双环n－酰苯胺螺内酰胺cgrp受体拮抗剂的制作方法

专利名称：双环n－酰苯胺螺内酰胺cgrp受体拮抗剂的制作方法
背景技术：
CGRP(降钙素基因相关肽)是由组织特异性交替加工降钙素信使RNA产生的天然37-氨基酸肽，它广泛发布在中枢和外周神经系统。CGRP主要定位于感觉传入神经元和中枢神经元，它调节包括血管舒张在内的几种生物作用。CGRP表达为α-和β-形式，它们在大鼠和人中分别有1和3个不同的氨基酸。CGRP-α和CGRP-β表现出相似的生物学性质。当由细胞释放时，CGRP通过与特异性细胞表面受体结合启动其生物学反应，这些反应主要与激活腺苷酸环化酶偶联。已鉴定出CGRP受体，并在包括源于脑、心血管、内皮和平滑肌在内的几种组织和细胞中进行过药理学评价。
按照药理学性质，这些受体分为至少两种亚型，表示为CGRP1和CGRP2。人□-CGRP-(8-37)为一种缺少7个N-末端氨基酸残基的CGRP片断，它是选择性CGRP1拮抗剂，而CGRP的直链类似物二乙酰氨基甲基半胱氨酸CGRP([Cys(ACM)2，7]CGRP)是CGRP2的选择性激动剂。CGRP是有效的血管舒张剂，它参与脑血管病症，例如偏头痛和偏头神经痛的病理学过程。在临床研究中，发现在偏头痛发作期间，颈静脉中CGRP水平高(Goadsby等，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活颅内血管平滑肌上的受体，导致血管舒张增加，据认为它是头痛发作期间主要的头痛原因(Lance，HeadachePathogenesisMonoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。中脑膜动脉是硬膜中的主要动脉，它受三叉神经节中的感觉纤维支配，这些感觉神经含有包括CGRP在内的几种神经肽。刺激猫的三叉神经节导致CGRP水平升高，而激活人的三叉神经系统则出现面部潮红和外颈静脉中CGRP水平升高(Goadsby等，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。电刺激大鼠硬膜出现中脑膜动脉直径增加，可通过预先给予CGRP(8-37)肽CGRP拮抗剂阻滞该作用(Williamson等，Cephalalgia，1997，17，525-531)。三叉神经节刺激大鼠面部血流增加，它可被CGRP(8-37)抑制(Escott等，Brain Res.1995，669，93-99)。电刺激绒的三叉神经节产生面部血流增加，该增加可被非肽CGRP拮抗剂BIBN4096BS阻滞(Doods等，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此，CGRP的血管作用可被CGRP拮抗剂减弱、阻止或反转。
CGRP-调节的大鼠中脑膜动脉血管舒张表明它使三叉核尾(trigeminal nucleus caudalis)的神经元致敏(Williamson等，The CGRPFamilyCalcitonin Gene-Related Peptide(CGRP)，Amylin，andAdrenomedullin(CGRP家族降钙素基因相关肽、胰岛淀粉样多肽和肾上腺髓质肽)，Landes Bioscience，2000，245-247)。同样，偏头痛期间硬膜血管扩张可使三叉神经元致敏。包括颅外疼痛和面部异常性疼痛在内的某些偏头痛的相关症状可能是三叉神经元致敏的结果(Burstein等，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗剂可能有助于减弱、阻止或反转神经元的致敏作用。
本发明化合物充当CGRP拮抗剂的能力使它们成为用于涉及人和动物，尤其人CGRP病症的有用的药理物质。此类病症包括偏头痛和偏头痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson等，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性紧张型头痛(chronictension type headache)(Ashina等，Neurology，2000，14，1335-1340)；疼痛(Yu等，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch等，Pain，2000，86，163-175)；神经原性炎症和炎性疼痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet等，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon等，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；眼痛(May等Cephalalgia，2002，22，195-196)、牙痛(Awawdeh等，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)、非胰岛素依赖性糖尿病(Molina等，Diabetes，1990，39，260-265)；血管病；炎症(Zhang等，Pain，2001，89，265)、关节炎、支气管过敏(bronchial hyperreactivity)、哮喘(Foster等，Ann.NY Acad.Sci，1992，657，397-404；Schini等，Am.J.Physiol.，1994，267，H2483-H2490；Zheng等，J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克、脓毒症(Beer等，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；阿片戒断综合征(Salmon等，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；吗啡耐受性(Menard等，J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男人和妇女潮红(Chen等，Lancet，1993，342，49；Spetz等，J.Urology，2001，166，1720-1723)；过敏性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)；牛皮癣；脑炎、脑创伤、局部缺血、中风、癫痫和神经变性疾病(Rohrenbeck等，Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮肤病(Geppetti and Holzer，Eds.，Neurogenic Inflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，FL)、神经原性皮肤充血、玫瑰色皮肤和红斑；耳鸣(Herzog等，J.Membrane Biology，2002，189(3)，225)；肠炎、过敏性肠综合征(Hoffman等Scandinavian Journal of Gastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。预防或治疗包括偏头痛和偏头痛在内的头痛尤其重要。通过静脉内给予BIBN4096BS的临床研究已提供CGRP拮抗剂治疗偏头痛效力的有力证据。发现该CGRP拮抗剂快速治疗偏头痛，安全有效(Olesen等，N.Engl.J.Med.，2004，350(11)，1104-1110)。
本发明涉及可用作CGRP受体配体，尤其CGRP受体拮抗剂的化合物；制备它们的方法；它们的治疗用途；含它们的药用组合物和使用它们的治疗方法。
发明概述本发明涉及为CGRP受体拮抗剂的化合物，它们可用于治疗或预防涉及CGRP的疾病，例如偏头痛。本发明还涉及含这些化合物的药用组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及CGRP的此类疾病中的用途。
发明详述本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐，及其各对映体和非对映体 其中B为选自以下的双环杂环
其中T、U、V、W、X和Y各自独立为碳原子或氮原子，其中T、U、V和W中不超过2个和T、U、V、W、X和Y中不超过3个为氮原子，B未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自R1、R2、R3a和R3b，其中R1、R2、R3a和R3b独立选自
(1)未被取代或被1-7个取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基各自独立选自(a)卤代，(b)羟基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6环烷基，(e)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、_唑基、噻唑基、噻吩基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲基和-OCF3，(f)-CO2R9，其中R9独立选自氢、未被取代或被1-6个氟代取代的-C1-6烷基、-C3-6环烷基、苄基和苯基，(g)-NR10R11，其中R10和R11各自独立选自氢、未被取代或被1-6个氟代取代的-C1-6烷基、-C5-6环烷基、苄基、苯基、-COR9和-SO2R12，(h)-SO2R12，其中R12独立选自未被取代或被1-6个氟代取代的-C1-6烷基、-C5-6环烷基、苄基和苯基，(i)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自独立选自氢、未被取代或被1-6个氟代取代的-C1-6烷基、-C5-6环烷基、苄基和苯基，或R10a和R11a结合在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，所述环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤代、羟基、苯基和苄基，(j)三氟甲基，(k)-OCO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)-O-C3-6环烷基，
(2)未被取代或被1-7个取代基取代的-C3-6环烷基，所述取代基各自独立选自(a)卤代，(b)羟基，(c)-O-C1-6烷基，(d)三氟甲基，(e)未被取代或被1-5个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤代、羟基和三氟甲基，(3)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、噻唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并_唑基、苯并二氢吡喃基、呋喃基、咪唑啉基、二氢吲哚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、异二氢吲哚基、四氢异喹啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、四氢呋喃基、噻唑啉基、嘌呤基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、1，3-二氧戊环基、_二唑基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自(a)未被取代或被1-6个氟代取代的-C1-6烷基，(b)卤代，(c)羟基，(d)未被取代或被1-6个氟代取代的-O-C1-6烷基，(e)-C3-6环烷基，(f)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基或吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，其中所述取代基独立选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤代、羟基和三氟甲基，
(g)-CO2R9，(h)-(CO)R9，(i)-NR10R11，(j)-CONR10R11，(k)氧代，(l)-SR12，(m)-S(O)R12，和(n)-SO2R12，(4)卤代，(5)氧代，(6)羟基，(7)未被取代或被1-5个卤代取代的-O-C1-6烷基，(8)-CN，(9)-CO2R9，(10)-NR10R11，(11)-SO2R12，(12)-CONR10aR11a，(13)-OCO2R9，(14)-(NR10a)CO2R9，(15)-O(CO)NR10aR11a，(16)-(NR9)(CO)NR10aR11a，(17)-(CO)-(CO)NR10aR11a，(18)-(CO)-(CO)OR9，和(19)-SO2NR10aR11a；或R3a和R3b与它们连接的碳原子结合在一起形成选自以下的环环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、二氢噻喃基、四氢噻喃基和哌嗪基，该环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自
(a)未被取代或被1-3个取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基各自独立选自(i)卤代，(ii)羟基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6环烷基，(v)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，(ix)-CONR10aR11a，和(x)-(NR10a)CO2R9(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自未被取代或被1-6个氟代取代的-C1-6烷基、卤代、羟基、未被取代或被1-6个氟代取代的-O-C1-6烷基，和-C3-6环烷基，(c)卤代，(d)-SO2R12，(e)羟基，(f)未被取代或被1-5个卤代取代的-O-C1-6烷基，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，(j)-CONR10aR11a，(k)-CO2R9，
(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)氧代；A1和A2各自独立选自键和-CR13R14-，其中R13和R14各自独立选自氢、未被取代或被1-6个氟代取代的C1-6烷基、羟基和卤代，其中A1和A2中的一个任选不存在；J独立选自＝C(R6a)-、-CR13R14-和-C(＝O)-；K独立选自＝C(R6b)-、-CR13R14-、-C(＝O)-、-SO2-、＝N-和-N(R6b)-；R4独立选自氢、未被取代或被1-6个氟代取代的C1-6烷基、C5-6环烷基、苄基和苯基；R5a、R5b和R5c各自独立选自氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OCF3、三氟甲基、卤代、羟基和-CN；R6a和R6b各自独立选自(1)氢；(2)未被取代或被1-5个取代基取代的-C1-4烷基，所述取代基各自独立选自(a)卤代，(b)-O-C1-6烷基，(c)-C3-6环烷基，(d)苯基或杂环，其中杂环选自咪唑基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲基和-OCF3，(3)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、噻唑基、_唑基、咪唑基、三唑基、四氢呋喃基、哌啶基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自未被取代或被1-5个氟代取代的-C1-4烷基、未被取代或被1-5个氟代取代的-O-C1-4烷基、卤代、羟基、-C3-6环烷基和苯基，(4)卤代，(5)羟基，(6)未被取代或被1-5个卤代取代的-O-C1-6烷基，(7)-CN，(8)-CO2R9，(9)-NR10R11，和(10)-CONR10aR11a；或R6a和R6b与它们连接的原子结合在一起形成选自以下的环环戊烯基、环己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、噻唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氢噻吩基和二氢噻喃基，所述环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自(a)未被取代或被1-3个取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基各自独立选自(i)卤代，(ii)羟基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6环烷基，(v)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，
(ix)-CONR10aR11a，和(x)-(NR10a)CO2R9，(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自未被取代或被1-6个氟代取代的-C1-6烷基、未被取代或被1-6个氟代取代的-O-C1-6烷基、卤代、羟基和-C3-6环烷基，(c)卤代，(d)-SO2R12，(e)羟基，(f)未被取代或被1-5个卤代取代的-O-C1-6烷基，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，(j)-CONR10aR11a(k)-CO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)氧代；m为1或2；n为1或2。
本发明的一个实施方案包括式Ia化合物及其药学上可接受的盐，及其各对映体和非对映体
其中A1、A2、B、J、K、R4、m和n定义同本文。
本发明的另一个实施方案包括式Ib化合物及其药学上可接受的盐，及其各对映体和非对映体 其中B、J、K、R4、m和n定义同本文。
本发明的另一个实施方案包括式Ic化合物及其药学上可接受的盐，及其各对映体和非对映体 其中B、J和K定义同本文。
本发明的另一个实施方案包括式Id化合物及其药学上可接受的盐，及其各对映体和非对映体 其中B、J和K定义同本文。
本发明的另一个实施方案包括式Ie化合物及其药学上可接受的盐，及其各对映体和非对映体
其中B定义同本文。
本发明的另一个实施方案包括式If化合物及其药学上可接受的盐，及其各对映体和非对映体 其中B定义同本文。
本发明的另一个实施方案包括式Ig化合物及其药学上可接受的盐，及其各对映体和非对映体 其中B定义同本文。
在本发明的一个实施方案中，B选自
它未被取代或被选自R1、R2、R3a和R3b的1-5个取代基取代，其中R1、R2、R3a和R3b定义同本文。
在本发明的一个实施方案中，B为2-氧代苯并咪唑啉基。
在本发明的一个实施方案中，B为吲哚基。
在本发明的一个实施方案中，B为二氢吲哚基。
在本发明的一个实施方案中，B为2-氧代二氢吲哚基。
在本发明的一个实施方案中，B为2-氧代氮杂苯并咪唑啉基。
在本发明的一个实施方案中，B为氮杂吲哚基。
