拌转晶制备，且所得晶型结晶度不高，难于 满足工业化大生产的要求。W02009/092070A的多晶型A是由式（II)化合物的多晶型III在水 悬浮转晶，或者由式（I)化合物的成盐反应后重结晶获得，其中后者需要用到异丙醇（或丙 醇或丙酮）、1_丁基甲基醚溶剂，会造成较大的有机溶剂残留。因此，需要开发一种稳定性 好、安全性高、适于生产的，且具有良好成药前景的索拉非尼盐类的新晶型。
【发明内容】
[0010] 本发明提供了一种具有结构式（III)的化合物，即索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合 物，
[0012] 本发明还提供了一种结构式（III)的化合物的结晶形式，称为多晶型S。本发明的 索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2Θ为13.6 土 0.2°、17·4±0·2°、20·6±0·2°、23·9±0·2°、27.3±0.2°处具有特征峰。进一步地，其在衍 射角2Θ为 13·6±0·2。、14·1±0·2。、17·4±0·2。、20·6±0·2。、21·6±0·2。、23·9±0·2。、 27.3 ± 0.2°处具有特征峰。再进一步地，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
[0013] 更进一步，本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的X-射线粉末衍射 图谱如图1所示。
[0014] 再进一步地，本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的DSC图谱在温度 为133.8~146.2°C处具有吸热峰。
[0015]再进一步地，本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的DSC图谱如图2 所示。
[0016]本发明还提供了一种制备索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的方法，其包 括如下步骤:将索拉非尼悬浮在乙醇中，搅拌，滴加对甲苯磺酸一水合物的乙醇溶液，搅拌， 加热到升温至25~100°C，滴加水，降温析晶，即得。在本发明的一些实施方案中，所述升温 温度优选75-80°C。在本发明的另一些实施方案中，所述，所述对甲苯磺酸一水合物的乙醇 溶液滴加的温度控制为0~80°c，优选10~60，更优选20~30°C。
[0017] 本发明还提供了一种制备索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的方法，其包 括如下步骤:将甲苯磺酸索拉非尼I晶型悬浮于乙醇或甲醇中，搅拌，升温至25~100°C，控 温滴加水，全溶，降温析晶，即得。在本发明的一些实施方案中，悬浮用溶剂乙醇可用甲醇替 代。在本发明的一些实施方案中，所述升温温度优选75-80°C，更优选80°C。
[0018] 本发明还提供了一种药物组合物，其含有有效治疗剂量的索拉非尼半甲苯磺酸盐 一水合物或其多晶型S，和药学上可接受的辅料。
[0019] 本发明还提供索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物或其多晶型S在制备治疗异常血管 生成或渗透性过高病变相关病症或癌的药物中的应用，其中，所述癌选自白血病、肺癌、胰 腺癌、甲状腺癌、肾癌、肠癌或癌细胞的生长。
[0020] 本发明还提供了一种联合药物，包含索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物或其多晶型 和一种或多种其他药物，其中所述一种或多种其他药物为细胞毒药物、信号转导抑制剂、抗 癌药或止吐药。
[0021] 本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的晶体稳定性好、纯度高、结晶 度高、不易吸湿等特点，适于生产，具有良好的成药特性。
【附图说明】
[0022]图1为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的PXRD图谱。
[0023]图2为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的TG-DSC图谱。
[0024] 图3为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的1H-NMR图谱。
[0025] 图4为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的13C_NMR图谱。
[0026] 图5为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的影响因素10天 (92.5%、25°(3放置10天)？乂1?图谱。
[0027]图6为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的影响因素10天TG-DSC 图谱。
[0028]图7为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S和I在介质0.1N盐酸+ 0.15 %吐温80中的溶解度曲线。
