制备整合酶抑制剂的方法和中间体的制作方法
制备整合酶抑制剂的方法和中间体的制作方法
【专利说明】制备整合酶抑制剂的方法和中间体
[00011 本申请是申请日为2007年09月11日、申请号为201210224990.8、发明名称为"制备 整合酶抑制剂的方法和中间体"的中国专利申请的分案申请。
[0002] 发明的优先权
[0003] 本申请根据35U. S. C. 119(e)要求申请日为2006年9月12日的美国临时专利申请 No. 60/844，020和申请日为2007年3月7的美国临时专利申请No. 60/905，365的优先权。
[0004] 发明背景
[0005][0006][0007] 对于公开号为W0 2004/046115的国际专利申请和公开号为W0 2005/113508的国 际专利申请中报道的4-氧代喹诺酮化合物而言，目前仍需要改善的制备方法。尤其需要操 作更简单或更廉价、提供提高的产率或者无需使用有毒或成本高的试剂的新的合成方法。
[0008] 发明概述
[0009] 本发明提供可用于制备公开号为W0 2004/046115的国际专利申请和公开号为TO 2005/113508的国际专利申请中报道的4-氧代喹诺酮化合物的新的合成方法和合成中间 体。
[0010]因此，在一个实施方案中本发明提供式3的化合物或其盐：
[0012]在另一个实施方案中，本发明提供式5a的化合物或其盐：
[0014]在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式3化合物或其盐的方法：
[0016]所述方法包括将相应的式2化合物或其盐转化为式3化合物或其盐：
[0018]在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式9化合物的方法：
[0020]其中R为&-C6烷基，所述方法包括使相应的式8化合物发生环化：
[0022]在另一个实施方案中，本发明提供式15的化合物或其盐：
[0024]在另一个实施方案中，本发明提供式15a的化合物：
[0026]在另一个实施方案中，本发明提供式16的化合物：
[0028]在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式15的化合物或其盐的方法：
[0030]所述方法包括将相应的式14的化合物转化为式15的化合物或其盐：
[0032]本发明还提供本文中公开的可用于制备4-氧代醌(4-oxoquinone)化合物的其它 合成方法和合成中间体。
[0033] 详述
[0034] 除非另外描述，否则使用下列定义：卤代基为氟代基、溴代基或碘代基。烷基意指 直链和支链基团，但是提及单个的基团，例如丙基仅包括直链基团，支链异构体，例如异丙 基要特别指出。
[0035] 所属领域熟练技术人员应该理解，具有手性中心的化合物可以以光学活性形式和 外消旋形式存在或者被分离。一些化合物可以显示出多晶型。应该理解，本发明包括制备本 文中所述化合物的任何外消旋、光学活性、多晶型、互变异构或立体异构形式，或其混合物 的方法，所属领域公知如何制备光学活性形式的化合物(例如，借助重结晶技术进行外消旋 形式的拆分、由光学活性原料来合成、手性合成，或者使用手性固定相进行色谱分离）。
[0036] 下面针对基团、取代基和范围所列的特定的和优选的值仅仅是为了说明；其并不 排斥基团和取代基的其它定义值或在所定义的范围之内的其它值。
[0037] 具体地说，&-C6烷基可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、 3-戊基或己基。
[0038]匕的一个特定值为甲基。
[0039] Rb的一个特定值为甲基。
[0040] R。的一个特定值为1-咪唑基。
[00411 R的一个特定值为乙基。
[0042]在一个实施方案中，本发明提供一种制备式3化合物或其盐的方法：
[0044]所述方法包括将相应的式2化合物或其盐转化为式3化合物或其盐：
[0046]如下所示，使化合物2与极性非质子溶剂(例如，四氢呋喃)合并并将所述混合物冷 却至低于室温(例如，至约_20°C)则可以方便地进行反应。
[0048] 可以用第一有机金属试剂(例如，二烷基镁、二烷基锌、烷基卤化镁、三烷基铝或金 属氢化物试剂)处理该混合物以形成羧酸盐。例如，可以用约0.5当量的二丁基镁或丁基乙 基镁，或约1当量的丁基乙基镁-丁醇加合物处理所述混合物，以提供化合物A。可以将所得 的混合物与第二有机金属试剂（例如，烷基锂或烷基卤化镁)合并以形成有机金属化合物 (化合物B1或B2)。通常，在降低的温度下进行该处理以实现金属/卤素的交换。例如，可以在 约-50 ± 50°C的温度下将所得混合物与约1.2-2.2当量的烷基锂(例如，约1.8当量的正丁基 锂或叔丁基锂)合并，以提供有机-锂化合物(化合物B1)。在本发明的一个实施方案中，可以 在约-20±20°C的温度下进行金属/卤素交换反应。可以用任何适当的技术(例如，HPLC)监 测金属/卤素交换反应的进展。反应结束时，可以加入3-氯-2-氟苯甲醛(约1.3当量）。可以 用任何适当的技术(例如，HPLC)监测加成反应的进展。可以用任何适当的技术(例如，色谱 法或结晶法)分离化合物3。该方法避免了任何污染问题以及与使用其它试剂(例如，过渡金 属如钯试剂)有关的成本问题。
[0049] 在本发明的一个实施方案中，通过溴化2,4_二甲氧基苯甲酸制备式2化合物或其 盐。可以使用标准溴化条件进行反应。
[0050] 在本发明的一个实施方案中，将式3化合物或其盐转化为式4化合物或其盐：
[0052]将约1-5氢化物当量的硅烷还原剂(例如，苯基二甲基硅烷、聚甲基氢化硅氧烷，或 氯二甲基硅烷，或三烷基硅烷，例如三乙基硅烷）与适当的酸（例如，三氟乙酸、三氟甲磺酸 或乙酸)合并。可以使用约1.2-2.0氢化物当量的三乙基硅烷和约5-10当量的三氟乙酸方便 地进行所述反应。向该混合物中加入化合物3或其盐。可以在降低的温度，例如约0±10°C的 温度下将化合物3或其盐方便地加入到所述混合物中。可以用任何适当的技术(例如，HPLC) 监测反应的进展。反应结束时，可以使用任何适当的技术(例如，色谱法或结晶法)分离化合 物4或其盐。还可以在适当的溶剂中将三氟乙酸加入到化合物3中，之后加入硅烷还原剂来 提供化合物4，从而制得化合物4或其盐。
[0053]可选地，从化合物2形成相应的有机金属化合物并使所述有机金属化合物与化合 物11反应也可以制备化合物4或其盐：
[0055] 其中Ry为适当的离去基团（例如，三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或 对溴苯磺酸酯基等）。
[0056] 在本发明的另一个实施方案中，将式4化合物或其盐转化为式5'化合物或其盐：
[0058]其中R。为离去基团。在适当的溶剂(例如，甲苯或四氢呋喃）中用适当的试剂，例如 亚硫酰氯、草酰氯、氰尿酰氯或l，r-羰基二咪唑进行处理则可以将化合物4的羧酸官能团 转化为活化的物质，例如酰氯或酰基咪唑（imidazol ide)(化合物5 '）。可以将任何适当的离 去基团Rc结合至分子中，条件是随后可以将式5 '化合物转化为式6化合物。在四氢呋喃中， 使用约1当量的1，1'_羰基二咪唑就可以方便地进行所述反应。
[0059]在本发明的另一个实施方案中，可以将式5'化合物或其盐转化为式6化合物或其 盐：
[0061 ]其中尺为&-(：6烷基。例如，可以在适当的溶剂中将式5 '化合物与约1 -5当量的丙二 酸单烷酯盐和约1-5当量的镁盐合并。方便地，可以将式5'化合物与约1.7当量的丙二酸单 乙酯钾和约1.5当量的氯化镁合并。可以将适当的碱，例如三乙胺或咪唑加入到反应中。可 以方便地在升高的温度(例如，约l〇〇±50°C)下进行反应，并且可以用任何适当的技术(例 如，HPLC)监测反应的结束。一旦反应结束，则使用任何适当的技术(例如，色谱法或结晶法） 分离化合物6。
[0062]在本发明的另一个实施方案中，可以将式6化合物或其盐转化为相应的式7化合 物：
[0064] 其中R4PRb各自独立地为Q-C6烷基;且1?为&-〇5烷基。用甲酸酯基团供体，例如二 甲基甲酰胺二烷基缩醛(例如，二甲基甲酰胺二甲基缩醛)或三烷基原甲酸酯进行处理可以 将化合物6转化为活化的次烷基类似物，例如化合物7。反应可以在升高的温度(例如，约100 ±50°C)下进行。可以通过加入酸催化剂，例如链烷酸、苯甲酸、磺酸或无机酸来加速该反 应。可以方便地使用约500ppm-l%的醋酸。可以采用任何适当技术(例如，HPLC)监测反应的 进展。化合物7可以被分离或者可以按照下面的描述直接用于制备式8化合物。
[0065] 在本发明的另一个实施方案中，可以将式7化合物转化为相应的式8化合物：
[0067] 其中烷基。可以将化合物7与（S) -2-氨基-3-甲基-1-丁醇（S-缬氨醇，约 1.1当量)合并，以提供化合物8。可以采用任何适当技术(例如，HPLC)监测反应的进展。式8 化合物可以被分离或者可以按照下面的描述直接用于制备式9化合物。
[0068] 在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式9化合物的方法：
[0070]其中R为&-C6烷基，所述方法包括使相应的式8化合物环化：
[0072] 用甲硅烷基化试剂（例如，N，0-双(三甲基甲硅烷基）乙酰胺、N，0-双(三甲基甲硅 烷基)三氟乙酰胺或六次甲基二硅氮烷)进行处理则可以使化合物8环化而提供化合物9。反 应可以在极性非质子溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈）中 进行。可以加入盐(例如，氯化钾、氯化锂、氯化钠或氯化镁)来加速反应。通常加入约0.5当 量的盐，例如氯化钾。如果需要，则反应可以在升高的温度(例如，约100±20°C)下进行，用 以获得适宜的反应时间。可以采用任何适当的技术(例如，HPLC)监测反应进展。在后处理过 程中，酸可以用来水解因甲硅烷基化试剂与化合 物8的醇部分反应而形成的任何甲硅烷基 醚。常用的酸包括无机酸、磺酸或链烷酸。可用的一种特定酸是含水盐酸。水解结束时，可以 采用任何适当的方法（例如，色谱法或结晶法）分离化合物9。在上述转化中，硅基化 (silating)试剂暂时性地保护醇，其随后被除去。这样就消除了对单独的保护和脱保护步 骤的需要，从而提高了转化效率。
[0073] 在本发明的另一个实施方案中，将式9化合物转化为式10化合物：
[0075] 用适当的碱(例如，氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)进行处理可以将化合物9转化 为化合物10。例如，可以方便地使用约1.3当量的氢氧化钾。该反应可以在任何适当的溶剂， 例如四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇，或其混合物中进行。所述溶剂还可以包括水。可以方便 地使用异丙醇和水的混合物。可以使用任何适当的技术(例如，HPLC)监测反应的进展。通过 酸（例如，盐酸或乙酸)进行处理可以中和最初形成的羧酸盐。例如，可以方便地使用约1.5 当量的乙酸。在中和之后，可以使用任何适当的技术(例如，色谱法或结晶法)分离化合物 10。
[0076] 在本发明的另一个实施方案中，可以通过向包含式10化合物的溶液中加入晶种来 使式10化合物结晶。公开号为W0 2005/113508的国际专利申请中提供了6-(3-氯-2-氟苄 基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹诺酮-3-羧酸的某些 特定晶体形式。将公开号为W0 2005/113508的国际专利申请的全部内容结合入本文作为参 考(尤其参见其中的12-62页）。其中的特定晶体形式被鉴定为晶体形式II和晶体形式III。 经X-射线粉末衍射仪测量，晶体形式II的X-射线粉末衍射图案在下述衍射角2Θ(°)处具有 特征衍射峰:6.56、13.20、19.86、20.84、21.22和25.22。经X-射线粉末衍射仪测量，晶体形 式III的X-射线粉末衍射图案在下述衍射角2Θ(°)处具有特征衍射峰:8.54、14.02、15.68、 17.06、17.24、24.16和25.74。公开号为WO 2005/113508的国际专利申请中还描述了如何制 备晶体形式的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4_二氢喹诺酮-3-羧酸，其外推起始温度为约162.1°C，以及如何制备晶体纯度不小于约 70%的晶种。因此，6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧 代-1，4_二氢喹诺酮-3-羧酸的晶种可以任选地按照公开号为WO 2005/113508的国际专利 申请中的描述来制备。有利地，下列方案I中示出的方法提供化合物10的粗混合物，其可以 直接结晶而提供晶体形式III而无需额外的纯化(例如，无需预先形成另一种多晶型物，例 如晶体形式II，或者无需一些其它形式的预先纯化），参见下面实施例6。