在本发明的一个实施方案中，R1、R2、R3a和R3b独立选自(1)未被取代或被1-5个取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基各自独立选自(a)氟代，(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，(c)-CO2R9，其中R9独立选自氢和-C1-6烷基，(d)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自独立选自氢和＝C1-6烷基，或R10a和R11a结合在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，和(e)-O-C3-6环烷基，(2)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、噻唑基、异噻唑基、2-氧代吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢噻吩基和四氢噻喃基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基独立选自(a)未被取代或被1-3个氟代取代的-C1-6烷基，(b)卤代，(c)-CO2R9，其中R9选自氢、-C1-4烷基和-C3-6环烷基，(d)-(CO)R9，(e)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a独立选自氢和-C1-6烷基，
或R10a和R11a结合在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，(f)未被取代或被1-3个氟代取代的-O-C1-6烷基，(g)羟基，(h)氧代，(i)-S-C1-4烷基，(j)-S(O)-C1-4烷基，和(k)-SO2-C1-4烷基，(3)卤代，(4)羟基，(5)未被取代或被1-3个氟代取代的-O-C1-6烷基，(6)-NR10R11，其中R10和R11各自独立选自氢、未被取代或被1-5个氟代取代的-C1-4烷基、-C5-6环烷基和-COR9，其中R9定义同本文。
(7)-C3-6环烷基，(8)-(CO)-(CO)NR10aR11a，其中R10a和R11a独立选自氢和-C1-6烷基，和(9)-CN。
在本发明的一个实施方案中，R1和R2独立选自(1)未被取代或被1-5个取代基取代的-C1-4烷基，所述取代基各自独立选自(a)氟代，(b)苯基，(c)-CO2R9，其中R9独立选自氢和-C1-4烷基，(d)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自独立选自氢和-C1-4烷基，或R10a和R11a结合在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，和
(e)-O-C3-6环烷基，(2)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、噻唑基、四氢呋喃基、哌啶基和四氢噻喃基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自(a)未被取代或被1-3个氟代取代的-C1-4烷基，(b)卤代，(c)-CO2R9，其中R9选自氢、-C1-4烷基和-C3-6环烷基，(d)-(CO)R9，(e)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a独立选自氢和-C1-4烷基，(f)未被取代或被1-3个氟代取代的-O-C1-4烷基，(g)羟基，(h)氧代(i)-S-C1-4烷基，(j)-S(O)-C1-4烷基，和(k)-SO2-C1-4烷基，(3)卤代，(4)羟基，(5)未被取代或被1-3个氟代取代的-O-C1-4烷基，(6)-CN，(7)-C3-6环烷基，(8)-(CO)-(CO)NR10aR11a，其中R10a和R11a独立选自氢和-C1-4烷基，和(9)-NR10R11，其中R10和R11各自独立选自氢、-C1-4烷基和-COR9，其中R9定义同本文。
在本发明的一个实施方案中，R3a和R3b与它们连接的碳原子结合在一起形成选自以下的环哌啶基、环己基、环戊基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基和四氢噻喃基，所述环未被取代或被独立选自以下的1-3个取代基取代
(a)未被取代或被1-3个取代基取代的-C1-6烷基，其中所述取代基独立选自(i)卤素，和(ii)苯基，(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，(c)-CO2R9，其中R9选自(i)氢，和(ii)-C1-4烷基，(d)羟基，和(e)氧代。
在本发明的一个实施方案中，R3a和R3b与它们连接的碳原子结合在一起形成选自以下的环哌啶基、环己基、四氢吡喃基和四氢噻喃基、所述环未被取代或被独立选自以下的1-3个取代基取代(a)未被取代或被独立选自以下的1-3个取代基取代的-C1-6烷基氟和苯基，(b)-CO2-C1-4烷基，(c)羟基，和(d)氧代。
在本发明的一个实施方案中，A1为键。
在本发明的一个实施方案中，A2为-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，J选自＝C(R6a)-；和-CH2-；其中R6a定义同本文。
在本发明的一个实施方案中，J为-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，J为＝C(R6a)-；其中R6a定义同本文。
在本发明的一个实施方案中，K选自＝C(R6b)；-CH2-；和-C(O)-；其中R6b定义同本文。
在本发明的一个实施方案中，K为-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，K为＝C(R6b)-；其中R6b定义同本文。
在本发明的一个实施方案中，R4选自氢和-C1-6烷基，其未被取代或被氟代取代。
在本发明的一个实施方案中，R4为氢。
在本发明的一个实施方案中，R5a、R5b和R5c独立选自氢、C1-6烷基和卤代。
在本发明的一个实施方案中，R5a、R5b和R5c独立选自氢和卤代。
在本发明的一个实施方案中，R5a、R5b和R5c为氢。
在本发明的一个实施方案中，R6a和R6b独立选自(1)氢；(2)未被取代或被独立选自以下的1-3个取代基取代的-C1-4烷基卤代、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基和苯基，(3)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、四氢呋喃基、哌啶基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-3个取代基取代，其中所述取代基各自独立选自未被取代或被1-3个氟代取代的-C1-4烷基、未被取代或被1-3个氟代取代的-O-C1-4烷基、卤代和羟基，(4)卤代，(5)-NR10R11，(6)羟基，(7)未被取代或被1-3个卤代取代的-O-C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R6a和R6b独立选自(1)氢；(2)未被取代或被1-3个氟代取代的-C1-4烷基，和(3)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、四氢呋喃基、哌啶基和吗啉基。
在本发明的一个实施方案中，R6a和R6b与它们连接的原子结合在一起形成选自以下的环苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基和噻吩基，该环未被取代或被各自独立选自以下的1-3个取代基取代(a)未被取代或被各自独立选自以下的1-3个取代基取代的-C1-4烷基卤代、-O-C1-6烷基、-CO2R9、-NR10R11和-CONR10aR11a，(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被各自独立选自以下的1-3个取代基取代未被取代或被1-5个氟代取代的-C1-4烷基、未被取代或被1-3个氟代取代的-O-C1-4烷基、卤代和羟基，(c)卤代，(d)羟基，(e)未被取代或被1-5个卤代取代的-O-C1-6烷基，(f)-CN，(g)-NR10R11，(h)-CONR10aR11a，和(i)氧代。
在本发明的一个实施方案中，R6a和R6b与它们连接的原子结合在一起形成选自以下的环苯基、吡啶基和嘧啶基，所述环未被取代或被各自独立选自以下的1-3个取代基取代未被取代或被1-3个氟代取代的-C1-4烷基、卤代、羟基和-O-C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R6a和R6b与它们连接的原子结合在一起形成选自以下的环吡啶基和嘧啶基。
在本发明的一个实施方案中，m为1。
在本发明的一个实施方案中，n为1。
在本发明的一个实施方案中，n为2。
应理解当一种或多种以上陈述的结构陈述具有相同名称的多个取代基时，每个这样的变化形式与每个相似命名的变化形式可相同或不同。本发明不受这些结构的限制，其中每一种具体变化形式必须代表相同的部分或结构。
本发明化合物可含有一个或多个不对称中心，因而可出现外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和各非对映体。根据分子上的各种取代基的性质，可存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心可独立产生两个旋光异构体，所有可能的旋光异构体混合物和非对映体混合物以及纯的或部分纯的化合物均包括在本发明范围内。本发明应包括这些化合物的所有此类异构形式。
本文中所述某些化合物含有烯烃双键，除另有说明外，这些化合物应包括E和Z几何异构体。
可通过本文中公开的、本领域已知的修饰方法完成独立合成这些非对映体或层析分离它们。可酌情用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂，通过结晶产物或衍生的结晶中间体的x-射线晶体学测定它们的绝对立体化学。
如果需要，可分离化合物的外消旋混合物，以便分离各对映体。可通过本领域中熟知的方法，例如使化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物偶合，形成非对映体混合物，然后通过标准方法例如分级结晶或层析分离各非对映体。该偶合反应通常用对映体纯的酸或碱形成盐。然后可通过解离加入的手性残基，将非对映体衍生物转化为纯对映体。也可通过层析方法，用手性固定相直接分离化合物的外消旋混合物，这些方法在本领域中众所周知。
或者，可通过立体有择合成，用旋光纯原料或已知构型的试剂通过本领域中熟知的方法得到化合物的对映体。
如本领域技术人员意识到的那样，并非所有的R10a和R11a取代基都能形成环结构。另外，甚至那些能形成环的取代基也可或不形成环结构。
又如本领域技术人员意识到的那样，本文中使用的卤代或卤素应包括氯代、氟代、溴代和碘代。
本文中使用的“烷基”应表示不含双键或三键的直链、支链和环结构。因此，C1-6烷基定义为具有1、2、3、4、5或6个碳，按直链或支链排列的基团，所以C1-6烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。“环烷基”是其部分或整体形成三或更多个原子的环的烷基。C0或C0烷基定义为存在直接共价键。
本文中使用的“芳基”应表示任何稳定的单环或双环碳环，每个环至多7元，其中至少一个环是芳族。此类芳基成分的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基或联苯基。
除另有所指外，本文中使用的术语“杂环”或“杂环的”代表稳定的5元-7元单环杂环系统或稳定的8元-11元双环杂环系统，该系统为饱和或不饱和，并含有碳原子和选自N、O和S的1-4个杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，且氮杂原子可任选季铵化；并包括任何双环基团，其中任何以上定义的杂环与苯环稠合。杂环可与导致生成稳定结构的任何杂原子或碳原子连接。此类杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷、苯并二氢吡喃、二氢呋喃、二氢吡喃、二氧六环、二氧戊环、六氢二氮杂_、咪唑烷、咪唑烷酮(imidazolidinone)、咪唑啉、咪唑啉酮、二氢吲哚、异色满、异二氢吲哚、异噻唑啉、异噻唑烷、异_唑啉、异_唑烷、吗啉、吗啉酮(morpholinone)、_唑啉、_唑烷、_唑烷酮(oxazolidinone)、氧杂环丁烷、2-氧代六氢氮杂_、2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、硫吗啉、噻唑啉、噻唑烷、硫代吗啉及其N氧化物。
除另有所指外，本文中使用的术语“杂芳基”代表稳定的4元-7元单环系统或稳定的9元-10元稠合的双环杂环系统，该系统含有芳环，其中的任何环可为饱和的例如哌啶基，部分饱和或不饱和的例如吡啶基，且该系统含有碳原子和选自N、O和S的1-4个杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，且氮杂原子可任选季铵化；并包括任何双环基团，其中任何以上定义的杂环与苯环稠合。杂环可与导致生成稳定结构的任何杂原子或碳原子连接。此类杂环基团的实例包括但不限于苯并咪唑、苯并异噻唑、苯并异_唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并_唑、咔啉、肉啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、中氮茚、异喹啉、异噻唑、异_唑、1，5-二氮杂萘、_二唑、_唑、2，3-二氮杂萘、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑及其N-氧化物。
在C1-C6烷氧基中的术语“烷氧基”应指包括1-6个碳原子的直链、支链和环状构型的烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。
本文中使用短语“药学上可接受的”表示在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触，无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，具有合理的利益/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
本文中使用的“药学上可接受的盐”是指衍生物，其中通过制备母体化合物的酸或碱的盐，得到修饰的母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的常规无毒盐或母体化合物的季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括由无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的那些；和由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
在本文中某些场合中使用的术语“键”和“不存在”可互换，是指在本发明的某个实施方案中不存在的原子(或化学部分)。在此类实施方案中，与“键”或“不存在”原子相邻的原子直接相互连接。例如，在所述本发明的某些实施方案和本文中的权利要求中，其中将A2描述为“不存在”。在这种分子中，应理解A1直接与-C(＝O)部分连接，形成亚结构B4-A1-C(＝O)。某个原子或部分，尤其用于连接其它原子或部分的原子或部分不存在并不意味其它此类原子或部分未连接。
当本发明化合物为碱性时，可由包括无机和有机酸在内的药学上可接受的无毒酸制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在本发明的一个方面，这些盐是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸的盐。应理解，本文中使用的式I化合物称谓表示还包括药学上可接受的盐。
用实施例和本文中公开的化合物举例说明本发明。本发明内的某些化合物包括选自以下实施例中公开的化合物及其药学上可接受的盐，及其各非对映体的化合物。
这些主题化合物可在拮抗需要这种拮抗的患者例如哺乳动物的CGRP受体的方法中使用，该方法包括给予有效量的该化合物。本发明涉及本文中公开的化合物作为CGRP受体拮抗剂使用的用途。除灵长类动物，尤其人外，还可按照本发明方法治疗多种其它哺乳动物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗、控制、缓解其中涉及CGRP受体的患者的疾病或病症或减少其风险的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的为CGRP受体拮抗剂的化合物。
本发明还涉及制备用于拮抗人和动物中CGRP受体活性的药物的方法，该方法包括使本发明化合物与药用载体或稀释剂混合。
用本发明方法治疗的患者一般是需要拮抗其体内CGRP受体活性的哺乳动物，例如人，男性或女性。术语“治疗有效量”表示研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在寻找的可使组织、系统、动物或人产生生物或医学反应的本主题化合物的量。本文中使用的术语“治疗”是指对所述病症，尤其对易感染此类疾病或病症的患者进行治疗、阻止或预防的疗法。
本文中使用的术语“组合物”应包括含有确定量的确定成分的产物，和由不同确定量的不同确定成分组合直接或间接产生的任何产物。与药用组合物相关的该术语应包括含活性成分和组成载体的惰性成分的产物，和由任何两种或更多种成分组合、络合或聚集，或由一种或多种成分离解，或由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用直接或间接产生的任何产物。因此，本发明药用组合物包括通过将本发明化合物与药学上可接受的载体混合制备的任何组合物。“药学上可接受的”表示载体、稀释剂或赋型剂必须与制剂中的其它成分配伍，且对其接受者无害。
术语“给药”和/或“给予”化合物应理解为表示给需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。
本发明化合物作为CGRP受体活性拮抗剂的实用性可通过本领域已知的方法证实。125I-CGRP结合受体抑制和CGRP受体功能性拮抗测定如下原生受体结合测定基本上按照(Edvinsson等.(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)中所述，在SK-N-MC细胞膜中，使125I-CGRP与受体结合。简而言之，将膜(25□g)在1ml含10pM125I-CGRP和拮抗剂的结合缓冲液[10mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2和0.2％牛血清白蛋白(BSA)]中温育。在室温下温育3h后，通过GFB玻璃纤维板(Millipore)过滤终止测定，这些板用0.5％聚乙烯亚胺浸泡3h。用冰冷测定缓冲液洗涤滤器三次，然后将板晾干。加入闪烁液(50□g)，在Topcount(Packard Instrument)上进行放射性计数。用Prism进行数据分析，用Cheng-Prusoff方程测定Ki(Cheng&Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)。
