一种多取代2-苄基-1-异喹啉酮类化合物的制备方法
一种多取代2-苄基-1-异喹啉酮类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种多取代2-苄基-1 (2H)-异喹啉酮类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 多取代2-苄基-1(2H)_异喹啉酮类化合物是一种具有生物活性的药物分子，其骨 架存在于许多天然产物以及具有生物活性的化合物中。例如拓扑异构酶I是无需能量辅因 子就可以直接催化DNA瞬时的单链的断裂和连接的存在于细胞核内的一类酶(Wang，J. C. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002，3，430)，而camptothecin[1]能选择性地阻碍拓扑异 构酶I，从而发展成为一种良效的抗癌药物（Pommier, Y. Nat. Rev. Cancer2006, 6， 789)。其它一些2-苄基-1(2H)_异喹啉酮类化合物还表现出非常重要的促进血管舒张与收 缩的生物活性，是一些治疗高血压的特效药物。例如8-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基）-1(2H)_ 异喹啉酮 [2]与8-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基）-1(2H)_异喹啉酮[3]是强有力的血管舒 张药物（B.-R. Kang et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.2015, 25，5808)。而多取代的异 吲哚[2，l-b]-5(7H)_异喹啉酮[4]类化合物因为具有类似camptothecin的高生物活性，成为 可替代喜树碱的新的抗癌药物，但是合成步骤复杂，只有少数几例有关它的合成的报道：以 邻羧基苯乙酸为起始原料经过五至七步合成(Adam Dai：ch et al. Synthesis2015, 47， 3583)，以及用邻甲基苯甲醛与邻氰基苄醇为起始原料经过三步合成(W.-J. Cho. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009，19，2551)但以上方法均存在步骤多、产率低、操作复 杂，需要无水无氧条件等缺点。因此迫切需要发展新的高效的方法来合成多取代的多取代 2-苄基-1 (2H)-异喹啉酮类化合物。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种多取代2-苄基-1(2H)_异喹啉酮类化合物的制备方法。
[0004] 本发明用于制备多取代2-苄基-1(2H)_异喹啉酮类化合物，其结构通式如式I所 示:该式I结构通式中，X为碳原子或者氮原子，妒、妒、1? 3、1?4、1?5、1?6均选自下述基团中的任意 一种:氢原子、??素原子、硝基、&_〇5烷基、苄基、甲氧基、硝基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取 代基的苯基;R7、R8和R9均选自下述基团中的任意一种:氢原子、卤素原子A-C6烷基、苄基、 甲氧基、硝基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取代基的苯基，其中，含有取代基的苯基中，取代 基为&-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、羧酸酯基或三氟甲基
[0005] 本发明提供的制备上述多取代2-苄基-1(2Η)-异喹啉酮类化合物的方法，是在碘 催化剂与叔丁基过氧化氢作为氧化剂的存在下，式II结构通式所示的化合物与式III结构 通式所示化合物发生苄基自由基加成和酰胺化反应，得到多取代2-苄基-1(2Η)_异喹啉酮 类化合物；
该异喹啉类化合物发生苄基自由基加成和酰胺化反应的反应通式如下：
式III结构通式所示的化合物自身可以充当溶剂，此时式III结构通式所示的化合物的 摩尔用量至少为式II结构通式所示的化合物的摩尔用量的500%，R7、R8和R9均选自下述基团 中的任意一种:氢原子、卤素原子烷基、苄基、甲氧基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取代 基的苯基;其中，含有取代基的苯基中，取代基为G-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、羧酸酯基 或三氟甲基。当该反应在溶剂中进行时，此时式III结构通式所示的化合物的摩尔用量至少 为式II结构通式所示的化合物的摩尔用量的300%，溶剂选用含有取代基的苯，取代基选自 氢原子、卤素原子、&-C6烷基、苄基、甲氧基、三氟甲基、羧酸酯基中的一种或者几种。
[0006] 碘催化剂可以是下述化合物中的任意一种:碘单质、碘化钠、碘化钾、碘化亚铜、Ν-碘代丁二酰亚胺、四丁基碘化铵。氧化剂为:有机相的叔丁基过氧化氢、水相的叔丁基过氧 化氢。上述碘催化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的1%_150%，氧化剂的 用量为式Π 结构通式所示化合物的摩尔用量的300%-500%，另外，该反应的反应温度为60-150°C，反应时间为0.5-72小时。
[0007] 本发明中所使用的原料与催化剂价廉易得;反应条件温和，对光、空气、水分均不 敏感，产率非常高，产物易分离纯化，有很好的应用前景。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
[0009] 实施例1、制备2-苄基-1(2H)-异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘单质（lmg，lmo 1%)，5 · 0M-6 · 0M浓度的有机相的叔丁基过氧化 氢（360mg，2mmo 1)，再加入甲苯(728 · 8mg，8mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，120°C下反应 12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接 湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离得式la结 构式所示化合物79.Omg，产率84% ; 该产物为固体;熔点mp: 104 · 0-105 · 1°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDC13， TMS) δ 162.38， 137.09， 136.99， 132.34， 131.40， 128.91, 128.16, 128.05, 127.92, 127.01, 126.39, 126.03, 106.57, 51.79. IR:3070, 3020, 2943, 1646, 1624 cm-1 Elemental Anal. Cal.C16H13NO: C，81.68; H，5.57; N，5.95; 0，6.80〇
[0010] 实施例2、制备式la所示的2-苄基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘化钾(99 · 6mg，150mo 1%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化 氢（205mg，1.6mmol)，再加入甲苯(364.4mg，4mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，150°C下反 应0.5小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取， 直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离得式 la结构式所示化合物48.Omg，产率51 % ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0011]实施例3、制备式la所示的2-苄基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘化亚铜(7 · 6mg，1 Omo 1%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化 氢（152mg，1.2mmol)，再加入甲苯(364.4mg，4mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，90°C下反应 36小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接 湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离得式la结 构式所示化合物73.3mg，产率78 % ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0012] 实施例4、制备式la所示的2-苄基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51.6mg，0.4mmo 1)，再加入N-碘代丁二酰亚胺（18mg，20mo 1%)，5.0M-6.0M浓度的有机相的 叔丁基过氧化氢(288mg，1 · 4mmol)，再加入甲苯(255 · lmg，2 · 8mmol)，甲苯既当反应物又作 溶剂，60°C下反应72小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反 应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8) 淋洗。分离得式la结构式所不化合物57.6mg，产率61 % ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0013] 实施例5、制备式la所示的2-苄基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51.6mg，0.4mmo 1)，再加入四丁基碘化铵(74mg，50mo 1%)，70%质量分数的水相的叔丁基过 氧化氢（152mg，1.2mmol)，再加入甲苯(182.2mg，2mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，90°C下 反应48小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取， 直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离得式 la结构式所示化合物67.5mg，产率72 % ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0014] 实施例6、制备式la所示的2-苄基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入四丁基碘化铵（74mg，50mo 1%)，5 · 0M-6 · 0M浓度的有机相的叔丁 基过氧化氢（252mg，1 · 2mmol)，再加入甲苯（109 · 3mg，1 · 2mmol)，最后加入氯苯lmL，用氯苯 作为此反应的溶剂，ll〇°C下反应24小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加 热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混 合溶剂（1:8)淋洗。