[0029]图8为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S和I在介质pH4.5磷酸盐 缓冲液+1 %吐温80中的溶解度曲线。
[0030]图9为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S和I在介质pH6.8磷酸盐 缓冲液+1 %吐温80中的溶解度曲线。
[0031]图10为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S和S不含结晶水在介质 0.1N盐酸+0.3 %吐温80中的溶解度曲线。
[0032]图11为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S和S不含结晶水在pH4.5 磷酸盐缓冲液+1.5 %吐温80中的溶解度曲线。
[0033]图12为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S和S不含结晶水在pH6.8 磷酸盐缓冲液+1.5 %吐温80中的溶解度曲线。 具体实施方案
[0034]下面通过实例来进一步解释和说明本发明，但不以任何形式限制本发明。任何形 式的等同替代均落入本发明的保护范围。
[0035] 表征方法
[0036] X-射线粉末衍射(PXRD)图谱的测试仪器为Bruker D8 ADVANCE型X射线衍射仪，测 试条件为Cu靶、Κα线、40kV、40mA，步长为0.02°，扫描速度为8°/min，扫描范围为3°~45°。 [0037] 热重(TG-DSC)图谱的测试仪器为同步热分析仪，编号：Q20SB-432，测试内容:DSC 和TGA，测试条件为从室温25°C开始升温，速率5°C/min，测试温度范围25°C~250°C。
[0038] iH-NMR^C-NMR图谱的测定仪器为Bruker 400MHZ Advance核磁共振仪。
[0039] 实施例1索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的制备
[0040] 于250ml三口瓶中，将4-{4-[({ [4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5g，135.8mmo 1)悬浮在乙醇（15ml)中，搅拌均勾，将对甲苯磺酸 一水合物(2.5g)于7.5ml乙醇中溶解，控温10~15°C滴入反应瓶中。搅拌反应30min，将该悬 浮液加热到80°C。滴加8ml纯化水。待全溶自然降温析晶4~5h，滤出产物。固体用乙醇洗涤 两次(每次l〇ml)，50°C减压干燥，得5.14g终产品，为淡黄色结晶。
[0041 ] 结构表征
[0042] 测试实施例1的产品的PXRD、TG-DSC、^-NMR和13C_NMR图谱，分别见图1、图2、图3和 图4。其TG-DSC表明，索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S在温度133.8~146.2°C具有 吸热峰，峰值为146.2°C，并且（TGA图谱）在10 2~143.4°C有明显失重台阶，此处失重 3.05 %，说明多晶型S为1分子水合物。
[0043]表1X-射线粉末衍射结果 [0044]
[0046]实施例2索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的制备
[0047] 于250ml三口瓶中，将4-{4-[({ [4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5g，135.8mmo 1)悬浮在乙醇（15ml)中，搅拌均勾，将对甲苯磺酸 一水合物（2.5g)于7.5ml乙醇中溶解，控温5~10°C滴入反应瓶中。搅拌反应30min，将该悬 浮液加热到80°C。滴加8ml纯化水。待全溶自然降温析晶4~5h，滤出产物。固体用乙醇洗涤 两次(每次l〇ml)，50°C减压干燥，得4.21g终产品，为淡黄色结晶。
[0048]其具有图1所示的PXRD、图2所示的DSC图谱。
[0049]实施例3索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的制备
[0050] 于250ml三口瓶中，将4-{4-[({ [4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5g，135.8mmo 1)悬浮在乙醇（15ml)中，搅拌均勾，将对甲苯磺酸 一水合物(2.5g)于7.5ml乙醇中溶解，控温20~30°C滴入反应瓶中。搅拌反应30min，将该悬 浮液加热到80°C。滴加8ml纯化水。待全溶自然降温析晶4~5h，滤出产物。固体用乙醇洗涤 两次(每次l〇ml)，50°C减压干燥，得5.34g终产品，为淡黄色结晶。
[0051 ]其具有图1所示的PXRD、图2所示的DSC图谱。
[0052]实施例4索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的制备