原生受体功能测定在37℃下，在95％湿度和5％CO2中，使SK-N-MC细胞在补充10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，0.1mM非必需氨基酸，1mM丙酮酸钠，100单位/ml青霉素和100□g/ml链霉素的极限必需培养基(MEM)中生长。在cAMP测定时，将细胞按5×105细胞/孔接种在96孔聚D-赖氨酸涂布的板中(Becton-Dickinson)，在测定前、培养～18h。将细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS，Sigma)洗涤，然后37℃下，在300□M异丁基甲基黄嘌呤和无血清的MEM中预温育30min。加入拮抗剂，将细胞温育10min，然后加入CGRP。继续温育15min，然后按照制造商推荐的方案，用PBS洗涤和处理用于cAMP测定的细胞。通过使用100nM CGRP定义大于基础值的最大刺激。用Prism生成剂量-反应曲线。计算剂量-比率(DR)，用于建立全Schild图(Arunlakshana&Schild(1959)Br.J.Pharmacol.14，48-58)。
重组受体将人CRLR(Genbank访问号L76380)亚克隆到表达载体pIREShyg2(BD Biosciences Clontech)，作为5′NheI和3′PmeI片断。将人RAMP1(Genbank访问号AJ00 1014)亚克隆到表达载体pIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)，作为5′NheI和3 ′NotI片断。将293个细胞(人胚胎肾细胞；ATCC#CRL-1573)在含4.5g/L葡萄糖，1mM丙酮酸钠和2mM谷氨酰胺和10％胎牛血清(FBS)，100单位/mL青霉素和100ug/ml链霉素的DMEM中培养，并保持在37℃和95％湿度。通过用含0.1％EDTA和HBSS的0.25％胰蛋白酶处理，再培养细胞。通过将10ug DNA和30ug脂转染胺2000(Invitrogen)在75cm2瓶中共转染，实现稳定细胞系传代。按相等量共转染CRLR和RAMP1表达构件。转染后24小时，将细胞稀释，第二天加入选择性培养基(生长培养基+300ug/ml潮霉素和1ug/ml嘌呤霉素)。通过用FACS Vantage SE(Becton Dickinson)使细胞沉着，产生克隆细胞系。将生长培养基调节至150ug/ml潮霉素和0.5ug/ml嘌呤霉素，用于细胞繁殖。
重组受体结合测定用PBS洗涤表达重组人CRLR/RAMP1的细胞，在含50mM HEPES，1mM EDTA和完全蛋白酶抑制剂(Roche)的收获缓冲液中收获。用实验用匀浆器破坏细胞悬浮液，以48,000g重力离心，分离膜。将沉淀再悬浮于含250mM蔗糖的收获缓冲液中，在-70℃贮存。在结合测定时，在室温下，将10ug膜在含10pM125I-hCGRP(Amersham Biosciences)和拮抗剂的1ml结合缓冲液(10mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2和0.2％BSA)中温育3小时。通过96孔GFB玻璃纤维板(Millipore)过滤终止测定，使用前用0.05％聚乙烯亚胺将板浸泡。用冰冷测定缓冲液(10mM HEPES，pH7.4)洗涤滤器三次。加入闪烁液，在Topcount(Packard)上对这些板进行放射性计数。测定非特异性结合，用表观离解常数(Ki)进行数据分析，通过用非线性最小平方(non-linear least squares)将结合CPM数据拟合到以下方程得到表观离解常数 其中Y为观测的CPM结合，Ymax为总结合计数，Ymin为非特异性结合计数，(Ymax-Ymin)为特异性结合计数，％Imax为最大抑制％，％Imin为最小抑制％，放射性标记是探针，Kd是结合受体的放射性配体的表观离解常数，该常数通过Hot饱和实验测得。
重组受体功能测定在96孔聚D-赖氨酸涂布板(Corning)中，按85,000细胞/孔，将细胞接种在完全生长培养基中，培养～19h，然后测定。将细胞用PBS洗涤，然后在37℃和95％湿度下，在含L-谷氨酰胺和1g/L BSA的Cellgro完全无血清/低蛋白培养基(Mediatech，Inc.)中与抑制剂一起温育30min。将300□M浓度的异丁基-甲基黄嘌呤加入细胞，在37℃下温育30min。将0.3nM浓度的人□-CGRP加入细胞，在37℃下温育5min。用□-CGRP刺激后，按照制造商推荐的方案(cAMP SPA direct screening assay system；RPA559；Amersham Biosciences)，用PBS洗涤和处理细胞，用于两期测定方案cAMP测定。制备剂量反应曲线图，由4-参数对数拟合得到IC50值，4-参数对数拟合由以下方程定义y＝((a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中y＝反应，x＝剂量，a＝最大反应，d＝最小反应，c＝拐点，b＝斜率。
尤其，以下实施例化合物在前述测定中具有CGRP受体拮抗剂活性，通常Ki或IC50值小于约50□M。该结果是用作CGRP受体拮抗剂的化合物内在活性的指征。
本发明化合物用作CGRP拮抗剂的能力使它们成为对涉及人和动物，但尤其人中CGRP的病症的有效药理物质。
本发明化合物具有治疗、预防、缓解、控制一种或多种以下病症和疾病或减少其发生风险的功效头痛；偏头痛；偏头神经痛；慢性紧张型头痛；疼痛；慢性疼痛；神经原性炎症和炎性疼痛；神经病性疼痛；眼痛；牙痛；糖尿病；非胰岛素依赖糖尿病；血管病；炎症；关节炎；支气管过敏(hyperreactivity)、哮喘；休克；脓毒症；阿片戒断综合征、吗啡耐受性；男人和女人热潮红；过敏性皮炎；牛皮癣；脑炎、脑创伤、癫痫、神经变性性疾病；皮肤病、神经原性皮肤发红、玫瑰色皮肤和红斑；炎性肠道疾病、过敏性肠综合征、膀胱炎；和其它可通过拮抗CGRP受体治疗或预防的病症。快速或预防性治疗包括偏头痛和偏头神经痛在内的头痛尤其重要。
本主题化合物还可用于预防、治疗、控制、缓解本文中所述疾病、病症和障碍或减少其风险的方法。
本主题化合物还可与其它药物联合用于预防、治疗、控制、缓解前述疾病、病症和障碍或减少风险的方法。
本发明化合物可与一种和多种其它药物联合用于治疗、预防、控制、缓解和减少式I化合物和其它药物可能具有功效的疾病和病症，其中联合在一起的药物比任一单独药物更安全和更有效。此类其它药物可通过一种途径，按其常用量与式I化合物同时或序贯给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含此类其它药物和式I化合物的单位剂型的药用组合物。但是，联合疗法也可包括其中式I化合物和一种或多种其它药物按不同的叠加方案给药的疗法。还预计，当与一种或多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它活性成分使用的剂量可比各自单独使用时的剂量小。因此，本发明药用组合物包括除含有式I化合物外，还含有一种或多种其它活性成分的那些组合物。
例如，本发明化合物可与抗偏头痛药物联合使用，它们是例如麦角胺和二氢麦角胺或其它5-羟色胺激动剂，尤其5-HT1B/1D激动剂例如舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、夫罗曲普坦、多尼曲普坦和利扎曲普坦；5-HT1D激动剂例如PNU-142633，和5-HT1F激动剂例如LY334370；环氧合酶抑制剂，例如选择性环氧合酶-2抑制剂，例如罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔或帕瑞考昔；非甾体抗炎药或抑制细胞因子的抗炎药，例如与以下化合物联合，例如布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、双氯芬酸、_丙嗪、阿扎丙腙、尼美舒利、萘丁美酮、替尼达普、依那西普、托美汀、保泰松、羟布宗、二氟尼柳、双水杨酸酯、奥沙拉秦或柳氮磺吡啶等；或糖皮质激素。同样，本发明化合物可与以下止痛药联合给药，例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西丁、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵、丁丙诺非或吗啡。
另外，本发明化合物可与以下药物联用白介素抑制剂例如白介素-1抑制剂；NK-1受体拮抗剂例如aprepitant；NMDA拮抗剂；NR2B拮抗剂；缓激肽-1受体拮抗剂；腺苷A1受体激动剂；钠离子通道阻滞剂例如拉莫三嗪；阿片激动剂例如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂氧合酶抑制剂例如5-脂氧合酶抑制剂；α受体拮抗剂例如吲哚拉明；α受体激动剂；vanilloid受体拮抗剂；肾素抑制剂；粒酶B抑制剂；P物质拮抗剂；内皮素(endothelin)拮抗剂；去甲肾上腺素前体；抗焦虑药例如安定、阿普唑仑、利眠宁和氯氮_；5-羟色胺5HT2受体拮抗剂；阿片样物质(opiod)激动剂例如可待因、氢可酮、曲马多、右丙氧芬和febtanyl；mGluR5激动剂、拮抗剂或增效剂；GABA A受体调节剂例如阿坎酸钙；包括烟碱在内的烟碱性拮抗剂或激动剂；毒蕈碱性激动剂或拮抗剂；选择性5-羟色胺重摄取抑制剂例如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普仑或西酞普兰；抗抑郁药例如阿米替林、去甲替兰、氯米帕明、丙咪嗪、文拉法辛、多虑平、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明或丙米嗪；白三烯拮抗剂，例如孟鲁司特或扎鲁司特；氧化氮抑制剂或氧化氮合酶抑制剂。
本发明化合物还可与以下药物联用间隙连接(gap junction)抑制剂；神经元性钙通道阻滞剂例如civamide；AMPA/KA拮抗剂例如LY293558；σ受体激动剂；和维生素B2。
本发明化合物还可与以下非麦角胺和二氢麦角胺的麦角生物碱联用，例如麦角新碱、麦角新碱、甲麦角新碱、甲麦角林、甲磺酸二氢麦角碱、二氢麦角柯宁碱、二氢麦角克碱、二氢麦角环肽、二氢-α-麦角环肽、二氢-β-麦角环肽、麦角毒、麦角异柯宁碱、麦角克碱、麦角环肽、α-麦角环肽、β-麦角环肽、麦角辛、麦角甾烷、溴隐亭或美西麦角(methysergide)。
另外，本发明化合物还可以下β-肾上腺素能拮抗剂联用，例如噻吗洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔或纳多洛尔等；MAO抑制剂例如苯乙肼；钙通过阻滞剂例如氟桂利嗪、地尔硫_、氨氯地平、非洛地平、尼索地平(nisolipine)、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、维拉帕米、硝苯地平或丙氯拉嗪；精神安定药例如奥氮平、氟哌利多、丙氯拉嗪、chlorpromazine和喹硫平；抗惊厥药例如托吡酯、唑尼沙胺、托拉博沙、卡拉博沙、左乙拉西坦、拉莫三嗪、噻加宾、加巴喷丁、普加巴林或双丙戊酸钠；降压药例如血管紧张素II拮抗剂例如洛沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、medoxomil、坎地沙坦和坎地沙坦西酯；血管紧张素I拮抗剂；血管紧张素转化酶抑制剂例如赖诺普利、依那普利、卡托普利、贝那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利和群多普利；或A或B型肉毒素(botulinum toxin)。
本发明化合物可与以下药物联用强化因子例如咖啡因；H2-拮抗剂、西甲硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；减充血药例如羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左去氧麻黄碱；镇咳药例如卡拉美芬、喷托维林或右美芬；利尿药；促动力药(prokinetics)例如甲氧氯普胺或多潘利酮；镇静或非镇静类抗组胺药例如阿伐司汀、阿扎他定、溴马秦、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马司汀、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉明、氯雷他定、苯茚胺、非尼拉明、苯托沙明、异丙嗪、美吡拉明、特非那定、曲普利啶、去氧肾上腺素、苯丙醇胺或伪麻黄碱。本发明化合物还可与止吐药联用。
在尤其优选的实施方案中，本发明化合物可与以下药物联用抗偏头痛药例如麦角胺或二氢麦角胺；5-HT1激动剂，尤其5-HT1B/1D激动剂，尤其是舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、夫罗曲普坦、多尼曲普坦、阿维曲普坦和利扎曲普坦，和其它5-羟色胺激动剂；和环氧合酶抑制剂，例如选择性环氧合酶-2抑制剂，尤其是罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔或帕瑞考昔。
以上联合包括本发明化合物不仅与一种其它活性化合物，而且与两种或更多种其它活性化合物的联合。同样，本发明化合物还可与用于预防、治疗、控制、缓解本发明化合物适用疾病或病症或减少风险的其它药物联用。可通过某种途径，按其常用量，同时或序贯给予此类其它药物和本发明化合物。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除含本发明化合物外还含此类其它药物的药用组合物。因此，本发明药用组合物包括除本发明化合物外还含有一种或多种其它活性成分的那些组合物。
本发明化合物与其它活性成分的重量比可以改变，应取决于每种成分的有效剂量。通常，使用每种成分的有效剂量。因此例如，当本发明化合物与另一种药物联合时，本发明化合物与其它药物的重量比的范围通常为约1000∶1-约1∶1000或约200∶1-约1∶200。本发明化合物和其它活性成分的联合通常也在前述范围内，但在每种情况下，应使用每种活性成分的有效剂量。
在此类联合中，可分别或一起给予本发明化合物和其它活性药物。此外，可通过相同或不同的给药途径，在给予其它药物之前、之后或同时给予一种成分。
可通过以下途径给予本发明化合物口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、通过吸入喷雾、鼻内、阴道内、直肠、舌下或局部给药途径，可单独或一起配制成合适的剂量单位制剂，此类制剂含有常规无毒药学上可接受的载体、适合每一种给药途径的辅料和溶媒。除治疗温血动物外，本发明化合物用于人类也有效。
可便利地提供用于给予本发明化合物的药用组合物的剂量单位形式，并可通过药剂领域中熟知的任何方法制备。所有方法均包括使活性成分与组成一种或多种辅助成分的载体混合在一起的步骤。一般而言，可通过使活性成分与液体载体或固体载体细粉或两者均匀和紧密地混合在一起，然后酌情将产物制成需要的制剂形状，制备药用组合物。在该药用组合物中，包含在疾病过程或条件下足以产生所需要的作用量的活性化合物。本文中使用的术语″应包括含有特定量的特定成分的产物，和由特定量的特定成分组合直接和间接产生的任何产物。
含活性成分的药用组合物可以为适合口服用的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬剂、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、溶液剂、硬或软胶囊剂，或糖浆或酏剂。可按照制备药用组合物领域中任何已知方法制备口服用组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的物质甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供外观和口感适宜的制剂。片剂含有与无毒的药学上可接受的适合制备片剂的赋型剂混合在一起的活性成分。这些赋型剂可以为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可不包衣，或可通过已知技术给它们包衣以便在胃肠道中延缓崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用。例如可使用缓释物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可按美国专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中所述技术给它们包衣，形成控释用渗透性治疗片剂。还可配制即释口服片剂，例如快速熔化片剂或薄膜、快速溶解片剂或快速溶解薄膜。
还可提供作为口服制剂的硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或提供明胶胶囊，其中活性成分与水或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水混悬剂含有与适合制备水混悬剂的赋型剂混合在一起的活性物质。此类赋型剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂或环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷和长链脂族醇的缩合产物，例如聚十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯。水混悬剂还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种和多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可通过将活性成分悬浮于植物油例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或悬浮于矿物油例如液体石蜡制备油混悬剂。油混悬剂可含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或蜡醇。可加入甜味剂例如上述那些和矫味剂，以提供口感佳的口服制剂。可通过加入抗氧剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
适合通过加入水制备水混悬剂的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合在一起的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂已通过上述那些举例说明。也可加入其它赋型剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药用组合物还可以是水包油乳剂。油相可以是植物油，例如橄榄油或落花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然磷脂例如大豆、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯和偏酯，例如单油酸山梨坦酯；和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯。溶剂还可含有甜味剂和矫味剂。
可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂和矫味剂以及着色剂。
此类药用组合物可以为无菌注射水或油混悬液的形式。可按照已知技术，用上述那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是以无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂为溶媒的无菌注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇溶液。在这些可接受的溶媒和可使用的溶剂中，有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮剂。因此，可使用包括合成单或二甘油酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可用于制备注射剂。
