一种苹果酸卡博替尼化合物及其药物组合物的制作方法
一种苹果酸卡博替尼化合物及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体地涉及一种新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物 及其药物组合物与制备方法。
【背景技术】
[0002] 卡博替尼（Cabozantinib)是一种酿氨酸激酶抑制剂，体外生化和/或细胞检测表 明，卡博替尼抑制RET、MET、VEGFR-l、-2和-3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2受体的酪氨 酸激酶活性。
[0003] 2012年11月美国FDA批准Exelixis公司开发的卡博替尼用于治疗进展期、转 移的甲状腺髓样癌（MTC)患者；商品名为COMETRIQ?。C0METRIQ的活性成分为卡博替尼的 L-苹果酸盐形式，其化学结构如式-I所示。
[0004]
[0005] CN102388024A中公开了卡博替尼L-苹果酸盐的三种固体形式，分别为N-1型结 晶、N-2型结晶、非晶型（无定型）。
[0006] 固体药物的不同晶型存在形式在稳定性上有明显的差异，可以表现为晶型的稳定 存在和晶型转化的现象。根据晶型物质的稳定性不同，可以将药物多晶型分为不稳定型、亚 稳型和稳定型。具备一定的晶型稳定性的药物，有利于保证在临床应用过程中药物的疗效 不发生变化，因此，临床应用的药物需要具备一定的晶型稳定性。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物，及其制备方法。所述新 晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物具有良好稳定性，符合药用要求。
[0008] 本发明提供了一种新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物，化学结构如式I所示，
[0009]
[0010] 其X-射线粉末衍射在下列晶面间距处具有衍射峰：13. 30、11. 44、10. 22、9. 42、 8. 11、7. 57、6. 62、5. 83。 toon] 优选地，本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物的X-射线粉末衍 射在下列晶面间距中一处或多处具有衍射峰：4. 70、4. 55、4. 22、3. 92、3. 85、3. 77、3. 41、 3. 31 ；
[0012] 和/或
[0013] 在下列晶面间距中一处或多处具有衍射峰：5. 58、5. 43、5. 16、5. 00、4. 35、4. 06。
[0014] 进一步优选地，本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物的X射线粉末 衍射图谱基本如图1所示。
[0015] 晶面间距可以通过d值表示，其单位为埃。图1的2 Θ角、d值和相对强度数据如 表1所示。根据布拉格方程2dsin θ = η λ ;其中λ为X射线的波长，n为衍射级数；本发 明中图1由Cu靶衍射获得，波长λ为1. 5406埃。2 Θ角的测定存在误差；一般而言2 Θ角 的误差范围在±0. 2可视作测量误差。
[0016] 更进一步优选地，本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物具有基本如 图2所示的DSC图谱（differential scanning calorimetry,差示扫描量热法）。优选地为 在125±5°C有吸热峰，更优选地为在125±2°C有吸热峰。图2中吸热峰朝向为向上（Endo up) 〇
[0017] 热重分析（Thermogravimetric Analysis, TGA)显示本发明提供的新晶体形式的 苹果酸卡博替尼化合物不含有结晶水。
[0018] 表 1
[0019]
[0020]
[0021] 本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物可以用于制备治疗癌症药物； 优选地，癌症为甲状腺髓样癌；更优选地用于制备治疗进展期、转移的甲状腺髓样癌（MTC) 患者的药物。
[0022] 本发明还提供了一种含有所述新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物的药物组合 物。
[0023] 优选地，所述组合物的制剂形式可以为口服固体制剂（包括但不限于片剂、胶囊 剂）或者肠胃外给药制剂剂（包括但不限于注射剂）。
[0024] 所述组合物还包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体通常是本领域普通 技术人员能够根据具体给药形式而具体选择的。可用本领域熟知技术如常规造粒、混合、溶 解、形成胶囊、冻干等工艺制造本发明的药物组合物。