[0053] 于250ml三口瓶中，将4-{4-[({ [4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5g，135.8mmo 1)悬浮在乙醇（15ml)中，搅拌均勾，将对甲苯磺酸 一水合物(2.5g)于7.5ml乙醇中溶解，控温60~74°C滴入反应瓶中。搅拌反应30min，将该悬 浮液加热到80°C。滴加8ml纯化水。待全溶自然降温析晶4~5h，滤出产物。固体用乙醇洗涤 两次(每次l〇ml)，50°C减压干燥，得5.21g终产品，为淡黄色结晶。
[0054]其具有图1所示的PXRD、图2所示的DSC图谱。
[0055]实施例5半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的制备
[0056] 按照CN101065360A(W02006/034797A的同族专利）的方法制备甲苯磺酸索拉非尼 多晶型I。
[0057] 将6.3g4-{4_[({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N_甲基吡 啶-2-甲酰胺悬浮于乙醇中搅拌，加入0.91g对甲苯磺酸一水合物，搅拌下将反应液升温至 74°C，将另外一部分2.2g对甲苯磺酸一水合物用有乙醇溶解后，滴加入上述溶液中，滴加完 毕后，控温反应2小时，优选2小时。在2小时降温至3±2°C，然后控温并继续搅拌1小时，抽 滤，鼓风干燥得到8.08g甲苯磺酸索拉非尼多晶型I。
[0058] 将5g甲苯磺酸索拉非尼多晶型I悬浮于25ml乙醇中，搅拌下加热至80°C，再将8g纯 化水缓慢滴加入上述悬浮液中，待全溶，搅拌下自然降温析晶5小时，析出大量固体，抽滤得 到淡黄色固体，50°C鼓风干燥2小时，得到4.19g产品。
[0059]其具有图1所示的PXRD、图2所示的DSC图谱。
[0060]实施例6索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物晶型S的制备
[0061 ] 将5g甲苯磺酸索拉非尼多晶型I悬浮于25ml甲醇中，搅拌下加热至80°C，再将8g纯 化水缓慢滴加入上述悬浮液中，待全溶，搅拌下自然降温析晶5小时，析出大量固体，抽滤得 到淡黄色固体，50°C鼓风干燥2小时，得到4.03g产品。
[0062]其具有图1所示的PXRD、图2所示的DSC图谱。
[0063] 对比试验
[0064]按照W02009/092070A实施例9的方法制索拉非尼半甲苯磺酸盐无水合物（多晶型 A)〇
[0065] 于100ml三口瓶中，将4-{4-[({ [4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(450mg)，在40°C下用异丙醇(20mL)溶解，冷却至室温(25°C)，滴 加对甲苯磺酸一水合物(225mg)水(0.6mL)溶液，反应完全后，所得溶液冷却至0.5°C，放置2 天，过滤，异丙醇洗涤，干燥，即得。
[0066] 1、稳定性实验
[0067]取上述甲苯磺酸索拉非尼多晶型I、索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物（多晶型S)适 量，将其分别在温度为60°C下放置10天，在相对湿度为92.5%、温度为25°C下放置10天，或 在光照（45001x±5001x)下放置10天。
[0068] 取在相对湿度为92.5 %、25°C放置10天的样品进行XRD、TG-DCS分析，见图5和图6。 另取在温度为60°C下放置10天的样品及在光照(45001x±5001x)下放置10天的样品，进行 检测，其均具有图5所示的XRD图谱、图6所示的TG-DCS。
[0069]取上述处理后的样品，参照中国药典2015版四部指导原则9001中描述的方法进行 HPLC测试。
[0070] HPLC分析的液相条件：检测仪器为Thermo U3000高效液相色谱仪，色谱柱为 Waters Xbridge C18(250*4 · 6mm，5um)，柱温为30°C，检测波长为235nm，流速为lml/min，进 样量为5ul，流动相为pH2.4磷酸盐缓冲溶液为流动相A，乙腈-乙醇(60:40)为流动相B，进行 表2梯度洗脱。稳定性试验结果见表3。
[0071] 表2HPLC测定条件
[0072]
[0073]表3稳定性试验结果
[0074]
[0075] 结果表明：本发明所述方法制得的多晶型S具有良好的热稳定性、高湿稳定性和光 照稳定性。
[0076] 2、吸湿性实验
[0077]参照中国药典2015版四部指导原则9001中描述的方法测定，在相对湿度92.5 %的 条件下测试产品的吸湿性，结果如下表4所示。
[0078] 表4相对湿度为92.5 %时的吸湿性
[0079]
[0080] 结果表明：本发明所述方法制得的多晶型S没有明显的吸湿性。
[0081] 3、平衡溶解度试验
[0082] 在pH 1(0·1Μ盐酸）+0.15%吐温80、pH 4.5(McIlvaine缓冲液）+ 1%吐温80和pH 6.8(McIlVaine缓冲液) + 1%吐温80介质中加入过量的甲苯磺酸索拉非尼多晶型I、索拉非 尼半甲苯磺酸盐一水合物（多晶型S)在溶出杯中配成饱和溶液，在10、20、30、45、60、90、120 分钟时间点取样，过滤，测定。结果见图7、图8和图9。