本发明化合物还可以栓剂的形式用于直肠给药。可通过将药物与合适的无刺激性的在常温下是固体，但在直肠温度下是液体的赋型剂混合，制备这些组合物，因而此类组合物在直肠中释放药物。此类物质是可可脂和聚乙二醇。
当局部使用时，使用含本发明化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。同样，透皮贴剂也可用于局部给药。
本发明药用组合物和方法还可包含本文所述的其它治疗活性化合物，它们通常用于治疗上述病症。
在治疗、预防、控制、缓解需要拮抗CGRP受体活性的病症或减少其风险时，适当的剂量水平通常为约0.01-500mg/kg患者体重/日，可按单次或多次给药给予该剂量。合适的剂量水平可为约0.01-250mg/kg/日，约0.05-100mg/kg/日，或约0.1-50mg/kg/日。在该范围内，该剂量可为0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg/日。口服给药时，可按含有以下剂量的片剂形式提供此类组合物1.0-1000毫克活性成分，尤其1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，根据所治疗患者的症状调节该剂量。可按照1-4次/日的给药方案或可每日一次或两次给予此类化合物。
当治疗、预防、控制、缓解头痛、偏头痛、偏头神经痛或本发明化合物适宜的其它疾病或减少其风险时，如果按单次日剂量或每日2-6次多剂量；或以缓释形式，当按约0.1毫克-约100毫克/kg动物体重给予本发明化合物时，通常可得到预期的结果。对于大多数大型哺乳动物而言，总日剂量为约1.0毫克-约1000毫克，或约1毫克-约50毫克。在70kg成年人的情形中，总日剂量通常为约7毫克-约350毫克。可调节该剂量方案，以提供最佳治疗反应。
但应理解，对于任何具体患者，可改变该具体剂量水平和剂量频次，需取决于多种因素，它们包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、宿主的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的模式和时间、排泻的速度、联用药物、具体病症的严重性和宿主经受的疗法。
在以下流程和实施例中说明制备本发明化合物的几种方法。按照本领域已知或本文中说明的方法制备原料。
可按照以下流程和具体实施例或其改进形式，用易于获得的原料、试剂和常规合成方法制备本发明化合物。在这些反应中，也可能利用其它形式的原料和方法，本领域普通技术人员已知它们，但未作更详细介绍。通过浏览以下流程，本领域技术人员能很容易理解和认识制备本发明要求的化合物的通用方法。
可按照流程1-5合成苯胺中间体。用适当取代的原料，或需要时按本领域已知方法，通过将任何中间体和/或终产物衍生制备具有R5a、R5b和R5c的苯胺中间体。
流程1
按流程1说明合成代表性螺内酰胺(spirolactam)苯胺(6)。可用烯丙基溴和二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠使已知的茚满-2-羧酸乙酯(1，Schaaf等，J.Med.Chem.1983，26，328-334)烷基化，形成2。用臭氧氧化烯丙基，可生成醛3，用乙酸铵和氰基硼氢化钠处理，并在甲苯中加热后，它环合为内酰胺4。可用胺而非氨将醛3还原氨基化，提供内酰胺4的多种N被保护的类似物，它可促进随后的化学反应，然后除去内酰胺保护基团。可例如用70％硝酸将内酰胺中间体硝化，可用多种熟知方法，例如催化氢化将得到的硝基化合物5还原，得到苯胺中间体6。有机合成领域中的技术人员会意识到该直接修饰法可用于获得其它螺内酰胺中间体，例如具有其它内酰胺环大小的那些中间体。另外，可使用茚满1的备选原料，以得到不同产物，例如基于四氢化萘的螺内酰胺。
流程2
在流程2中，所示为合成螺羟吲哚中间体的实例。用丁基锂和四甲基乙二胺处理羟吲哚(7)，随后用二卤化物或其等价物例如4-溴-1，2-二(溴甲基)苯处理[Anderson等，J.Org.Chem.1979，44(9)，1519-1533]，得到羟吲哚9。可通过用溴化乙基镁和叔丁基锂处理，用二氧化碳猝灭生成的有机锂化合物，将溴化物转化为羧酸(10)。用二苯基磷酰基叠氮化物的叔丁醇溶液实施Curtius重排，随后用盐酸脱保护，可得到苯胺11。也可用备选条件例如用叠氮化钠的浓硫酸溶液处理酸10得到苯胺11。
流程3阐述用类似于流程1中所述方法，得到螺二酰亚胺(spiroimide)衍生物16的途径。可用溴乙酸叔丁基酯使茚满-2-羧酸乙酯(1)烷基化，形成二酯12。使12碱化，然后酸水解条件可得到二酸13。用多种不同试剂处理二酸13可得到二酰亚胺14或其衍生物。在流程3中，在乙酰氯的存在下加热13，然后通过与氨反应，得到螺二酰亚胺14。使其与亚硝酸钠的三氟乙酸溶液反应，随后通过钯催化氢化，可得到苯胺16。
流程3 合成螺氮杂羟吲哚中间体的代表性方法如流程4所示。可将7-氮杂吲哚(17)用多种保护基团例如流程4中所示的(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基保护。按照Marfat和Carter方法(Tetrahedron Lett，1987，28，4027-4030)，用高溴化吡啶氢溴酸盐(pyridine hydrobromideperbromide)处理18，得到二溴氮杂羟吲哚19，可通过与锌反应，将它还原为相应的氮杂羟吲哚20。用1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯和碳酸铯的DMF溶液使20烷基化(21，Cava等，J.Org.Chem.2000，65，5413-5415)，得到螺氮杂羟吲哚22。在该烷基化反应中，可使用多种其它碱和溶剂，将备选烷化剂用于此处所示的二溴化物可得到不同产物。将硝基化合物22用例如钯催化氢化还原，并经两步脱保护法，得到相应的苯胺24。流程4中所示方法不限于氮杂羟吲哚例如20，还可用于多种适当保护的杂环系统，得到相应的螺化合物。
流程4 可用本领域技术人员熟悉的技术拆分螺氮杂羟吲哚中间体，例如流程4中所述的那些，得到纯对映体。例如，可用在ChiralPak OD柱上层析纯化的保护的中间体23，得到单一对映体(+)-23和(-)-23，可通过两步脱保护法，将这些对映体转化为相应的苯胺[(+)-24和(-)-24]。在化合物24的情形中，右旋异构体是(R)-对映体，而左旋异构体是(S)-对映体，即(+)-24是(R)-24，而(-)-24是(S)-24。使用对映体纯苯胺，实施标准偶合方法可得到终产物的单一对映体。可通过其它方法例如使非对映体的盐分级结晶，实现拆分，也可拆分其它合成中间体或终产物。或者，可用关键中间体的不对称合成得到富含对映体的终产物。
作为与流程4中所述有关的方法的实例，在流程5中概括用烷化反应的备选条件合成螺二氮杂羟吲哚化合物的方法。用公开的方法将6-氯-脱氮杂嘌呤(deazapurine)转化为4-氯-二氮杂羟吲哚25，作为流程5中的原料(Sun等，Biorg.Med.Chem Lett.2002，12，2153-2157)。
流程5 在与流程2中所示类似的条件下，将二溴化物21烷基化，可得到螺二氮杂羟吲哚26。在30psi下氢化2小时，可得到苯胺27，而在更高压(55psi)下氢化更长的反应时间(180小时)，可得到脱-氯类似物28。
可使苯胺中间体例如流程1-5中所述那些与多种羧酸或羧酸衍生物偶合，得到酰胺终产物。
流程6
因此，可使胺A与羧酸R′CO2H偶合，得到酰胺B。在合成此类酰胺中，可使用其它标准偶合条件，例如使用备选偶合试剂如PyBOP，或将羧酸活化为酸酐或酰氯。也可用光气、1，1′-羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯基酯或类似试剂，由苯胺A和合适的胺合成脲。
用于制备本发明化合物的大多数酸(R’CO2H)容易获得。它们可从购买得到或通过本领域技术人员熟悉的方法和按化学文献中所述合成。用流程7-14中概括的方法合成多种酸。
流程7 在流程7中，用1，1’-羰基二咪唑使2-氨基酚(C)羰基化，得到苯并 唑酮(benzoxazolone)D，将其依次用氢化钠、溴乙酸叔丁基酯处理，得到酯E。用三氟乙酸实施标准脱保护，得到酸中间体F，可用它与胺如A偶合，得到本发明化合物。
流程8 流程8说明得到取代的苯并咪唑酮衍生物的一般途径。使苯并咪唑酮G直接烷基化，得到乙酸酯衍生物H，可通过层析，将它与任何二烷基化物质分离。对于多种芳基或杂芳基R1，用铜催化，使相应的溴化物(R1Br)与H反应，得到N，N-二取代的中间体I。可在酸性条件下，使叔丁基酯I脱保护，得到J，很容易将其转化为终产物。可按多种方法改进流程8的化学方法。例如，用使H转化-I的备选条件可引入多种R1取代基。此类备选条件的实例包括钯催化的与H的偶合，或在碱性条件下，例如依次用氢化钠和R1Cl使H的阴离子烷基化或芳基化。在本发明范围内，也可理解进一步化学处理取代基R1和R2。可在多种条件下，按合成顺序，在一个或多个中间步骤中修饰R1或R2，得到具有不同基团的终产物。该策略的一个实例如流程9所示。
流程9
在流程9中，使苯并咪唑酮G与2，4-二溴噻唑反应，得到溴噻唑K。用硫代甲醇盐置换K中的溴化物，得到中间体L，可按与本文中所示其它流程类似的方法将其烷基化，得到酯M。使M经历氧化条件例如用OXONE_，可得到相应的亚砜，可使其脱保护，得到酸N。可用经稍微改进的这些条件得到相应的硫化物或亚砜类似物。
流程10
在流程10中，所示为得到取代的苯并咪唑酮J的途径。在该途径中，使胺(R1NH2)与2-氯硝基芳烃衍生物(P)缩合，得到胺Q。在例如催化氢化条件下，可将硝基还原，得到相应的苯胺，可用三光气处理该苯胺，得到苯并咪唑酮R。用类似于前述流程的方法处理R，得到需要的酸中间体J。用简单改变的该方法，用杂环例如2-氯-3-硝基吡啶可代替芳烃P，得到J的氮杂类似物。
流程11
在流程11中，所示为由相应的邻氨基苯甲酸得到区域专一性取代的苯并咪唑酮中间体H的途径。用光气处理邻氨基苯甲酸T，可得到苯并 嗪二酮(benzoxazinedione)U。用溴乙酸叔丁基酯使U烷基化，随后用NaOH打开苯并嗪二酮环，得到烷基化的邻氨基苯甲酸V。用二苯基磷酰基叠氮化物处理酸V，导致其中截获中间体异氰酸酯的Curtius重排，得到苯并咪唑酮H。该途径提供将R2取代基加入由邻氨基苯甲酸原料取代方式确定的位置中的方法。
流程12
在流程12中概括合成N-螺羟吲哚乙酸的方法。按照美国专利5,849,780 A(1998)中所述化学，这种方法的实例始于用卤化物或其等价物例如2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃和碱例如叔丁醇钾或丁基锂，使羟吲哚(W)烷基化，得到中间体X。用溴处理，得到三溴化物Y，当它与硫化钠反应时，可得到螺羟吲哚Z。或者，可用二卤化物或其它二烷基化剂例如2-碘乙醚使W烷基化，直接得到螺羟吲哚。用溴乙酸乙酯使羟吲哚Z烷基化，随后水解，得到需要的酸中间体BB。在本发明范围内，应理解可对芳环上的取代基进一步进行化学处理。该策略的一个实例如最后步骤中所示，通过用溴化乙基镁和叔丁基锂处理除去溴化物，得到羧酸CC。
流程13
在流程13中概括了另一个合成螺羟吲哚的方法，其中按照美国专利6,573,386 B1(2001)中所述化学，先用丙烯酸甲酯使W三烷基化。在同一反应烧瓶中，然后使中间体经历Dieckmann缩合、N-脱烷基化和脱羧化，得到螺环己酮DD。可按前述流程中所述方法进一步处理。得到羧酸中间体如FF。
流程14
流程14阐述得到取代的吲哚乙酸的一般途径。可通过两步顺序用N，N，N′，N′-四甲基甲二胺烷基化，然后用氰化钾置换，将取代的吲哚(GG)转化为吲哚乙腈(II)。或者，可通过使吲哚GG与二甲胺和甲醛在微波反应器中反应，形成第一个中间体(HH)。用盐酸在甲醇中处理，可将腈转化为甲酯JJ。按类似于前述流程进一步处理，可得到羧酸中间体如LL。也可通过相似流程，以适当取代的氮杂吲哚为原料合成氮杂吲哚乙酸。
可使用对这些途径进行简单改进后的方法，它们包括不同的保护基团策略、使用成熟的方法和使用前述流程中未介绍的杂环和试剂，得到其它目的酸，例如在中间体24-36(见下文)中详述的那些。
在某些案例中，例如可通过处理取代基进一步修饰终产物。这些处理可包括但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。
在某些案例中，可改变实施前述反应流程的次序，促进反应或避免不需要的反应产物。提供以下实施例以便可更全面地理解本发明。这些实施例仅为说明性的，决不应认为是对本发明的限制。
中间体1 (±)-5-氨基-1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮步骤A.2-烯丙基茚满-2-羧酸乙酯在-78℃下，在20min内，向茚满-2-羧酸乙酯[Schaaf等，J.Med.Chem.1983，26，328-334](6.87g，36.1mmol)的THF(100mL)溶液中滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1.0M的THF溶液，39.7mL，39.7mmol)。将得到的黄色溶液搅拌1h，然后在5分钟内，加入烯丙基溴(3.75mL，43.3mmol)。继续在-78℃下搅拌1.5h，然后加入饱和NH4Cl(50mL)猝灭反应，升温至环境温度。使反应混合物在饱和NH4Cl(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。再用EtOAc(2×50mL)萃取水相，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-75∶25洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝231(M+1)。
步骤B.2-(2-氧代乙基)茚满-2-羧酸乙酯将得自步骤A的2-烯丙基茚满-2-羧酸乙酯(3.00g，13.0mmol)溶于CH2Cl2(100mL)，冷却至-78℃。使臭氧在该溶液中鼓泡15分钟，此时浅蓝色保持不退。加入三乙胺(3.63mL，26.1mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌1.5h。使反应混合物在饱和NaHCO3(100mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。再用CH2Cl2(2×50mL)萃取水相，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
MSm/z＝233(M+1)。
步骤C.1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮在环境温度下，将得自步骤B的2-(2-氧代乙基)茚满-2-羧酸乙酯(3.03g，13.0mmol)和乙酸铵(50.2g，651mmol)在AcOH(20mL)和MeOH(20mL)中搅拌4h，然后加入氰基硼氢化钠(1.29g，19.5mmol)，继续搅拌16h。真空浓缩反应混合物，使其在饱和NaHCO3(50mL)和CH2Cl2(50mL)之间分配。再用CH2Cl2(2×25mL)萃取水相，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油状物。将该粗油状物在甲苯(100mL)加热回流1.5h，然后真空浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度CH2Cl2∶MeOH-100∶0-90∶10洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝188(M+1)。
步骤D.(±)-5-硝基-1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮在冰浴中，向得自步骤C的1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(114mg，0.609mmol)加入70％HNO3(5mL)。将反应混合物搅拌45min，用H2O(10mL)稀释，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度CH2Cl2∶EtOAc-100∶0-50∶50洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝233(M+1)。
步骤E.(±)-5-氨基-1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮向得自步骤D的(±)-5-硝基-1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(97.0mg，0.418mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(15mg)。将反应混合物在氢气氛下(约1大气压)搅拌1.5h，然后通过Celite垫过滤，减压浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝203(M+1)。
中间体2 (±)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮步骤A.(±)-5-溴-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吲哚]-2(1′H)-酮在-78℃下，向羟吲哚(363mg，2.73mmol)的THF(15mL)溶液中滴加丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.29mL，5.73mmol)，随后滴加四甲基乙二胺(0.905mL，6.00mmol)。将溶液在-78℃下搅拌1h，然后滴加4-溴-1，2-二(溴甲基)苯[Anderson等，J.Org.Chem.1979，44(9)，1519-1533](1.87g，5.45mmol)的THF(5mL)溶液。将反应混合物在-10至-20℃搅拌2h，在环境温度下搅拌16h。使反应混合物在饱和NH4Cl(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。再用EtOAc(2×50mL)萃取水相，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-50∶50洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝315(M+1)。