[0025] 最优选地，所述药物组合物的形式为与市售商品名为C0METRIQ的胶囊剂相同的 药物制剂；药学上可接受的载体为硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉 钠、热解硅石、和硬脂酸。
[0026] 本发明还提供了制备所述新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物的方法，优选地其 步骤为将溶有L-苹果酸卡博替尼的溶液加热后，降温析晶获得。优选地所述溶有L-苹果 酸卡博替尼的溶液的溶剂为体积比为（10~35) :2的丁酮、水混合液。
[0027] 进一步优选地，其步骤为将溶有L-苹果酸卡博替尼的溶液在50~70°C加热2~ 8小时后，降温至15~35°C析晶获得；其中苹果酸卡博替尼与丁酮的比例为lmol : (5~ 17. 5) L。更优选地，降温析晶获得的固体粉碎后，40~50°C真空干燥12~24h，得所述新晶 体形式的苹果酸卡博替尼化合物。
[0028] 对本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物按照《中国药典》开展了稳 定性影响因素试验，结果显示在高温（40°C )、高湿、光照条件下，本发明提供的新晶体形式 的苹果酸卡博替尼化合物具有良好的稳定性，最高单杂、总杂的含量无明显变化。同时在高 温、高湿、光照条件下，本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物吸附的水分少量 增加，为略具引湿性，符合药用要求。
【附图说明】
[0029] 图1本发明新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物的XRPD图谱
[0030] 图2本发明新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物的DSC图谱
[0031] 图3本发明新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物的TGA图谱
【具体实施方式】
[0032] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但本领域技术人员了解，下述实施例 仅是解释说明本发明的目的，不是对本发明保护范围的限制。
[0033] 如无特别说明，实施例中的操作步骤均为常规操作。如无特别说明，本发明中室温 是指 25±10°C。
[0034] 实施例1
[0035] 反应瓶中，加入卡博替尼游离碱5g(10mmol), L-苹果酸1. 34g(10mmol), 丁酮 50mL，氮气保护下60±10°C加热搅拌，加入纯化水10mL，溶清，氮气保护下55°C回流4h，再 加入0. 5g活性炭，脱色lh，趁热过滤，滤液室温析晶搅拌过夜，离心，固体快速粉碎后，40~ 50°C真空干燥12h，得类白色或白色固体粉末。
[0036] 取获得的固体粉末，进行X射线粉末衍射，其XR PD图谱基本如图1所示。
[0037] 实施例2
[0038] 反应瓶中，加入卡博替尼游离碱5g(10mmol), L-苹果酸1. 34g(10mmol), 丁酮 50mL，氮气保护下60± 10°C加热搅拌，加入纯化水5mL，溶清，氮气保护下60°C回流6h，再加 入0. 5g活性炭，脱色lh，趁热过滤，滤液室温析晶搅拌过夜，离心，固体快速粉碎后，40~ 50°C真空干燥24h，得类白色或白色固体粉末。
[0039] 取获得的固体粉末，进行X射线粉末衍射，其XRPD图谱基本如图1所示。
[0040] 实施例3
[0041] 反应瓶中，加入卡博替尼游离碱5g(10mmol), L-苹果酸1. 34g(10mmol), 丁酮 lOOmL，氮气保护下60±10°C加热搅拌，加入纯化水6mL，溶清，氮气保护下50°C回流8h，再 加入0. 5g活性炭，脱色lh，趁热过滤，滤液室温析晶搅拌过夜，离心，固体快速粉碎后，40~ 50°C真空干燥18h，得类白色或白色固体粉末。
[0042] 取获得的固体粉末，进行X射线粉末衍射，其XRPD图谱基本如图1所示。
[0043] 实施例4
[0044] 反应瓶中，加入卡博替尼游离碱5g(10mmol), L-苹果酸1. 34g(10mmol), 丁酮 lOOmL，氮气保护下60± 10°C加热搅拌，加入纯化水10mL，溶清，氮气保护下70°C回流2h，再 加入0. 5g活性炭，脱色lh，趁热过滤，滤液室温析晶搅拌过夜，离心，固体快速粉碎后，40~ 50°C真空干燥18h，得类白色或白色固体粉末。
[0045] 取获得的固体粉末，进行X射线粉末衍射，其XRPD图谱基本如图1所示。
[0046] 实施例5
[0047] 反应瓶中，加入卡博替尼游离碱5g(10mmol), L-苹果酸1. 34g(10mmol), 丁酮 175mL，氮气保护下60± 10°C加热搅拌，加入纯化水10mL，溶清，氮气保护下65°C回流5h，再 加入0. 5g活性炭，脱色lh，趁热过滤，滤液室温析晶搅拌过夜，离心，固体快速粉碎后，40~ 50°C真空干燥12h，得类白色或白色固体粉末。
