一种叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法
一种叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法
【技术领域】
[00011 本发明涉及叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯(CAS: 1357352-29- 4)的合成方法。
【背景技术】
[0002] 叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯及相关的衍生物在药物化学及 有机合成中具有广泛应用。目前关于叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的合 成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料 易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔 丁基1 -羟基-8-氮杂螺烷[4，5 ]葵烷-8-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化 合成方法的技术问题。
[0004] 本发明的技术方案:一种叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备 方法，包括以下步骤，本发明分三步，首先化合物1在盐酸作用下生成化合物2,接着在碳酸 钠的存在下，在二氧六环和水的混合溶液中，与二碳酸二叔丁酯作用得到化合物3,然后经 硼氢化钠处理后得到产品4,反应式如下：
[0005] 第一步回流反应，反应时间为10-20小时;第二步反应反应温度在10_20°C，反应时 间10-20小时;第三步反应回流48小时。
[0006] 本发明的有益效果:本发明提供了一种合成叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵 烷-8-羧酸酯的方法，该方法合成路线短，收率可高达74.2%，反应易于放大，操作方便，具有 工业化应用前景。
【具体实施方式】
[0007] 本发明反应式如下：
实施例l:a、将化合物1(40 g，0.12 mol)加入6M盐酸(500 mL)中，反应液加热至回流， 并持续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束。将反应体系冷 却到室温，并减压蒸馏得到灰色固体的化合物2(23.3 g)，收率99.8%。
[0008] b、将化合物2(23.3 g，0.12 mol)和碳酸钠（19.5 g，0.18 mol)溶解在二氧六环 和水的混合溶液中（1/1，500 mL)。控制反应温度在10-20°c，缓慢分批次加入碳酸二叔丁酯 (28 g，0.13 mol)。反应控制在室温下继续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 =2/1)显示反应结束。反应液经减压蒸馏取出二氧六环。剩余物经由乙酸乙酯（100 mL X 3)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸馏浓缩得到黄色固体的化合物3(30 g)， 收率96.6%。
[0009] δ(αχη3)= 3.722-3.689 (d, J = 13.2， 2H), 2.942 (m, 2H), 2.247-2.211 (t, J = 14.4， 2H), 1.879-1.780 (m, 4H), 1.378 (s, 9H), 1,345-1.309 (m, 4H)。
[0010] c、将化合物3(30 g，0.12 mol)溶解于四氢呋喃中（500 L)，缓慢分批加入硼氢化 钠(9 g，0.24 mol)。反应维持回流状态48小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示 反应结束。将反应体系冷却至l〇°C加入水(500 mL)。反应被淬灭后，将水相经分液器分离出 来，用乙酸乙酯（100 mL X 3)萃取。合并所有有机相，用硫酸钠干燥，过滤并经减压蒸馏浓 缩得熬粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=50/1到10/1)得到无色油状的目 标产品化合物4(24.5 g)，收率80%。
[0011] δ(αχη3)= 3.772-3.748 (m, 2H), 3.066-2.997 (m, 2H), 2.010-1.950 (m， 1H), 1.832-1.749 (m, 1H), 1.682-1.545 (m, 4H), 1.545-1.344 (m, 12H), 1.152-1.251 (m, lH)〇
[0012] 实施例2:a、将化合物1(400 g, 1.23 mol)加入6M盐酸（1.5 L)中，反应液加热至 回流，并持续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束。将反应 体系冷却到室温，并减压蒸馏得到灰色固体的化合物2(233 g)，收率99.8%。
[0013] b、将化合物2(233 g，1.23 mol)和碳酸钠（195 g，1.84 mol)溶解在二氧六环和 水的混合溶液中（1/1，1 L)。控制反应温度在10-20°c，缓慢分批次加入二碳酸二叔丁酯 (281 g，1.29 mol)。反应控制在室温下继续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积 比=2/1)显示反应结束。反应液经减压蒸馏取出二氧六环。剩余物经由乙酸乙酯(400 mL X 3)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸馏浓缩得到黄色固体的化合物3(301 8)，收率96.6%。