[0083] 在pH 1(0·1Μ盐酸）+0.3%吐温80、pH 4.5(McIlvaine缓冲液）+ 1.5%吐温80和pH 6.8(1〇11￥3；[116缓冲液)+ 1.5%吐温80介质中加入过量的索拉非尼半甲苯磺酸盐无水合物 (多晶型A)、索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物（多晶型S)在溶出杯中配成饱和溶液，在10、 20、30、45、60、90、120分钟时间点取样，过滤，测定。结果见图10、图11和图12。
【主权项】
1. 具有结构式(III)的化合物，2. -种结构式（III)的化合物的结晶形式，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在衍射 角20为13.6±〇.2°、17.4±〇.2°、2〇.6±〇.2°、23.9±〇.2°、27.3±〇.2°处具有特征峰。3. 根据权利要求2的结晶形式，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角20为13.6 ±0.2°、14.1±0.2°、17.4±0.2°、20.6±0.2°、21.6±0.2°、23.9±0.2°、27.3±0.2°处具 有特征峰。4. 根据权利要求2的结晶形式，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。5. 根据权利要求2的结晶形式，其特征在于，其DSC图谱在溫度为133.8~146.2°C处具 有吸热峰。6. 根据权利要求2的结晶形式，其特征在于，其DSC图谱如图2所示。7. -种制备权利要求2所述的结晶形式的方法，其特征在于，包括如下步骤:将索拉非 尼悬浮在乙醇中，揽拌，滴加对甲苯横酸一水合物的乙醇溶液，揽拌，加热到升溫至25~100 °C，优选75-80°C，滴加水，降溫析晶，即得。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述对甲苯横酸一水合物的乙醇溶液 滴加的溫度控制为0~80°C，优选10~60，更优选20~30°C。9. 一种制备权利要求2所述的结晶形式的方法，其特征在于，包括如下步骤:将甲苯横 酸索拉非尼I晶型悬浮于乙醇或乙醇中，揽拌，升溫至25~100°C，优选75-80°C，更优选80 °C，控溫滴加水，全溶，降溫析晶，即得。10. -种药物组合物，其特征在于，含有有效治疗剂量的权利要求1的化合物或权利要 求2的结晶形式，和药学上可接受的辅料。11. 权利要求1的化合物或权利要求2的结晶形式在制备治疗异常血管生成或渗透性过 高病变相关病症或癌的药物中的应用，其中，所述癌选自白血病、肺癌、膜腺癌、甲状腺癌、 肾癌、肠癌或癌细胞的生长。12. -种联合药物，包含权利要求1的权利要求1的化合物或权利要求2的结晶形式和一 种或多种其他药物，其中所述一种或多种其他药物为细胞毒药物、信号转导抑制剂、抗癌药 或止吐药。
【专利摘要】本发明涉及一种索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物、其结晶形式，其制备方法，含其药物组合物及其在抗癌药物中的应用。
【IPC分类】A61P35/00, A61P35/02, C07D213/81, A61K31/44
【公开号】CN105503715
【申请号】CN201610027864
【发明人】邵玉平, 杨晓玲, 余大海, 郝福, 张泽
【申请人】神威药业集团有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2016年1月17日
【技术领域】
[0001]本发明涉及新型的4-{4-[({ [4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基}羰基）氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺半甲苯磺酸盐一水合物抗癌药物的化合物和结晶形式及其制备 方法，属于药物化学技术领域。
【背景技术】
[0002] W02000/42012A公开了一类ω -羧基芳基取代的二苯脲化合物4-{4-[ ({[4-氯-3- (三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-Ν_甲基吡啶-2-甲酰胺，即索拉非尼，其结构式 如式(I)所示：
[0004] W02000/42012A还公开了该化合物及其盐，例如对甲苯磺酸盐，即甲苯磺酸索拉非 尼，如结构式(II)，其可用于抑制Raf激酶所介导癌细胞生长。
[0006] W02003/068228A尤其涉及式（II)化合物在治疗VEGF信号转导通路介导的疾病（例 如肿瘤）的应用，可用于异常血管生成或高渗透性病症。W02003/0475979A公开了式（II)化 合物与细胞毒或细胞抑制化合物联合用于治疗Raf激酶介导的疾病，例如癌症，如肺癌、胰 腺癌、甲状腺癌、肾癌、肠癌或癌细胞生长。
[0007] 式（I)化合物或其盐可以W02000/42012A或W02000/41698中描述的方法制备。