步骤B.(±)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吲哚]-5-羧酸向得自步骤A的(±)-5-溴-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(220mg，0.700mmol)的THF(2mL)溶液中滴加溴化乙基镁(3.0M的乙醚溶液，0.467mL，1.40mmol)，保持反应温度＜-60℃。然后滴加叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，1.65mL，2.80mmol)，保持反应温度＜-60℃。将反应溶液在在-78℃下搅拌5min，然后使CO2(g)在该溶液中鼓泡15min。加入H2O(5mL)，将溶液升温至环境温度。使反应混合物在EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)之间分配。将有机层再用饱和NaHCO3(2×10mL)萃取。用EtOAc(10mL)洗涤合并的水层，然后用12M HCl酸化。用CH2Cl2(5×10mL)萃取合并的水层。形成在两层中均不溶的白色沉淀，过滤收集。合并的CH2Cl2层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将该粗产物与回收的沉淀合并，得到标题化合物。MSm/z＝280(M+1)。
步骤C.(±)-(2′-氢代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吲哚]-5-基)氨基甲酸叔丁基酯将得自步骤B的(±)-2′-氧代-1，1′_，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吲哚]-5-羧酸(65.0mg，0.233mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.060mL，0.279mmol)和三乙胺(0.039mL，0.279mmol)的t-BuOH(5mL)溶液加热回流3h。将反应混合物真空浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-50∶50洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝295(M-C4H7)。
步骤D(±)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮使HCl(g)在得自步骤C的(±)-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吲哚]-5-基)氨基甲酸叔丁基酯(19.0mg，0.054mmol)的EtOAc(5mL)溶液中鼓泡15min。将反应混合物在环境温度下搅拌1h，然后真空浓缩，得到标题化合物，为盐酸盐。MSm/z＝251(M+1)。
中间体3 (±)-5-氨基-1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮步骤A.2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-羧酸乙酯在-78℃下，在10min内，向茚满-2-羧酸乙酯[Schaaf等，J.Med.Chem.1983，26，328-334](2.00g，10.5mmol)的THF溶液中滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(15.8mL，1.0M的THF溶液，15.8mmol)。将混合物搅拌15min，然后在30min内，滴加溴乙酸叔丁基酯(3.08g，15.8mmol)。将得到的混合物在-78℃下搅拌30min，然后倾入盐水(20mL)，用EtOAc(50mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-90∶10洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝368(M+Na+CH3CN)。
步骤B.2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-羧酸在环境温度下，将得自步骤A的2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-羧酸乙酯(2.48g，8.15mmol)和1.0N氢氧化钠(8.96mL，8.96mmol)在THF(50mL)、H2O(10mL)和EtOH(20mL)中的混合物搅拌18h。将混合物用盐酸酸化至约pH3，用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝340(M+Na+CH3CN)。
步骤C.(羧甲基)茚满-2-羧酸将得自步骤B的2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)茚满-2-羧酸(1.50g，5.43mmol)的EtOAc(100mL)溶液用HCl(g)饱和，在环境温度下陈化(aged)1h，然后真空浓缩至干，得到得到标题化合物。MSm/z＝284(M+Na+CH3CN)。
步骤D.1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮将得自步骤C的2-(羧甲基)茚满-2-羧酸(1.10g，4.99mmol)的乙酰氯(18mL)溶液加热回流18h，然后真空浓缩。将残留物在甲苯中重结晶，得到1′，3′-二氢螺[呋喃-3，2′-茚]-2，5(4H)-二酮，为象牙色固体。将该固体溶于CH2Cl2(25mL)，将NH3(g)在该混合物中鼓泡20min。又过30min后，将溶剂减压蒸发。将得到的固体在高真空下干燥1h，然后再悬浮于乙酰氯(20mL)中，加热回流18h。真空除去溶剂，将该粗固体在EtOH:Et2O中重结晶，得到标题化合物。MSm/z＝202(M+1)。
步骤E.(±)-5-氨基-1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮向得自步骤D的1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮(400mg，1.99mmol)的CF3CO2H(10mL)溶液中加入亚硝酸钠(411mg，5.96mmol)，将混合物加热至55℃，保持2h。将混合物冷却，用H2O(10mL)稀释，然后用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到5-硝基-1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮，它含有一些4-硝基-1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮异构体。将该固体溶于EtOH(30mL)，然后加入AcOH(0.55mL)和10％Pd/C(55mg)。将混合物在氢气氛(约1大气压)下剧烈搅拌2h，然后通过Celite垫过滤，真空浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度CH2Cl2∶EtOAc-95∶5-10∶90洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝217(M+1)。
中间体4 (-)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮步骤A.1-{[2-三甲基甲硅烷基]乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在0℃下，在25min内，将氢化钠(60％矿物油分散液；16.2g，0.404mol)分批加入7-氮杂吲哚(39.8g，0.337mol)的DMF(200mL)溶液中，将混合物搅拌1h。然后在15min内，缓慢加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(71.8mL，0.404mol)，保持反应温度低于10℃。1h后，用H2O(500mL)猝灭反应，用CH2Cl2(5×300mL)萃取混合物。
将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，在高真空下干燥，得到标题化合物。MSm/z＝249(M+1)。
步骤B.3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮在30min内，将得自步骤A的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43.1g，0.174mol)的二氧六环(300mL)溶液滴加到高溴化吡啶氢溴酸盐(277g，0.868mol)的二氧六环(300mL)悬浮液中。在环境温度下，用塔顶机械搅拌器搅拌反应物。60min后，用H2O(300mL)猝灭该两相反应混合物，用EtOAc(300mL)萃取。用EtOAc(2×300mL)洗涤水层，将合并的有机层依次用H2O(4×300mL；最后洗涤液为pH5-6)、盐水(300mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物立即溶于CH2Cl2，使溶液通过硅胶短柱过滤，用CH2Cl2洗脱短柱直至深红色完全退去。将滤液依次用饱和NaHCO3水溶液(400mL)、盐水(400mL)洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝423(M+1)。
步骤C.1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮将锌(100g，1.54mol)加入得自步骤B的3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(65g，0.154mol)的THF(880mL)溶液和饱和NH4Cl水溶液(220mL)中。3h后，将反应物过滤，真空浓缩。使残留物在EtOAc(500mL)和H2O(500mL)之间分配，如此导致形成白色沉淀。将两液层通过Celite垫过滤，分离两层。再用EtOAc(2×200mL)萃取水层，用H2O(100mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。使粗产物通过硅胶短柱过滤，用EtOAc∶CH2Cl2-10∶90洗脱，将洗脱液减压浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝265(M+1)。
步骤D.(4-硝基-1，2-亚苯基)二甲醇在1.5h内，将4-硝基邻苯二甲酸(40.0g，189.5mmol)的THF(500mL)溶液滴加到硼烷-THF复合物(1M，490mL，490mmol)中，保持反应温度在0℃-5℃范围内。加入后，让反应物缓慢升温至环境温度，搅拌18h。小心加入MeOH(100mL)，固体沉淀溶解。将混合物真空浓缩至约500mL，冷却至0℃，加入10N NaOH，调节pH至10-11。用EtOAc(3×600mL)萃取该混合物，用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝207(M-OH+CH3CN)。
步骤E.1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯在1.5h内，将三溴化磷(3.90mL，41.1mmol)的Et2O(50mL)悬浮液滴加到得自步骤D的(4-硝基-1，2-亚苯基)二甲醇(6.85g，37.4mmol)的Et2O(150mL)溶液中。18h后，将反应混合物冷却至0℃，用H2O(25mL)猝灭。分离各层，将有机层依次用H2O、饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝309(M)。
步骤F.(±)-5-硝基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2.3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮在5min内，向得自步骤E的1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯(40.9g，132mmol)和得自步骤C的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(31.5g，119mmol)的DMF(2L)溶液中分批加入碳酸铯(129g，397mmol)。18h后，加入乙酸(7.6mL)，将混合物浓缩至约500mL体积，然后使其在EtOAc(1.5L)和H2O(1L)之间分配。将有机层依次用H2O(1L)、盐水(500mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-0∶100洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝412(M+1)。
步骤G.(-)-5-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮在氢气氛(约1大气压)下，将10％Pd/C(3g)和得自步骤F的5-硝基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(19.1g，46.4mmol)的混合物在EtOH(400mL)中剧烈搅拌。18h后，使混合物通过Celite垫过滤，用MeOH充分洗涤，浓缩滤液，得到粗外消旋化合物。通过HPLC，用ChiralcelOD柱拆分该对映体，用MeOH洗脱。第一个洗脱主峰为(-)-5-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮，为标题化合物，而第二个洗脱主峰为(+)-5-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮。MSm/z＝382(M+1)。
步骤H.(-)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮将得自步骤G的(-)-5-氨基-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(13.7g，35.9mmol)的MeOH(300mL)溶液用HCl(g)饱和。每隔30min，将混合物用HCl(g)再饱和直至原料耗尽，然后真空浓缩。将残留物溶于MeOH(150mL)，用乙二胺(2.40mL，35.9mmol)和10N NaOH(7.20mL，72.0mmol)处理，将混合物调至pH10。30min后，将混合物用H2O(400mL)稀释，用CHCl3(2×1L)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用MeOH(50mL)研磨粗物质，得到标题化合物。MSm/z＝252(M+1)。
中间体5
(±)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮步骤A.5，5-二溴-4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮在40℃、搅拌下，将高溴化吡啶氢溴酸盐(15.6g，48.8mmol)分三次加入6-氯-7-脱氮杂嘌呤(2.50g，16.3mmol)的叔丁醇(100mL)溶液中。3h后，加入另外量的高溴化吡啶氢溴酸盐(5.19g，16.3mmol)。又过2h后，真空浓缩反应物，使其在EtOAc(200mL)和H2O(200mL)之间分配。用EtOAc(2×100mL)萃取该水溶液，用H2O(50mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝328(M+1)。
步骤B.4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮将锌(6.05g，92.6mmol)加入得自步骤A的5，5-二溴-4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3.03g，9.26mmol)的THF(20mL)溶液和饱和NH4Cl水溶液(5mL)。3 h后，将反应混合物真空浓缩，用反相C18柱，经HPLC纯化，用梯度H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1-5∶95∶0.1洗脱。冻干，得到标题化合物。MSm/z＝170(M+1)。
步骤C.(±)-4′-氯-5-硝基-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮在-78℃、搅拌下，将丁基锂(0.29ml，0.74mmol，2.5M)加入得自步骤B的4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(50.0mg，0.295mmol)的THF(30mL)溶液中。全部加入丁基锂后，加入N，N，N′，N′-四甲基乙烷-1，2-二胺(0.31mL，0.77mmol)。在-78℃下经过1h后，加入1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯(91.0mg，0.295mmol，中间体4中所述)，将反应物升温至环境温度。8h后，用H2O(2mL)猝灭反应，使混合物在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间分配。用EtOAc(3×20mL)萃取水溶液。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝317(M+1)。
步骤D.(±)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮向得自步骤C的4′-氯-5-硝基-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮(400mg，1.26mmol)的EtOAc(40mL)和MeOH(10mL)溶液中加入三乙胺(0.880mL，6.32mmol)。将混合物在50psi氢气下用10％Pd/C(100mg)催化氢化。分别在24h、90h后，将额外量的碳披钯(100mg)加入反应混合物中，继续氢化直至总计180h。使反应混合物通过Celite垫过滤，真空浓缩。用反相C18柱，通过HPLC纯化残留物，用梯度H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1-5∶95∶0.1洗脱。冻干，得到标题化合物。MSm/z＝253(M+1)。
中间体6 (±)-5-氨基-4′-氯-1，3-二氢螺[茚-2.5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮向(±)-4′-氯-5-硝基-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮(40.0mg，0.126mmol，中间体5中所述)的EtOAc(10mL)溶液中加入三乙胺(0.026mL，0.189mmol)。在30psi氢气下，将混合物用10％Pd/C(10mg)催化氢化。2h后，使反应混合物通过Celite垫过滤，真空浓缩。用反相C18柱，通过HPLC纯化残留物，用梯度H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1-5∶95∶0.1洗脱。冻干，得到标题化合物。MSm/z＝287(M+1)。