分离得式la结构式所示化合物46.9mg，产率50% ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0015]实施例7、制备式la所示的2-苄基-1 (2H)-异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51.6mg，0.4mm ol)，再加入碘化钠(6mg, lOmol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1.2mmol )，再加入甲苯（182mg，2mmol)，加入苯lmL，选用苯作溶剂，100°C下反应36 小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿 法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离得式la结构 式所示化合物73.3mg，产率78 % ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0016]实施例8、制备2-(4-甲基苄基)-1(2Η)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51.6mg，0.4mmo 1)，再加入碘化钾(3.3 mg，5mo 1%)，5.0M-6.0M浓度的有机相的叔丁基过氧 化氢（288mg，1.4mmol)，再加入对二甲苯(630mg，6mmol)，对二甲苯既当反应物又作溶剂， 130°C下反应8小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无 需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。 分离得式Ila结构式所示化合物90.6mg，产率91 % ; 该产物为固体;熔点mp: 104 · 0-105 · 1°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). 13C 匪R (100 MHz, CDC13, TMS) δ 162.36，137.69，137.11，134.03，132.27， 131.36, 129.59, 128.18, 128.16, 126.95, 126.47, 126.00, 106.44, 51.54, 21.21. IR:3064, 3034, 2918, 1650, 1618 cm-1 Elemental Anal. Cal. C17H15NO: C, 81.90; H, 6.06; N, 5.62; 0, 6.42〇
[0017] 实施例9、制备2-(4-溴-3，5-二甲基苄基)-1 (2H)_异喹啉酮化合物 其反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入N-碘代丁二酰亚胺（18mg，2Omo 1 %)，70%质量分数的水相的叔丁 基过氧化氢（152mg，1.2mmo 1)，再加入2-溴均三甲苯(792mg，4mmo 1)，2-溴均三甲苯既当反 应物又作溶剂，150°C下反应1小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即 可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶 剂（1:8)淋洗。分离得式IIla结构式所示化合物66.8mg，产率49% ; 该产物为固体;熔点mp: 158 · 3-159 · 4°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.37 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCh， TMS) δ 162.33， 138.93， 137.11， 135.51， 132.40， 131.29, 128.19, 127.82, 127.12, 127.08, 126.40, 126.08, 106.66, 51.21, 23.97. IR:3059, 2912, 2360, 1645, 1622 cm-1 Elemental Anal. Cal .CisHieBrNO: C, 63.17; H, 4.71; Br, 23.35; N, 4.09; 0, 4.680
[0018] 实施例10、制备制备2-(3,5-二甲基苄基)-l(2H)_异喹啉酮化合物 其反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0.4mmol)，再加入碘单质（2mg，2mol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1 · 2mmo 1)，再加入均三甲苯(714mg，6mmo 1)，均三甲苯既当反应物又作溶剂，120°C 下反应12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃 取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离 得式IVa结构式所示化合物96.8mg，产率92 % ; 该产物为固体;熔点mp: 102 · 3-103 · 3°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 3H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.28 (s, 6H). 13C 匪R (100 MHz, CDC13, TMS) δ 162.34， 138.50， 137.12， 136.90， 132.24， 131.44, 129.59, 128.19, 126.90, 126.45, 125.99, 125.88, 106.40, 51.57, 21.32. IR: 3017, 2912, 2360, 1651, 1624 cm-1 Elemental Anal. Cal.C18H17NO: C，82.10; H，6.51; N，5.32; 0，6.08〇
[0019] 实施例11、制备2-苄基-6-叔丁基-1 (2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，6-叔丁 基异喹啉（74 · 4mg，0 · 4mmol)，再加入四丁基碘化铵（29 · 5mg，20mol%)，70%质量分数的水相 的叔丁基过氧化氢（152mg，1 · 2mmol)，再加入甲苯(728 · 8mg，8mmol)，甲苯既当反应物又作 溶剂，130°C下反应10小时后薄层色谱分析显示原料6-叔丁基异喹啉消耗完全。停止加热即 可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶 剂（1:6)淋洗。分离得式Va结构式所示化合物81.5mg，产率70% ; 该产物为液体； ΧΗ NMR (400 MHz, CDCb, TMS) δ 8.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 1.38 (s, 9H). 13C 匪R (100 MHz, CDCb, TMS) δ 162.21， 155.82， 137.12， 137.05， 131.34， 128.83, 127.94, 127.89, 127.80, 125.18, 124.07, 122.01, 106.89, 51.60, 35.19, 31.18. IR:3065, 3031,2961, 1649, 1623 cm-1 Elemental Anal. Cal.C20H21NO: C, 82.44; H, 7.26; N, 4.81; 0, 5.49〇
[0020] 实施例12、制备2-苄基-5-溴-1 (2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，5-溴异 喹啉(8 3.2mg，0.4mmo 1)，再加入碘单质（2mg，2mo 1 %)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化 氢（152mg，1.2mmol)，再加入甲苯(728.8mg，8mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，130°C下反 应12小时后薄层色谱分析显示原料5-溴异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃 取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:6)淋洗。分离 得式Via结构式所示化合物93.9mg，产率75 % ; 该产物为固体;熔点mp: 108 · 0-109 · 0°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 16.6, 9.2 Hz, 3H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDC13, TMS) δ 161.60， 136.55， 136.43， 136.11, 132.60， 129.00, 128.12, 128.10, 127.94, 127.84, 127.55, 120.75, 105.14, 52.04. IR:3061, 3030, 2361, 1648, 1616 cm-1 Elemental Anal. Cal.Ci6Hi2BrNO: C，61.17; H，3.85; Br，25.43; N，4.46; 0， 5.09〇
