一种索非布韦中间体的纯化方法
一种索非布韦中间体的纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及索非布韦中间体，尤其涉及一种索非布韦中间体的纯化方法。
【背景技术】
[0002] 索非布韦是美国吉利德科学公司新研发的抗丙肝专利药物，是首个获批可用于丙 型肝炎全口服治疗方案的药物，其治愈率可达90 %以上。
[0003] 现有技术已经提供了诸多有关索非布韦的制备方法，在这些方法中，所涉及的最 为关键的中间体如式I所示：
[0005] 然而，本领域技术人员了解的是，在制备索非布韦中间体的过程中不仅会得到如 式I所示的氟代索非布韦中间体，即待获得的目标物，还会同时得到如式Π 所示的氯代索非 布韦中间体，即待除去的副产物。由于目标物和副产物不仅结构相似，而且化学性质也非常 相似，因此，目前为止还没有一种有效的纯化方法可有效地将二者分离开，这不仅影响了索 非布韦中间体的纯度，还进一步影响了最终所得到的索非布韦的纯度及其收率。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种索非布韦中间体的纯化方法，可获得高纯度的索非布韦中间 体，进而获得高纯度的索非布韦并有效提高索非布韦的收率。
[0007] 为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0008] 本发明提供一种索非布韦中间体的纯化方法，所述纯化方法包括：
[0009] 将索非布韦中间体粗品溶解于极性有机溶剂中，在钯催化剂或镍催化剂下，通入 氢气，得到第一粗品，或者，
[0010] 将索非布韦中间体粗品溶解于非质子性有机溶剂中，加入氟化试剂，得到第二粗 品；
[0011] 对所述第一粗品或所述第二粗品进行重结晶，得到纯化的索非布韦中间体。
[0012] 本发明提供了一种索非布韦中间体的纯化方法，与现有技术中多直接利用重结晶 法对索非布韦中间体进行纯化相比，本发明所提供的方法可获得高纯度的索非布韦中间 体，进而获得高纯度的索非布韦并有效提高索非布韦的收率。此外，本发明所述方法的操作 过程更为简单、便捷。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明实施例提供的索非布韦中间体的纯化方法的流程图。
【具体实施方式】
[0014] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完 整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于 本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他 实施例，都属于本发明保护的范围。
[0015] 本发明实施例提供一种索非布韦中间体的纯化方法，如图1所示，所述纯化方法具 体可以包括以下步骤：
[0016] 步骤S1、将索非布韦中间体粗品溶解于极性有机溶剂中，在钯催化剂或镍催化剂 下，通入氢气，得到第一粗品，或者，
[0017] 将索非布韦中间体粗品溶解于非质子性有机溶剂中，加入氟化试剂，得到第二粗 品。
[0018] 在本步骤中，所述索非布韦中间体粗品包括如式I所示的氟代索非布韦中间体以 及如式Π 所示的氯代索非布韦中间体，二者的化学结构及化学性质均较为相似。
[0020]需要说明的是，本发明的主旨在于纯化氟代索非布韦中间体--索非布韦制备过程 中所涉及的关键中间体。其中，氟代索非布韦中间体在本申请的以下实施例中也可被称为 目标物，为简便起见，以下简称为氟代中间体;氯代索非布韦中间体在本申请的以下实施例 中也可被称为副产物，即待被纯化除去的化合物，为简便起见，以下简称为氯代中间体。 [0021 ]首先，在本步骤中，以索非布韦中间体粗品为起始物，将其溶解于极性有机溶剂 中，然后加入钯催化剂或镍催化剂，通入氢气，在常压下反应4~10小时，这样，在该反应条 件下，可以使氢很好地选择性取代氯，从而将氯代中间体转化为与氟代中间体具有不同化 学性质的其它物质。随后，过滤去除催化剂等固体、减压浓缩即可得到第一粗品，即第一粗 品中包含氟代中间体和反应后得到的所述与氟代中间体具有不同化学性质的其它物质。 [0022]或者，以索非布韦中间体粗品为起始物，将其溶解于非质子性有机溶剂中，加入氟 化试剂，加热至回流反应，这样可将氯代中间体转化为氟代中间体。随后，过滤去除不溶物， 减压浓缩得到第二粗品，即第二粗品中包含氟代中间体。