中间体7 (2-氧代-3-吡啶-2-基-2.3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸步骤A.(2-氧代-2.3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯在0℃、搅拌下，向2-羟基苯并咪唑(4.00g，29.8mmol)和溴乙酸叔丁酯(5.53g，28.3mmol)在DMF(50mL)中的混合物中加入氢化钠(1.31g 60％矿物油分散液，32.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭，真空浓缩。使残留物在EtOAc(500mL)和H2O(300mL)之间分配，有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度CH2Cl2∶EtOAc-100∶0-0∶100洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝249(M+1)。
步骤B.(2-氧代-3-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯将得自步骤A的(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(1.75g，7.05mmol)、2-溴吡啶(3.36mL，35.2mmol)、铜粉(1.57g，24.7mmol)、CuCl(140mg，1.41mmol)和KOAc(2.08g，21.1mmol)在吡啶(30mL)中的混合物在100℃下加热3h。将冷却的混合物在EtOAc(150mL)和10％柠檬酸水溶液(100mL)之间分配，有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-0∶100洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝326(M+1)。
步骤C.(2-氧代-3-吡啶-2-基-2.3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸在0℃下，将得自步骤B的(2-氧代-3-吡啶-2-基-2.3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(2.27g，6.98mmol)的EtOAc(100mL)溶液用HCl(g)饱和。在0℃下，将混合物在0℃下陈化总计3h，每隔30min，用HCl再饱和。真空浓缩混合物，得到标题化合物。MSm/z＝270(M+1)。
中间体8 (2-氧代-3-嘧啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸步骤A.[3-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸叔丁酯向(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(130mg，0.52mmol，中间体7中所述)的DMF(0.7mL)溶液中加入氢化钠(15mg60％矿物油分散液，0.38mmol)。将混合物搅拌5min，然后加入4，6-二氯嘧啶(234mg，1.57mmol)，将氩气在混合物中鼓泡5min。在微波反应器中，将反应混合物在140℃下加热10min。将冷却的混合物在CHCl3(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)之间分配。再用CHCl3(10mL)萃取水相，合并的有机层经Na2SO4，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-95∶5-75∶25洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝361(M+1)。
步骤B.(2-氧代-3-嘧啶-4-基-2.3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯在氢气氛(约1大气压)下，将得自步骤A的[3-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(260mg，0.720mmol)、10％Pd/C(23mg)和三乙胺(0.150mL，1.08mmol)在EtOH(5mL)中的混合物搅拌2h。通过Celite垫过滤混合物，用EtOH洗涤，浓缩滤液，得到标题化合物。MSm/z＝327(M+1)。
步骤C.(2-氧代-3-嘧啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸基本上按照中间体7中所述方法，但用得自步骤B的(2-氧代-3-嘧啶-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯代替(2-氧代-3-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯，制备标题化合物。MSm/z＝271(M+1)。
中间体9 [3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸步骤A.4.6-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将4，6-二甲基-2-硝基苯胺(10.0g，60.2mmol)和10％Pd/C(1.0g)在EtOH(300mL)中的混合物在氢气氛(约1大气压)下搅拌3h，然后通过Celite垫过滤，真空浓缩。将粗固体溶于CH3CN(200mL)，加入三光气(15.0g，50.5mmol)。将混合物搅拌1h，然后缓慢加入H2O(200mL)，进行搅拌1h。将沉淀过滤，干燥，得到标题化合物。MSm/z＝163(M+1)。
步骤B.(4，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯搅拌下，在2min内，向得自步骤A的4，6-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(7.15g，44.1mmol)的DMF(200mL)溶液中加入氢化钠(1.76g，60％矿物油分散液，44.1mmol)。搅拌混合物20min，然后加入溴乙酸叔丁酯(8.17g，41.9mmol)的DMF(40mL)溶液，继续搅拌1h。小心用H2O(400mL)稀释反应混合物，生成固体沉淀。将混合物陈化5min，然后过滤，得到粗固体，经硅胶层析纯化，用梯度CH2Cl2∶EtOAc-100∶0-40∶60洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝277(M+1)。
步骤C.[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸叔丁酯向得自步骤B的(4，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(100mg，0.36mmol)的DMF(3mL)溶液中依次加入氢化钠(17mg 60％矿物油分散液，0.43mmol)、溴乙酸甲酯(0.041mL，0.43mmol)，搅拌混合物2h。用反相C18柱，通过HPLC直接纯化反应物，用梯度H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1-5∶95∶0.1洗脱。冻干含产物的流分，得到标题化合物。MSm/z＝349(M+1)。
步骤D.[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4.6-二甲基-2-氧代-2.3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸基本上按照中间体7中所述方法，但用得自步骤C的[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸叔丁酯代替(2-氧代-3-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯，制备标题化合物。MSm/z＝293(M+1)。
中间体10 {3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸步骤A.{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸甲酯在环境温度下，将[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸(中间体9)(305mg，1.04mmol)、盐酸N，N二甲基胺(128mg，1.60mmol)、EDC(300mg，1.60mmol)、HOBT(240mg，1.60mmol)和N，N二异丙基乙胺(0.909mL，5.20mmol)溶液在DMF(3mL)中搅拌16h。将混合物在CH2Cl2(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到该化合物。MSm/z＝320(M+1)。
步骤B.{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸将氢氧化锂(131mg，3.12mmol)加入得自步骤A的{3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5，7-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸甲酯(333mg，1.04mmol)的THF(3mL)和H2O(1mL)中。72h后，加入H2O，过滤，收集沉淀，得到标题化合物。MSm/z＝306(M+1)。
中间体11 2-氧代-1′-(2，2，2-三氟乙基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1-乙酸步骤A.1′-(2，2，2-三氟乙基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮将螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮[PCT Int.Appl.WO 0145707 A1(2001)]三氟乙酸盐(3.66g，11.6mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(1.63mL，11.6mmol)和三乙胺(8.06mL，57.9mmol)在丙酮(30mL)中的混合物加热回流16h。让混合物冷却，减压除去溶剂。将残留物溶于CH2Cl2(50mL)，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。再用CH2Cl2(2×25mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝285(M+1)。
步骤B.2-氧代-1′-(2，2，2-三氟乙基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1-乙酸叔丁酯在0℃、搅拌下，向得自步骤A的1′-(2，2，2-三氟乙基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(3.30g，11.6mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(697mg 60％矿物油分散液，17.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌45min，然后加入溴乙酸叔丁酯(1.88mL，12.8mmol)，继续在室温下搅拌72h。用H2O猝灭反应混合物。用CH2Cl2(3×50mL)萃取水层。合并的CH2Cl2层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-80∶20洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝399(M+1)。
步骤C.2-氧代-1′-(2，2，2-三氟乙基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1-乙酸将得自步骤B的2-氧代-1′-(2.2.2-三氟乙基)-螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1-乙酸叔丁酯(3.19g，8.01mmol)的CH2Cl2(16mL)和CF3CO2H(5mL)溶液在环境温度下搅拌17h。加入CF3CO2H(1mL)，再搅拌1小时。真空浓缩混合物。向得到的固体加入HCl溶液(10mL，2.0M的Et2O溶液)，真空浓缩溶液。重复两次，得到标题化合物的盐酸盐，为白色固体。MSm/z＝343(M+1)。
中间体12 [1′-(2，2，2-三氟乙基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]乙酸步骤A.1′-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]将1-乙酰基-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]盐酸盐[Chen等Tetrahedron Lett.1996，37(30)，5233-5234](200mg，0.750mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.128mL，0.900mmol)和三乙胺(0.522mL，3.75mmol)在丙酮(2mL)中的混合物加热回流15h。让混合物冷却，减压除去溶剂。将残留物溶于CH2Cl2(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。再用CH2Cl2(2×10mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-50∶50洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝271(M+1)。
步骤B.[1′-(2，2，2-三氟乙基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]乙酸叔丁酯将得自步骤A的1′-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶](64.0mg，0.237mmol)、碳酸钾(49.0mg，0.355mmol)、碘化钾(59.0mg，0.355mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.042mL，0.284mmol)的DMF(2mL)溶液在50℃下搅拌1h。用H2O猝灭反应混合物。用CH2Cl2(3×20mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝385(M+1)。
步骤C.[1′-(2，2，2-三氟乙基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]乙酸将得自步骤B的[1′-(2，2，2-三氟乙基)螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]乙酸叔丁酯(91.0mg，0.237mmol)的CH2Cl2(2mL)和CF3CO2H(1mL)溶液在环境温度下搅拌6h。加入CF3CO2H(1mL)，再搅拌1小时。真空浓缩混合物。将粗产物在CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)之间分配。分离各层，用CH2Cl2(2×20mL)再萃取水层。合并的CH2Cl2层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝329(M+1)。
中间体13 (±)-{3-[4-(甲基亚硫酰基)1，3-噻唑-2-基]-2-氢代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸步骤A.1-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将2-羟基苯并咪唑(1.20g，8.95mmol)、2，4-二溴噻唑(6.50g，26.8mmol)、铜粉(1.42g，22.4mmol)、CuCl(177mg，1.79mmol)和KOAc(2.20g，22.4mmol)在吡啶(10mL)中的混合物在60℃下加热2h。将冷却的混合物在EtOAc(40mL)和10％柠檬酸水溶液(20mL)之间分配，有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-50∶50洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝298(M+1)。
步骤B.1-[4-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将得自步骤A的1-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.00g，3.38mmol)、甲硫醇钠(710mg，10.13mmol)和碘化亚铜(643mg，3.38mmol)在DMF(6mL)中的混合物在140℃下加热。分别在3h、16h后，将另外量的甲硫醇钠(474mg，6.76mmol)加入混合物，在140℃下继续搅拌。20h后，将冷却的混合物在饱和NaHCO3水溶液(30mL)和CHCl3(50mL)之间分配。用CHCl3(50mL)再萃取水相，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝264(M+1)。
步骤C.{3-[4-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸叔丁酯在0℃、搅拌下，向得自步骤B的1-[4-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(710mg，2.67mmol)和溴乙酸叔丁酯(578mg，2.97mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入氢化钠(194mg 60％矿物油分散液，4.85mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用CH2Cl2(2×35mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-70∶30洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝378(M+1)。
步骤D.(±)-{3-[4-(甲基亚硫酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸叔丁酯在0℃下，将OXONE_(过硫酸氢钾制剂)的H2O(0.5mL)溶液加入步骤C的{3-[4-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-2.3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸叔丁酯(110mg，0.291mmol)的异丙醇(1mL)和CHCl3(1mL)溶液。2h后，用饱和NaCl水溶液猝灭混合物，用CHCl3(2×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-90∶10-50∶50洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝394(M+1)。