[0021] 实施例13、制备2-苄基-6-甲基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，6-甲基 异喹啉（57.2mg，0.4mmo 1)，再加入碘单质（2mg，2mo 1 %)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧 化氢（152mg，1 · 2mmo 1)，再加入甲苯(728.8mg，8mmo 1)，甲苯既当反应物又作溶剂，140°C下 反应4小时后薄层色谱分析显示原料6-甲基异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需 萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:6)淋洗。分 离得式Vila结构式所示化合物 80.6mg，产率81 % ; 该产物为固体;熔点mp: 113 · 5-114 · 6°C; 4 NMR (400 MHz, CDCI3， TMS) δ 8.35 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.34 - 7.27 (m， 7H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.47 (s, 3H). 13C 匪R (100 MHz, CDCI3，TMS) δ 162.34，142.88，137.23，137.11，131.45， 128.87, 128.63, 128.09, 128.01, 127.86, 125.79, 124.15, 106.40, 51.65, 21.87. IR:3065, 3024, 2359, 1649, 1621 cm-1 Elemental Anal. Cal. C17H15NO: C, 81.90; H, 6.06; N, 5.62; 0, 6.42〇
[0022] 实施例14、制备2-苄基-6-溴-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，6-溴异 喹啉(83.2mg，0.4mmol)，再加入碘单质（20mg，20mol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧 化氢（152mg，1 · 2mmo 1)，再加入甲苯(728 · 8mg，8mmo 1)，甲苯既当反应物又作溶剂，150°C下 反应1小时后薄层色谱分析显示原料6-溴异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃 取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:6)淋洗。分离 得式VIIla结构式所示化合物92.6mg，产率74% ; 该产物为固体;熔点mp: 113 · 0-114 · 0°C; 4 匪R (400 MHz, CDCI3， TMS) δ 8.31 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.67 (s， 1H)， 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDCI3， TMS) δ 161.91， 138.53， 136.68， 132.76， 130.27， 130.05, 128.99, 128.45, 128.10, 128.09, 127.49, 125.08, 105.34, 51.88. IR:3059, 2939, 2360, 1643, 1619 cm-1 Elemental Anal. Cal.Ci6Hi2BrNO: C，61.17; H，3.85; Br，25.43; N，4.46; 0， 5.09〇
[0023] 实施例15、制备2-苄基-1(2H)_酞嗪酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，酞嗪 (52mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘化钠（18mg，30mo 1%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1.2mmol)，再加入甲苯(728.8mg，8mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，150°C下反应1 小时后薄层色谱分析显示原料酞嗪消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法 上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:4)淋洗。分离得式IXa结构 式所示化合物84. Omg，产率89 % ; 该产物为固体;熔点mp: 85 · 0-86 · 0°C; 4 匪R (400 MHz, CDCI3， TMS) δ 8.44 (d， J = 7.2 Hz, 1H)， 8.17 (s， 1H)， 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34 -7.28 (m, 2H), 5.42 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDCI3， TMS) δ 159.47， 138.14， 137.05， 133.20， 131.75， 129.76， 128.67， 128.63， 128.12， 127.80， 126.91， 126.11， 54.73. IR:3064，2960，1652，1619 cm-1 Elemental Anal. Cal.C15H12N2O: C, 76.25; H, 5.12; N, 11.86; 0, 6.77〇
[0024] 实施例16、制备2-苄基-1(2H)_喹唑啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，喹唑啉 (52mg，0 · 4mmol)，再加入碘单质（10mg，lOmol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1.2mmo 1)，再加入甲苯(728.8mg，8mmo 1)，甲苯既当反应物又作溶剂，150°C下反应 0.5小时后薄层色谱分析显示原料喹唑啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应;无需萃取，直 接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:4)淋洗。分离得式Xa 结构式所示化合物57.6mg，产率61 % ; 该产物为固体;熔点mp: 121.1-122.1°C; 4 匪R (400 MHz, CDC13， TMS) δ 8.34 (d， J = 7.4 Hz, 1H)， 8.12 (s， 1H)， 7.74 (dd, J = 18.5, 7.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 5H), 5.22 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDCI3，TMS) δ 161.14，148.07，146.44，135.78，134.41， 129.10, 128.38, 128.07, 127.57, 127.47, 126.95, 122.24, 110.05, 49.68. IR:3061, 2360, 1655, 1619 cm-1 Elemental Anal. Cal.C15H12N2O: C, 76.25; H, 5.12; N, 11.86; 0, 6.77〇
[0025] 实施例17、制备2-(4-溴苄基)-l(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0.4mmol)，再加入碘单质（2mg，2mol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1 · 2mmo 1)，再加入对溴甲苯(680mg，4mmo 1)，对溴甲苯既当反应物又作溶剂，130°C 下反应12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃 取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离 得式XIa结构式所示化合物100.6mg，产率80% ; 该产物为固体;恪点mp :157.0-158.0°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDCh， TMS) δ 162.34， 137.09， 136.06， 132.50， 132.04， 131.20, 129.76, 128.16, 127.18, 126.36, 126.12, 121.97, 106.82, 51.41. IR:3062，2362，1649，1621 cm-1 Elemental Anal. Cal.Ci6Hi2BrNO: C，61.17; H，3.85; Br，25.43; N，4.46; 0， 5.09〇
[0026] 实施例18、制备2-(3-溴苄基)-l(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmol)，再加入碘单质（2mg，2mol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (15 2mg，1 · 2mmo 1)，再加入间溴甲苯(6 8 Omg，4mmo 1)，间溴甲苯既当反应物又作溶剂，10 0 °C 下反应72小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃 取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离 得式Xlla结构式所示化合物67.7mg，产率54% ; 该产物为固体;熔点mp: 103 · 2-104 · 3°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDCI3，TMS) δ 162.31，139.32，137.11，132.51，131.23， 131.12, 130.93, 130.50, 128.20, 127.19, 126.66, 126.38, 126.13, 122.98, 106.86, 51.33. IR:3062, 2359, 1650, 1620 cm-1 Elemental Anal. Cal.Ci6Hi2BrNO: C，61.17; H，3.85; Br，25.43; N，4.46; 0， 5.09〇