[0077] 当本文中鉴定出的化合物的碱性或酸性足以形成稳定的酸或碱盐时，本发明还提 供这种化合物的盐。这种盐可以用作中间体，例如用以纯化这种化合物。可用的盐例如包括 与酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石 酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α_酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成适当的 无机酸盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
[0078] 使用所属领域公知的标准步骤，例如使碱性足够的化合物，例如胺与适当的提供 阴离子的酸反应，则可以获得盐。还可以例如制得碱金属（例如，钠、钾或锂），或碱土金属 (例如，钙或镁)的羧酸盐。
[0079] 现在通过下列非限制性实施例说明本发明。式10的整合酶抑制剂可以按照下列方 案1所示来制备。
[0080] 方案 1
[0081]
[0082]实施例1:化合物3的制备
[0083] 使化合物2(10g)与192mL THF合并并冷却至-20°C。用21mL溶于庚烷中的1M二丁基 镁溶液和19.2mL溶于己烷中的2.5M正丁基锂溶液连续处理所述混合物，同时将温度维持 在-20°C的温度。加入3-氯-2-氟苯甲醛(7.3g)并使混合物保温至0°C。在该温度下经过2小 时之后，加入55mL 2M的盐酸淬灭反应。分离各相，有机相用92mL乙酸乙酯萃取。用92mL饱和 含水氯化钠洗涤合并的有机层。浓缩有机相，加入200mL庚烷来沉淀产物。过滤浆液并空气 干燥产物，得到化合物3:? NMR(DMS0-d6,400MHz)Sl2.15(br s，lH)，7.81(s，lH)，7.42(t，J = 7.2Hz,lH) ,7.26(t,J = 6.8Hz,lH) ,7.15(t ,J = 7.8Hz,lH) ,6.77(s,lH) ,6.09(d,J = 4.7Hz,lH),5.90(d ,J = 4.9Hz,lH),3.84(s,3H),3.80(s,3H)〇
[0084]可选地，化合物3还可以按照下述方式制备。
[0085] 使化合物2(20g)与300mL THF合并并冷却至-20°C。用75.93g mL溶于庚烷中的丁 基乙基镁-丁醇加合物(BEM-B)和溶于庚烷中的35.08g 28wt%的叔丁基锂溶液连续处理所 述混合物，同时将温度维持在_20°C的温度下。加入3-氯-2-氟苯甲醛（15.80g)并将混合物 保温至〇°C。在该温度下经过2小时之后，加入2M的盐酸淬灭反应。分离各相，用乙酸乙酯萃 取有机相。在硫酸钠上干燥有机相，加入MTBE沉淀产物。过滤浆液并空气干燥产物，得到化 合物3(18.0(^;产率69.1%):1!1應1?(015〇-(16,4001抱）312.15(1^8，1!〇,7.81(8，1!〇,7.42 (t,J = 7.2Hz,lH) ,7.26(t,J = 6.8Hz,lH),7.15(t,J = 7.8Hz,lH),6.77(s,lH),6.09(d,J = 4.7Hz,lH),5.90(d ,J = 4.9Hz,lH),3.84(s,3H),3.80(s,3H)〇
[0086] 还可以按照下列方案所示制备化合物3。
[0088] 使化合物14(10g)与28mL THF和9mL双二甲基氨基乙基醚合并，之后冷却至0°C。加 入异丙基氯化镁(22.9mL，2.07M的THF溶液），使混合物保温至室温过夜。加入另外的异丙基 氯化镁(5mL)以改善转化率，之后加入3-氯-2-氟苯甲醛(4.4mL)。室温下搅拌2小时，之后加 入38.6g 14wt %的异丙基氯化镁氯化锂复合物的THF溶液。室温下搅拌过夜，之后向反应混 合物中鼓入C02。当转化结束时，用2M的盐酸将反应淬灭至pH〈3。分离各相，有机相用乙酸乙 酯萃取。用饱和含水氯化钠洗涤合并的有机层。浓缩有机相并加入MTBE沉淀产物。过滤浆液 并空气干燥产物，得到化合物3:咕 NMR(DMS〇-d6，400MHz)δ12 · 15(br s，1H)，7 · 81 (s，1H)， 7.42(t,J = 7.2Hz,lH) ,7.26(t,J = 6.8Hz,lH) ,7.15(t,J = 7.8Hz,lH) ,6.77(s,lH) ,6.09 (d ,J = 4.7Hz,lH),5.90(d ,J = 4.9Hz,lH),3.84(s,3H),3.80(s,3H)〇
[0089] 还可以按照下列方案所示制备化合物3。
[0091]实施例2:化合物4的制备。
[0092] 将三乙基硅烷(6.83g)加入到已经在冰浴中预先冷却的三氟乙酸（33.13g)中。将 化合物3(10g)加入到混合物中，使温度保持低于15°C。搅拌2小时，之后加入MTBE沉淀产物。 过滤浆液并用另外的Μ??Ε洗涤产物。干燥之后分离到9.12g化合物4 :咕NMR(DMS〇-d6， 400MHz)5l2.11(br s,1H),7.47(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.14-7.08(m,2H),6.67(s,1H), 3.87- 3.84(m，8H)〇
[0093]可选地，化合物4可以按照下述方式制备。
[0094] 将三乙基硅烷（7.50g)加入到已经在冰浴中预先冷却的三氟乙酸（49.02g)中。将 化合物3 (14.65g)加入到混合物中，保持温度低于15°C。搅拌1小时之后，加入17.63g乙酸钠 在147mL甲醇中所形成的溶液。将混合物加热至回流保持3小时，之后冷却至0°C。过滤浆液 并用另外的甲醇洗涤产物。干燥之后分离出12.3 8化合物4(产率89.7%):1!1匪1?(0150-(16， 400MHz)5l2.11(br s,1H),7.47(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.14-7.08(m,2H),6.67(s,1H), 3.87- 3.84(m，8H)〇
[0095] 实施例3:化合物5a的制备。
[0096] 室温下使咪唑（0.42g)和1，Γ-羰基二咪唑（5.49g)在30mL THF中成浆。一次性加 入化合物4(10g)，在室温下搅拌混合物直至经HPLC鉴定反应已经结束。过滤所得的浆液并 用MTBE洗涤固体。干燥所述固体，得到化合物5a: 4匪R(DMS〇-d6，400MHz)δ7.99(s，1H)， 7.52(s,lH),7.41-7.38(m,lH),7.30(s,lH),7.12-7.08(m,2H),7.04(s,lH),6.81(s,lH), 3.91(s，2H)，3.90(s，3H)，3.79(s，3H)。
[0097] 实施例4:化合物6a的制备。
[0098] 室温下使咪唑（0.42g)和1，Γ-羰基二咪唑（5.49g)在30mL THF中成浆。一次性加 入化合物5a(10g)并在室温下搅拌混合物4小时，以形成化合物5a的浆液。在分离烧瓶中使 8.91g丙二酸单乙酯钾在40mL THF中成浆。加入氯化镁(4.40g)，将所得的浆液保温至55°C 保持90分钟。将化合物5a的浆液转移至氯化镁/丙二酸单乙酯钾混合物中并在55°C的温 度 下搅拌过夜。之后将混合物冷却至室温并滴加80mL28wt%的含水H 3P〇4进行淬灭。分离各相， 用NaHS〇4、KHC03和NaCl水溶液连续洗涤有机相。将有机相浓缩成油，之后用乙醇共蒸发。将 所得的固体溶解在30mL乙醇和6mL水中。冷却以结晶化合物6a。过滤分离固体并用含水乙醇 洗涤产物。干燥之后得到化合物6a:4 NMR(DMS〇-d6，400MHz)δ7.51(s，lH)，7.42-7.38(m， 1H)，7·12-7.10(m，2H)，6.70(s，lH)，4.06(q，J=7.0Hz，2H)，3.89(s，8H)，3.81(s，2H),1.15 (t ,J = 7.0Hz,3H)〇
[0099]可选地，化合物6a可以按照下述方式制备。
[0100] 室温下使羰基二咪唑（l〇.99g)在60mL THF中成浆。一次性加入化合物4(20g)，在 室温下搅拌混合物30分钟以形成化合物5a的浆液。在分离烧瓶中使15.72g丙二酸单乙酯钾 在100mL THF中成浆。加入氯化镁(6.45g)并将所得的浆液保温至55°C保持5小时。将化合物 5a的浆液转移至氯化镁/丙二酸单乙酯钾混合物中并在55°C的温度下搅拌过夜。之后将混 合物冷却至室温并用120mL 28wt %的含水H3P〇4淬灭。分离各相，用KHC03和NaCl水溶液连续 洗涤有机相。将有机相浓缩成油，之后与乙醇共蒸发。将所得固体溶解在l〇〇mL乙醇和12mL 水中。冷却以结晶化合物6a。过滤分离固体并用含水乙醇洗涤产物。干燥之后得到21.74g化 合物6a(产率89% ):咕 NMR(DMS〇-d6,400ΜΗζ)δ7 · 51 (s，1H)，7 · 42-7 · 38(m, 1H)，7 · 12-7 · 10 (m,2H),6.70(s,lH) ,4.06(q ,J = 7.0Hz , 2H), 3.89(s ,8H), 3.81 (s , 2H), 1.15(t ,J = 7.0Hz , 3H)〇
[0101] 实施例5:化合物9a的制备。
[0102] 将化合物6a(20g)与6.6g二甲基甲酰胺二甲基缩醛、66g甲苯和0.08g冰醋酸一起 搅拌。将混合物保温至90°C保持4小时。之后将混合物冷却至室温并加入5.8g(S)-2-氨基- 3-甲基-1-丁醇。室温下搅拌混合物1小时，之后浓缩成稠油。加入二甲基甲酰胺(36g)、氯化 钾（1.8g)和双(三甲基甲硅烷基）乙酰胺(29.6g)，并将混合物保温至90°C保持1小时。将混 合物冷却至室温，用200g二氯甲烷稀释。加入稀盐酸(44g，约1N)，在室温下搅拌混合物20分 钟。分离各相，用水、含水碳酸氢钠和水连续洗涤有机相。将溶剂交换为乙腈，将体积调节至 160mL。将混合物加热至澄清、稍微冷却、加入晶种并冷却以结晶化合物9a。过滤分离产物并 用另外的冷乙腈洗涤。经真空干燥得到化合物9a: 4 NMR(DMS〇-d6，400MHz)δ8.61 (s，1H)， 7.86(s，lH)，7.45(t，J=7.4Hz，lH)，7·26(s，lH)，7.23-7·14(m，2H)，5·10(br s，lH),4.62 (br s,lH),4.18(q,J=7.0Hz,2H),4.03(s,2H),3.96(s,3H),3.92-3.84(m,lH),3.78-3.75 (m,lH),2.28(br s, 1H), 1.24(t ,J = 7.0Hz , 3H), 1.12(d ,J = 6.4Hz , 3H) ,0.72(d ,J = 6.4Hz, 3H)〇
[0103] 可选地，化合物9a可以按照下述方式制备。