步骤E.(±)-{3-[4-(甲基亚硫酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸将得自步骤D的(±)-{3-[4-(甲基亚硫酰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸叔丁酯(100mg，0.254mmol)溶于CF3CO2H(3mL)和CH2Cl2(3mL)，将混合物在环境温度下搅拌3h，然后真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝338(M+1)。
中间体14
{3-[4-(甲氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸步骤A.[3-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸叔丁酯基本上按照中间体7中所述方法，但用2，4-二溴噻唑代替2-溴吡啶，制备标题化合物。MSm/z＝412(M+1)。
步骤B.2-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯向得自步骤A的[3-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(250mg，0.609mmol)和三乙胺(0.850mL，6.09mmol)的MeOH(5mL)悬浮液中加入二(三苯膦)合氯化钯(II)(86.0mg，0.122mmol)。在一氧化碳气氛(约1大气压)下，将反应混合物加热回流48h，然后在CHCl3(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-60∶40洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝412(M+23)。
步骤C.{3-[4-(甲氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸在0℃下，得自步骤B的2-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(195mg，0.501mmol)的EtOAc(3mL)溶液用HCl(g)饱和5min。15min后，将反应物再用HCl饱和5min。真空浓缩混合物，得到标题化合物，为白色固体。MSm/z＝334(M+1)。
中间体15 {3-[4-(乙氧基羰基)苯基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸步骤A.4-[(2-硝基苯基)氨基]苯甲酸乙酯将4-氨基苯甲酸乙酯(1.00g，6.05mmol)和2-氟硝基苯(0.64mL，6.05mmol)的混合物在160℃下加热18h。粗产物经硅胶层析纯化，用己烷∶EtOAc-70∶30洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝287(M+1)。
步骤B.4-[(2-氨基苯基)氨基]苯甲酸乙酯在氢气氛(约1大气压)下，将得自步骤A的4-[(2-硝基苯基)氨基]苯甲酸乙酯(755mg，2.64mmol)和10％Pd/C(505mg)在EtOH(25mL)中的混合物搅拌4h。通过Celite垫过滤混合物，用EtOH洗涤，浓缩滤液，得到标题化合物。MSm/z＝257(M+1)。
步骤C.4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸乙酯将得自步骤B的4-[(2-氨基苯基)氨基]苯甲酸乙酯(442mg，1.72mmol)和1，1’-羰基二咪唑(652mg，4.02mmol)在THF(10mL)中的混合物在75℃下加热3h。将冷却的混合物在EtOAc(100mL)和10％柠檬酸水溶液(50mL)之间分配。将有机层依次用H2O(30mL)、盐水(30mL)，然后经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-95∶5-75∶25洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝283(M+1)。
步骤D.4-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-2.3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯在0℃下，向得自步骤C的4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸乙酯(590mg，2.09mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(104mg 60％矿物油分散液，2.60mmol)。将混合物搅拌5min，然后加入溴乙酸叔丁酯(489mg，2.51mmol)，继续搅拌3h。将反应混合物在EtOAc(200mL)和H2O(100mL)之间分配。将有机层用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用己烷∶EtOAc-100∶0-0∶100洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝397(M+1)。
步骤E.{3-[4-(乙氧基羰基)苯基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}乙酸基本上按照中间体7中所述方法，但用得自步骤D的4-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-2.3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯代替(2-氧代-3-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯，制备标题化合物。MSm/z＝341(M+1)。
中间体16 (±)-(2-氧代-3-四氢呋喃-3-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸步骤A.(±)-N-(2-硝基苯基)四氢呋喃-3-胺在微波反应器中，将N，N二异丙基乙胺(3.20mL，18.4mmol)、1-氟-2-硝基苯(0.484mL，4.59mmol)和(±)-四氢呋喃-3-胺(400mg，4.59mmol)的正丁醇(10mL)溶液加热至180℃。20min后，让反应物冷却至环境温度，浓缩。经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-0∶100洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝209(M+1)。
步骤B.(±)-(2-氢代-3-四氢呋喃-3-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸基本上按照中间体15中所述方法，但用(±)-N-(2-硝基苯基)四氢呋喃-3-胺代替4-[(2-硝基苯基)氨基]苯甲酸乙酯，制备标题化合物。MSm/z＝263(M+1)。
中间体17 (2-氧代-3-四氢-2H-噻喃-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸步骤A.2-氧代-3-四氢-2H-噻喃-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯将偶氮二羧酸二乙酯(446mg，2.56mmol)加入2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(J.Org.Chem.，1995，60，1565-1582)(500mg，2.13mmol)、三苯膦(672mg，2.56mmol)和四氢-2H-噻喃-4-醇(Chem.Comm.，2002，10，1070-1071)(303mg，2.56mmol)的THF(10mL)溶液中。20h后，真空浓缩反应物，粗产物经硅胶柱层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-95∶5洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝335(M+1)。
步骤B.1-四氢-2H-噻喃-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将CF3CO2H(1mL)加入得自步骤A的2-氧代-3-四氢-2H-噻喃-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(210mg，0.628mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中。2h后，真空浓缩混合物，得到标题化合物。MSm/z＝235(M+1)。
步骤C.(2-氧代-3-四氢-2H-噻喃-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯将氢化钠(68.3mg 60％矿物油分散液，1.71mmol)、溴乙酸叔丁酯(0.189mL，1.28mmol)依次加入得自步骤B的1-四氢-2H-噻喃-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(200mg，0.854mmol)的DMF(5mL)溶液中。1h后，用H2O(10mL)猝灭反应，用CH2Cl2(10mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-50∶50洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝349(M+1)。
步骤D.(2-氧代-3-四氢-2H-噻喃-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸将CF3CO2H(1mL)加入得自步骤C的(2-氧代-3-四氢-2H-噻喃-4-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸叔丁酯(169mg，0.485mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中。3h后，真空浓缩混合物，得到标题化合物。MSm/z＝293(M+1)。
中间体18
(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲 哚-3，4′-吡喃]-1(2H)-基)乙酸步骤A.2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-2(1H)-酮在-78℃下，将丁基锂(2.5M的己烷溶液，3.76mL，9.39mmol)加入羟吲哚(500mg，3.76mmol)的THF(40mL)溶液中。加入结束后，加入N，N，N’，N’-四甲基乙-1，2-二胺(1.48mL，9.76mmol)，保持内部温度＜-70℃。在-78℃下经过1h后，加入2-碘乙醚(4.90g，15.0mmol)，将反应物升温至环境温度。48h后，用H2O(5mL)猝灭反应，将混合物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。用EtOAc(3×50mL)萃取该水溶液，用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶层析纯化，用梯度CH2Cl2∶MeOH-100∶0-97∶3洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝204(M+1)。
步骤B.(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-1(2H)-基)乙酸叔丁酯在0℃下，将氢化钠(8.00mg 60％矿物油分散液，0.207mmol)加入得自步骤A的2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-2(1H)-酮(35.0mg，0.172mmol)的DMF(1mL)溶液中。1h后，加入溴乙酸叔丁酯(0.280mL，0.189mmol)，将反应物升温至环境温度。18h后，将反应物在CH2Cl2(10mL)和饱和NH4Cl(10mL)之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝318(M+1)。
步骤C.(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-1(2H)-基)乙酸将CF3CO2H(1mL)加入得自步骤B的(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-1(2H)-基)乙酸叔丁酯(55.0mg，0.173mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中。3h后，真空浓缩混合物，得到标题化合物。MSm/z＝262(M+1)。
中间体19
(2′，4-二氧代螺[环己烷-1.3′-吲哚]-1′(2H)-基)乙酸步骤A.4H-螺[环己烷-1.3′-吲哚]-2′，4(1H)-二酮在45℃下，在1h内，将丙烯酸甲酯(10.5mL，116.4mmol)加入羟吲哚(5.00g，37.6mmol)和叔丁醇钾(211mg，1.88mmol)的二甲亚砜(19mL)溶液中。1h后，在30min内，分批加入叔丁醇钾(9.48g，84.5mmol)，同时保持内部温度为55-60℃。将混合物真空浓缩，倾入H2O(100mL)中，加热至80℃。23h后，用EtOAc(3×100mL)萃取反应物，合并的有机液经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到需要的产物。MSm/z＝216(M+1)。
步骤B.(2′，4-二氧代螺[环己烷-1，3′-吲哚]-1′(2′H)-基)乙酸叔丁酯将碳酸铯(1.19g，3.64mmol)加入得自步骤A的4H-螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′，4(1′H)-二酮(523mg，2.43mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.431mL，2.92mmol)的DMF(10mL)溶液中。22h后，将混合物在H2O(100mL)和CH2Cl2之间分配，用CH2Cl2(3×75mL)萃取。用H2O洗涤合并的有机液，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到需要的产物。MSm/z＝330(M+1)。
步骤C.(2′.4-二氧代螺[环己烷-1，3′-吲哚]-1′(2′H)-基)乙酸将HCl(g)在得自步骤B的(2′，4-二氧代螺[环己烷-1，3′-吲哚]-1′(2′H)-基)乙酸叔丁酯(800mg，2.43mmol)的EtOAc(10mL)溶液中鼓泡5min。3h后，真空浓缩反应物，得到需要的产物。MSm/z＝274(M+1)。
中间体20 (5-溴-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酸钠步骤A.3，3-二[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氢基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮在-75℃下，将叔丁醇钾(10.1g，90.1mmol)加入羟吲哚(3.00g，22.5mmol)的THF(50mL)溶液，让混合物升温至环境温度。1h后，将反应物冷却至-75℃，在10min内，滴加2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(7.15mL，47.3mmol)。18h后，将混合物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。分离各层，将水层再用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机液经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-80∶20洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝390(M+1)。
步骤B.5-溴-3，3-二(2-溴乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮在0℃下，将溴(0.712mL，13.9mmol)加入得自步骤A的3，3-二[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.23g，3.16mmol)和三苯膦(3.64g，13.9mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。22h后，将混合物在CH2Cl2(50mL)和H2O(50mL)之间分配。分离各层，将水层再用CH2Cl2(2×25mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶层析纯化，用梯度CH2Cl2∶MeOH-100∶0-90∶10洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝427(M+1)。
步骤C.5-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-2(1H)-酮将硫化钠(292mg，3.75mmol)加入得自步骤B的5-溴-3，3-二(2-溴乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(532mg，1.25mmol)的DMF(2mL)溶液中，将溶液加热至50℃。2.5h后，使化合物在CH2Cl2(20mL)和H2O(20mL)之间分配。分离液层，将水层再用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝300(M+1)。
步骤D.(5-溴-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酸乙酯将碳酸铯(610mg，1.87mmol)加入得自步骤C的5-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-2(1H)-酮(372mg，1.25mmol)和溴乙酸乙酯(0.166mL，1.50mmol)的DMF(2mL)溶液中。16h后，将H2O(5mL)加入反应物中，过滤收集得到的沉淀，得到标题化合物。MSm/z＝386(M+1)。
步骤E.(5-溴-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酸钠将5M氢氧化钠溶液(0.748mL，3.74mmol)加入得自步骤D的(5-溴-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酸乙酯(479mg，1.25mmol)的EtOH(2mL)溶液中，将混合物加热至60℃。14h后，将H2O(5mL)加入反应物，过滤收集得到的沉淀，得到需要的产物。MSm/z＝357(M+1)。
中间体21