[0023] 步骤S2、对第一粗品或第二粗品进行重结晶，得到纯化的索非布韦中间体。
[0024] 在对上述目标物及副产物进行纯化时，现有技术中通常使用的纯化方法多为重结 晶法、柱层析、色谱等纯化方法，但由于柱层析、色谱等纯化方法操作繁琐，在很大程度上会 降低氟代中间体的收率，因此多会选择利用重结晶法进行纯化。但由于氟代中间体和氯代 中间体不论是在化学结构上还是在化学性质上，二者都非常相似，因此，在利用重结晶法对 氟代中间体进行纯化时，也很难将氯代中间体去除完全，从而导致所得的氟代中间体的纯 度很难达到99 %或99 %以上。
[0025]本发明实施例提供了一种索非布韦中间体的纯化方法，首先在极性有机溶剂中， 在钯催化剂或镍催化剂的作用下，通入氢气将氯代中间体转化为与氟代中间体具有不同化 学性质的其它物质，或者在非质子性有机溶剂中，在氟化试剂的作用下直接将氯代中间体 转化为氟代中间体，可彻底除去氯代中间体。该纯化方法不仅可获得高纯度的氟代中间体， 而且操作还更为简单、便捷。
[0026]在本发明一实施例中，适用的极性有机溶剂可以为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲 苯、正丁醇中的至少一种，优选可以为乙酸乙酯或乙腈。可以理解的是，关于极性有机溶剂 的用量，只要能够将氟代中间体充分溶解即可，一般来说，每lg的氟代中间体大体可使用2 ~4ml的极性有机溶剂，本发明在此不作具体限定。
[0027] 在本发明另一实施例中，适用的催化剂可以是钯催化剂或镍催化剂。可选地，所述 钯催化剂可以为负载型钯催化剂，所述镍催化剂可以为兰尼镍催化剂。
[0028] 在本发明一优选实施例中，负载型钯催化剂可以为钯碳催化剂，其中，以质量分数 计，钯碳催化剂的钯金属含量优选可以为5%~10%，例如5.5%、6%、8%、9%、10%等。在 该金属含量下，能够使钯碳催化剂在氯代中间体的氢化过程具有更高的催化选择性，从而 将氯代中间体全部转化为与氟代中间体在化学性质上具有差异的其它物质。
[0029]在本发明又一实施例中，适用的非质子性有机溶剂具体可以为乙腈、二氧六环、二 甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的至少一种，优选可以为乙腈。可以理解的是，关于非质子性有 机溶剂的用量，只要能够将氟代中间体充分溶解即可，一般来说，每lg的氟代中间体可以使 用2~4ml的非质子性有机溶剂，本发明在此不作具体限定。
[0030] 在本发明又一实施例中，适用的氟化试剂可以是无机氟代物，例如氟化钠、氟化 钾、氢氟酸等;也可以是有机氟化物，如四丁基氟化铵、二乙胺基三氟化硫等。其中，以索非 布韦中间体粗品的摩尔量计，氟化试剂的用量可以为1 % -1 〇 %，优选可以为1 % -5 %，例如 可以为1%、2%、3%、4%、5%等。
[0031] 在步骤S1中，为了能够更好地确定反应进程，可利用高效液相色谱(HPLC)实时监 控所述索非布韦中间体粗品中的氯代索非布韦中间体的含量，直至所述氯代索非布韦中间 体全部除去。
[0032]具体来说，氯代中间体的吸收峰的相对保留时间（RRT)为1.05，当RRT = 1.05的吸 收峰完全消失时即可视为氯代中间体已被完全除去，也就是说，氯代中间体已全部转化成 了另一物质，此时可停止反应。
[0033]可以理解的是，对于所采用的色谱条件，在实际操作中，本领域技术人员可根据已 知的常规色谱条件进行选择，本发明在此不作具体限定。
[0034] 在本发明一可选实施例中，在通入氢气之前可加入适量的碱，以便吸收反应过程 中生成的氯化氢，从而加快反应速度。
[0035] 所述碱可以是有机碱，例如胺类化合物、醇的碱金属盐等;也可以是无机碱，例如 碳酸钠、氢氧化钠等。可以理解的是，本实施例并不对所用的碱做具体限定，本领域技术人 员可根据实际需求进行相应的选择。其中以起始物索非布韦中间体粗品的质量计，碱的添 加量可以为1%~5%，例如1%、2%、3%、4%、5%等。
[0036] 在本发明另一可选实施例中，在加入氟化试剂后，可以加入相转移催化剂，以便加 快反应速度。其中，适用的相转移催化剂可以为18-冠-6、三苯基氯化膦等。
[0037] 在步骤S2中，可以利用异丙醇对第一粗品或第二粗品进行重结晶。具体可以为:将 第一粗品或第二粗品加入到异丙醇中，然后加热回流至固体全部溶解;随后进 行降温、析出 固体，然后过滤、收集固体产物。