[0027] 实施例19、制备2-(4-甲酸甲酯苄基)-l(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0.4mmol)，再加入碘单质（2mg，2mol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1.2mmo 1)，再加入对甲基苯甲酸甲酯（894mg，6mmo 1)，对甲基苯甲酸甲酯既当反应 物又作溶剂，130°C下反应12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可 淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂 (1:4)淋洗。分离得式XIIla结构式所示化合物65.8mg ，产率56% ; 该产物为固体;熔点mp: 129 · 5-131 · 0°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). 13C 匪R (100 MHz, CDC13, TMS) δ 166.78，162.34，142.09，137.10，132.52， 131.30， 130.21， 129.76， 128.17， 127.79， 127.19， 126.34， 126.13， 106.86， 52.24, 51.67. IR:3062, 2949, 2358, 1716, 1648, 1618, 1274, 1105 cm-1 Elemental Anal. Cal.C18H15NO3: C, 73.71; H, 5.15; N, 4.78; 0, 16.36〇
[0028] 实施例20、制备2-(4-甲酸甲酯苄基)-l(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51.6mg，0.4mmol)，再加入碘化钾（10mg，15mol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1.2mmo 1)，再加入对甲基苯甲醚(726mg，6mmol)，对甲基苯甲醚既当反应物又作溶 剂，130°C下反应12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反 应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:2) 淋洗。分离得式XIVa结构式所示化合物88. Omg，产率83 % ; 该产物为固体;熔点mp: 107 · 0-108 · 0°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). 13C 匪R (100 MHz, CDCI3，TMS) δ 162.34，159.42，137.09，132.26，131.27， 129.63, 129.17, 128.15, 128.13, 126.94, 126.00, 114.32, 106.43, 55.38, 51.29. IR:3002, 2837, 2359, 1645 cm-1 Elemental Anal. Cal. C17H15NO2: C, 76.96; H, 5.70; N, 5.28; 0, 12.06〇
[0029] 实施例21、制备2-(2-甲基苄基)-l(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘化亚铜（15 · 2mg，20mo 1%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧 化氢（152mg，1.2mmol)，再加入邻二甲苯(630mg，6mmol)，邻二甲苯既当反应物又作溶剂， 140°C下反应2小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无 需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。 分离得式XVa结构式所示化合物87.7mg，产率88 % ; 该产物为固体;熔点mp: 110 · 0-101 · 0°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 17.9 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). 13C 匪R (100 MHz, CDC13, TMS) δ 162.31，137.01，136.63，134.51，132.31， 130.88, 130.76, 128.45, 128.17, 128.05, 126.95, 126.42, 126.23, 125.98, 106.40, 49.43, 19.24. IR:3067, 3014, 2926, 1646, 1623 cm-1 Elemental Anal. Cal. C17H15NO: C, 81.90; H, 6.06; N, 5.62; 0, 6.42〇
[0030] 实施例22、制备2-(3-甲基苄基)-l(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0.4mmol)，再加入碘单质（lmg，lmol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1 · 2mmo 1)，再加入间二甲苯(630mg，6mmo 1)，间二甲苯既当反应物又作溶剂，150°C 下反应1小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃 取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离 得式XVIa结构式所示化合物84.7mg，产率85 % ; 该产物为固体;熔点mp: 76.0-77.2°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 4H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). 13C 匪R (100 MHz, CDCI3， TMS) δ 162.35， 138.63， 137.09， 136.92， 132.28， 131.41, 128.76, 128.75, 128.69, 128.16, 126.95, 126.39, 126.00, 125.12, 106.48, 51.66, 21.46. IR:3062, 3034，2918，1651，1618 cm-1 Elemental Anal. Cal.C17H15NO: C，81.90; H，6.06; N，5.62; 0，6.42〇
【主权项】
1. 一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基异哇嘟酬类化合物的方法，其特 征在于:在舰催化剂和叔下基过氧化氨作为氧化剂W及加热反应一段时间的条件下，式II 结构通式所示的化合物与式HI结构通式所示的化合物发生苄基自由基加成和酷胺化反 应，得到式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬类化合物，2. 根据权利要求1所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬 类化合物的方法，其特征在于:所述式II，式m结构通式中，X为碳原子或者氮原子，ri、r 2、r3、 R4、R5、R6均选自下述基团中的任意一种:氨原子、面素原子、硝基、打-Cs烷基、苄基、甲氧基、 硝基、=氣甲基、簇酸醋基和含有取代基的苯基;R 7、R8和R9均选自下述基团中的任意一种： 氨原子、面素原子、硝基、Ci-Cs烷基、苄基、甲氧基、=氣甲基、簇酸醋基和含有取代基的苯 基;其中，含有取代基的苯基中的取代基包括Ci-Cs的烷基、氣、氯、漠、甲氧基、硝基、簇酸醋 基或=氣甲基。3. 根据权利要求2所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬 类化合物的方法，其特征在于:所述式HI结构通式所示的化合物的用量至少为式II结构通 式所示化合物的摩尔用量的500%。4. 根据权利要求1所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬 类化合物的方法，其特征在于:所述舰催化剂选自下述化合物中的任意一种:舰单质、舰化 钢、舰化钟、舰化亚铜、N-舰代下二酷亚胺、四下基舰化锭。5. 根据权利要求4所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬 类化合物的方法，其特征在于:所述舰催化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用 量的 1%-150%。6. 根据权利要求1所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬 类化合物的方法，其特征在于:所述叔下基过氧化氨的用量为式II结构通式所示化合物的 摩尔用量的300%-500%。7. 根据权利要求1所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬 类化合物的方法，其特征在于:所述苄基自由基加成和酷胺化反应的反应溫度为60-150°C。8. 根据权利要求1所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬 类化合物的方法，其特征在于:所述苄基自由基加成和酷胺化反应的反应时间为0.5-72小 时。9. 根据权利要求1、2、4、5、6、7或8所述的方法，其特征在于:所述苄基自由基加成和酷 胺化反应反应在溶剂中进行;溶剂选用含有取代基的苯，取代基选自氨原子、面素原子、硝 基、&-C6烷基、苄基、甲氧基、硝基三氣甲基、簇酸醋基中的一种或几种。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于:所述式III结构通式所示的化合物的用量 至少为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的300%。
【专利摘要】本发明公开一种多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物的制备方法，是在碘催化剂与叔丁基过氧化氢作为氧化剂的存在下，异喹啉类化合物发生苄基自由基加成和酰胺化反应生成异喹啉酮类化合物。该反应温度为60-150℃，反应时间为0.5-72小时。该反应克服了使用金属催化剂且合成工艺复杂的困难，反应原料和催化剂价廉易得，反应条件温和，对光、空气、水分均不敏感，产率非常高，产物易分离纯化，有很好的应用前景。
【IPC分类】C07D237/32, C07D217/24, C07D239/91
【公开号】CN105503724
【申请号】CN201610036335
【发明人】杨罗, 罗文坤
【申请人】湘潭大学
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2016年1月20日