[0048] 取获得的固体粉末，进行X射线粉末衍射，其XRPD图谱基本如图1所示。
[0049] 实施例6
[0050] 反应藎中，依次加入卡博替尼游离碱100. 3g (0· 2mol)，L-苹果酸26. 9g (0· 2mol), 丁酮3L，温度调至70°C，氮气保护下加热搅拌，内温至65±5°C时，加入纯化水150mL，溶 清，内温至65±5°C开始计时，氮气保护下回流反应5h，再加入10g活性炭5,65±5°C脱色 lh，趁热过滤，滤液转入另一反应釜中，反应液降至约45°C时，开始析出少量白色固体，室温 析晶搅拌过夜，离心，取出快速粉碎后，40~50°C真空干燥24h，得类白色或白色固体粉末 92.7g(收率 72.9% )。
[0051] 取获得的固体粉末，进行X射线粉末衍射，其XRPD图谱基本如图1所示。
[0052] 实施例7
[0053] 取实施例6获得固体粉末进行DSC分析，升温范围50~300°C，升温速率10°C / min，获得图谱如图2所示，图2中吸热峰向上（Endo up)。图2显示在约125°C时有吸热峰。
[0054] 取实施例6获得固体粉末进行TGA分析，升温范围25~600°C，升温速率20°C / min，获得图谱如图3所示。图3表明实施例6获得固体粉末中含有约3 %的吸附水，实施例 6获得固体粉末中不含结晶水。
[0055] 实施例8
[0056] 取实施例6获得固体粉末按照《中国药典》（2010版，二部）附录XIX C的指 导原则，开展了 10天的稳定性影响因素试验（包括强光照射试验、高温试验、高湿度试 验），结果如表2所示。其中HPLC检测条件：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶（C18柱， 250Χ4.6_，5μπι);柱温为25°C ;检测波长为242nm;流速为1.0mL/min ;流动相A为 25mmol/L乙酸铵溶液（调节pH至4. 8)，流动相B为乙腈；梯度洗脱条件如下：
[0060] 由表2中数据可知，除在60°C高温条件，最高单杂、总杂的含量有明显增加外；其 余高温、高湿、光照条件下，本发明提供的L-苹果酸卡博替尼的具有良好的稳定性。
[0061] 在高温、高湿、光照条件下显示，本发明提供的L-苹果酸卡博替尼为略具引湿性， 符合药用要求。
【主权项】
1. 式I所示的苹果酸卡博替尼化合物，其特征在于；所述化合物为晶体形式，其X-射线粉末衍射在下列晶面间距处具有衍射 峰；13. 30、11. 44、10. 22、9. 42、8. 11、7. 57、6. 62、5. 83。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X-射线粉末衍射在下列晶面间距中的一 处或多处具有衍射峰；4. 70、4. 55、4. 22、3. 92、3. 85、3. 77、3. 41、3. 31。3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X-射线粉末衍射在下列晶面间距中的一 处或多处具有衍射峰点58、5. 43、5. 16、5. 00、4. 35、4. 06。4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。5. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于DSC图谱在125±5°C有吸热峰。6. 权利要求1~5中任一项所述化合物在制备治疗癌症药物中的应用。7. 根据权利要求5中所述的应用，其特征在于所述癌症为甲状腺髓样癌。8. 含有权利要求1~5中任一项所述化合物的药物组合物。9. 一种制备权利要求1~5中任一项所述化合物的方法，其特征为将溶有心苹果酸卡 博替尼的溶液加热后，降温析晶获得；所述溶有k苹果酸卡博替尼的溶液的溶剂为体积比 为（10~35) ;2的了丽、水混合液。10. -种制备权利要求1~5中任一项所述化合物的方法，其特征为将溶有k苹果酸 卡博替尼的溶液在50~70°C加热2~8小时后，降温至15~35°C析晶获得；其中k苹果 酸卡博替尼与了丽的比例为Imol ;巧~17. 5) L。
【专利摘要】本发明提供了一种新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物及其制备方法。本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物在高温(40℃)、高湿、光照条件下，具有良好的稳定性，最高单杂、总杂的含量无明显变化。
【IPC分类】A61P35/00, A61K31/47, C07D215/22
【公开号】CN105503717
【申请号】CN201410495691
【发明人】陈庆财, 赵小伟, 赵俊, 李振
【申请人】江苏奥赛康药业股份有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2014年9月24日