[0008] W02006/034797A公开了式（II)化合物的3种非溶剂化物(称为多晶型I、II、III)、2 种溶剂化物(一甲醇溶剂化物、一乙醇溶剂化物），其中：多晶型I是热力学稳定型的，于223 ~231°C熔化分解，并且多晶型I甚至通过悬浮液处理后仍是储藏稳定的；多晶型II亚稳态， 具有194°C的转变点；多晶型III，于187~190°C融化。W02009092070A涉及式（II)化合物的2 种溶剂化物，即DMS0溶剂化物多晶型B、NMP溶剂化物多晶型CJ02009/106825A涉及无定型 的式（I)和（Π )化合物。W02010/142678A涉及式（II)化合物的无定型，结晶的式（I)化合物 盐酸盐或其水合物、甲磺酸盐、苯磺酸盐、半苯磺酸盐一水合物共晶和马来酸盐。W02010/ 079498A涉及式（II)化合物的非溶剂化物(多晶型II)，其PXRD图谱在9.7、11.2、13.1、17.7、 18.4、21.4、22.7和24.6±2他6七&处具有衍射峰，05(：图谱显示其在181.25°(3开始融化，在 184.61°(3处有吸热峰。102014/1389054涉及式（11)化合物的半0130溶剂化物。 CN104761492A涉及式（II)化合物的2种非溶剂化物(多晶型B、C)，其中，多晶型C在169.78°C ~179.94°C有放热峰，在232.95°C~238.66°C有吸热峰。W02009/092070A还涉及1种索拉非 尼半甲苯磺酸（1: 〇 . 5)及其多晶型（多晶型A)，其中，所述多晶型A的PXRD图谱在6.6、9.0、 9.6、13.4、14.0、17.2、18.3、20.4、22.8、24.9、27.1±0.2theta 处具有衍射峰。
[0009] W02006/034797A涉及式（II)化合物的多晶型I、多晶型II、多晶型III及其制备方 法，为了获得稳定的晶型，需要高温或长时间搅拌转晶制备，且所得晶型结晶度不高，难于 满足工业化大生产的要求。W02009/092070A的多晶型A是由式（II)化合物的多晶型III在水 悬浮转晶，或者由式（I)化合物的成盐反应后重结晶获得，其中后者需要用到异丙醇（或丙 醇或丙酮）、1_丁基甲基醚溶剂，会造成较大的有机溶剂残留。因此，需要开发一种稳定性 好、安全性高、适于生产的，且具有良好成药前景的索拉非尼盐类的新晶型。
【发明内容】
[0010] 本发明提供了一种具有结构式（III)的化合物，即索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合 物，
[0012] 本发明还提供了一种结构式（III)的化合物的结晶形式，称为多晶型S。本发明的 索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2Θ为13.6 土 0.2°、17·4±0·2°、20·6±0·2°、23·9±0·2°、27.3±0.2°处具有特征峰。进一步地，其在衍 射角2Θ为 13·6±0·2。、14·1±0·2。、17·4±0·2。、20·6±0·2。、21·6±0·2。、23·9±0·2。、 27.3 ± 0.2°处具有特征峰。再进一步地，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
[0013] 更进一步，本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的X-射线粉末衍射 图谱如图1所示。
[0014] 再进一步地，本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的DSC图谱在温度 为133.8~146.2°C处具有吸热峰。
[0015]再进一步地，本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的DSC图谱如图2 所示。
[0016]本发明还提供了一种制备索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的方法，其包 括如下步骤:将索拉非尼悬浮在乙醇中，搅拌，滴加对甲苯磺酸一水合物的乙醇溶液，搅拌， 加热到升温至25~100°C，滴加水，降温析晶，即得。在本发明的一些实施方案中，所述升温 温度优选75-80°C。在本发明的另一些实施方案中，所述，所述对甲苯磺酸一水合物的乙醇 溶液滴加的温度控制为0~80°c，优选10~60，更优选20~30°C。
[0017] 本发明还提供了一种制备索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的方法，其包 括如下步骤:将甲苯磺酸索拉非尼I晶型悬浮于乙醇或甲醇中，搅拌，升温至25~100°C，控 温滴加水，全溶，降温析晶，即得。在本发明的一些实施方案中，悬浮用溶剂乙醇可用甲醇替 代。在本发明的一些实施方案中，所述升温温度优选75-80°C，更优选80°C。
[0018] 本发明还提供了一种药物组合物，其含有有效治疗剂量的索拉非尼半甲苯磺酸盐 一水合物或其多晶型S，和药学上可接受的辅料。
[0019] 本发明还提供索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物或其多晶型S在制备治疗异常血管 生成或渗透性过高病变相关病症或癌的药物中的应用，其中，所述癌选自白血病、肺癌、胰 腺癌、甲状腺癌、肾癌、肠癌或癌细胞的生长。