[0014] δ(αχη3)= 3.722-3.689 (d， J = 13.2， 2H), 2.942 (m， 2H), 2.247-2.211 (t, J = 14.4， 2H), 1.879-1.780 (m, 4H), 1.378 (s, 9H), 1,345-1.309 (m, 4H)。 [0015] c、将化合物3(301 g, 1.19 mol)溶解于四氢呋喃中（1 L)，缓慢分批加入硼氢化 钠(89.9 g，2.38 mol)。反应维持回流状态48小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1) 显示反应结束。将反应体系冷却至l〇°C，加入水（1 L)。反应被淬灭后，将水相经分液器分离 出来，用乙酸乙酯（300 mL X 3)萃取。合并所有有机相，用硫酸钠干燥，过滤并经减压蒸馏 浓缩得熬粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比=50/1到10/1)得到无色 油状的目标产品化合物4(245 g)，收率80%。
[0016] δ(αχη3)= 3.772-3.748 (m， 2H), 3.066-2.997 (m， 2H), 2.010-1.950 (m， 1H), 1.832-1.749 (m, 1H), 1.682-1.545 (m, 4H), 1.545-1.344 (m, 12H), 1.152-1.251 (m, lH)〇
【主权项】
1. 一种叔下基1-?基-8-氮杂螺烧[4,5]葵烧-8-簇酸醋的制备方法，其特征是包括W 下步骤首先化合物1在盐酸作用下生成化合物2,接着在碳酸钢的存在下，在二氧六环和水 的混合溶液中，与二碳酸二叔下醋作用得到化合物3,然后经棚氨化钢处理后得到产品4,反 应式如下：2. 根据权利要求1所述的一种叔下基1-径基-8-氮杂螺烧[4,5]葵烧-8-簇酸醋的制备 方法，其特征是第一步回流反应10-20小时。3. 根据权利要求1所述的一种叔下基1-径基-8-氮杂螺烧[4,5]葵烧-8-簇酸醋的制备 方法，其特征是第二步反应反应溫度在10-20°C，反应时间10-20小时。4. 根据权利要求1所述的一种叔下基1-径基-8-氮杂螺烧[4,5]葵烧-8-簇酸醋的制备 方法，其特征是第=步反应回流48小时。
【专利摘要】本发明涉及一种叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明共分三步：首先化合物<b>1</b>在盐酸作用下生成化合物2，接着在碳酸钠的存在下，在二氧六环和水的混合溶液中，与二碳酸二叔丁酯作用得到化合物3，然后经硼氢化钠处理后得到产品4，反应式如下：本发明获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。
【IPC分类】C07D221/20
【公开号】CN105503725
【申请号】CN201511006885
【发明人】于凌波, 史桂滨, 李甜甜, 孙宝龙, 金星, 崔梦佳, 刘冬, 吕秀芝, 吴明坤, 庞洲, 宋艾芳, 徐博, 任文武, 马汝建, 尚慕宏
【申请人】天津药明康德新药开发有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月30日
【技术领域】
[00011 本发明涉及叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯(CAS: 1357352-29- 4)的合成方法。
【背景技术】
[0002] 叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯及相关的衍生物在药物化学及 有机合成中具有广泛应用。目前关于叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的合 成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料 易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔 丁基1 -羟基-8-氮杂螺烷[4，5 ]葵烷-8-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化 合成方法的技术问题。
[0004] 本发明的技术方案:一种叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备 方法，包括以下步骤，本发明分三步，首先化合物1在盐酸作用下生成化合物2,接着在碳酸 钠的存在下，在二氧六环和水的混合溶液中，与二碳酸二叔丁酯作用得到化合物3,然后经 硼氢化钠处理后得到产品4,反应式如下：
[0005] 第一步回流反应，反应时间为10-20小时;第二步反应反应温度在10_20°C，反应时 间10-20小时;第三步反应回流48小时。
[0006] 本发明的有益效果:本发明提供了一种合成叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵 烷-8-羧酸酯的方法，该方法合成路线短，收率可高达74.2%，反应易于放大，操作方便，具有 工业化应用前景。
【具体实施方式】
[0007] 本发明反应式如下：
实施例l:a、将化合物1(40 g，0.12 mol)加入6M盐酸(500 mL)中，反应液加热至回流， 并持续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束。将反应体系冷 却到室温，并减压蒸馏得到灰色固体的化合物2(23.3 g)，收率99.8%。
[0008] b、将化合物2(23.3 g，0.12 mol)和碳酸钠（19.5 g，0.18 mol)溶解在二氧六环 和水的混合溶液中（1/1，500 mL)。控制反应温度在10-20°c，缓慢分批次加入碳酸二叔丁酯 (28 g，0.13 mol)。反应控制在室温下继续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 =2/1)显示反应结束。反应液经减压蒸馏取出二氧六环。剩余物经由乙酸乙酯（100 mL X 3)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸馏浓缩得到黄色固体的化合物3(30 g)， 收率96.6%。