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体地涉及一种新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物 及其药物组合物与制备方法。
【背景技术】
[0002] 卡博替尼（Cabozantinib)是一种酿氨酸激酶抑制剂，体外生化和/或细胞检测表 明，卡博替尼抑制RET、MET、VEGFR-l、-2和-3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2受体的酪氨 酸激酶活性。
[0003] 2012年11月美国FDA批准Exelixis公司开发的卡博替尼用于治疗进展期、转 移的甲状腺髓样癌（MTC)患者；商品名为COMETRIQ?。C0METRIQ的活性成分为卡博替尼的 L-苹果酸盐形式，其化学结构如式-I所示。
[0004]
[0005] CN102388024A中公开了卡博替尼L-苹果酸盐的三种固体形式，分别为N-1型结 晶、N-2型结晶、非晶型（无定型）。
[0006] 固体药物的不同晶型存在形式在稳定性上有明显的差异，可以表现为晶型的稳定 存在和晶型转化的现象。根据晶型物质的稳定性不同，可以将药物多晶型分为不稳定型、亚 稳型和稳定型。具备一定的晶型稳定性的药物，有利于保证在临床应用过程中药物的疗效 不发生变化，因此，临床应用的药物需要具备一定的晶型稳定性。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物，及其制备方法。所述新 晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物具有良好稳定性，符合药用要求。
[0008] 本发明提供了一种新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物，化学结构如式I所示，
[0009]
[0010] 其X-射线粉末衍射在下列晶面间距处具有衍射峰：13. 30、11. 44、10. 22、9. 42、 8. 11、7. 57、6. 62、5. 83。 toon] 优选地，本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物的X-射线粉末衍 射在下列晶面间距中一处或多处具有衍射峰：4. 70、4. 55、4. 22、3. 92、3. 85、3. 77、3. 41、 3. 31 ；
[0012] 和/或
[0013] 在下列晶面间距中一处或多处具有衍射峰：5. 58、5. 43、5. 16、5. 00、4. 35、4. 06。
[0014] 进一步优选地，本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物的X射线粉末 衍射图谱基本如图1所示。
[0015] 晶面间距可以通过d值表示，其单位为埃。图1的2 Θ角、d值和相对强度数据如 表1所示。根据布拉格方程2dsin θ = η λ ;其中λ为X射线的波长，n为衍射级数；本发 明中图1由Cu靶衍射获得，波长λ为1. 5406埃。2 Θ角的测定存在误差；一般而言2 Θ角 的误差范围在±0. 2可视作测量误差。
[0016] 更进一步优选地，本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物具有基本如 图2所示的DSC图谱（differential scanning calorimetry,差示扫描量热法）。优选地为 在125±5°C有吸热峰，更优选地为在125±2°C有吸热峰。图2中吸热峰朝向为向上（Endo up) 〇
[0017] 热重分析（Thermogravimetric Analysis, TGA)显示本发明提供的新晶体形式的 苹果酸卡博替尼化合物不含有结晶水。
[0018] 表 1
[0019]
[0020]
[0021] 本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物可以用于制备治疗癌症药物； 优选地，癌症为甲状腺髓样癌；更优选地用于制备治疗进展期、转移的甲状腺髓样癌（MTC) 患者的药物。
[0022] 本发明还提供了一种含有所述新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物的药物组合 物。
[0023] 优选地，所述组合物的制剂形式可以为口服固体制剂（包括但不限于片剂、胶囊 剂）或者肠胃外给药制剂剂（包括但不限于注射剂）。
[0024] 所述组合物还包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体通常是本领域普通 技术人员能够根据具体给药形式而具体选择的。可用本领域熟知技术如常规造粒、混合、溶 解、形成胶囊、冻干等工艺制造本发明的药物组合物。