[0020] 本发明还提供了一种联合药物，包含索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物或其多晶型 和一种或多种其他药物，其中所述一种或多种其他药物为细胞毒药物、信号转导抑制剂、抗 癌药或止吐药。
[0021] 本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的晶体稳定性好、纯度高、结晶 度高、不易吸湿等特点，适于生产，具有良好的成药特性。
【附图说明】
[0022]图1为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的PXRD图谱。
[0023]图2为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的TG-DSC图谱。
[0024] 图3为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的1H-NMR图谱。
[0025] 图4为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的13C_NMR图谱。
[0026] 图5为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的影响因素10天 (92.5%、25°(3放置10天)？乂1?图谱。
[0027]图6为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的影响因素10天TG-DSC 图谱。
[0028]图7为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S和I在介质0.1N盐酸+ 0.15 %吐温80中的溶解度曲线。
[0029]图8为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S和I在介质pH4.5磷酸盐 缓冲液+1 %吐温80中的溶解度曲线。
[0030]图9为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S和I在介质pH6.8磷酸盐 缓冲液+1 %吐温80中的溶解度曲线。
[0031]图10为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S和S不含结晶水在介质 0.1N盐酸+0.3 %吐温80中的溶解度曲线。
[0032]图11为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S和S不含结晶水在pH4.5 磷酸盐缓冲液+1.5 %吐温80中的溶解度曲线。
[0033]图12为本发明的索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S和S不含结晶水在pH6.8 磷酸盐缓冲液+1.5 %吐温80中的溶解度曲线。 具体实施方案
[0034]下面通过实例来进一步解释和说明本发明，但不以任何形式限制本发明。任何形 式的等同替代均落入本发明的保护范围。
[0035] 表征方法
[0036] X-射线粉末衍射(PXRD)图谱的测试仪器为Bruker D8 ADVANCE型X射线衍射仪，测 试条件为Cu靶、Κα线、40kV、40mA，步长为0.02°，扫描速度为8°/min，扫描范围为3°~45°。 [0037] 热重(TG-DSC)图谱的测试仪器为同步热分析仪，编号：Q20SB-432，测试内容:DSC 和TGA，测试条件为从室温25°C开始升温，速率5°C/min，测试温度范围25°C~250°C。
[0038] iH-NMR^C-NMR图谱的测定仪器为Bruker 400MHZ Advance核磁共振仪。
[0039] 实施例1索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的制备
[0040] 于250ml三口瓶中，将4-{4-[({ [4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5g，135.8mmo 1)悬浮在乙醇（15ml)中，搅拌均勾，将对甲苯磺酸 一水合物(2.5g)于7.5ml乙醇中溶解，控温10~15°C滴入反应瓶中。搅拌反应30min，将该悬 浮液加热到80°C。滴加8ml纯化水。待全溶自然降温析晶4~5h，滤出产物。固体用乙醇洗涤 两次(每次l〇ml)，50°C减压干燥，得5.14g终产品，为淡黄色结晶。
[0041 ] 结构表征
[0042] 测试实施例1的产品的PXRD、TG-DSC、^-NMR和13C_NMR图谱，分别见图1、图2、图3和 图4。其TG-DSC表明，索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S在温度133.8~146.2°C具有 吸热峰，峰值为146.2°C，并且（TGA图谱）在10 2~143.4°C有明显失重台阶，此处失重 3.05 %，说明多晶型S为1分子水合物。
[0043]表1X-射线粉末衍射结果 [0044]
[0046]实施例2索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的制备