[0038] 由于在步骤S1中已将氯代中间体转化为在化学性质上与氟代中间体具有较大差 别的另一物质，或者已直接将其转化为氟代中间体，从而在步骤S2中通过重结晶过程即可 得到纯化的氟代中间体。
[0039]其中，关于异丙醇的用量，每lg的第一粗品或第二粗品需要使用6.5~10ml的异丙 醇，即异丙醇:第一粗品或异丙醇:第二粗品(体积:质量，ml: g) = 6.5~10:1，例如7:1、7.5: 1、8:1、9:1、10:1等。
[0040] 在本发明一优选实施例中，将第一粗品或第二粗品加热回流至溶解后，可分阶段 进行降温、析出固体。所述分阶段进行降温具体可以包括:先将加热回流温度降低至25~30 °C左右，例如可以是室温，然后接着降低至10~15°C左右，例如可以是10°C。通过这样的分 阶段降温过程可促进晶体生长，减少其比表面积，从而减少对杂质的吸附，进一步提高其纯 度。
[0041] 需要说明的是，关于极性有机溶剂、非质子性有机溶剂、钯或镍催化剂、氟化试剂 以及相转移催化剂等，包括但不限于文中所述的具体实例，这些实例是适用于本发明的优 选举例，本发明对其不作具体限定。
[0042]还需要说明的一点的是，本发明中作为起始物的索非布韦中间体粗品可以是自行 制备的，也可以是市售可得的。目前为止，不论是通过哪种方式得到的，氟代中间体的纯度 都还没有达到99 %或99 %以上
[0043]本发明还提供了一种供参考的索非布韦中间体粗品的制备方式，具体可包括下述 步骤：
[0044]以D-甘油醛丙缩酮和2-三苯基膦乙烯基丙酸酯为起始原料，在加热下进行反应得 到中间产物1;
[0045] 中间产物1在碱性条件下，经强氧化剂反应得到中间产物2;
[0046] 中间产物2与酰化试剂及氧化试剂反应得到中间产物3;
[0047] 中间产物3在碱作用下，经氟化试剂反应，再经强酸环合反应得到氟代中间体I。 [0048] 反应路线如下所示：
[0050]下面将参照具体的例子进行阐述，以进一步详细说明本发明提供的索非布韦中间 体的纯化方法。
[0051 ] 实施例1
[0052] 1)将索非布韦中间体粗品100g溶解于300mL乙酸乙酯溶液中，加入10%钯碳(含水 65% )lg，置换气，氢气条件，常压条件下搅拌反应6小时，HPLC(高效液相色谱)监控反应， RRT = 1.05的吸收峰完全消失。过滤去除钯碳，减压浓缩得到第一粗品。
[0053] 2)反应瓶中加入700mL异丙醇，加热回流至第一粗品固体全部溶解。先降温至室 温，有大量固体析出。继续降温至约10°c，搅拌1小时后过滤。得到纯化的氟代中间体96.3g， 收率为96.3% ;采用HPLC对纯度进行检测，纯度为99.5%。
[0054] 实施例2
[0055] 1)将索非布韦中间体粗品100g溶解于300mL乙酸乙酯溶液中，加入10%钯碳(含水 65 % ) lg，加入三乙胺2g，置换气，氢气条件，常压条件下搅拌反应6小时，HPLC监控反应，RRT =1.05的吸收峰完全消失。过滤去除钯碳，减压浓缩得到第一粗品。
[0056] 2)反应瓶中加入700mL异丙醇，加热回流至第一粗品固体全部溶解。先降温至室 温，有大量固体析出。继续降温至约10°c，搅拌1小时后过滤。得到纯化的氟代中间体96.2g， 收率为96.2% ;采用HPLC对纯度进行检测，纯度为99.5%。
[0057] 实施例3
[0058] 1)将索非布韦中间体粗品100g溶解于300mL乙腈溶液中，加入10%钯碳（含水 65% ) lg，置换气，氢气条件，常压条件下搅拌反应6小时，HPLC监控反应，RRT= 1.05的吸收 峰完全消失。过滤去除钯碳，减压浓缩得到第一粗品。
[0059] 2)反应瓶中加入700mL异丙醇，加热回流至第一粗品固体全部溶解。先降温至室温 有大量固体析出。继续降温至约l〇°C，搅拌1小时后过滤。得到纯化的氟代中间体95.7g，收 率为95.7% ;采用HPLC对纯度进行检测，纯度为99.4%。
[0060] 实施例4
[00611 1)将索非布韦中间体粗品l00g溶解于300mL乙腈溶液中，加入氟化钾2g，加热至回 流反应，HPLC监控反应，RRT=1.05的吸收峰完全消失。过滤去除不溶物，减压浓缩得到第二 粗品。
[0062] 2)反应瓶中加入700mL异丙醇，加热回流至第二粗品固体全部溶解。先降温至室温 有大量固体析出。继续降温至约10°c，搅拌1小时后过滤。得到纯化的氟代中间体97.3g，收 率为97.3% ;采用HPLC对纯度进行检测，纯度为99.4%。
[0063] 对比例