[0104] 将化合物6a (50g)与17 · 5g二甲基甲酰胺二甲基缩醛、90g DMF和0 · 2g冰醋酸一起 搅拌。将混合物保温至65°C保持3小时。之后将混合物冷却至室温并加入14.5g(S)-2-氨基- 3-甲基-1-丁醇和25g甲苯。室温下将混合物搅拌过夜，之后进行蒸馏浓缩。加入氯化钾 (4.5g)和双(三甲基甲硅烷基）乙酰胺(80.2g)，将混合物保温至90°C保持2小时。将混合物 冷却至室温并用250g二氯甲烷稀释。加入稀盐酸（110g~1N)，在室温下搅拌混合物30分钟。 分离各相，用水、含水碳酸氢钠和水连续洗涤有机相。通过蒸馏将溶剂交换为乙腈。将混合 物加热至澄清，稍微冷却，加入晶种并冷却以结晶化合物9a。过滤分离产物并用另外的冷乙 腈洗涤。经真空干燥得到48.7g (产率81 % )化合物9a: 4匪R(DMS〇-d6，400MHz) δ8.61 (s， lH),7.86(s,lH),7.45(t,J=7.4Hz,lH),7.26(s,lH),7.23-7.14(m,2H),5.10(br s,lH), 4.62(br s,lH),4.18(q,J=7.0Hz,2H),4.03(s,2H),3.96(s,3H),3.92-3.84(m,lH),3.78-3.75(m,lH) ,2.28(br s , 1H), 1.24(t ,J = 7.0Hz , 3H), 1.12(d ,J = 6.4Hz , 3H), 0.72(d ,J = 6·4Hz，3H)〇
[0105]实施例6:化合物10的制备。
[0106] 使化合物9a(6.02g)在36mL异丙醇和24mL水中成浆。加入含水氢氧化钾（2.04g， 45wt%的溶液)并将混合物保温至40°(3。3小时之后加入1.13g冰醋酸，用10mg化合物10引发 混合物结晶。在冰浴中冷却混合物2小时，过滤分离固体。用含水异丙醇洗涤滤饼并干燥，得 到化合物 10:? NMR(DMS0-d6,400MHz)Sl5.42(s，lH)，8.87(s，lH)，8.02(s，lH) ,7.48-7.45 (m,2H),7.23(t,J = 6.8Hz,lH) ,7.17(t,J = 7.8Hz,lH) ,5.18(br s,lH) ,4.86(br s,lH), 4.10(s,2H),4.02(s,3H),3.97-3.96(m,lH),3.79-3.76(m,lH),2.36(br s,1H),1.14(d,J = 6.3Hz,3H),0.71(d ,J = 6.3Hz,3H)〇
[0107] 实施例7:化合物13的制备。
[0108] 按照上面实施例5中的描述将化合物7a转化为化合物9a则产生第二种产物，据信 这是由于在(S)-2_氨基-3-甲基-1-丁醇试剂中存在(S)-2_氨基-4-甲基-1-戊醇所导致的。 如下所示，单独合成化合物13用以鉴定所述第二种产物。
[0110] 使用与上述实施例6中化合物10的制备相类似的步骤由化合物12制备化合物13。 按照所述的后处理方式，将产物萃取至苯甲醚中。除去溶剂之后分离出泡沫状的希望的产 * :1HMffi(DMS0-d6,400MHz)S8.80(s，lH)，8.02(s，lH)，7.48-7.44(m，2H)，7.23(t，J = 7.2Hz,lH),7.16(t,J=7.6Hz,lH),5.19(br s,1H),4.09(s,2H),4.00(s,3H),3.77(br s, 2H) ,1.94-1.87(m,lH) ,1.82-1.75(m,lH),1.43(hept,J = 6.4Hz,lH),0.89(dJ = 6.4Hz, 3H),0.85(d ,J = 6.8Hz,3H)〇
[0111] 中间体化合物12可以按照下述方式制备。
[0112] a.采用与化合物9a的制备方式类似的步骤由化合物6a制备化合物12,只是使用 (S)-( + )-2-氨基-4-甲基-1-戊醇代替(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇。将最终的乙腈溶液浓缩 至干之后分离出泡沫状的希望的产物:4 NMR(DMS〇-d6，400MHz)δ8.54(s，1H)，7.86(s，1H)， 7.46-7.43(m，lH)，7.25(s，lH)，7.22-7.14(m，2H)，4.97(br s，lH),4.20-4.16(m，2H),4.03 (s,2H),3.95(s,3H),3.73(br s,2H),1.83-1.82(m,1H),1.72-1.69(m,1H),1,43(hept,J= 6.4Hz,lH),1.24(t ,J = 7.2Hz,3H),0.88(d ,J = 6.4Hz,3H),0.84(d ,J = 6.4Hz,3H)〇
[0113] 正如公开号为WO 2004/046115的国际专利申请中所述的，化合物13可以用作HIV 整合酶抑制剂。因此，本发明还提供化合物13或其盐，以及制备化合物13或其盐的方法。本 发明还提供包含化合物10或其盐和化合物13或其盐的组合物，以及包含化合物9a或其盐和 化合物12或其盐的组合物。这种组合物可以用于制备公开号为W02004/046115的国际专利 申请中描述的整合酶抑制剂。
[0114] 可选地，可以按照下列示意性实施例8-12中的描述，由化合物2制备化合物10,所 述实施例基于lkg原料。
[0115] 实施例8:式3化合物的制备。
[0117]将化合物2与无水四氢呋喃合并并保温至形成溶液或稀浆液。将所述混合物冷却 至-20至_30°C，加入溶于庚烷中的丁基乙基镁。在单独反应器中将溶于己烷中的正丁基锂 与冷的（-20至_30°C)四氢呋喃合并。将化合物2/丁基乙基镁浆液转移至正丁基锂溶液中， 同时将混合物温度保持在-20至_30°C的温度下。用HPLC监测锂/卤素交换反应的完成。一旦 反应结束则加入3-氯-2-氟苯甲醛的四氢呋喃溶液。1小时之后将混合物保温至0°C，用HPLC 监测反应的完成。一旦反应结束则用含水盐酸将反应淬灭至pH为1-3。分离各相，用乙酸乙 酯萃取水相2次。在18-25°C的温度下用硫酸钠干燥合并的有机相。过滤除去硫酸钠，之后将 溶剂交换为MTBE并将所得的浆液冷却至0°C。过滤分离产物，用冷MTBE洗涤并在匪T 40°C下 干燥，得到化合物3。
[0119] 1 ·向反应器（1)进料1.00kg化合物2和8.7kg THF。
[0120] 2.将混合物加热至45-50°C以溶解所有固体，或者直至形成稀的、均匀的浆液，且 在反应器底部无静止的重固体。
[0121] 3.将反应器(1)的内容物冷却至-20至_30°C。
[0122] 4.向反应器（1)进料BuEtMg(15%w/w,庚烧中）（~1.8kg;0.6eq.)，在添加过程中 使反应混合物的温度保持低于_20°C。
[0123] 5.在单独的反应器(2)中进料2.6kg THF并冷却至-20至-30°C。
[0124] 6.向反应器(2)进料n_BuLi(己烷中）（1.9kg，1.8eq.)，在添加过程中使温度保持 低于-20°C。
[0125] 7.将反应器(1)的内容物转移至反应器(2)，在添加过程中使温度保持低于_20°C。
[0126] 8.向反应器(3)进料0.5kg THF并冷却至-20至-30°C。
[0127] 9.将反应器(3)的内容物转移至反应器（1)中，之后转移至反应器(2)中作为冲洗 液。
[0128] 10.在反应器的内容物被合并之后的约15分钟时，从反应混合物中取样并用HPLC 分析，以确定锂/卤素交换的完成。（通常剩余1-8%的化合物2。如果化合物2的量大于8%， 则在至少30分钟之后再次取样，之后进料另外的n-BuLi)。
[0129] 11.在适当的容器中合并0.79kg醛和0.79kg THF。
[0130] 12.将容器中的内容物进料至反应器中。在添加过程中使反应混合物的温度保持 低于-20°C。
[0131 ] 13.在_20°C的温度下搅拌反应混合物1小时，之后保温至0°C。
[0132] 14.用2M HC1(~3.8kg)将pH调节至1-3,从而淬灭反应混合物。
[0133] 15.分离各相。
[0134] 16.用2.3kg EtOAc萃取水相。
[0135] 17.用2.3kg EtOAc萃取水相。
[0136] 18.弃去水相。
[0137] 19.合并有机相，用2kg Na2S〇4干燥至少1小时。在加入Na2S〇4之前应该使有机相的 温度为20_25°C。
[0138] 20.过滤浆液以除去Na2S〇4。
[0139] 21.通过真空蒸馏至~1.5L(应该形成稠的浆液)而浓缩合并的有机相。
[0140] 22.向浆液中进料2.8kg甲基叔丁基醚(MTBE)。
[0141] 23.将混合物浓缩至~1.5L。
[0142] 24.向浆液中进料2.8kg MTBE。
[0143] 25.将混合物浓缩至~1.5匕
[0144] 26.向浆液中进料 1.9kg MTBE。
[0145] 27.将浆液冷却至~0°C，过滤分离化合物3。
[0146] 28.用1.9kg预冷却至~0°C的MTBE冲洗蒸馏釜。
[0147] 29.脱除滤饼中的液体直至得到颗粒状固体。如果需要可以通过在6体积的85:15 甲苯:HOAc中重新成浆来改善化合物3的纯度。
[0148] 30.在真空、<40°C下干燥湿滤饼。
[0149] 实施例9.式4化合物的制备。
[0151]将化合物3与三氟乙酸合并并搅拌形成溶液。将溶液冷却至-3至3°C并加入三乙基 硅烷，同时将温度保持在NMT 15°C的温度下。用HPLC监测反应的完成。一旦反应结束则加入 MTBE来沉淀化合物4并将混合物冷却至0°C。过滤分离产物，用MTBE洗涤并在NMT 60°C的温 度下干燥，得到化合物4。
[0153] 1.将1.00kg化合物3溶解在1.7kg TFA中。
[0154] 2.将反应混合物冷却至-3至3°C。
[0155] 3.将0.4kg三乙基硅烷进料至反应混合物中。在添加过程中使反应混合物的温度 保持低于15°C。
[0156] 4.在添加三乙基硅烷30分钟之后取样反应混合物，用HPLC进行分析以验证化合物 3完全转化为化合物4。
[0157] 5.将4.0kg MTBE进料至反应混合物中，在添加过程中使混合物的温度保持低于15 V。
[0158] 6.将混合物冷却至0°C并搅拌至少30分钟。
[0159] 7.过滤分离化合物4,用1.6kg MTBE冲洗反应釜。
[0160] 8.在真空、<60°C下干燥所得的化合物4。
[0161] 注:可以通过在4体积的丙酮中重新成浆来改善化合物4的纯度。将浆液保温至40 °C保持2小时并冷却至18-25°C保持12小时，之后过滤并用两个1体积份的丙酮洗涤。
[0162] 实施例10:式6a化合物的制备。
[0163]
[0164]将羰基二咪唑和咪唑与无水四氢呋喃合并。将化合物4加入到该混合物中以形成 化合物5a，用HPLC监测反应。在单独的反应器中将丙二酸单乙酯钾与四氢呋喃合并，之后加 入无水氯化镁，同时保持温度为匪T 30°C。将所得浆液保温至50°C并保持至少2小时，之后 加入化合物5a的混合物。用HPLC监测反应。一旦形成化合物5a的反应结束，则将混合物冷却 至18-25°C并将其加入到含水磷酸中进行淬灭。用硫酸氢钠、盐水、碳酸氢钾和盐水的水溶 液洗涤有机相，之后精滤。将溶剂交换为无水乙醇。加入水，将混合物保温至固体溶解，冷却 至约40°C，加入化合物6a作为晶种并冷却至0-5°C。过滤产物，用冷的含水乙醇洗涤并在NMT 40°C的温度下干燥，得到化合物6a。
[0166] 步骤：
[0167] 1.将0.55kg CDI和0.042kg咪唑进料至反应器1中。
[0168] 2.将2.67kg THF进料至反应器1中并搅拌以形成浆液。
[0169] 3.将1.00kg化合物4分几次进料至反应器1中，以缓解C〇2气体的释放。该添加为吸 热过程。
[0170] 4.将0.89kg KEM进料至反应器2中。
[0171] 5.将4.45kg THF进料至反应器2中并搅拌以形成浆液。
[0172] 6.将0.44kg MgCl2进料至反应器2中（可以分几次加入以缓解放热）。
[0173] 7.将反应器的内容物保温至2_50°C并在该温度下搅拌至少2小时。
[0174] 8.将反应器1的内容物转移至反应器2中。如果转移非常迅速则混合物会暂时变得 粘桐。
[0175] 9.在50°C的温度下搅拌反应器2的内容物至少12小时。
[0176] 10.将浆液冷却至室温。
[0177] 11.将反应混合物转移至7.0kg 28wt%的含水H3P〇4中（2.3kg 85wt%H3P〇4溶解在 4.7kg H20中），从而淬灭反应。该添加是放热过程。水层的最终pH应该为1-2。
[0178] 12.用 1.2kg 20wt%的含水NaHS〇4(0.24kg NaHS〇4溶解在0.96kg H20中）洗涤有机 (上层)相。水层的最终pH应该为1 -2。