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种多取代2-苄基-1 (2H)-异喹啉酮类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 多取代2-苄基-1(2H)_异喹啉酮类化合物是一种具有生物活性的药物分子，其骨 架存在于许多天然产物以及具有生物活性的化合物中。例如拓扑异构酶I是无需能量辅因 子就可以直接催化DNA瞬时的单链的断裂和连接的存在于细胞核内的一类酶(Wang，J. C. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002，3，430)，而camptothecin[1]能选择性地阻碍拓扑异 构酶I，从而发展成为一种良效的抗癌药物（Pommier, Y. Nat. Rev. Cancer2006, 6， 789)。其它一些2-苄基-1(2H)_异喹啉酮类化合物还表现出非常重要的促进血管舒张与收 缩的生物活性，是一些治疗高血压的特效药物。例如8-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基）-1(2H)_ 异喹啉酮 [2]与8-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基）-1(2H)_异喹啉酮[3]是强有力的血管舒 张药物（B.-R. Kang et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.2015, 25，5808)。而多取代的异 吲哚[2，l-b]-5(7H)_异喹啉酮[4]类化合物因为具有类似camptothecin的高生物活性，成为 可替代喜树碱的新的抗癌药物，但是合成步骤复杂，只有少数几例有关它的合成的报道：以 邻羧基苯乙酸为起始原料经过五至七步合成(Adam Dai：ch et al. Synthesis2015, 47， 3583)，以及用邻甲基苯甲醛与邻氰基苄醇为起始原料经过三步合成(W.-J. Cho. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009，19，2551)但以上方法均存在步骤多、产率低、操作复 杂，需要无水无氧条件等缺点。因此迫切需要发展新的高效的方法来合成多取代的多取代 2-苄基-1 (2H)-异喹啉酮类化合物。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种多取代2-苄基-1(2H)_异喹啉酮类化合物的制备方法。
[0004] 本发明用于制备多取代2-苄基-1(2H)_异喹啉酮类化合物，其结构通式如式I所 示:该式I结构通式中，X为碳原子或者氮原子，妒、妒、1? 3、1?4、1?5、1?6均选自下述基团中的任意 一种:氢原子、??素原子、硝基、&_〇5烷基、苄基、甲氧基、硝基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取 代基的苯基;R7、R8和R9均选自下述基团中的任意一种:氢原子、卤素原子A-C6烷基、苄基、 甲氧基、硝基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取代基的苯基，其中，含有取代基的苯基中，取代 基为&-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、羧酸酯基或三氟甲基
[0005] 本发明提供的制备上述多取代2-苄基-1(2Η)-异喹啉酮类化合物的方法，是在碘 催化剂与叔丁基过氧化氢作为氧化剂的存在下，式II结构通式所示的化合物与式III结构 通式所示化合物发生苄基自由基加成和酰胺化反应，得到多取代2-苄基-1(2Η)_异喹啉酮 类化合物；
该异喹啉类化合物发生苄基自由基加成和酰胺化反应的反应通式如下：
式III结构通式所示的化合物自身可以充当溶剂，此时式III结构通式所示的化合物的 摩尔用量至少为式II结构通式所示的化合物的摩尔用量的500%，R7、R8和R9均选自下述基团 中的任意一种:氢原子、卤素原子烷基、苄基、甲氧基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取代 基的苯基;其中，含有取代基的苯基中，取代基为G-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、羧酸酯基 或三氟甲基。当该反应在溶剂中进行时，此时式III结构通式所示的化合物的摩尔用量至少 为式II结构通式所示的化合物的摩尔用量的300%，溶剂选用含有取代基的苯，取代基选自 氢原子、卤素原子、&-C6烷基、苄基、甲氧基、三氟甲基、羧酸酯基中的一种或者几种。
[0006] 碘催化剂可以是下述化合物中的任意一种:碘单质、碘化钠、碘化钾、碘化亚铜、Ν-碘代丁二酰亚胺、四丁基碘化铵。氧化剂为:有机相的叔丁基过氧化氢、水相的叔丁基过氧 化氢。上述碘催化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的1%_150%，氧化剂的 用量为式Π 结构通式所示化合物的摩尔用量的300%-500%，另外，该反应的反应温度为60-150°C，反应时间为0.5-72小时。
[0007] 本发明中所使用的原料与催化剂价廉易得;反应条件温和，对光、空气、水分均不 敏感，产率非常高，产物易分离纯化，有很好的应用前景。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
[0009] 实施例1、制备2-苄基-1(2H)-异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘单质（lmg，lmo 1%)，5 · 0M-6 · 0M浓度的有机相的叔丁基过氧化 氢（360mg，2mmo 1)，再加入甲苯(728 · 8mg，8mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，120°C下反应 12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接 湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离得式la结 构式所示化合物79.Omg，产率84% ; 该产物为固体;熔点mp: 104 · 0-105 · 1°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDC13， TMS) δ 162.38， 137.09， 136.99， 132.34， 131.40， 128.91, 128.16, 128.05, 127.92, 127.01, 126.39, 126.03, 106.57, 51.79. IR:3070, 3020, 2943, 1646, 1624 cm-1 Elemental Anal. Cal.C16H13NO: C，81.68; H，5.57; N，5.95; 0，6.80〇
[0010] 实施例2、制备式la所示的2-苄基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘化钾(99 · 6mg，150mo 1%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化 氢（205mg，1.6mmol)，再加入甲苯(364.4mg，4mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，150°C下反 应0.5小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取， 直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离得式 la结构式所示化合物48.Omg，产率51 % ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0011]实施例3、制备式la所示的2-苄基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘化亚铜(7 · 6mg，1 Omo 1%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化 氢（152mg，1.2mmol)，再加入甲苯(364.4mg，4mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，90°C下反应 36小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接 湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离得式la结 构式所示化合物73.3mg，产率78 % ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0012] 实施例4、制备式la所示的2-苄基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51.6mg，0.4mmo 1)，再加入N-碘代丁二酰亚胺（18mg，20mo 1%)，5.0M-6.0M浓度的有机相的 叔丁基过氧化氢(288mg，1 · 4mmol)，再加入甲苯(255 · lmg，2 · 8mmol)，甲苯既当反应物又作 溶剂，60°C下反应72小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反 应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8) 淋洗。分离得式la结构式所不化合物57.6mg，产率61 % ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0013] 实施例5、制备式la所示的2-苄基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51.6mg，0.4mmo 1)，再加入四丁基碘化铵(74mg，50mo 1%)，70%质量分数的水相的叔丁基过 氧化氢（152mg，1.2mmol)，再加入甲苯(182.2mg，2mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，90°C下 反应48小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取， 直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离得式 la结构式所示化合物67.5mg，产率72 % ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0014] 实施例6、制备式la所示的2-苄基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入四丁基碘化铵（74mg，50mo 1%)，5 · 0M-6 · 0M浓度的有机相的叔丁 基过氧化氢（252mg，1 · 2mmol)，再加入甲苯（109 · 3mg，1 · 2mmol)，最后加入氯苯lmL，用氯苯 作为此反应的溶剂，ll〇°C下反应24小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加 热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混 合溶剂（1:8)淋洗。