[0064]将索非布韦中间体粗品100g加入到700mL异丙醇中进行重结晶，得到纯化的氟代 中间体，收率为81 % ;采用HPLC对纯度进行检测，纯度为98.6%。
[0065] 为便于对比，将上述对比例及实施例1~3的实验结果记录于表1中，如下所示。
[0066] 表 1
[0069] 根据表1所记载的实验数据，可清楚地看到，采用本发明实施例提供的纯化方法， 有效地除去了氯代中间体，大大提高了氟代中间体的纯度，纯度均为99%以上。
[0070] 显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对 于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或 变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或 变动仍处于本发明创造的保护范围。
【主权项】
1. 一种索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括： 51、 将索非布韦中间体粗品溶解于极性有机溶剂中，在钯催化剂或镍催化剂下，通入氢 气，得到第一粗品，或者， 将索非布韦中间体粗品溶解于非质子性有机溶剂中，加入氟化试剂，得到第二粗品； 52、 对所述第一粗品或所述第二粗品进行重结晶，得到纯化的索非布韦中间体。2. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，所述极性有机溶剂 为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯和正丁醇中的至少一种。3. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，所述钯催化剂为钯 碳催化剂。4. 根据权利要求3所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，以质量分数计，所 述钯碳催化剂中钯金属含量为5 %~10 %。5. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，所述非质子性有机 溶剂为乙腈、二氧六环、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的至少一种。6. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，步骤S1具体包括： 利用高效液相色谱实时监控所述索非布韦中间体粗品中的氯代索非布韦中间体的含 量，直至所述氯代索非布韦中间体全部除去。7. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，步骤S1具体包括： 在通入氢气之前加入碱;或者，在加入氟化试剂后加入相转移催化剂。8. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，步骤S2包括利用异 丙醇对所述第一粗品或所述第二粗品进行重结晶。9. 根据权利要求8所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，每6.5ml~10ml异 丙醇中溶解有lg所述第一粗品或所述第二粗品。10. 根据权利要求8所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，所述利用异丙醇 对所述第一粗品或所述第二粗品进行重结晶具体为： 将所述第一粗品或所述第二粗品加入到异丙醇中，加热回流至溶解； 然后将加热回流温度先降至25°C~30°C，再降至15°C~10°C，析出固体。
【专利摘要】本发明提供了一种索非布韦中间体的纯化方法，涉及纯化分离技术领域，能够获得高纯度的索非布韦中间体。所述纯化方法包括：S1、将索非布韦中间体粗品溶解于极性有机溶剂中，在钯催化剂或镍催化剂下，通入氢气气体，得到第一粗品；或者，将所述索非布韦中间体粗品溶解于非质子性有机溶剂中，加入氟化试剂，得到第二粗品；S2、对所述第一粗品或所述第二粗品进行重结晶以得到纯化的索非布韦中间体。本发明可用于索非布韦中间体的纯化精制。
【IPC分类】C07D307/33
【公开号】CN105503787
【申请号】CN201511033587
【发明人】孙睿, 尹强
【申请人】阜阳欣奕华材料科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月31日