[0047] 于250ml三口瓶中，将4-{4-[({ [4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5g，135.8mmo 1)悬浮在乙醇（15ml)中，搅拌均勾，将对甲苯磺酸 一水合物（2.5g)于7.5ml乙醇中溶解，控温5~10°C滴入反应瓶中。搅拌反应30min，将该悬 浮液加热到80°C。滴加8ml纯化水。待全溶自然降温析晶4~5h，滤出产物。固体用乙醇洗涤 两次(每次l〇ml)，50°C减压干燥，得4.21g终产品，为淡黄色结晶。
[0048]其具有图1所示的PXRD、图2所示的DSC图谱。
[0049]实施例3索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的制备
[0050] 于250ml三口瓶中，将4-{4-[({ [4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5g，135.8mmo 1)悬浮在乙醇（15ml)中，搅拌均勾，将对甲苯磺酸 一水合物(2.5g)于7.5ml乙醇中溶解，控温20~30°C滴入反应瓶中。搅拌反应30min，将该悬 浮液加热到80°C。滴加8ml纯化水。待全溶自然降温析晶4~5h，滤出产物。固体用乙醇洗涤 两次(每次l〇ml)，50°C减压干燥，得5.34g终产品，为淡黄色结晶。
[0051 ]其具有图1所示的PXRD、图2所示的DSC图谱。
[0052]实施例4索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的制备
[0053] 于250ml三口瓶中，将4-{4-[({ [4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5g，135.8mmo 1)悬浮在乙醇（15ml)中，搅拌均勾，将对甲苯磺酸 一水合物(2.5g)于7.5ml乙醇中溶解，控温60~74°C滴入反应瓶中。搅拌反应30min，将该悬 浮液加热到80°C。滴加8ml纯化水。待全溶自然降温析晶4~5h，滤出产物。固体用乙醇洗涤 两次(每次l〇ml)，50°C减压干燥，得5.21g终产品，为淡黄色结晶。
[0054]其具有图1所示的PXRD、图2所示的DSC图谱。
[0055]实施例5半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S的制备
[0056] 按照CN101065360A(W02006/034797A的同族专利）的方法制备甲苯磺酸索拉非尼 多晶型I。
[0057] 将6.3g4-{4_[({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N_甲基吡 啶-2-甲酰胺悬浮于乙醇中搅拌，加入0.91g对甲苯磺酸一水合物，搅拌下将反应液升温至 74°C，将另外一部分2.2g对甲苯磺酸一水合物用有乙醇溶解后，滴加入上述溶液中，滴加完 毕后，控温反应2小时，优选2小时。在2小时降温至3±2°C，然后控温并继续搅拌1小时，抽 滤，鼓风干燥得到8.08g甲苯磺酸索拉非尼多晶型I。
[0058] 将5g甲苯磺酸索拉非尼多晶型I悬浮于25ml乙醇中，搅拌下加热至80°C，再将8g纯 化水缓慢滴加入上述悬浮液中，待全溶，搅拌下自然降温析晶5小时，析出大量固体，抽滤得 到淡黄色固体，50°C鼓风干燥2小时，得到4.19g产品。
[0059]其具有图1所示的PXRD、图2所示的DSC图谱。
[0060]实施例6索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物晶型S的制备
[0061 ] 将5g甲苯磺酸索拉非尼多晶型I悬浮于25ml甲醇中，搅拌下加热至80°C，再将8g纯 化水缓慢滴加入上述悬浮液中，待全溶，搅拌下自然降温析晶5小时，析出大量固体，抽滤得 到淡黄色固体，50°C鼓风干燥2小时，得到4.03g产品。
[0062]其具有图1所示的PXRD、图2所示的DSC图谱。
[0063] 对比试验
[0064]按照W02009/092070A实施例9的方法制索拉非尼半甲苯磺酸盐无水合物（多晶型 A)〇
[0065] 于100ml三口瓶中，将4-{4-[({ [4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(450mg)，在40°C下用异丙醇(20mL)溶解，冷却至室温(25°C)，滴 加对甲苯磺酸一水合物(225mg)水(0.6mL)溶液，反应完全后，所得溶液冷却至0.5°C，放置2 天，过滤，异丙醇洗涤，干燥，即得。
[0066] 1、稳定性实验
[0067]取上述甲苯磺酸索拉非尼多晶型I、索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物（多晶型S)适 量，将其分别在温度为60°C下放置10天，在相对湿度为92.5%、温度为25°C下放置10天，或 在光照（45001x±5001x)下放置10天。
[0068] 取在相对湿度为92.5 %、25°C放置10天的样品进行XRD、TG-DCS分析，见图5和图6。 另取在温度为60°C下放置10天的样品及在光照(45001x±5001x)下放置10天的样品，进行 检测，其均具有图5所示的XRD图谱、图6所示的TG-DCS。
[0069]取上述处理后的样品，参照中国药典2015版四部指导原则9001中描述的方法进行 HPLC测试。