分离得式la结构式所示化合物46.9mg，产率50% ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0015]实施例7、制备式la所示的2-苄基-1 (2H)-异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51.6mg，0.4mm ol)，再加入碘化钠(6mg, lOmol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1.2mmol )，再加入甲苯（182mg，2mmol)，加入苯lmL，选用苯作溶剂，100°C下反应36 小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿 法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离得式la结构 式所示化合物73.3mg，产率78 % ; 化合物结构分析鉴定数据同上。
[0016]实施例8、制备2-(4-甲基苄基)-1(2Η)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51.6mg，0.4mmo 1)，再加入碘化钾(3.3 mg，5mo 1%)，5.0M-6.0M浓度的有机相的叔丁基过氧 化氢（288mg，1.4mmol)，再加入对二甲苯(630mg，6mmol)，对二甲苯既当反应物又作溶剂， 130°C下反应8小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无 需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。 分离得式Ila结构式所示化合物90.6mg，产率91 % ; 该产物为固体;熔点mp: 104 · 0-105 · 1°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). 13C 匪R (100 MHz, CDC13, TMS) δ 162.36，137.69，137.11，134.03，132.27， 131.36, 129.59, 128.18, 128.16, 126.95, 126.47, 126.00, 106.44, 51.54, 21.21. IR:3064, 3034, 2918, 1650, 1618 cm-1 Elemental Anal. Cal. C17H15NO: C, 81.90; H, 6.06; N, 5.62; 0, 6.42〇
[0017] 实施例9、制备2-(4-溴-3，5-二甲基苄基)-1 (2H)_异喹啉酮化合物 其反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入N-碘代丁二酰亚胺（18mg，2Omo 1 %)，70%质量分数的水相的叔丁 基过氧化氢（152mg，1.2mmo 1)，再加入2-溴均三甲苯(792mg，4mmo 1)，2-溴均三甲苯既当反 应物又作溶剂，150°C下反应1小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即 可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶 剂（1:8)淋洗。分离得式IIla结构式所示化合物66.8mg，产率49% ; 该产物为固体;熔点mp: 158 · 3-159 · 4°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.37 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCh， TMS) δ 162.33， 138.93， 137.11， 135.51， 132.40， 131.29, 128.19, 127.82, 127.12, 127.08, 126.40, 126.08, 106.66, 51.21, 23.97. IR:3059, 2912, 2360, 1645, 1622 cm-1 Elemental Anal. Cal .CisHieBrNO: C, 63.17; H, 4.71; Br, 23.35; N, 4.09; 0, 4.680
[0018] 实施例10、制备制备2-(3,5-二甲基苄基)-l(2H)_异喹啉酮化合物 其反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0.4mmol)，再加入碘单质（2mg，2mol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1 · 2mmo 1)，再加入均三甲苯(714mg，6mmo 1)，均三甲苯既当反应物又作溶剂，120°C 下反应12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃 取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离 得式IVa结构式所示化合物96.8mg，产率92 % ; 该产物为固体;熔点mp: 102 · 3-103 · 3°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 3H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.28 (s, 6H). 13C 匪R (100 MHz, CDC13, TMS) δ 162.34， 138.50， 137.12， 136.90， 132.24， 131.44, 129.59, 128.19, 126.90, 126.45, 125.99, 125.88, 106.40, 51.57, 21.32. IR: 3017, 2912, 2360, 1651, 1624 cm-1 Elemental Anal. Cal.C18H17NO: C，82.10; H，6.51; N，5.32; 0，6.08〇
[0019] 实施例11、制备2-苄基-6-叔丁基-1 (2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，6-叔丁 基异喹啉（74 · 4mg，0 · 4mmol)，再加入四丁基碘化铵（29 · 5mg，20mol%)，70%质量分数的水相 的叔丁基过氧化氢（152mg，1 · 2mmol)，再加入甲苯(728 · 8mg，8mmol)，甲苯既当反应物又作 溶剂，130°C下反应10小时后薄层色谱分析显示原料6-叔丁基异喹啉消耗完全。停止加热即 可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶 剂（1:6)淋洗。分离得式Va结构式所示化合物81.5mg，产率70% ; 该产物为液体； ΧΗ NMR (400 MHz, CDCb, TMS) δ 8.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 1.38 (s, 9H). 13C 匪R (100 MHz, CDCb, TMS) δ 162.21， 155.82， 137.12， 137.05， 131.34， 128.83, 127.94, 127.89, 127.80, 125.18, 124.07, 122.01, 106.89, 51.60, 35.19, 31.18. IR:3065, 3031,2961, 1649, 1623 cm-1 Elemental Anal. Cal.C20H21NO: C, 82.44; H, 7.26; N, 4.81; 0, 5.49〇
[0020] 实施例12、制备2-苄基-5-溴-1 (2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，5-溴异 喹啉(8 3.2mg，0.4mmo 1)，再加入碘单质（2mg，2mo 1 %)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化 氢（152mg，1.2mmol)，再加入甲苯(728.8mg，8mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，130°C下反 应12小时后薄层色谱分析显示原料5-溴异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃 取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:6)淋洗。分离 得式Via结构式所示化合物93.9mg，产率75 % ; 该产物为固体;熔点mp: 108 · 0-109 · 0°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 16.6, 9.2 Hz, 3H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDC13, TMS) δ 161.60， 136.55， 136.43， 136.11, 132.60， 129.00, 128.12, 128.10, 127.94, 127.84, 127.55, 120.75, 105.14, 52.04. IR:3061, 3030, 2361, 1648, 1616 cm-1 Elemental Anal. Cal.Ci6Hi2BrNO: C，61.17; H，3.85; Br，25.43; N，4.46; 0， 5.09〇