【技术领域】
[0001] 本发明涉及索非布韦中间体，尤其涉及一种索非布韦中间体的纯化方法。
【背景技术】
[0002] 索非布韦是美国吉利德科学公司新研发的抗丙肝专利药物，是首个获批可用于丙 型肝炎全口服治疗方案的药物，其治愈率可达90 %以上。
[0003] 现有技术已经提供了诸多有关索非布韦的制备方法，在这些方法中，所涉及的最 为关键的中间体如式I所示：
[0005] 然而，本领域技术人员了解的是，在制备索非布韦中间体的过程中不仅会得到如 式I所示的氟代索非布韦中间体，即待获得的目标物，还会同时得到如式Π 所示的氯代索非 布韦中间体，即待除去的副产物。由于目标物和副产物不仅结构相似，而且化学性质也非常 相似，因此，目前为止还没有一种有效的纯化方法可有效地将二者分离开，这不仅影响了索 非布韦中间体的纯度，还进一步影响了最终所得到的索非布韦的纯度及其收率。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种索非布韦中间体的纯化方法，可获得高纯度的索非布韦中间 体，进而获得高纯度的索非布韦并有效提高索非布韦的收率。
[0007] 为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0008] 本发明提供一种索非布韦中间体的纯化方法，所述纯化方法包括：
[0009] 将索非布韦中间体粗品溶解于极性有机溶剂中，在钯催化剂或镍催化剂下，通入 氢气，得到第一粗品，或者，
[0010] 将索非布韦中间体粗品溶解于非质子性有机溶剂中，加入氟化试剂，得到第二粗 品；
[0011] 对所述第一粗品或所述第二粗品进行重结晶，得到纯化的索非布韦中间体。
[0012] 本发明提供了一种索非布韦中间体的纯化方法，与现有技术中多直接利用重结晶 法对索非布韦中间体进行纯化相比，本发明所提供的方法可获得高纯度的索非布韦中间 体，进而获得高纯度的索非布韦并有效提高索非布韦的收率。此外，本发明所述方法的操作 过程更为简单、便捷。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明实施例提供的索非布韦中间体的纯化方法的流程图。
【具体实施方式】
[0014] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完 整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于 本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他 实施例，都属于本发明保护的范围。
[0015] 本发明实施例提供一种索非布韦中间体的纯化方法，如图1所示，所述纯化方法具 体可以包括以下步骤：
[0016] 步骤S1、将索非布韦中间体粗品溶解于极性有机溶剂中，在钯催化剂或镍催化剂 下，通入氢气，得到第一粗品，或者，
[0017] 将索非布韦中间体粗品溶解于非质子性有机溶剂中，加入氟化试剂，得到第二粗 品。
[0018] 在本步骤中，所述索非布韦中间体粗品包括如式I所示的氟代索非布韦中间体以 及如式Π 所示的氯代索非布韦中间体，二者的化学结构及化学性质均较为相似。
[0020]需要说明的是，本发明的主旨在于纯化氟代索非布韦中间体--索非布韦制备过程 中所涉及的关键中间体。其中，氟代索非布韦中间体在本申请的以下实施例中也可被称为 目标物，为简便起见，以下简称为氟代中间体;氯代索非布韦中间体在本申请的以下实施例 中也可被称为副产物，即待被纯化除去的化合物，为简便起见，以下简称为氯代中间体。 [0021 ]首先，在本步骤中，以索非布韦中间体粗品为起始物，将其溶解于极性有机溶剂 中，然后加入钯催化剂或镍催化剂，通入氢气，在常压下反应4~10小时，这样，在该反应条 件下，可以使氢很好地选择性取代氯，从而将氯代中间体转化为与氟代中间体具有不同化 学性质的其它物质。随后，过滤去除催化剂等固体、减压浓缩即可得到第一粗品，即第一粗 品中包含氟代中间体和反应后得到的所述与氟代中间体具有不同化学性质的其它物质。 [0022]或者，以索非布韦中间体粗品为起始物，将其溶解于非质子性有机溶剂中，加入氟 化试剂，加热至回流反应，这样可将氯代中间体转化为氟代中间体。随后，过滤去除不溶物， 减压浓缩得到第二粗品，即第二粗品中包含氟代中间体。
[0023] 步骤S2、对第一粗品或第二粗品进行重结晶，得到纯化的索非布韦中间体。