[0009] δ(αχη3)= 3.722-3.689 (d, J = 13.2， 2H), 2.942 (m, 2H), 2.247-2.211 (t, J = 14.4， 2H), 1.879-1.780 (m, 4H), 1.378 (s, 9H), 1,345-1.309 (m, 4H)。
[0010] c、将化合物3(30 g，0.12 mol)溶解于四氢呋喃中（500 L)，缓慢分批加入硼氢化 钠(9 g，0.24 mol)。反应维持回流状态48小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示 反应结束。将反应体系冷却至l〇°C加入水(500 mL)。反应被淬灭后，将水相经分液器分离出 来，用乙酸乙酯（100 mL X 3)萃取。合并所有有机相，用硫酸钠干燥，过滤并经减压蒸馏浓 缩得熬粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=50/1到10/1)得到无色油状的目 标产品化合物4(24.5 g)，收率80%。
[0011] δ(αχη3)= 3.772-3.748 (m, 2H), 3.066-2.997 (m, 2H), 2.010-1.950 (m， 1H), 1.832-1.749 (m, 1H), 1.682-1.545 (m, 4H), 1.545-1.344 (m, 12H), 1.152-1.251 (m, lH)〇
[0012] 实施例2:a、将化合物1(400 g, 1.23 mol)加入6M盐酸（1.5 L)中，反应液加热至 回流，并持续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束。将反应 体系冷却到室温，并减压蒸馏得到灰色固体的化合物2(233 g)，收率99.8%。
[0013] b、将化合物2(233 g，1.23 mol)和碳酸钠（195 g，1.84 mol)溶解在二氧六环和 水的混合溶液中（1/1，1 L)。控制反应温度在10-20°c，缓慢分批次加入二碳酸二叔丁酯 (281 g，1.29 mol)。反应控制在室温下继续反应10-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积 比=2/1)显示反应结束。反应液经减压蒸馏取出二氧六环。剩余物经由乙酸乙酯(400 mL X 3)萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸馏浓缩得到黄色固体的化合物3(301 8)，收率96.6%。
[0014] δ(αχη3)= 3.722-3.689 (d， J = 13.2， 2H), 2.942 (m， 2H), 2.247-2.211 (t, J = 14.4， 2H), 1.879-1.780 (m, 4H), 1.378 (s, 9H), 1,345-1.309 (m, 4H)。 [0015] c、将化合物3(301 g, 1.19 mol)溶解于四氢呋喃中（1 L)，缓慢分批加入硼氢化 钠(89.9 g，2.38 mol)。反应维持回流状态48小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1) 显示反应结束。将反应体系冷却至l〇°C，加入水（1 L)。反应被淬灭后，将水相经分液器分离 出来，用乙酸乙酯（300 mL X 3)萃取。合并所有有机相，用硫酸钠干燥，过滤并经减压蒸馏 浓缩得熬粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比=50/1到10/1)得到无色 油状的目标产品化合物4(245 g)，收率80%。
[0016] δ(αχη3)= 3.772-3.748 (m， 2H), 3.066-2.997 (m， 2H), 2.010-1.950 (m， 1H), 1.832-1.749 (m, 1H), 1.682-1.545 (m, 4H), 1.545-1.344 (m, 12H), 1.152-1.251 (m, lH)〇
【主权项】
1. 一种叔下基1-?基-8-氮杂螺烧[4,5]葵烧-8-簇酸醋的制备方法，其特征是包括W 下步骤首先化合物1在盐酸作用下生成化合物2,接着在碳酸钢的存在下，在二氧六环和水 的混合溶液中，与二碳酸二叔下醋作用得到化合物3,然后经棚氨化钢处理后得到产品4,反 应式如下：2. 根据权利要求1所述的一种叔下基1-径基-8-氮杂螺烧[4,5]葵烧-8-簇酸醋的制备 方法，其特征是第一步回流反应10-20小时。3. 根据权利要求1所述的一种叔下基1-径基-8-氮杂螺烧[4,5]葵烧-8-簇酸醋的制备 方法，其特征是第二步反应反应溫度在10-20°C，反应时间10-20小时。4. 根据权利要求1所述的一种叔下基1-径基-8-氮杂螺烧[4,5]葵烧-8-簇酸醋的制备 方法，其特征是第=步反应回流48小时。
【专利摘要】本发明涉及一种叔丁基1-羟基-8-氮杂螺烷[4,5]葵烷-8-羧酸酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明共分三步：首先化合物<b>1</b>在盐酸作用下生成化合物2，接着在碳酸钠的存在下，在二氧六环和水的混合溶液中，与二碳酸二叔丁酯作用得到化合物3，然后经硼氢化钠处理后得到产品4，反应式如下：本发明获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。
【IPC分类】C07D221/20
【公开号】CN105503725
【申请号】CN201511006885
【发明人】于凌波, 史桂滨, 李甜甜, 孙宝龙, 金星, 崔梦佳, 刘冬, 吕秀芝, 吴明坤, 庞洲, 宋艾芳, 徐博, 任文武, 马汝建, 尚慕宏
【申请人】天津药明康德新药开发有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月30日
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