[0021] 实施例13、制备2-苄基-6-甲基-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，6-甲基 异喹啉（57.2mg，0.4mmo 1)，再加入碘单质（2mg，2mo 1 %)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧 化氢（152mg，1 · 2mmo 1)，再加入甲苯(728.8mg，8mmo 1)，甲苯既当反应物又作溶剂，140°C下 反应4小时后薄层色谱分析显示原料6-甲基异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需 萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:6)淋洗。分 离得式Vila结构式所示化合物 80.6mg，产率81 % ; 该产物为固体;熔点mp: 113 · 5-114 · 6°C; 4 NMR (400 MHz, CDCI3， TMS) δ 8.35 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.34 - 7.27 (m， 7H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.47 (s, 3H). 13C 匪R (100 MHz, CDCI3，TMS) δ 162.34，142.88，137.23，137.11，131.45， 128.87, 128.63, 128.09, 128.01, 127.86, 125.79, 124.15, 106.40, 51.65, 21.87. IR:3065, 3024, 2359, 1649, 1621 cm-1 Elemental Anal. Cal. C17H15NO: C, 81.90; H, 6.06; N, 5.62; 0, 6.42〇
[0022] 实施例14、制备2-苄基-6-溴-1(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，6-溴异 喹啉(83.2mg，0.4mmol)，再加入碘单质（20mg，20mol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧 化氢（152mg，1 · 2mmo 1)，再加入甲苯(728 · 8mg，8mmo 1)，甲苯既当反应物又作溶剂，150°C下 反应1小时后薄层色谱分析显示原料6-溴异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃 取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:6)淋洗。分离 得式VIIla结构式所示化合物92.6mg，产率74% ; 该产物为固体;熔点mp: 113 · 0-114 · 0°C; 4 匪R (400 MHz, CDCI3， TMS) δ 8.31 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.67 (s， 1H)， 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDCI3， TMS) δ 161.91， 138.53， 136.68， 132.76， 130.27， 130.05, 128.99, 128.45, 128.10, 128.09, 127.49, 125.08, 105.34, 51.88. IR:3059, 2939, 2360, 1643, 1619 cm-1 Elemental Anal. Cal.Ci6Hi2BrNO: C，61.17; H，3.85; Br，25.43; N，4.46; 0， 5.09〇
[0023] 实施例15、制备2-苄基-1(2H)_酞嗪酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，酞嗪 (52mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘化钠（18mg，30mo 1%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1.2mmol)，再加入甲苯(728.8mg，8mmol)，甲苯既当反应物又作溶剂，150°C下反应1 小时后薄层色谱分析显示原料酞嗪消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法 上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:4)淋洗。分离得式IXa结构 式所示化合物84. Omg，产率89 % ; 该产物为固体;熔点mp: 85 · 0-86 · 0°C; 4 匪R (400 MHz, CDCI3， TMS) δ 8.44 (d， J = 7.2 Hz, 1H)， 8.17 (s， 1H)， 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34 -7.28 (m, 2H), 5.42 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDCI3， TMS) δ 159.47， 138.14， 137.05， 133.20， 131.75， 129.76， 128.67， 128.63， 128.12， 127.80， 126.91， 126.11， 54.73. IR:3064，2960，1652，1619 cm-1 Elemental Anal. Cal.C15H12N2O: C, 76.25; H, 5.12; N, 11.86; 0, 6.77〇
[0024] 实施例16、制备2-苄基-1(2H)_喹唑啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，喹唑啉 (52mg，0 · 4mmol)，再加入碘单质（10mg，lOmol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1.2mmo 1)，再加入甲苯(728.8mg，8mmo 1)，甲苯既当反应物又作溶剂，150°C下反应 0.5小时后薄层色谱分析显示原料喹唑啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应;无需萃取，直 接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:4)淋洗。分离得式Xa 结构式所示化合物57.6mg，产率61 % ; 该产物为固体;熔点mp: 121.1-122.1°C; 4 匪R (400 MHz, CDC13， TMS) δ 8.34 (d， J = 7.4 Hz, 1H)， 8.12 (s， 1H)， 7.74 (dd, J = 18.5, 7.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 5H), 5.22 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDCI3，TMS) δ 161.14，148.07，146.44，135.78，134.41， 129.10, 128.38, 128.07, 127.57, 127.47, 126.95, 122.24, 110.05, 49.68. IR:3061, 2360, 1655, 1619 cm-1 Elemental Anal. Cal.C15H12N2O: C, 76.25; H, 5.12; N, 11.86; 0, 6.77〇
[0025] 实施例17、制备2-(4-溴苄基)-l(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0.4mmol)，再加入碘单质（2mg，2mol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1 · 2mmo 1)，再加入对溴甲苯(680mg，4mmo 1)，对溴甲苯既当反应物又作溶剂，130°C 下反应12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃 取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离 得式XIa结构式所示化合物100.6mg，产率80% ; 该产物为固体;恪点mp :157.0-158.0°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDCh， TMS) δ 162.34， 137.09， 136.06， 132.50， 132.04， 131.20, 129.76, 128.16, 127.18, 126.36, 126.12, 121.97, 106.82, 51.41. IR:3062，2362，1649，1621 cm-1 Elemental Anal. Cal.Ci6Hi2BrNO: C，61.17; H，3.85; Br，25.43; N，4.46; 0， 5.09〇
[0026] 实施例18、制备2-(3-溴苄基)-l(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmol)，再加入碘单质（2mg，2mol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (15 2mg，1 · 2mmo 1)，再加入间溴甲苯(6 8 Omg，4mmo 1)，间溴甲苯既当反应物又作溶剂，10 0 °C 下反应72小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃 取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离 得式Xlla结构式所示化合物67.7mg，产率54% ; 该产物为固体;熔点mp: 103 · 2-104 · 3°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H). 13C 匪R (100 MHz, CDCI3，TMS) δ 162.31，139.32，137.11，132.51，131.23， 131.12, 130.93, 130.50, 128.20, 127.19, 126.66, 126.38, 126.13, 122.98, 106.86, 51.33. IR:3062, 2359, 1650, 1620 cm-1 Elemental Anal. Cal.Ci6Hi2BrNO: C，61.17; H，3.85; Br，25.43; N，4.46; 0， 5.09〇