[0024] 在对上述目标物及副产物进行纯化时，现有技术中通常使用的纯化方法多为重结 晶法、柱层析、色谱等纯化方法，但由于柱层析、色谱等纯化方法操作繁琐，在很大程度上会 降低氟代中间体的收率，因此多会选择利用重结晶法进行纯化。但由于氟代中间体和氯代 中间体不论是在化学结构上还是在化学性质上，二者都非常相似，因此，在利用重结晶法对 氟代中间体进行纯化时，也很难将氯代中间体去除完全，从而导致所得的氟代中间体的纯 度很难达到99 %或99 %以上。
[0025]本发明实施例提供了一种索非布韦中间体的纯化方法，首先在极性有机溶剂中， 在钯催化剂或镍催化剂的作用下，通入氢气将氯代中间体转化为与氟代中间体具有不同化 学性质的其它物质，或者在非质子性有机溶剂中，在氟化试剂的作用下直接将氯代中间体 转化为氟代中间体，可彻底除去氯代中间体。该纯化方法不仅可获得高纯度的氟代中间体， 而且操作还更为简单、便捷。
[0026]在本发明一实施例中，适用的极性有机溶剂可以为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲 苯、正丁醇中的至少一种，优选可以为乙酸乙酯或乙腈。可以理解的是，关于极性有机溶剂 的用量，只要能够将氟代中间体充分溶解即可，一般来说，每lg的氟代中间体大体可使用2 ~4ml的极性有机溶剂，本发明在此不作具体限定。
[0027] 在本发明另一实施例中，适用的催化剂可以是钯催化剂或镍催化剂。可选地，所述 钯催化剂可以为负载型钯催化剂，所述镍催化剂可以为兰尼镍催化剂。
[0028] 在本发明一优选实施例中，负载型钯催化剂可以为钯碳催化剂，其中，以质量分数 计，钯碳催化剂的钯金属含量优选可以为5%~10%，例如5.5%、6%、8%、9%、10%等。在 该金属含量下，能够使钯碳催化剂在氯代中间体的氢化过程具有更高的催化选择性，从而 将氯代中间体全部转化为与氟代中间体在化学性质上具有差异的其它物质。
[0029]在本发明又一实施例中，适用的非质子性有机溶剂具体可以为乙腈、二氧六环、二 甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的至少一种，优选可以为乙腈。可以理解的是，关于非质子性有 机溶剂的用量，只要能够将氟代中间体充分溶解即可，一般来说，每lg的氟代中间体可以使 用2~4ml的非质子性有机溶剂，本发明在此不作具体限定。
[0030] 在本发明又一实施例中，适用的氟化试剂可以是无机氟代物，例如氟化钠、氟化 钾、氢氟酸等;也可以是有机氟化物，如四丁基氟化铵、二乙胺基三氟化硫等。其中，以索非 布韦中间体粗品的摩尔量计，氟化试剂的用量可以为1 % -1 〇 %，优选可以为1 % -5 %，例如 可以为1%、2%、3%、4%、5%等。
[0031] 在步骤S1中，为了能够更好地确定反应进程，可利用高效液相色谱(HPLC)实时监 控所述索非布韦中间体粗品中的氯代索非布韦中间体的含量，直至所述氯代索非布韦中间 体全部除去。
[0032]具体来说，氯代中间体的吸收峰的相对保留时间（RRT)为1.05，当RRT = 1.05的吸 收峰完全消失时即可视为氯代中间体已被完全除去，也就是说，氯代中间体已全部转化成 了另一物质，此时可停止反应。
[0033]可以理解的是，对于所采用的色谱条件，在实际操作中，本领域技术人员可根据已 知的常规色谱条件进行选择，本发明在此不作具体限定。
[0034] 在本发明一可选实施例中，在通入氢气之前可加入适量的碱，以便吸收反应过程 中生成的氯化氢，从而加快反应速度。
[0035] 所述碱可以是有机碱，例如胺类化合物、醇的碱金属盐等;也可以是无机碱，例如 碳酸钠、氢氧化钠等。可以理解的是，本实施例并不对所用的碱做具体限定，本领域技术人 员可根据实际需求进行相应的选择。其中以起始物索非布韦中间体粗品的质量计，碱的添 加量可以为1%~5%，例如1%、2%、3%、4%、5%等。
[0036] 在本发明另一可选实施例中，在加入氟化试剂后，可以加入相转移催化剂，以便加 快反应速度。其中，适用的相转移催化剂可以为18-冠-6、三苯基氯化膦等。
[0037] 在步骤S2中，可以利用异丙醇对第一粗品或第二粗品进行重结晶。具体可以为:将 第一粗品或第二粗品加入到异丙醇中，然后加热回流至固体全部溶解;随后进 行降温、析出 固体，然后过滤、收集固体产物。
[0038] 由于在步骤S1中已将氯代中间体转化为在化学性质上与氟代中间体具有较大差 别的另一物质，或者已直接将其转化为氟代中间体，从而在步骤S2中通过重结晶过程即可 得到纯化的氟代中间体。