[0025] 最优选地，所述药物组合物的形式为与市售商品名为C0METRIQ的胶囊剂相同的 药物制剂；药学上可接受的载体为硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉 钠、热解硅石、和硬脂酸。
[0026] 本发明还提供了制备所述新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物的方法，优选地其 步骤为将溶有L-苹果酸卡博替尼的溶液加热后，降温析晶获得。优选地所述溶有L-苹果 酸卡博替尼的溶液的溶剂为体积比为（10~35) :2的丁酮、水混合液。
[0027] 进一步优选地，其步骤为将溶有L-苹果酸卡博替尼的溶液在50~70°C加热2~ 8小时后，降温至15~35°C析晶获得；其中苹果酸卡博替尼与丁酮的比例为lmol : (5~ 17. 5) L。更优选地，降温析晶获得的固体粉碎后，40~50°C真空干燥12~24h，得所述新晶 体形式的苹果酸卡博替尼化合物。
[0028] 对本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物按照《中国药典》开展了稳 定性影响因素试验，结果显示在高温（40°C )、高湿、光照条件下，本发明提供的新晶体形式 的苹果酸卡博替尼化合物具有良好的稳定性，最高单杂、总杂的含量无明显变化。同时在高 温、高湿、光照条件下，本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物吸附的水分少量 增加，为略具引湿性，符合药用要求。
【附图说明】
[0029] 图1本发明新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物的XRPD图谱
[0030] 图2本发明新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物的DSC图谱
[0031] 图3本发明新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物的TGA图谱
【具体实施方式】
[0032] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但本领域技术人员了解，下述实施例 仅是解释说明本发明的目的，不是对本发明保护范围的限制。
[0033] 如无特别说明，实施例中的操作步骤均为常规操作。如无特别说明，本发明中室温 是指 25±10°C。
[0034] 实施例1
[0035] 反应瓶中，加入卡博替尼游离碱5g(10mmol), L-苹果酸1. 34g(10mmol), 丁酮 50mL，氮气保护下60±10°C加热搅拌，加入纯化水10mL，溶清，氮气保护下55°C回流4h，再 加入0. 5g活性炭，脱色lh，趁热过滤，滤液室温析晶搅拌过夜，离心，固体快速粉碎后，40~ 50°C真空干燥12h，得类白色或白色固体粉末。
[0036] 取获得的固体粉末，进行X射线粉末衍射，其XR PD图谱基本如图1所示。
[0037] 实施例2
[0038] 反应瓶中，加入卡博替尼游离碱5g(10mmol), L-苹果酸1. 34g(10mmol), 丁酮 50mL，氮气保护下60± 10°C加热搅拌，加入纯化水5mL，溶清，氮气保护下60°C回流6h，再加 入0. 5g活性炭，脱色lh，趁热过滤，滤液室温析晶搅拌过夜，离心，固体快速粉碎后，40~ 50°C真空干燥24h，得类白色或白色固体粉末。
[0039] 取获得的固体粉末，进行X射线粉末衍射，其XRPD图谱基本如图1所示。
[0040] 实施例3
[0041] 反应瓶中，加入卡博替尼游离碱5g(10mmol), L-苹果酸1. 34g(10mmol), 丁酮 lOOmL，氮气保护下60±10°C加热搅拌，加入纯化水6mL，溶清，氮气保护下50°C回流8h，再 加入0. 5g活性炭，脱色lh，趁热过滤，滤液室温析晶搅拌过夜，离心，固体快速粉碎后，40~ 50°C真空干燥18h，得类白色或白色固体粉末。
[0042] 取获得的固体粉末，进行X射线粉末衍射，其XRPD图谱基本如图1所示。
[0043] 实施例4
[0044] 反应瓶中，加入卡博替尼游离碱5g(10mmol), L-苹果酸1. 34g(10mmol), 丁酮 lOOmL，氮气保护下60± 10°C加热搅拌，加入纯化水10mL，溶清，氮气保护下70°C回流2h，再 加入0. 5g活性炭，脱色lh，趁热过滤，滤液室温析晶搅拌过夜，离心，固体快速粉碎后，40~ 50°C真空干燥18h，得类白色或白色固体粉末。
[0045] 取获得的固体粉末，进行X射线粉末衍射，其XRPD图谱基本如图1所示。
[0046] 实施例5
[0047] 反应瓶中，加入卡博替尼游离碱5g(10mmol), L-苹果酸1. 34g(10mmol), 丁酮 175mL，氮气保护下60± 10°C加热搅拌，加入纯化水10mL，溶清，氮气保护下65°C回流5h，再 加入0. 5g活性炭，脱色lh，趁热过滤，滤液室温析晶搅拌过夜，离心，固体快速粉碎后，40~ 50°C真空干燥12h，得类白色或白色固体粉末。