[0179] 13.用 1.2kg 20wt%的含水NaCl(0.24kg NaCl溶解在0.96kg H20中）洗涤有机（上 层)相。
[0180] 14.用5.0kg 10wt%的含水KHC03(0.50kg KHC03溶解在4.5kg H20中）洗涤有机（上 层)相。水层的最终pH应该为8-10。
[0181] 15.用 1.2kg 20wt%的含水NaCl(0.24kg NaCl溶解在0.96kg H20中）洗涤有机（上 层)相。水层的最终pH应该为7-9。
[0182] 16.浓缩有机相并将溶剂交换为EtOH。
[0183] 17.将浓度调节至~3.5L/kg进料。
[0184] 18.进料0.6体积的水。
[0185] 19 ·保温至70_80°C以形成透明溶液。
[0186] 20.冷却至40°C并用0.1 wt %化合物6引发结晶。
[0187] 21.缓慢冷却至5°C。
[0188] 22.保持至少2小时。
[0189] 23 .过滤并用2个 1.35kg体积份的50 : 50Et0H: H20洗涤滤饼（1.2kg EtOH与 1.5kg h2〇合并）。
[0190] 24.在低于50°C的温度下干燥滤饼。
[0191] 实施例11:式9a化合物的制备。
[0193] 将化合物6a与甲苯、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和冰醋酸合并，之后保温至100 °C。用HPLC监测反应。一旦形成化合物7a的反应结束则将混合物冷却至18-25°c，之后加入 (S)-( + )-缬氨醇。用HPLC监测反应。一旦形成化合物8a的反应结束则浓缩混合物。将剩余物 与二甲基甲酰胺、氯化钾和N，0-双三甲基甲硅烷基乙酰胺合并并保温至100°C。用HPLC监测 反应。一旦反应结束则冷却混合物并加入二氯甲烷。将含水盐酸加入以使化合物9a脱甲硅 基化。用TLC监测该反应。一旦结束则用水、含水碳酸氢钠和水洗涤有机相。将溶剂交换为乙 腈并保温混合物。向混合物中加入晶种并冷却以结晶化合物9a。过滤产物，用冷的乙腈洗涤 并在NMT 40°C的温度下干燥，得到化合物9a。
[0195] 1.向反应器1中进料1.00kg化合物6a。
[0196] 2.将0.33kg N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（1.169)、0.0011^冰醋酸和3.31^甲苯 进料至反应器1中。
[0197] 3.将混合物保温至~100°C(注意到在该操作过程中一些MeOH可能馏出）。
[0198] 4.1小时之后经HPLC监测反应应结束（明显地剩余~2%的化合物6a)1。
[0199] 5.将反应器1中的混合物冷却至18_25°C。
[0200] 6.将溶解在1.0kg甲苯中的0. 29kg(S)_( + )_缬氨醇（l.leq)进料至反应器1中，在 室温下继续搅拌。
[0201] 7.1小时之后经HPLC监测反应应结束(〈1 %的化合物6a)。
[0202] 8.将反应器1中的内容物浓缩至~2L/kg。
[0203] 9.将1.8kg DMF、0.09kg氯化钾(0.5eq.)和1.13kg N，0-双三甲基甲硅烷基乙酰胺 (2.2eq·)进料至反应器1中。
[0204] 10.将反应器1中的混合物保温至~100°C。
[0205] 11.在~1小时后反应应结束(剩余~5 %的化合物8a)。
[0206] 12.将反应器1的内容物冷却至18-25°C。
[0207] 13.将10kg DCM进料至反应器1中。
[0208] 14.经~15分钟将2.0kg 1N的含水HC进料至反应器1中，保持混合物的温度<35°C。
[0209] 15.搅拌混合物至少10分钟，以使化合物8a脱甲硅基化。用TLC监测脱甲硅基化反 应的进展2。
[0210] 16.分离各相。
[0211] 17.用4.0kg水洗涤有机相。
[0212] 18.用4.0kg 5%的含水碳酸氢钠洗涤有机相。
[0213] 19.用4.0kg水洗涤有机相。
[0214] 20.通过蒸馏将有机相浓缩至~1.5L/kg化合物6a。
[0215] 21.通过蒸馏将溶剂交换为ACN，直至形成浆液。将最终体积调节至~8L/kg化合物 6a 〇
[0216] 22.将混合物加热至回流以重新溶解固体。
[0217] 23.将溶液冷却至75°C并进料化合物9a晶种。
[0218] 24.经至少2小时将混合物冷却至0°C并在该温度下保持至少1小时。
[0219] 25 ·过滤分离化合物9a，用1 · 6kg7令的ACN洗涤湿滤饼。
[0220] 26.在真空、<40°C下干燥湿滤饼。
[0221] 注：
[0222] 1.依据人造基线放大化合物6a的HPLC AN。该步骤的HPLC显示，相对于化合物8a而 言仅有2%的化合物6a。试验表明加入更多试剂和延长反应时间通常不会进一步减少观察 到的化合物6a的水平。
[0223] 2.TLC 法：
[0224] 洗脱溶剂：100%的乙酸乙酯，
[0225] 甲硅烷化的化合物9a Rf:0.85,化合物9a Rf:0.50。
[0226] 实施例12:式10化合物的制备。
[0228]将化合物9a与含水异丙醇合并并保温至30_40°C。加入含水氢氧化钾，用HPLC监测 反应。一旦反应结束则加入冰醋酸并将混合物保温至60-70°C。热过滤所述溶液并将其冷却 至55-65°C。向溶液中加入晶种(参见公开号为W0 2005/113508的国际专利申请)并冷却至0 °C。过滤分离产物，用冷的异丙醇洗涤并在NMT 50°C的温度下干燥，得到化合物10。
[0230] 1.将1.00kg化合物9a进料至反应器1中。
[0231] 2.将4.7kg异丙醇和4.0kg水进料至反应器1中。
[0232] 3.将0.34kg 45%的含水Κ0Η进料至反应器1中。
[0233] 4.将反应器1中的混合物保温至30_40°C。
[0234] 5 ·当水解结束时加入0 · 19kg冰醋酸。
[0235] 6.将混合物保温至60_70°C并精滤进入反应器2的溶液。
[0236] 7.将反应器2中的混合物冷却至55_65°C。
[0237] 8.用在0.28体积的6:4异丙醇:水中形成浆液的化合物10作为晶种(参见公开号为 W0 2005/113508的国际专利申请）。
[0238] 9.经至少2小时将混合物冷却至18_25°C并搅拌形成浆液。
[0239] 10.将混合物冷却至0°C并搅拌至少2小时。
[0240] 11.过滤分离化合物10,用3x 1S的冷异丙醇:水(6:4)溶液洗涤滤饼。
[0241] 12.在真空、<50°C下干燥分离的固体。
[0242]实施例13:化合物15的制备
[0244] 将双二甲基氨基乙基醚（2.84g)溶解在42mL THF中并在冰浴中冷却。缓慢地依次 加入异丙基氯化镁(8.9mL，2M的THF溶液）以及随后的化合物14 (5g，溶解在5mL THF中）。使 混合物保温至室温并搅拌过夜。接下来，加入2. lmL 3-氯-2-氟苯甲醛。搅拌~1小时之后， 用2N HC1将混合物淬灭至pH为~7。将产物萃取至乙酸乙酯中，在硫酸钠上干燥有机相。将 溶剂交换为庚烷以沉淀产物，加入庚烷:MTBE (4:1)混合物以形成浆液。过滤之后在甲苯中 成浆，过滤并真空干燥，得到化合物 15:? NMR(CD3CN，400MHz)S7.47(s，lH)，7.41-7.35(m， 2H),7.15(t,J=7.4Hz,lH),6.66(s,lH),6.21(br s,1H),3.90(s,3H),3.87(br s,lH), 3.81(s,3H)〇
[0245] 实施例14:化合物15a的制备
[0247] 在室温下合并化合物14(5g)、异丙基氯化镁(8.9mL，2M的THF溶液)和THF(56mL)， 之后将其保温至50°C保持~5小时。冷却至室温并搅拌过夜，之后滴加2. lmL 3-氯-2-氟苯 甲醛以形成浆液。搅拌过夜之后过滤分离固体并用MTBE洗涤，得到化合物15a。
[0248] 实施例15:化合物16的制备
[0250] 将三乙基硅烷（1.2mL)加入到已经在冰浴中预冷却的三氟乙酸（2.3mL)中。将化合 物15(1.466g)加入到混合物中，保持温度低于5°C。搅拌~2小时之后加入冰淬灭反应。用 DCM萃取产物，用含水NaHC03洗涤有机相。在Na2S〇4上干燥有机相并浓缩至干。用硅胶柱色谱 纯化产物，得到 1 · 341 g化合物 16:4 NMR(CDC13，400MHz) δ7 · 20 (t，J = 7 · OHz，1H)，6 · 99-6 · 91 (m，3H)，6.46(s，lH)，3.91(s，3H)，3.81(s，5H)。
[0251]所有公开文献、专利、专利文件都结合进来作为参考，就如其单独地结合进来作为 参考一样。本发明参考不同的特定和优选实施方案和技术进行了描述。但是，应该理解在保 持本发明的精神和范围的同时可以进行许多变化和变型。
【主权项】
1. 一种制备式9化合物的方法： 其中R为C广Cs烷基，所述方法包括使相应的式8化合物发生环化作用：2. 权利要求1的方法，其中通过用氯化钟和N，0-双S甲基甲娃烷基乙酷胺进行处理，从 而使式8化合物环化。3. -种制备式10化合物的方法：所述方法包括将根据权利要求1-2中任一项的方法制备的式9化合物或其盐转化为式 10化合物。4. 权利要求3的方法，其中通过用碱进行处理，从而将式9化合物转化为式10化合物。5. 权利要求4的方法，其中通过在含水异丙醇中用含水氨氧化钟进行处理，从而将式9 化合物转化为式10化合物。6. 权利要求1-5中任一项的方法，所述方法进一步包括通过将相应的式7化合物：其中Ra和化各自独立地为Ci-Cs烷基;并且R为Ci-Cs烷基， 转化为式8化合物，从而制备式8化合物。7. 权利要求6的方法，其中通过用（S)-2-氨基-3-甲基-1-下醇进行处理，从而将式7化 合物转化为式8化合物。8. 权利要求6或7的方法，所述方法进一步包括通过将相应的式6化合物或其盐： 其中R为C广Cs烷基，转化为式7化合物，从而制备式7化合物。9. 权利要求8的方法，其中通过用N，N-二甲基甲酯胺二甲基缩醒进行处理，从而将式6 化合物转化为式7化合物。10. 权利要求9的方法，其中所述用N，N-二甲基甲酯胺二甲基缩醒进行处理是在乙酸存 在下于约100±50°C的溫度下进行的。11. 权利要求8-10中任一项的方法，所述方法进一步包括通过将式5 '化合物： 其中Rc为离去基团，转化为式6化合物，从而制备式6化合物。12. 权利要求11的方法，其中通过用相应的丙二酸单烧醋盐进行处理，从而将式5'化合 物转化为式6化合物。13. 权利要求12的方法，其中所述丙二酸单烧醋盐为丙二酸单乙醋盐。14. 权利要求12的方法，其中通过用丙二酸单乙醋钟进行处理，从而将式5'化合物转化 为式6化合物。15. 权利要求11-14中任一项的方法，所述方法进一步包括通过将式4化合物或其盐：转化为式5 '化合物，从而制备式5 '化合物。16. 权利要求15的方法，其中式5 '化合物为式5a化合物：并且其中通过用l，r-幾基二咪挫进行处理，从而将式4化合物或其盐转化为式5a化合 物。
【专利摘要】本发明提供能够用于制备4-氧代喹诺酮化合物的合成方法和合成中间体，其中所述化合物具有有用的整合酶抑制性质。
【IPC分类】C07D215/56
【公开号】CN105503721
【申请号】CN201510922511
【发明人】E·道蒂, X·陈, S·费弗
【申请人】吉里德科学公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2007年9月11日
【公告号】CA2661943A1, CA2661943C, CN101516819A, CN101516819B, CN102766098A, CN102766098B, CN105315154A, EP2069280A2, EP2069280B1, EP2644587A2, EP2644587A3, US7825252, US8324244, US8796459, US20080125594, US20110160458, US20130116437, WO2008033836A2, WO2008033836A3