[0039]其中，关于异丙醇的用量，每lg的第一粗品或第二粗品需要使用6.5~10ml的异丙 醇，即异丙醇:第一粗品或异丙醇:第二粗品(体积:质量，ml: g) = 6.5~10:1，例如7:1、7.5: 1、8:1、9:1、10:1等。
[0040] 在本发明一优选实施例中，将第一粗品或第二粗品加热回流至溶解后，可分阶段 进行降温、析出固体。所述分阶段进行降温具体可以包括:先将加热回流温度降低至25~30 °C左右，例如可以是室温，然后接着降低至10~15°C左右，例如可以是10°C。通过这样的分 阶段降温过程可促进晶体生长，减少其比表面积，从而减少对杂质的吸附，进一步提高其纯 度。
[0041] 需要说明的是，关于极性有机溶剂、非质子性有机溶剂、钯或镍催化剂、氟化试剂 以及相转移催化剂等，包括但不限于文中所述的具体实例，这些实例是适用于本发明的优 选举例，本发明对其不作具体限定。
[0042]还需要说明的一点的是，本发明中作为起始物的索非布韦中间体粗品可以是自行 制备的，也可以是市售可得的。目前为止，不论是通过哪种方式得到的，氟代中间体的纯度 都还没有达到99 %或99 %以上
[0043]本发明还提供了一种供参考的索非布韦中间体粗品的制备方式，具体可包括下述 步骤：
[0044]以D-甘油醛丙缩酮和2-三苯基膦乙烯基丙酸酯为起始原料，在加热下进行反应得 到中间产物1;
[0045] 中间产物1在碱性条件下，经强氧化剂反应得到中间产物2;
[0046] 中间产物2与酰化试剂及氧化试剂反应得到中间产物3;
[0047] 中间产物3在碱作用下，经氟化试剂反应，再经强酸环合反应得到氟代中间体I。 [0048] 反应路线如下所示：
[0050]下面将参照具体的例子进行阐述，以进一步详细说明本发明提供的索非布韦中间 体的纯化方法。
[0051 ] 实施例1
[0052] 1)将索非布韦中间体粗品100g溶解于300mL乙酸乙酯溶液中，加入10%钯碳(含水 65% )lg，置换气，氢气条件，常压条件下搅拌反应6小时，HPLC(高效液相色谱)监控反应， RRT = 1.05的吸收峰完全消失。过滤去除钯碳，减压浓缩得到第一粗品。
[0053] 2)反应瓶中加入700mL异丙醇，加热回流至第一粗品固体全部溶解。先降温至室 温，有大量固体析出。继续降温至约10°c，搅拌1小时后过滤。得到纯化的氟代中间体96.3g， 收率为96.3% ;采用HPLC对纯度进行检测，纯度为99.5%。
[0054] 实施例2
[0055] 1)将索非布韦中间体粗品100g溶解于300mL乙酸乙酯溶液中，加入10%钯碳(含水 65 % ) lg，加入三乙胺2g，置换气，氢气条件，常压条件下搅拌反应6小时，HPLC监控反应，RRT =1.05的吸收峰完全消失。过滤去除钯碳，减压浓缩得到第一粗品。
[0056] 2)反应瓶中加入700mL异丙醇，加热回流至第一粗品固体全部溶解。先降温至室 温，有大量固体析出。继续降温至约10°c，搅拌1小时后过滤。得到纯化的氟代中间体96.2g， 收率为96.2% ;采用HPLC对纯度进行检测，纯度为99.5%。
[0057] 实施例3
[0058] 1)将索非布韦中间体粗品100g溶解于300mL乙腈溶液中，加入10%钯碳（含水 65% ) lg，置换气，氢气条件，常压条件下搅拌反应6小时，HPLC监控反应，RRT= 1.05的吸收 峰完全消失。过滤去除钯碳，减压浓缩得到第一粗品。
[0059] 2)反应瓶中加入700mL异丙醇，加热回流至第一粗品固体全部溶解。先降温至室温 有大量固体析出。继续降温至约l〇°C，搅拌1小时后过滤。得到纯化的氟代中间体95.7g，收 率为95.7% ;采用HPLC对纯度进行检测，纯度为99.4%。
[0060] 实施例4
[00611 1)将索非布韦中间体粗品l00g溶解于300mL乙腈溶液中，加入氟化钾2g，加热至回 流反应，HPLC监控反应，RRT=1.05的吸收峰完全消失。过滤去除不溶物，减压浓缩得到第二 粗品。
[0062] 2)反应瓶中加入700mL异丙醇，加热回流至第二粗品固体全部溶解。先降温至室温 有大量固体析出。继续降温至约10°c，搅拌1小时后过滤。得到纯化的氟代中间体97.3g，收 率为97.3% ;采用HPLC对纯度进行检测，纯度为99.4%。
[0063] 对比例
[0064]将索非布韦中间体粗品100g加入到700mL异丙醇中进行重结晶，得到纯化的氟代 中间体，收率为81 % ;采用HPLC对纯度进行检测，纯度为98.6%。