[0070] HPLC分析的液相条件：检测仪器为Thermo U3000高效液相色谱仪，色谱柱为 Waters Xbridge C18(250*4 · 6mm，5um)，柱温为30°C，检测波长为235nm，流速为lml/min，进 样量为5ul，流动相为pH2.4磷酸盐缓冲溶液为流动相A，乙腈-乙醇(60:40)为流动相B，进行 表2梯度洗脱。稳定性试验结果见表3。
[0071] 表2HPLC测定条件
[0072]
[0073]表3稳定性试验结果
[0074]
[0075] 结果表明：本发明所述方法制得的多晶型S具有良好的热稳定性、高湿稳定性和光 照稳定性。
[0076] 2、吸湿性实验
[0077]参照中国药典2015版四部指导原则9001中描述的方法测定，在相对湿度92.5 %的 条件下测试产品的吸湿性，结果如下表4所示。
[0078] 表4相对湿度为92.5 %时的吸湿性
[0079]
[0080] 结果表明：本发明所述方法制得的多晶型S没有明显的吸湿性。
[0081] 3、平衡溶解度试验
[0082] 在pH 1(0·1Μ盐酸）+0.15%吐温80、pH 4.5(McIlvaine缓冲液）+ 1%吐温80和pH 6.8(McIlVaine缓冲液) + 1%吐温80介质中加入过量的甲苯磺酸索拉非尼多晶型I、索拉非 尼半甲苯磺酸盐一水合物（多晶型S)在溶出杯中配成饱和溶液，在10、20、30、45、60、90、120 分钟时间点取样，过滤，测定。结果见图7、图8和图9。
[0083] 在pH 1(0·1Μ盐酸）+0.3%吐温80、pH 4.5(McIlvaine缓冲液）+ 1.5%吐温80和pH 6.8(1〇11￥3；[116缓冲液)+ 1.5%吐温80介质中加入过量的索拉非尼半甲苯磺酸盐无水合物 (多晶型A)、索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物（多晶型S)在溶出杯中配成饱和溶液，在10、 20、30、45、60、90、120分钟时间点取样，过滤，测定。结果见图10、图11和图12。
【主权项】
1. 具有结构式(III)的化合物，2. -种结构式（III)的化合物的结晶形式，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在衍射 角20为13.6±〇.2°、17.4±〇.2°、2〇.6±〇.2°、23.9±〇.2°、27.3±〇.2°处具有特征峰。3. 根据权利要求2的结晶形式，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角20为13.6 ±0.2°、14.1±0.2°、17.4±0.2°、20.6±0.2°、21.6±0.2°、23.9±0.2°、27.3±0.2°处具 有特征峰。4. 根据权利要求2的结晶形式，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。5. 根据权利要求2的结晶形式，其特征在于，其DSC图谱在溫度为133.8~146.2°C处具 有吸热峰。6. 根据权利要求2的结晶形式，其特征在于，其DSC图谱如图2所示。7. -种制备权利要求2所述的结晶形式的方法，其特征在于，包括如下步骤:将索拉非 尼悬浮在乙醇中，揽拌，滴加对甲苯横酸一水合物的乙醇溶液，揽拌，加热到升溫至25~100 °C，优选75-80°C，滴加水，降溫析晶，即得。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述对甲苯横酸一水合物的乙醇溶液 滴加的溫度控制为0~80°C，优选10~60，更优选20~30°C。9. 一种制备权利要求2所述的结晶形式的方法，其特征在于，包括如下步骤:将甲苯横 酸索拉非尼I晶型悬浮于乙醇或乙醇中，揽拌，升溫至25~100°C，优选75-80°C，更优选80 °C，控溫滴加水，全溶，降溫析晶，即得。10. -种药物组合物，其特征在于，含有有效治疗剂量的权利要求1的化合物或权利要 求2的结晶形式，和药学上可接受的辅料。11. 权利要求1的化合物或权利要求2的结晶形式在制备治疗异常血管生成或渗透性过 高病变相关病症或癌的药物中的应用，其中，所述癌选自白血病、肺癌、膜腺癌、甲状腺癌、 肾癌、肠癌或癌细胞的生长。12. -种联合药物，包含权利要求1的权利要求1的化合物或权利要求2的结晶形式和一 种或多种其他药物，其中所述一种或多种其他药物为细胞毒药物、信号转导抑制剂、抗癌药 或止吐药。
【专利摘要】本发明涉及一种索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物、其结晶形式，其制备方法，含其药物组合物及其在抗癌药物中的应用。
【IPC分类】A61P35/00, A61P35/02, C07D213/81, A61K31/44
【公开号】CN105503715
【申请号】CN201610027864
【发明人】邵玉平, 杨晓玲, 余大海, 郝福, 张泽
【申请人】神威药业集团有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2016年1月17日
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