【专利说明】制备整合酶抑制剂的方法和中间体
[00011 本申请是申请日为2007年09月11日、申请号为201210224990.8、发明名称为"制备 整合酶抑制剂的方法和中间体"的中国专利申请的分案申请。
[0002] 发明的优先权
[0003] 本申请根据35U. S. C. 119(e)要求申请日为2006年9月12日的美国临时专利申请 No. 60/844，020和申请日为2007年3月7的美国临时专利申请No. 60/905，365的优先权。
[0004] 发明背景
[0005][0006][0007] 对于公开号为W0 2004/046115的国际专利申请和公开号为W0 2005/113508的国 际专利申请中报道的4-氧代喹诺酮化合物而言，目前仍需要改善的制备方法。尤其需要操 作更简单或更廉价、提供提高的产率或者无需使用有毒或成本高的试剂的新的合成方法。
[0008] 发明概述
[0009] 本发明提供可用于制备公开号为W0 2004/046115的国际专利申请和公开号为TO 2005/113508的国际专利申请中报道的4-氧代喹诺酮化合物的新的合成方法和合成中间 体。
[0010]因此，在一个实施方案中本发明提供式3的化合物或其盐：
[0012]在另一个实施方案中，本发明提供式5a的化合物或其盐：
[0014]在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式3化合物或其盐的方法：
[0016]所述方法包括将相应的式2化合物或其盐转化为式3化合物或其盐：
[0018]在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式9化合物的方法：
[0020]其中R为&-C6烷基，所述方法包括使相应的式8化合物发生环化：
[0022]在另一个实施方案中，本发明提供式15的化合物或其盐：
[0024]在另一个实施方案中，本发明提供式15a的化合物：
[0026]在另一个实施方案中，本发明提供式16的化合物：
[0028]在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式15的化合物或其盐的方法：
[0030]所述方法包括将相应的式14的化合物转化为式15的化合物或其盐：
[0032]本发明还提供本文中公开的可用于制备4-氧代醌(4-oxoquinone)化合物的其它 合成方法和合成中间体。
[0033] 详述
[0034] 除非另外描述，否则使用下列定义：卤代基为氟代基、溴代基或碘代基。烷基意指 直链和支链基团，但是提及单个的基团，例如丙基仅包括直链基团，支链异构体，例如异丙 基要特别指出。
[0035] 所属领域熟练技术人员应该理解，具有手性中心的化合物可以以光学活性形式和 外消旋形式存在或者被分离。一些化合物可以显示出多晶型。应该理解，本发明包括制备本 文中所述化合物的任何外消旋、光学活性、多晶型、互变异构或立体异构形式，或其混合物 的方法，所属领域公知如何制备光学活性形式的化合物(例如，借助重结晶技术进行外消旋 形式的拆分、由光学活性原料来合成、手性合成，或者使用手性固定相进行色谱分离）。
[0036] 下面针对基团、取代基和范围所列的特定的和优选的值仅仅是为了说明；其并不 排斥基团和取代基的其它定义值或在所定义的范围之内的其它值。
[0037] 具体地说，&-C6烷基可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、 3-戊基或己基。
[0038]匕的一个特定值为甲基。
[0039] Rb的一个特定值为甲基。
[0040] R。的一个特定值为1-咪唑基。
[00411 R的一个特定值为乙基。
[0042]在一个实施方案中，本发明提供一种制备式3化合物或其盐的方法：
[0044]所述方法包括将相应的式2化合物或其盐转化为式3化合物或其盐：
[0046]如下所示，使化合物2与极性非质子溶剂(例如，四氢呋喃)合并并将所述混合物冷 却至低于室温(例如，至约_20°C)则可以方便地进行反应。
[0048] 可以用第一有机金属试剂(例如，二烷基镁、二烷基锌、烷基卤化镁、三烷基铝或金 属氢化物试剂)处理该混合物以形成羧酸盐。例如，可以用约0.5当量的二丁基镁或丁基乙 基镁，或约1当量的丁基乙基镁-丁醇加合物处理所述混合物，以提供化合物A。可以将所得 的混合物与第二有机金属试剂（例如，烷基锂或烷基卤化镁)合并以形成有机金属化合物 (化合物B1或B2)。通常，在降低的温度下进行该处理以实现金属/卤素的交换。例如，可以在 约-50 ± 50°C的温度下将所得混合物与约1.2-2.2当量的烷基锂(例如，约1.8当量的正丁基 锂或叔丁基锂)合并，以提供有机-锂化合物(化合物B1)。在本发明的一个实施方案中，可以 在约-20±20°C的温度下进行金属/卤素交换反应。可以用任何适当的技术(例如，HPLC)监 测金属/卤素交换反应的进展。反应结束时，可以加入3-氯-2-氟苯甲醛(约1.3当量）。可以 用任何适当的技术(例如，HPLC)监测加成反应的进展。可以用任何适当的技术(例如，色谱 法或结晶法)分离化合物3。该方法避免了任何污染问题以及与使用其它试剂(例如，过渡金 属如钯试剂)有关的成本问题。
[0049] 在本发明的一个实施方案中，通过溴化2,4_二甲氧基苯甲酸制备式2化合物或其 盐。可以使用标准溴化条件进行反应。
[0050] 在本发明的一个实施方案中，将式3化合物或其盐转化为式4化合物或其盐：
[0052]将约1-5氢化物当量的硅烷还原剂(例如，苯基二甲基硅烷、聚甲基氢化硅氧烷，或 氯二甲基硅烷，或三烷基硅烷，例如三乙基硅烷）与适当的酸（例如，三氟乙酸、三氟甲磺酸 或乙酸)合并。可以使用约1.2-2.0氢化物当量的三乙基硅烷和约5-10当量的三氟乙酸方便 地进行所述反应。向该混合物中加入化合物3或其盐。可以在降低的温度，例如约0±10°C的 温度下将化合物3或其盐方便地加入到所述混合物中。可以用任何适当的技术(例如，HPLC) 监测反应的进展。反应结束时，可以使用任何适当的技术(例如，色谱法或结晶法)分离化合 物4或其盐。还可以在适当的溶剂中将三氟乙酸加入到化合物3中，之后加入硅烷还原剂来 提供化合物4，从而制得化合物4或其盐。
[0053]可选地，从化合物2形成相应的有机金属化合物并使所述有机金属化合物与化合 物11反应也可以制备化合物4或其盐：
[0055] 其中Ry为适当的离去基团（例如，三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或 对溴苯磺酸酯基等）。
[0056] 在本发明的另一个实施方案中，将式4化合物或其盐转化为式5'化合物或其盐：
[0058]其中R。为离去基团。在适当的溶剂(例如，甲苯或四氢呋喃）中用适当的试剂，例如 亚硫酰氯、草酰氯、氰尿酰氯或l，r-羰基二咪唑进行处理则可以将化合物4的羧酸官能团 转化为活化的物质，例如酰氯或酰基咪唑（imidazol ide)(化合物5 '）。可以将任何适当的离 去基团Rc结合至分子中，条件是随后可以将式5 '化合物转化为式6化合物。在四氢呋喃中， 使用约1当量的1，1'_羰基二咪唑就可以方便地进行所述反应。
[0059]在本发明的另一个实施方案中，可以将式5'化合物或其盐转化为式6化合物或其 盐：
[0061 ]其中尺为&-(：6烷基。例如，可以在适当的溶剂中将式5 '化合物与约1 -5当量的丙二 酸单烷酯盐和约1-5当量的镁盐合并。方便地，可以将式5'化合物与约1.7当量的丙二酸单 乙酯钾和约1.5当量的氯化镁合并。可以将适当的碱，例如三乙胺或咪唑加入到反应中。可 以方便地在升高的温度(例如，约l〇〇±50°C)下进行反应，并且可以用任何适当的技术(例 如，HPLC)监测反应的结束。一旦反应结束，则使用任何适当的技术(例如，色谱法或结晶法） 分离化合物6。
[0062]在本发明的另一个实施方案中，可以将式6化合物或其盐转化为相应的式7化合 物：
[0064] 其中R4PRb各自独立地为Q-C6烷基;且1?为&-〇5烷基。用甲酸酯基团供体，例如二 甲基甲酰胺二烷基缩醛(例如，二甲基甲酰胺二甲基缩醛)或三烷基原甲酸酯进行处理可以 将化合物6转化为活化的次烷基类似物，例如化合物7。反应可以在升高的温度(例如，约100 ±50°C)下进行。可以通过加入酸催化剂，例如链烷酸、苯甲酸、磺酸或无机酸来加速该反 应。可以方便地使用约500ppm-l%的醋酸。可以采用任何适当技术(例如，HPLC)监测反应的 进展。化合物7可以被分离或者可以按照下面的描述直接用于制备式8化合物。
[0065] 在本发明的另一个实施方案中，可以将式7化合物转化为相应的式8化合物：
[0067] 其中烷基。可以将化合物7与（S) -2-氨基-3-甲基-1-丁醇（S-缬氨醇，约 1.1当量)合并，以提供化合物8。可以采用任何适当技术(例如，HPLC)监测反应的进展。式8 化合物可以被分离或者可以按照下面的描述直接用于制备式9化合物。
[0068] 在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式9化合物的方法：
[0070]其中R为&-C6烷基，所述方法包括使相应的式8化合物环化：
[0072] 用甲硅烷基化试剂（例如，N，0-双(三甲基甲硅烷基）乙酰胺、N，0-双(三甲基甲硅 烷基)三氟乙酰胺或六次甲基二硅氮烷)进行处理则可以使化合物8环化而提供化合物9。反 应可以在极性非质子溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈）中 进行。可以加入盐(例如，氯化钾、氯化锂、氯化钠或氯化镁)来加速反应。通常加入约0.5当 量的盐，例如氯化钾。如果需要，则反应可以在升高的温度(例如，约100±20°C)下进行，用 以获得适宜的反应时间。可以采用任何适当的技术(例如，HPLC)监测反应进展。在后处理过 程中，酸可以用来水解因甲硅烷基化试剂与化合 物8的醇部分反应而形成的任何甲硅烷基 醚。常用的酸包括无机酸、磺酸或链烷酸。可用的一种特定酸是含水盐酸。水解结束时，可以 采用任何适当的方法（例如，色谱法或结晶法）分离化合物9。在上述转化中，硅基化 (silating)试剂暂时性地保护醇，其随后被除去。这样就消除了对单独的保护和脱保护步 骤的需要，从而提高了转化效率。
[0073] 在本发明的另一个实施方案中，将式9化合物转化为式10化合物：
[0075] 用适当的碱(例如，氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)进行处理可以将化合物9转化 为化合物10。例如，可以方便地使用约1.3当量的氢氧化钾。该反应可以在任何适当的溶剂， 例如四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇，或其混合物中进行。所述溶剂还可以包括水。可以方便 地使用异丙醇和水的混合物。可以使用任何适当的技术(例如，HPLC)监测反应的进展。通过 酸（例如，盐酸或乙酸)进行处理可以中和最初形成的羧酸盐。例如，可以方便地使用约1.5 当量的乙酸。在中和之后，可以使用任何适当的技术(例如，色谱法或结晶法)分离化合物 10。
[0076] 在本发明的另一个实施方案中，可以通过向包含式10化合物的溶液中加入晶种来 使式10化合物结晶。公开号为W0 2005/113508的国际专利申请中提供了6-(3-氯-2-氟苄 基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹诺酮-3-羧酸的某些 特定晶体形式。将公开号为W0 2005/113508的国际专利申请的全部内容结合入本文作为参 考(尤其参见其中的12-62页）。其中的特定晶体形式被鉴定为晶体形式II和晶体形式III。 经X-射线粉末衍射仪测量，晶体形式II的X-射线粉末衍射图案在下述衍射角2Θ(°)处具有 特征衍射峰:6.56、13.20、19.86、20.84、21.22和25.22。经X-射线粉末衍射仪测量，晶体形 式III的X-射线粉末衍射图案在下述衍射角2Θ(°)处具有特征衍射峰:8.54、14.02、15.68、 17.06、17.24、24.16和25.74。公开号为WO 2005/113508的国际专利申请中还描述了如何制 备晶体形式的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4_二氢喹诺酮-3-羧酸，其外推起始温度为约162.1°C，以及如何制备晶体纯度不小于约 70%的晶种。因此，6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧 代-1，4_二氢喹诺酮-3-羧酸的晶种可以任选地按照公开号为WO 2005/113508的国际专利 申请中的描述来制备。有利地，下列方案I中示出的方法提供化合物10的粗混合物，其可以 直接结晶而提供晶体形式III而无需额外的纯化(例如，无需预先形成另一种多晶型物，例 如晶体形式II，或者无需一些其它形式的预先纯化），参见下面实施例6。