[0065] 为便于对比，将上述对比例及实施例1~3的实验结果记录于表1中，如下所示。
[0066] 表 1
[0069] 根据表1所记载的实验数据，可清楚地看到，采用本发明实施例提供的纯化方法， 有效地除去了氯代中间体，大大提高了氟代中间体的纯度，纯度均为99%以上。
[0070] 显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对 于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或 变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或 变动仍处于本发明创造的保护范围。
【主权项】
1. 一种索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括： 51、 将索非布韦中间体粗品溶解于极性有机溶剂中，在钯催化剂或镍催化剂下，通入氢 气，得到第一粗品，或者， 将索非布韦中间体粗品溶解于非质子性有机溶剂中，加入氟化试剂，得到第二粗品； 52、 对所述第一粗品或所述第二粗品进行重结晶，得到纯化的索非布韦中间体。2. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，所述极性有机溶剂 为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲苯和正丁醇中的至少一种。3. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，所述钯催化剂为钯 碳催化剂。4. 根据权利要求3所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，以质量分数计，所 述钯碳催化剂中钯金属含量为5 %~10 %。5. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，所述非质子性有机 溶剂为乙腈、二氧六环、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的至少一种。6. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，步骤S1具体包括： 利用高效液相色谱实时监控所述索非布韦中间体粗品中的氯代索非布韦中间体的含 量，直至所述氯代索非布韦中间体全部除去。7. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，步骤S1具体包括： 在通入氢气之前加入碱;或者，在加入氟化试剂后加入相转移催化剂。8. 根据权利要求1所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，步骤S2包括利用异 丙醇对所述第一粗品或所述第二粗品进行重结晶。9. 根据权利要求8所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，每6.5ml~10ml异 丙醇中溶解有lg所述第一粗品或所述第二粗品。10. 根据权利要求8所述的索非布韦中间体的纯化方法，其特征在于，所述利用异丙醇 对所述第一粗品或所述第二粗品进行重结晶具体为： 将所述第一粗品或所述第二粗品加入到异丙醇中，加热回流至溶解； 然后将加热回流温度先降至25°C~30°C，再降至15°C~10°C，析出固体。
【专利摘要】本发明提供了一种索非布韦中间体的纯化方法，涉及纯化分离技术领域，能够获得高纯度的索非布韦中间体。所述纯化方法包括：S1、将索非布韦中间体粗品溶解于极性有机溶剂中，在钯催化剂或镍催化剂下，通入氢气气体，得到第一粗品；或者，将所述索非布韦中间体粗品溶解于非质子性有机溶剂中，加入氟化试剂，得到第二粗品；S2、对所述第一粗品或所述第二粗品进行重结晶以得到纯化的索非布韦中间体。本发明可用于索非布韦中间体的纯化精制。
【IPC分类】C07D307/33
【公开号】CN105503787
【申请号】CN201511033587
【发明人】孙睿, 尹强
【申请人】阜阳欣奕华材料科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月31日
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