[0048] 取获得的固体粉末，进行X射线粉末衍射，其XRPD图谱基本如图1所示。
[0049] 实施例6
[0050] 反应藎中，依次加入卡博替尼游离碱100. 3g (0· 2mol)，L-苹果酸26. 9g (0· 2mol), 丁酮3L，温度调至70°C，氮气保护下加热搅拌，内温至65±5°C时，加入纯化水150mL，溶 清，内温至65±5°C开始计时，氮气保护下回流反应5h，再加入10g活性炭5,65±5°C脱色 lh，趁热过滤，滤液转入另一反应釜中，反应液降至约45°C时，开始析出少量白色固体，室温 析晶搅拌过夜，离心，取出快速粉碎后，40~50°C真空干燥24h，得类白色或白色固体粉末 92.7g(收率 72.9% )。
[0051] 取获得的固体粉末，进行X射线粉末衍射，其XRPD图谱基本如图1所示。
[0052] 实施例7
[0053] 取实施例6获得固体粉末进行DSC分析，升温范围50~300°C，升温速率10°C / min，获得图谱如图2所示，图2中吸热峰向上（Endo up)。图2显示在约125°C时有吸热峰。
[0054] 取实施例6获得固体粉末进行TGA分析，升温范围25~600°C，升温速率20°C / min，获得图谱如图3所示。图3表明实施例6获得固体粉末中含有约3 %的吸附水，实施例 6获得固体粉末中不含结晶水。
[0055] 实施例8
[0056] 取实施例6获得固体粉末按照《中国药典》（2010版，二部）附录XIX C的指 导原则，开展了 10天的稳定性影响因素试验（包括强光照射试验、高温试验、高湿度试 验），结果如表2所示。其中HPLC检测条件：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶（C18柱， 250Χ4.6_，5μπι);柱温为25°C ;检测波长为242nm;流速为1.0mL/min ;流动相A为 25mmol/L乙酸铵溶液（调节pH至4. 8)，流动相B为乙腈；梯度洗脱条件如下：
[0060] 由表2中数据可知，除在60°C高温条件，最高单杂、总杂的含量有明显增加外；其 余高温、高湿、光照条件下，本发明提供的L-苹果酸卡博替尼的具有良好的稳定性。
[0061] 在高温、高湿、光照条件下显示，本发明提供的L-苹果酸卡博替尼为略具引湿性， 符合药用要求。
【主权项】
1. 式I所示的苹果酸卡博替尼化合物，其特征在于；所述化合物为晶体形式，其X-射线粉末衍射在下列晶面间距处具有衍射 峰；13. 30、11. 44、10. 22、9. 42、8. 11、7. 57、6. 62、5. 83。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X-射线粉末衍射在下列晶面间距中的一 处或多处具有衍射峰；4. 70、4. 55、4. 22、3. 92、3. 85、3. 77、3. 41、3. 31。3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X-射线粉末衍射在下列晶面间距中的一 处或多处具有衍射峰点58、5. 43、5. 16、5. 00、4. 35、4. 06。4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。5. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于DSC图谱在125±5°C有吸热峰。6. 权利要求1~5中任一项所述化合物在制备治疗癌症药物中的应用。7. 根据权利要求5中所述的应用，其特征在于所述癌症为甲状腺髓样癌。8. 含有权利要求1~5中任一项所述化合物的药物组合物。9. 一种制备权利要求1~5中任一项所述化合物的方法，其特征为将溶有心苹果酸卡 博替尼的溶液加热后，降温析晶获得；所述溶有k苹果酸卡博替尼的溶液的溶剂为体积比 为（10~35) ;2的了丽、水混合液。10. -种制备权利要求1~5中任一项所述化合物的方法，其特征为将溶有k苹果酸 卡博替尼的溶液在50~70°C加热2~8小时后，降温至15~35°C析晶获得；其中k苹果 酸卡博替尼与了丽的比例为Imol ;巧~17. 5) L。
【专利摘要】本发明提供了一种新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物及其制备方法。本发明提供的新晶体形式的苹果酸卡博替尼化合物在高温(40℃)、高湿、光照条件下，具有良好的稳定性，最高单杂、总杂的含量无明显变化。
【IPC分类】A61P35/00, A61K31/47, C07D215/22
【公开号】CN105503717
【申请号】CN201410495691
【发明人】陈庆财, 赵小伟, 赵俊, 李振
【申请人】江苏奥赛康药业股份有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2014年9月24日
最新回复(0)