[0077] 当本文中鉴定出的化合物的碱性或酸性足以形成稳定的酸或碱盐时，本发明还提 供这种化合物的盐。这种盐可以用作中间体，例如用以纯化这种化合物。可用的盐例如包括 与酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石 酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α_酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成适当的 无机酸盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
[0078] 使用所属领域公知的标准步骤，例如使碱性足够的化合物，例如胺与适当的提供 阴离子的酸反应，则可以获得盐。还可以例如制得碱金属（例如，钠、钾或锂），或碱土金属 (例如，钙或镁)的羧酸盐。
[0079] 现在通过下列非限制性实施例说明本发明。式10的整合酶抑制剂可以按照下列方 案1所示来制备。
[0080] 方案 1
[0081]
[0082]实施例1:化合物3的制备
[0083] 使化合物2(10g)与192mL THF合并并冷却至-20°C。用21mL溶于庚烷中的1M二丁基 镁溶液和19.2mL溶于己烷中的2.5M正丁基锂溶液连续处理所述混合物，同时将温度维持 在-20°C的温度。加入3-氯-2-氟苯甲醛(7.3g)并使混合物保温至0°C。在该温度下经过2小 时之后，加入55mL 2M的盐酸淬灭反应。分离各相，有机相用92mL乙酸乙酯萃取。用92mL饱和 含水氯化钠洗涤合并的有机层。浓缩有机相，加入200mL庚烷来沉淀产物。过滤浆液并空气 干燥产物，得到化合物3:? NMR(DMS0-d6,400MHz)Sl2.15(br s，lH)，7.81(s，lH)，7.42(t，J = 7.2Hz,lH) ,7.26(t,J = 6.8Hz,lH) ,7.15(t ,J = 7.8Hz,lH) ,6.77(s,lH) ,6.09(d,J = 4.7Hz,lH),5.90(d ,J = 4.9Hz,lH),3.84(s,3H),3.80(s,3H)〇
[0084]可选地，化合物3还可以按照下述方式制备。
[0085] 使化合物2(20g)与300mL THF合并并冷却至-20°C。用75.93g mL溶于庚烷中的丁 基乙基镁-丁醇加合物(BEM-B)和溶于庚烷中的35.08g 28wt%的叔丁基锂溶液连续处理所 述混合物，同时将温度维持在_20°C的温度下。加入3-氯-2-氟苯甲醛（15.80g)并将混合物 保温至〇°C。在该温度下经过2小时之后，加入2M的盐酸淬灭反应。分离各相，用乙酸乙酯萃 取有机相。在硫酸钠上干燥有机相，加入MTBE沉淀产物。过滤浆液并空气干燥产物，得到化 合物3(18.0(^;产率69.1%):1!1應1?(015〇-(16,4001抱）312.15(1^8，1!〇,7.81(8，1!〇,7.42 (t,J = 7.2Hz,lH) ,7.26(t,J = 6.8Hz,lH),7.15(t,J = 7.8Hz,lH),6.77(s,lH),6.09(d,J = 4.7Hz,lH),5.90(d ,J = 4.9Hz,lH),3.84(s,3H),3.80(s,3H)〇
[0086] 还可以按照下列方案所示制备化合物3。
[0088] 使化合物14(10g)与28mL THF和9mL双二甲基氨基乙基醚合并，之后冷却至0°C。加 入异丙基氯化镁(22.9mL，2.07M的THF溶液），使混合物保温至室温过夜。加入另外的异丙基 氯化镁(5mL)以改善转化率，之后加入3-氯-2-氟苯甲醛(4.4mL)。室温下搅拌2小时，之后加 入38.6g 14wt %的异丙基氯化镁氯化锂复合物的THF溶液。室温下搅拌过夜，之后向反应混 合物中鼓入C02。当转化结束时，用2M的盐酸将反应淬灭至pH〈3。分离各相，有机相用乙酸乙 酯萃取。用饱和含水氯化钠洗涤合并的有机层。浓缩有机相并加入MTBE沉淀产物。过滤浆液 并空气干燥产物，得到化合物3:咕 NMR(DMS〇-d6，400MHz)δ12 · 15(br s，1H)，7 · 81 (s，1H)， 7.42(t,J = 7.2Hz,lH) ,7.26(t,J = 6.8Hz,lH) ,7.15(t,J = 7.8Hz,lH) ,6.77(s,lH) ,6.09 (d ,J = 4.7Hz,lH),5.90(d ,J = 4.9Hz,lH),3.84(s,3H),3.80(s,3H)〇
[0089] 还可以按照下列方案所示制备化合物3。
[0091]实施例2:化合物4的制备。
[0092] 将三乙基硅烷(6.83g)加入到已经在冰浴中预先冷却的三氟乙酸（33.13g)中。将 化合物3(10g)加入到混合物中，使温度保持低于15°C。搅拌2小时，之后加入MTBE沉淀产物。 过滤浆液并用另外的Μ??Ε洗涤产物。干燥之后分离到9.12g化合物4 :咕NMR(DMS〇-d6， 400MHz)5l2.11(br s,1H),7.47(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.14-7.08(m,2H),6.67(s,1H), 3.87- 3.84(m，8H)〇
[0093]可选地，化合物4可以按照下述方式制备。
[0094] 将三乙基硅烷（7.50g)加入到已经在冰浴中预先冷却的三氟乙酸（49.02g)中。将 化合物3 (14.65g)加入到混合物中，保持温度低于15°C。搅拌1小时之后，加入17.63g乙酸钠 在147mL甲醇中所形成的溶液。将混合物加热至回流保持3小时，之后冷却至0°C。过滤浆液 并用另外的甲醇洗涤产物。干燥之后分离出12.3 8化合物4(产率89.7%):1!1匪1?(0150-(16， 400MHz)5l2.11(br s,1H),7.47(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.14-7.08(m,2H),6.67(s,1H), 3.87- 3.84(m，8H)〇
[0095] 实施例3:化合物5a的制备。
[0096] 室温下使咪唑（0.42g)和1，Γ-羰基二咪唑（5.49g)在30mL THF中成浆。一次性加 入化合物4(10g)，在室温下搅拌混合物直至经HPLC鉴定反应已经结束。过滤所得的浆液并 用MTBE洗涤固体。干燥所述固体，得到化合物5a: 4匪R(DMS〇-d6，400MHz)δ7.99(s，1H)， 7.52(s,lH),7.41-7.38(m,lH),7.30(s,lH),7.12-7.08(m,2H),7.04(s,lH),6.81(s,lH), 3.91(s，2H)，3.90(s，3H)，3.79(s，3H)。
[0097] 实施例4:化合物6a的制备。
[0098] 室温下使咪唑（0.42g)和1，Γ-羰基二咪唑（5.49g)在30mL THF中成浆。一次性加 入化合物5a(10g)并在室温下搅拌混合物4小时，以形成化合物5a的浆液。在分离烧瓶中使 8.91g丙二酸单乙酯钾在40mL THF中成浆。加入氯化镁(4.40g)，将所得的浆液保温至55°C 保持90分钟。将化合物5a的浆液转移至氯化镁/丙二酸单乙酯钾混合物中并在55°C的温 度 下搅拌过夜。之后将混合物冷却至室温并滴加80mL28wt%的含水H 3P〇4进行淬灭。分离各相， 用NaHS〇4、KHC03和NaCl水溶液连续洗涤有机相。将有机相浓缩成油，之后用乙醇共蒸发。将 所得的固体溶解在30mL乙醇和6mL水中。冷却以结晶化合物6a。过滤分离固体并用含水乙醇 洗涤产物。干燥之后得到化合物6a:4 NMR(DMS〇-d6，400MHz)δ7.51(s，lH)，7.42-7.38(m， 1H)，7·12-7.10(m，2H)，6.70(s，lH)，4.06(q，J=7.0Hz，2H)，3.89(s，8H)，3.81(s，2H),1.15 (t ,J = 7.0Hz,3H)〇
[0099]可选地，化合物6a可以按照下述方式制备。
[0100] 室温下使羰基二咪唑（l〇.99g)在60mL THF中成浆。一次性加入化合物4(20g)，在 室温下搅拌混合物30分钟以形成化合物5a的浆液。在分离烧瓶中使15.72g丙二酸单乙酯钾 在100mL THF中成浆。加入氯化镁(6.45g)并将所得的浆液保温至55°C保持5小时。将化合物 5a的浆液转移至氯化镁/丙二酸单乙酯钾混合物中并在55°C的温度下搅拌过夜。之后将混 合物冷却至室温并用120mL 28wt %的含水H3P〇4淬灭。分离各相，用KHC03和NaCl水溶液连续 洗涤有机相。将有机相浓缩成油，之后与乙醇共蒸发。将所得固体溶解在l〇〇mL乙醇和12mL 水中。冷却以结晶化合物6a。过滤分离固体并用含水乙醇洗涤产物。干燥之后得到21.74g化 合物6a(产率89% ):咕 NMR(DMS〇-d6,400ΜΗζ)δ7 · 51 (s，1H)，7 · 42-7 · 38(m, 1H)，7 · 12-7 · 10 (m,2H),6.70(s,lH) ,4.06(q ,J = 7.0Hz , 2H), 3.89(s ,8H), 3.81 (s , 2H), 1.15(t ,J = 7.0Hz , 3H)〇
[0101] 实施例5:化合物9a的制备。
[0102] 将化合物6a(20g)与6.6g二甲基甲酰胺二甲基缩醛、66g甲苯和0.08g冰醋酸一起 搅拌。将混合物保温至90°C保持4小时。之后将混合物冷却至室温并加入5.8g(S)-2-氨基- 3-甲基-1-丁醇。室温下搅拌混合物1小时，之后浓缩成稠油。加入二甲基甲酰胺(36g)、氯化 钾（1.8g)和双(三甲基甲硅烷基）乙酰胺(29.6g)，并将混合物保温至90°C保持1小时。将混 合物冷却至室温，用200g二氯甲烷稀释。加入稀盐酸(44g，约1N)，在室温下搅拌混合物20分 钟。分离各相，用水、含水碳酸氢钠和水连续洗涤有机相。将溶剂交换为乙腈，将体积调节至 160mL。将混合物加热至澄清、稍微冷却、加入晶种并冷却以结晶化合物9a。过滤分离产物并 用另外的冷乙腈洗涤。经真空干燥得到化合物9a: 4 NMR(DMS〇-d6，400MHz)δ8.61 (s，1H)， 7.86(s，lH)，7.45(t，J=7.4Hz，lH)，7·26(s，lH)，7.23-7·14(m，2H)，5·10(br s，lH),4.62 (br s,lH),4.18(q,J=7.0Hz,2H),4.03(s,2H),3.96(s,3H),3.92-3.84(m,lH),3.78-3.75 (m,lH),2.28(br s, 1H), 1.24(t ,J = 7.0Hz , 3H), 1.12(d ,J = 6.4Hz , 3H) ,0.72(d ,J = 6.4Hz, 3H)〇
[0103] 可选地，化合物9a可以按照下述方式制备。