[0027] 实施例19、制备2-(4-甲酸甲酯苄基)-l(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0.4mmol)，再加入碘单质（2mg，2mol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1.2mmo 1)，再加入对甲基苯甲酸甲酯（894mg，6mmo 1)，对甲基苯甲酸甲酯既当反应 物又作溶剂，130°C下反应12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可 淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂 (1:4)淋洗。分离得式XIIla结构式所示化合物65.8mg ，产率56% ; 该产物为固体;熔点mp: 129 · 5-131 · 0°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). 13C 匪R (100 MHz, CDC13, TMS) δ 166.78，162.34，142.09，137.10，132.52， 131.30， 130.21， 129.76， 128.17， 127.79， 127.19， 126.34， 126.13， 106.86， 52.24, 51.67. IR:3062, 2949, 2358, 1716, 1648, 1618, 1274, 1105 cm-1 Elemental Anal. Cal.C18H15NO3: C, 73.71; H, 5.15; N, 4.78; 0, 16.36〇
[0028] 实施例20、制备2-(4-甲酸甲酯苄基)-l(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51.6mg，0.4mmol)，再加入碘化钾（10mg，15mol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1.2mmo 1)，再加入对甲基苯甲醚(726mg，6mmol)，对甲基苯甲醚既当反应物又作溶 剂，130°C下反应12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反 应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:2) 淋洗。分离得式XIVa结构式所示化合物88. Omg，产率83 % ; 该产物为固体;熔点mp: 107 · 0-108 · 0°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). 13C 匪R (100 MHz, CDCI3，TMS) δ 162.34，159.42，137.09，132.26，131.27， 129.63, 129.17, 128.15, 128.13, 126.94, 126.00, 114.32, 106.43, 55.38, 51.29. IR:3002, 2837, 2359, 1645 cm-1 Elemental Anal. Cal. C17H15NO2: C, 76.96; H, 5.70; N, 5.28; 0, 12.06〇
[0029] 实施例21、制备2-(2-甲基苄基)-l(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0 · 4mmo 1)，再加入碘化亚铜（15 · 2mg，20mo 1%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧 化氢（152mg，1.2mmol)，再加入邻二甲苯(630mg，6mmol)，邻二甲苯既当反应物又作溶剂， 140°C下反应2小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无 需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。 分离得式XVa结构式所示化合物87.7mg，产率88 % ; 该产物为固体;熔点mp: 110 · 0-101 · 0°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 17.9 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). 13C 匪R (100 MHz, CDC13, TMS) δ 162.31，137.01，136.63，134.51，132.31， 130.88, 130.76, 128.45, 128.17, 128.05, 126.95, 126.42, 126.23, 125.98, 106.40, 49.43, 19.24. IR:3067, 3014, 2926, 1646, 1623 cm-1 Elemental Anal. Cal. C17H15NO: C, 81.90; H, 6.06; N, 5.62; 0, 6.42〇
[0030] 实施例22、制备2-(3-甲基苄基)-l(2H)_异喹啉酮化合物 该反应式如下：
具体制备方法是:无需特殊保护，在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉 (51 · 6mg，0.4mmol)，再加入碘单质（lmg，lmol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢 (152mg，1 · 2mmo 1)，再加入间二甲苯(630mg，6mmo 1)，间二甲苯既当反应物又作溶剂，150°C 下反应1小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃 取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1:8)淋洗。分离 得式XVIa结构式所示化合物84.7mg，产率85 % ; 该产物为固体;熔点mp: 76.0-77.2°C; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13, TMS) δ 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 4H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). 13C 匪R (100 MHz, CDCI3， TMS) δ 162.35， 138.63， 137.09， 136.92， 132.28， 131.41, 128.76, 128.75, 128.69, 128.16, 126.95, 126.39, 126.00, 125.12, 106.48, 51.66, 21.46. IR:3062, 3034，2918，1651，1618 cm-1 Elemental Anal. Cal.C17H15NO: C，81.90; H，6.06; N，5.62; 0，6.42〇
【主权项】
1. 一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基异哇嘟酬类化合物的方法，其特 征在于:在舰催化剂和叔下基过氧化氨作为氧化剂W及加热反应一段时间的条件下，式II 结构通式所示的化合物与式HI结构通式所示的化合物发生苄基自由基加成和酷胺化反 应，得到式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬类化合物，2. 根据权利要求1所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬 类化合物的方法，其特征在于:所述式II，式m结构通式中，X为碳原子或者氮原子，ri、r 2、r3、 R4、R5、R6均选自下述基团中的任意一种:氨原子、面素原子、硝基、打-Cs烷基、苄基、甲氧基、 硝基、=氣甲基、簇酸醋基和含有取代基的苯基;R 7、R8和R9均选自下述基团中的任意一种： 氨原子、面素原子、硝基、Ci-Cs烷基、苄基、甲氧基、=氣甲基、簇酸醋基和含有取代基的苯 基;其中，含有取代基的苯基中的取代基包括Ci-Cs的烷基、氣、氯、漠、甲氧基、硝基、簇酸醋 基或=氣甲基。3. 根据权利要求2所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬 类化合物的方法，其特征在于:所述式HI结构通式所示的化合物的用量至少为式II结构通 式所示化合物的摩尔用量的500%。4. 根据权利要求1所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬 类化合物的方法，其特征在于:所述舰催化剂选自下述化合物中的任意一种:舰单质、舰化 钢、舰化钟、舰化亚铜、N-舰代下二酷亚胺、四下基舰化锭。5. 根据权利要求4所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬 类化合物的方法，其特征在于:所述舰催化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用 量的 1%-150%。6. 根据权利要求1所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬 类化合物的方法，其特征在于:所述叔下基过氧化氨的用量为式II结构通式所示化合物的 摩尔用量的300%-500%。7. 根据权利要求1所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬 类化合物的方法，其特征在于:所述苄基自由基加成和酷胺化反应的反应溫度为60-150°C。8. 根据权利要求1所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-U2H)-异哇嘟酬 类化合物的方法，其特征在于:所述苄基自由基加成和酷胺化反应的反应时间为0.5-72小 时。9. 根据权利要求1、2、4、5、6、7或8所述的方法，其特征在于:所述苄基自由基加成和酷 胺化反应反应在溶剂中进行;溶剂选用含有取代基的苯，取代基选自氨原子、面素原子、硝 基、&-C6烷基、苄基、甲氧基、硝基三氣甲基、簇酸醋基中的一种或几种。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于:所述式III结构通式所示的化合物的用量 至少为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的300%。
【专利摘要】本发明公开一种多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物的制备方法，是在碘催化剂与叔丁基过氧化氢作为氧化剂的存在下，异喹啉类化合物发生苄基自由基加成和酰胺化反应生成异喹啉酮类化合物。该反应温度为60-150℃，反应时间为0.5-72小时。该反应克服了使用金属催化剂且合成工艺复杂的困难，反应原料和催化剂价廉易得，反应条件温和，对光、空气、水分均不敏感，产率非常高，产物易分离纯化，有很好的应用前景。
【IPC分类】C07D237/32, C07D217/24, C07D239/91
【公开号】CN105503724
【申请号】CN201610036335
【发明人】杨罗, 罗文坤
【申请人】湘潭大学
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2016年1月20日
最新回复(0)