[0104] 将化合物6a (50g)与17 · 5g二甲基甲酰胺二甲基缩醛、90g DMF和0 · 2g冰醋酸一起 搅拌。将混合物保温至65°C保持3小时。之后将混合物冷却至室温并加入14.5g(S)-2-氨基- 3-甲基-1-丁醇和25g甲苯。室温下将混合物搅拌过夜，之后进行蒸馏浓缩。加入氯化钾 (4.5g)和双(三甲基甲硅烷基）乙酰胺(80.2g)，将混合物保温至90°C保持2小时。将混合物 冷却至室温并用250g二氯甲烷稀释。加入稀盐酸（110g~1N)，在室温下搅拌混合物30分钟。 分离各相，用水、含水碳酸氢钠和水连续洗涤有机相。通过蒸馏将溶剂交换为乙腈。将混合 物加热至澄清，稍微冷却，加入晶种并冷却以结晶化合物9a。过滤分离产物并用另外的冷乙 腈洗涤。经真空干燥得到48.7g (产率81 % )化合物9a: 4匪R(DMS〇-d6，400MHz) δ8.61 (s， lH),7.86(s,lH),7.45(t,J=7.4Hz,lH),7.26(s,lH),7.23-7.14(m,2H),5.10(br s,lH), 4.62(br s,lH),4.18(q,J=7.0Hz,2H),4.03(s,2H),3.96(s,3H),3.92-3.84(m,lH),3.78-3.75(m,lH) ,2.28(br s , 1H), 1.24(t ,J = 7.0Hz , 3H), 1.12(d ,J = 6.4Hz , 3H), 0.72(d ,J = 6·4Hz，3H)〇
[0105]实施例6:化合物10的制备。
[0106] 使化合物9a(6.02g)在36mL异丙醇和24mL水中成浆。加入含水氢氧化钾（2.04g， 45wt%的溶液)并将混合物保温至40°(3。3小时之后加入1.13g冰醋酸，用10mg化合物10引发 混合物结晶。在冰浴中冷却混合物2小时，过滤分离固体。用含水异丙醇洗涤滤饼并干燥，得 到化合物 10:? NMR(DMS0-d6,400MHz)Sl5.42(s，lH)，8.87(s，lH)，8.02(s，lH) ,7.48-7.45 (m,2H),7.23(t,J = 6.8Hz,lH) ,7.17(t,J = 7.8Hz,lH) ,5.18(br s,lH) ,4.86(br s,lH), 4.10(s,2H),4.02(s,3H),3.97-3.96(m,lH),3.79-3.76(m,lH),2.36(br s,1H),1.14(d,J = 6.3Hz,3H),0.71(d ,J = 6.3Hz,3H)〇
[0107] 实施例7:化合物13的制备。
[0108] 按照上面实施例5中的描述将化合物7a转化为化合物9a则产生第二种产物，据信 这是由于在(S)-2_氨基-3-甲基-1-丁醇试剂中存在(S)-2_氨基-4-甲基-1-戊醇所导致的。 如下所示，单独合成化合物13用以鉴定所述第二种产物。
[0110] 使用与上述实施例6中化合物10的制备相类似的步骤由化合物12制备化合物13。 按照所述的后处理方式，将产物萃取至苯甲醚中。除去溶剂之后分离出泡沫状的希望的产 * :1HMffi(DMS0-d6,400MHz)S8.80(s，lH)，8.02(s，lH)，7.48-7.44(m，2H)，7.23(t，J = 7.2Hz,lH),7.16(t,J=7.6Hz,lH),5.19(br s,1H),4.09(s,2H),4.00(s,3H),3.77(br s, 2H) ,1.94-1.87(m,lH) ,1.82-1.75(m,lH),1.43(hept,J = 6.4Hz,lH),0.89(dJ = 6.4Hz, 3H),0.85(d ,J = 6.8Hz,3H)〇
[0111] 中间体化合物12可以按照下述方式制备。
[0112] a.采用与化合物9a的制备方式类似的步骤由化合物6a制备化合物12,只是使用 (S)-( + )-2-氨基-4-甲基-1-戊醇代替(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇。将最终的乙腈溶液浓缩 至干之后分离出泡沫状的希望的产物:4 NMR(DMS〇-d6，400MHz)δ8.54(s，1H)，7.86(s，1H)， 7.46-7.43(m，lH)，7.25(s，lH)，7.22-7.14(m，2H)，4.97(br s，lH),4.20-4.16(m，2H),4.03 (s,2H),3.95(s,3H),3.73(br s,2H),1.83-1.82(m,1H),1.72-1.69(m,1H),1,43(hept,J= 6.4Hz,lH),1.24(t ,J = 7.2Hz,3H),0.88(d ,J = 6.4Hz,3H),0.84(d ,J = 6.4Hz,3H)〇
[0113] 正如公开号为WO 2004/046115的国际专利申请中所述的，化合物13可以用作HIV 整合酶抑制剂。因此，本发明还提供化合物13或其盐，以及制备化合物13或其盐的方法。本 发明还提供包含化合物10或其盐和化合物13或其盐的组合物，以及包含化合物9a或其盐和 化合物12或其盐的组合物。这种组合物可以用于制备公开号为W02004/046115的国际专利 申请中描述的整合酶抑制剂。
[0114] 可选地，可以按照下列示意性实施例8-12中的描述，由化合物2制备化合物10,所 述实施例基于lkg原料。
[0115] 实施例8:式3化合物的制备。
[0117]将化合物2与无水四氢呋喃合并并保温至形成溶液或稀浆液。将所述混合物冷却 至-20至_30°C，加入溶于庚烷中的丁基乙基镁。在单独反应器中将溶于己烷中的正丁基锂 与冷的（-20至_30°C)四氢呋喃合并。将化合物2/丁基乙基镁浆液转移至正丁基锂溶液中， 同时将混合物温度保持在-20至_30°C的温度下。用HPLC监测锂/卤素交换反应的完成。一旦 反应结束则加入3-氯-2-氟苯甲醛的四氢呋喃溶液。1小时之后将混合物保温至0°C，用HPLC 监测反应的完成。一旦反应结束则用含水盐酸将反应淬灭至pH为1-3。分离各相，用乙酸乙 酯萃取水相2次。在18-25°C的温度下用硫酸钠干燥合并的有机相。过滤除去硫酸钠，之后将 溶剂交换为MTBE并将所得的浆液冷却至0°C。过滤分离产物，用冷MTBE洗涤并在匪T 40°C下 干燥，得到化合物3。
[0119] 1 ·向反应器（1)进料1.00kg化合物2和8.7kg THF。
[0120] 2.将混合物加热至45-50°C以溶解所有固体，或者直至形成稀的、均匀的浆液，且 在反应器底部无静止的重固体。
[0121] 3.将反应器(1)的内容物冷却至-20至_30°C。
[0122] 4.向反应器（1)进料BuEtMg(15%w/w,庚烧中）（~1.8kg;0.6eq.)，在添加过程中 使反应混合物的温度保持低于_20°C。
[0123] 5.在单独的反应器(2)中进料2.6kg THF并冷却至-20至-30°C。
[0124] 6.向反应器(2)进料n_BuLi(己烷中）（1.9kg，1.8eq.)，在添加过程中使温度保持 低于-20°C。
[0125] 7.将反应器(1)的内容物转移至反应器(2)，在添加过程中使温度保持低于_20°C。
[0126] 8.向反应器(3)进料0.5kg THF并冷却至-20至-30°C。
[0127] 9.将反应器(3)的内容物转移至反应器（1)中，之后转移至反应器(2)中作为冲洗 液。
[0128] 10.在反应器的内容物被合并之后的约15分钟时，从反应混合物中取样并用HPLC 分析，以确定锂/卤素交换的完成。（通常剩余1-8%的化合物2。如果化合物2的量大于8%， 则在至少30分钟之后再次取样，之后进料另外的n-BuLi)。
[0129] 11.在适当的容器中合并0.79kg醛和0.79kg THF。
[0130] 12.将容器中的内容物进料至反应器中。在添加过程中使反应混合物的温度保持 低于-20°C。
[0131 ] 13.在_20°C的温度下搅拌反应混合物1小时，之后保温至0°C。
[0132] 14.用2M HC1(~3.8kg)将pH调节至1-3,从而淬灭反应混合物。
[0133] 15.分离各相。
[0134] 16.用2.3kg EtOAc萃取水相。
[0135] 17.用2.3kg EtOAc萃取水相。
[0136] 18.弃去水相。
[0137] 19.合并有机相，用2kg Na2S〇4干燥至少1小时。在加入Na2S〇4之前应该使有机相的 温度为20_25°C。
[0138] 20.过滤浆液以除去Na2S〇4。
[0139] 21.通过真空蒸馏至~1.5L(应该形成稠的浆液)而浓缩合并的有机相。
[0140] 22.向浆液中进料2.8kg甲基叔丁基醚(MTBE)。
[0141] 23.将混合物浓缩至~1.5L。
[0142] 24.向浆液中进料2.8kg MTBE。
[0143] 25.将混合物浓缩至~1.5匕
[0144] 26.向浆液中进料 1.9kg MTBE。
[0145] 27.将浆液冷却至~0°C，过滤分离化合物3。
[0146] 28.用1.9kg预冷却至~0°C的MTBE冲洗蒸馏釜。
[0147] 29.脱除滤饼中的液体直至得到颗粒状固体。如果需要可以通过在6体积的85:15 甲苯:HOAc中重新成浆来改善化合物3的纯度。
[0148] 30.在真空、<40°C下干燥湿滤饼。
[0149] 实施例9.式4化合物的制备。
[0151]将化合物3与三氟乙酸合并并搅拌形成溶液。将溶液冷却至-3至3°C并加入三乙基 硅烷，同时将温度保持在NMT 15°C的温度下。用HPLC监测反应的完成。一旦反应结束则加入 MTBE来沉淀化合物4并将混合物冷却至0°C。过滤分离产物，用MTBE洗涤并在NMT 60°C的温 度下干燥，得到化合物4。
[0153] 1.将1.00kg化合物3溶解在1.7kg TFA中。
[0154] 2.将反应混合物冷却至-3至3°C。
[0155] 3.将0.4kg三乙基硅烷进料至反应混合物中。在添加过程中使反应混合物的温度 保持低于15°C。
[0156] 4.在添加三乙基硅烷30分钟之后取样反应混合物，用HPLC进行分析以验证化合物 3完全转化为化合物4。
[0157] 5.将4.0kg MTBE进料至反应混合物中，在添加过程中使混合物的温度保持低于15 V。
[0158] 6.将混合物冷却至0°C并搅拌至少30分钟。
[0159] 7.过滤分离化合物4,用1.6kg MTBE冲洗反应釜。
[0160] 8.在真空、<60°C下干燥所得的化合物4。
[0161] 注:可以通过在4体积的丙酮中重新成浆来改善化合物4的纯度。将浆液保温至40 °C保持2小时并冷却至18-25°C保持12小时，之后过滤并用两个1体积份的丙酮洗涤。
[0162] 实施例10:式6a化合物的制备。
[0163]
[0164]将羰基二咪唑和咪唑与无水四氢呋喃合并。将化合物4加入到该混合物中以形成 化合物5a，用HPLC监测反应。在单独的反应器中将丙二酸单乙酯钾与四氢呋喃合并，之后加 入无水氯化镁，同时保持温度为匪T 30°C。将所得浆液保温至50°C并保持至少2小时，之后 加入化合物5a的混合物。用HPLC监测反应。一旦形成化合物5a的反应结束，则将混合物冷却 至18-25°C并将其加入到含水磷酸中进行淬灭。用硫酸氢钠、盐水、碳酸氢钾和盐水的水溶 液洗涤有机相，之后精滤。将溶剂交换为无水乙醇。加入水，将混合物保温至固体溶解，冷却 至约40°C，加入化合物6a作为晶种并冷却至0-5°C。过滤产物，用冷的含水乙醇洗涤并在NMT 40°C的温度下干燥，得到化合物6a。
[0166] 步骤：
[0167] 1.将0.55kg CDI和0.042kg咪唑进料至反应器1中。
[0168] 2.将2.67kg THF进料至反应器1中并搅拌以形成浆液。
[0169] 3.将1.00kg化合物4分几次进料至反应器1中，以缓解C〇2气体的释放。该添加为吸 热过程。
[0170] 4.将0.89kg KEM进料至反应器2中。
[0171] 5.将4.45kg THF进料至反应器2中并搅拌以形成浆液。
[0172] 6.将0.44kg MgCl2进料至反应器2中（可以分几次加入以缓解放热）。
[0173] 7.将反应器的内容物保温至2_50°C并在该温度下搅拌至少2小时。
[0174] 8.将反应器1的内容物转移至反应器2中。如果转移非常迅速则混合物会暂时变得 粘桐。
[0175] 9.在50°C的温度下搅拌反应器2的内容物至少12小时。
[0176] 10.将浆液冷却至室温。
[0177] 11.将反应混合物转移至7.0kg 28wt%的含水H3P〇4中（2.3kg 85wt%H3P〇4溶解在 4.7kg H20中），从而淬灭反应。该添加是放热过程。水层的最终pH应该为1-2。
[0178] 12.用 1.2kg 20wt%的含水NaHS〇4(0.24kg NaHS〇4溶解在0.96kg H20中）洗涤有机 (上层)相。水层的最终pH应该为1 -2。
[0179] 13.用 1.2kg 20wt%的含水NaCl(0.24kg NaCl溶解在0.96kg H20中）洗涤有机（上 层)相。
[0180] 14.用5.0kg 10wt%的含水KHC03(0.50kg KHC03溶解在4.5kg H20中）洗涤有机（上 层)相。水层的最终pH应该为8-10。
[0181] 15.用 1.2kg 20wt%的含水NaCl(0.24kg NaCl溶解在0.96kg H20中）洗涤有机（上 层)相。水层的最终pH应该为7-9。
[0182] 16.浓缩有机相并将溶剂交换为EtOH。
[0183] 17.将浓度调节至~3.5L/kg进料。
[0184] 18.进料0.6体积的水。
[0185] 19 ·保温至70_80°C以形成透明溶液。
[0186] 20.冷却至40°C并用0.1 wt %化合物6引发结晶。
[0187] 21.缓慢冷却至5°C。
[0188] 22.保持至少2小时。
[0189] 23 .过滤并用2个 1.35kg体积份的50 : 50Et0H: H20洗涤滤饼（1.2kg EtOH与 1.5kg h2〇合并）。
[0190] 24.在低于50°C的温度下干燥滤饼。
[0191] 实施例11:式9a化合物的制备。
[0193] 将化合物6a与甲苯、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和冰醋酸合并，之后保温至100 °C。用HPLC监测反应。一旦形成化合物7a的反应结束则将混合物冷却至18-25°c，之后加入 (S)-( + )-缬氨醇。用HPLC监测反应。一旦形成化合物8a的反应结束则浓缩混合物。将剩余物 与二甲基甲酰胺、氯化钾和N，0-双三甲基甲硅烷基乙酰胺合并并保温至100°C。用HPLC监测 反应。一旦反应结束则冷却混合物并加入二氯甲烷。将含水盐酸加入以使化合物9a脱甲硅 基化。用TLC监测该反应。一旦结束则用水、含水碳酸氢钠和水洗涤有机相。将溶剂交换为乙 腈并保温混合物。向混合物中加入晶种并冷却以结晶化合物9a。过滤产物，用冷的乙腈洗涤 并在NMT 40°C的温度下干燥，得到化合物9a。
[0195] 1.向反应器1中进料1.00kg化合物6a。
[0196] 2.将0.33kg N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（1.169)、0.0011^冰醋酸和3.31^甲苯 进料至反应器1中。
[0197] 3.将混合物保温至~100°C(注意到在该操作过程中一些MeOH可能馏出）。
[0198] 4.1小时之后经HPLC监测反应应结束（明显地剩余~2%的化合物6a)1。
[0199] 5.将反应器1中的混合物冷却至18_25°C。
[0200] 6.将溶解在1.0kg甲苯中的0. 29kg(S)_( + )_缬氨醇（l.leq)进料至反应器1中，在 室温下继续搅拌。
[0201] 7.1小时之后经HPLC监测反应应结束(〈1 %的化合物6a)。
[0202] 8.将反应器1中的内容物浓缩至~2L/kg。
[0203] 9.将1.8kg DMF、0.09kg氯化钾(0.5eq.)和1.13kg N，0-双三甲基甲硅烷基乙酰胺 (2.2eq·)进料至反应器1中。
[0204] 10.将反应器1中的混合物保温至~100°C。
[0205] 11.在~1小时后反应应结束(剩余~5 %的化合物8a)。
[0206] 12.将反应器1的内容物冷却至18-25°C。
[0207] 13.将10kg DCM进料至反应器1中。
[0208] 14.经~15分钟将2.0kg 1N的含水HC进料至反应器1中，保持混合物的温度<35°C。
[0209] 15.搅拌混合物至少10分钟，以使化合物8a脱甲硅基化。用TLC监测脱甲硅基化反 应的进展2。
[0210] 16.分离各相。
[0211] 17.用4.0kg水洗涤有机相。
[0212] 18.用4.0kg 5%的含水碳酸氢钠洗涤有机相。
[0213] 19.用4.0kg水洗涤有机相。
[0214] 20.通过蒸馏将有机相浓缩至~1.5L/kg化合物6a。
[0215] 21.通过蒸馏将溶剂交换为ACN，直至形成浆液。将最终体积调节至~8L/kg化合物 6a 〇
[0216] 22.将混合物加热至回流以重新溶解固体。
[0217] 23.将溶液冷却至75°C并进料化合物9a晶种。
[0218] 24.经至少2小时将混合物冷却至0°C并在该温度下保持至少1小时。
[0219] 25 ·过滤分离化合物9a，用1 · 6kg7令的ACN洗涤湿滤饼。
[0220] 26.在真空、<40°C下干燥湿滤饼。
[0221] 注：
[0222] 1.依据人造基线放大化合物6a的HPLC AN。该步骤的HPLC显示，相对于化合物8a而 言仅有2%的化合物6a。试验表明加入更多试剂和延长反应时间通常不会进一步减少观察 到的化合物6a的水平。
[0223] 2.TLC 法：
[0224] 洗脱溶剂：100%的乙酸乙酯，
[0225] 甲硅烷化的化合物9a Rf:0.85,化合物9a Rf:0.50。
[0226] 实施例12:式10化合物的制备。
[0228]将化合物9a与含水异丙醇合并并保温至30_40°C。加入含水氢氧化钾，用HPLC监测 反应。一旦反应结束则加入冰醋酸并将混合物保温至60-70°C。热过滤所述溶液并将其冷却 至55-65°C。向溶液中加入晶种(参见公开号为W0 2005/113508的国际专利申请)并冷却至0 °C。过滤分离产物，用冷的异丙醇洗涤并在NMT 50°C的温度下干燥，得到化合物10。
[0230] 1.将1.00kg化合物9a进料至反应器1中。
[0231] 2.将4.7kg异丙醇和4.0kg水进料至反应器1中。
[0232] 3.将0.34kg 45%的含水Κ0Η进料至反应器1中。
[0233] 4.将反应器1中的混合物保温至30_40°C。
[0234] 5 ·当水解结束时加入0 · 19kg冰醋酸。
[0235] 6.将混合物保温至60_70°C并精滤进入反应器2的溶液。
[0236] 7.将反应器2中的混合物冷却至55_65°C。
[0237] 8.用在0.28体积的6:4异丙醇:水中形成浆液的化合物10作为晶种(参见公开号为 W0 2005/113508的国际专利申请）。
[0238] 9.经至少2小时将混合物冷却至18_25°C并搅拌形成浆液。
[0239] 10.将混合物冷却至0°C并搅拌至少2小时。
[0240] 11.过滤分离化合物10,用3x 1S的冷异丙醇:水(6:4)溶液洗涤滤饼。
[0241] 12.在真空、<50°C下干燥分离的固体。
[0242]实施例13:化合物15的制备
[0244] 将双二甲基氨基乙基醚（2.84g)溶解在42mL THF中并在冰浴中冷却。缓慢地依次 加入异丙基氯化镁(8.9mL，2M的THF溶液）以及随后的化合物14 (5g，溶解在5mL THF中）。使 混合物保温至室温并搅拌过夜。接下来，加入2. lmL 3-氯-2-氟苯甲醛。搅拌~1小时之后， 用2N HC1将混合物淬灭至pH为~7。将产物萃取至乙酸乙酯中，在硫酸钠上干燥有机相。将 溶剂交换为庚烷以沉淀产物，加入庚烷:MTBE (4:1)混合物以形成浆液。过滤之后在甲苯中 成浆，过滤并真空干燥，得到化合物 15:? NMR(CD3CN，400MHz)S7.47(s，lH)，7.41-7.35(m， 2H),7.15(t,J=7.4Hz,lH),6.66(s,lH),6.21(br s,1H),3.90(s,3H),3.87(br s,lH), 3.81(s,3H)〇
[0245] 实施例14:化合物15a的制备
[0247] 在室温下合并化合物14(5g)、异丙基氯化镁(8.9mL，2M的THF溶液)和THF(56mL)， 之后将其保温至50°C保持~5小时。冷却至室温并搅拌过夜，之后滴加2. lmL 3-氯-2-氟苯 甲醛以形成浆液。搅拌过夜之后过滤分离固体并用MTBE洗涤，得到化合物15a。
[0248] 实施例15:化合物16的制备
[0250] 将三乙基硅烷（1.2mL)加入到已经在冰浴中预冷却的三氟乙酸（2.3mL)中。将化合 物15(1.466g)加入到混合物中，保持温度低于5°C。搅拌~2小时之后加入冰淬灭反应。用 DCM萃取产物，用含水NaHC03洗涤有机相。在Na2S〇4上干燥有机相并浓缩至干。用硅胶柱色谱 纯化产物，得到 1 · 341 g化合物 16:4 NMR(CDC13，400MHz) δ7 · 20 (t，J = 7 · OHz，1H)，6 · 99-6 · 91 (m，3H)，6.46(s，lH)，3.91(s，3H)，3.81(s，5H)。
[0251]所有公开文献、专利、专利文件都结合进来作为参考，就如其单独地结合进来作为 参考一样。本发明参考不同的特定和优选实施方案和技术进行了描述。但是，应该理解在保 持本发明的精神和范围的同时可以进行许多变化和变型。
【主权项】
1. 一种制备式9化合物的方法： 其中R为C广Cs烷基，所述方法包括使相应的式8化合物发生环化作用：2. 权利要求1的方法，其中通过用氯化钟和N，0-双S甲基甲娃烷基乙酷胺进行处理，从 而使式8化合物环化。3. -种制备式10化合物的方法：所述方法包括将根据权利要求1-2中任一项的方法制备的式9化合物或其盐转化为式 10化合物。4. 权利要求3的方法，其中通过用碱进行处理，从而将式9化合物转化为式10化合物。5. 权利要求4的方法，其中通过在含水异丙醇中用含水氨氧化钟进行处理，从而将式9 化合物转化为式10化合物。6. 权利要求1-5中任一项的方法，所述方法进一步包括通过将相应的式7化合物：其中Ra和化各自独立地为Ci-Cs烷基;并且R为Ci-Cs烷基， 转化为式8化合物，从而制备式8化合物。7. 权利要求6的方法，其中通过用（S)-2-氨基-3-甲基-1-下醇进行处理，从而将式7化 合物转化为式8化合物。8. 权利要求6或7的方法，所述方法进一步包括通过将相应的式6化合物或其盐： 其中R为C广Cs烷基，转化为式7化合物，从而制备式7化合物。9. 权利要求8的方法，其中通过用N，N-二甲基甲酯胺二甲基缩醒进行处理，从而将式6 化合物转化为式7化合物。10. 权利要求9的方法，其中所述用N，N-二甲基甲酯胺二甲基缩醒进行处理是在乙酸存 在下于约100±50°C的溫度下进行的。11. 权利要求8-10中任一项的方法，所述方法进一步包括通过将式5 '化合物： 其中Rc为离去基团，转化为式6化合物，从而制备式6化合物。12. 权利要求11的方法，其中通过用相应的丙二酸单烧醋盐进行处理，从而将式5'化合 物转化为式6化合物。13. 权利要求12的方法，其中所述丙二酸单烧醋盐为丙二酸单乙醋盐。14. 权利要求12的方法，其中通过用丙二酸单乙醋钟进行处理，从而将式5'化合物转化 为式6化合物。15. 权利要求11-14中任一项的方法，所述方法进一步包括通过将式4化合物或其盐：转化为式5 '化合物，从而制备式5 '化合物。16. 权利要求15的方法，其中式5 '化合物为式5a化合物：并且其中通过用l，r-幾基二咪挫进行处理，从而将式4化合物或其盐转化为式5a化合 物。
【专利摘要】本发明提供能够用于制备4-氧代喹诺酮化合物的合成方法和合成中间体，其中所述化合物具有有用的整合酶抑制性质。
【IPC分类】C07D215/56
【公开号】CN105503721
【申请号】CN201510922511
【发明人】E·道蒂, X·陈, S·费弗
【申请人】吉里德科学公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2007年9月11日
【公告号】CA2661943A1, CA2661943C, CN101516819A, CN101516819B, CN102766098A, CN102766098B, CN105315154A, EP2069280A2, EP2069280B1, EP2644587A2, EP2644587A3, US7825252, US8324244, US8796459, US20080125594, US20110160458, US20130116437, WO2008033836A2, WO2008033836A3
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