(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酸步骤A.(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酸在-78℃下，将溴化乙基镁(3M的Et2O溶液，0.272mL，0.817mmol)加入(5-溴-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酸钠(194mg，0.545mmol，中间体20中所述)的THF(5mL)溶液中，随后加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，0.801mL，1.36mmol)。1h后，将反应物用H2O猝灭，在EtOAc(20mL)和10％HCl(20mL)之间分配。分离各层，将水层再用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝278(M+1)。
中间体22 [3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，6-二甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸步骤A.[(4，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]二甲胺将4，6-二甲基-1H-吲哚(Cho等，Tetrahedron，2001，57，3321-3330)(93.0mg，0.640mmol)和N，N，N′，N′-四甲基甲二胺(98.0mg，0.961mmol)在AcOH(3mL)中的混合物在环境温度下搅拌2h。使反应混合物在EtOAc(20mL)饱和NaHCO3(10mL)之间分配。分离各层，有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。
步骤B.(4.6-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙腈将得自步骤A的[(4，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]二甲胺(98.0mg，0.484mmol)和氰化钾(315mg，4.84mmol)的DMF(2mL)和H2O(2mL)溶液在100℃下加热2h。使反应混合物在EtOAc(20mL)和饱和NaCl(10mL)之间分配。分离各层，有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度CH2Cl2∶MeOH-100∶0-98∶2洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝185(M+1)。
步骤C.(4，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯将HCl(g)鼓泡通入得自步骤B的(4.6-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙腈(83.0mg，0.450mmol)的MeOH(5mL)溶液。搅拌反应混合物30min，然后加入H2O(1mL)，继续搅拌2h。减压除去MeOH，用EtOAc(5mL)萃取反应混合物。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗产物溶于含1滴浓H2SO4的MeOH(2mL)中，搅拌得到的混合物16h。使反应混合物在EtOAc(10mL)和饱和NaCl(5mL)之间分配。分离各层，有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度己烷∶EtOAc-100∶0-80∶20洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝218(M+1)。
步骤D.[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，6-二甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸基本上按照中间体19中所述的方法，但用得自步骤C的(4，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯代替4H-螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′，4(1′H)-二酮制备标题化合物。MSm/z＝276(M+1)。
中间体23 [3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]乙酸步骤A.[(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲基]二甲胺在微波反应器中，在100℃下，将4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(Zhang等，J.Org.Chem.，2002，67，2345-2347)(200mg，0.864mmol)、甲醛(37％(重量)H2O溶液，0.500mL，6.17mmol)和二甲胺(40％(重量)H2O溶液，1.00mL，8.88mmol)在AcOH(6mL)中的混合物加热40min。减压除去溶剂。使粗产物在CH2Cl2(15mL)和饱和NaHCO3(10mL)之间分配。分离各层，有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度CH2Cl2∶MeOH-100∶0-90∶10洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝290(M+1)。
步骤B.(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)乙腈将得自步骤A的[(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲基]二甲胺(195mg，0.676mmol)和氰化钾(440mg，6.76mmol)的DMF(0.5mL)和H2O(0.5mL)溶液在100℃下加热2h。使反应混合物在EtOAc(20mL)和H2O(10mL)之间分配。分离各层，有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝272(M+1)。
步骤C.(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2.3-c]吡啶-3-基)乙酸甲酯将HCl(g)鼓泡通入得自步骤B的(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2.3-c]吡啶-3-基)乙腈(165mg，0.610mmol)的MeOH(5mL)溶液中，搅拌反应混合物2h。减压除去MeOH，加入H2O(1mL)和饱和NaHCO3(5mL)。用EtOAc(10mL)萃取混合物。将有机层用饱和NaHCO3(5mL)和饱和NaCl(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度CH2Cl2∶MeOH-100∶0-90∶10洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝305(M+1)。
步骤D.2，2′-(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2.3-c]吡啶-1，3-二基)二乙酸叔丁酯甲酯将碳酸铯(185mg，0.568mmol)加入得自步骤C的(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2.3-c]吡啶-3-基)乙酸甲酯(115mg，0.379mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.0810mL，0.417mmol)的DMF(2mL)溶液中。30min后，使混合物在H2O(5mL)和EtOAc(10mL)之间分配。分离各层，有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝419(M+1)。
步骤E.[4-溴-7-氯-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]乙酸将1M氢氧化钠溶液(0.300mL，3.00mmol)加入得自步骤D的2，2′-(4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1，3-二基)二乙酸叔丁酯甲酯(153mg，0.366mmol)的MeOH(3mL)溶液中，将混合物在环境温度下搅拌2h。通过加入1M HCl(0.300mL)猝灭反应，减压除去溶剂。用反相C18柱，通过HPLC粗产物，用梯度H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1-5∶95∶0.1洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝363(M+1)。
步骤F.[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]乙酸将得自步骤E的[4-溴-7-氯-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]乙酸(27.0mg，0.075mmol)和10％Pd/C(10mg)在MeOH(5mL)中的混合物在氢气氛(约1大气压)下搅拌2h。通过Celite垫过滤混合物，用MeOH洗涤，真空浓缩滤液，得到标题化合物。MSm/z＝249(M+1)。
中间体24-36基本上按照与中间体7-23中概括的那些类似的方法，制备表1中列出的化合物。与每个中间体最相关的类似方法列于该表中。需要的原料可市售获得，有文献报道或有机合成领域技术人员容易合成。在某些案例中，应用直接保护基团策略。
表1
实施例1
(±)-N-(2′，5′-二氧代-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯烷]-5-基)-2-(2-氧代-3-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺在环境温度下，将(±)-5-氨基-1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮(50.0mg，0.231mmol，中间体3中所述)、5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(62.0mg，0.231mmol，中间体7中所述)、EDC(53.0mg，0.277mmol)、HOBT(42.0mg，0.277mmol)和三乙胺(0.0890mL，0.509mmol)溶液在DMF(2mL)中搅拌16h。使反应混合物在饱和NaHCO3(3mL)和EtOAc(5mL)之间分配。分离各层，将有机层用H2O(3mL)和10％柠檬酸(3mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用梯度CH2Cl2∶MeOH-100∶0-90∶10洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝468(M+1)。HRMSm/z＝468.1671；C26H22N5O4的理论值m/z＝468.1667。
实施例2 (±)-N-(4′-氯-6′-氧代-1，3，6′，7′-四氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-5-基)-2-(2-氧代-3-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺基本上按照实施例1中所述方法，但用中间体6代替中间体3，得到标题化合物。MSm/z＝538(M+1)。HRMSm/z＝538.1376；C28H21ClN7O3的理论值m/z＝538.1389。
实施例3
(±)-2-(2-氧代-3-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(6′-氢代-1，3，6′，7′-四氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-5-基)乙酰胺基本上按照实施例1中所述方法，但用中间体5代替中间体3，得到标题化合物。MSm/z＝504(M+1)。HRMSm/z＝504.1769；C28H22N7O3的理论值m/z＝504.1778。
实施例4 (±)-N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2.3′-吲哚]-5-基)-2-[2-氧代-3-(1，3-噻唑-2-基)-2.3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺基本上按照实施例1中所述方法，但用中间体2代替中间体3，用中间体33代替中间体7，得到标题化合物。MSm/z＝508(M+1)。HRMSm/z＝508.1425；C28H21N5O3S的理论值m/z＝508.1438。
实施例5-10基本上按照实施例1中所述方法，但用中间体1代替中间体3，制备表2中列举的化合物。所需的羧酸可市售获得，有文献报道或按本文中(上文)所述方法合成，或有机合成领域技术人员容易合成。在某些案例中，应用直接保护基团策略。
表2
实施例11-41基本上按照实施例1中概括的方法，但用中间体4代替中间体3，制备表3中列举的化合物。需要的羧酸可市售获得，有文献报道或按本文中(上文)所述方法合成，或有机合成领域技术人员容易合成。在某些案例中，应用直接保护基团策略。
表3
实施例45
顺式-2-[3-(1-氧化(oxido)四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吲哚]-5-基)乙酰胺，对映体B将高碘酸钠(9mg，0.043mmol)加入N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)-2-[2-氧代-3-(四氢-2H-噻喃-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，对映体B(19mg，0.036mmol，实施例35中所述)的H2O(1mL)溶液中。20h后，用反相C18柱，直接通过HPLC纯化反应混合物，用梯度H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1-5∶95∶0.1洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝542(M+1)。HRMSm/z＝542.1846；C29H28N5O4S的理论值m/z＝542.1857。
实施例46
反式-2-[3-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吲哚]-5-基)乙酰胺，时映体B按照实施例45中所述方法，得到标题化合物，为白色固体。MSm/z＝542(M+1)。HRMSm/z＝542.1847；C29H28N5O4S的理论值m/z＝542.1857。
实施例47 顺式-2-(1′-氧化-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)-N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)乙酰胺，对映体B按照实施例45中概括的方法，但用N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)-2-(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)乙酰胺，对映体B(实施例36中所述)代替(±)N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)-2-[2-氧代-3-(四氢-2H-噻喃-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，对映体B(实施例35中所述)，得到标题化合物，为白色固体。MSm/z＝527(M+1)。HRMSm/z＝527.1726；C29H27N4O4S的理论值m/z＝527.1748。
实施例48 反式-2-(1′-氧化-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)-N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)乙酰胺，对映体B按照实施例47中概括的方法，得到标题化合物，为白色固体。MSm/z＝527(M+1)。HRMSm/z＝527.1727；C29H27N4O4S的理论值m/z＝527.1748。
实施例49 2-[3-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)乙酰胺，对映体B将OXONE_(35.0mg，0.057mmol)的H2O(1mL)溶液加入N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)-2-[2-氧代-3-(四氢-2H-噻喃-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，对映体B(10.0mg，0.019mmol，实施例35中所述)的异丙醇(1mL)和CHCl3(1mL)溶液中。20h后，用反相C18柱，直接通过HPLC纯化反应混合物，用梯度H2O∶CH3CN∶CF3CO2H-90∶10∶0.1-5∶95∶0.1洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝558(M+1)。HRMSm/z＝558.1783；C29H27N5O5S的理论值m/z＝558.1806。
实施例50 2-(5-溴-1′，1′-二氧化-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)-N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)乙酰胺，对映体B按照实施例49概括的方法，但用2-(5-溴-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-1(2H)-基)N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)乙酰胺，对映体B(实施例32中所述)代替N-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)-2-[2-氧代-3-(四氢-2H-噻喃-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，对映体B(实施例35中所述)，得到标题化合物，为白色固体。MSm/z＝621(M+1)。HRMSm/z＝621.0794；C29H26BrN4O5S的理论值m/z＝621.0802。
虽然用其某些具体的实施方案阐述和说明了本发明，本领域技术人员会意识到，在不偏离本发明范围和精神的前体下，可对方法和方案进行各种改变、改进、替换、删除或增加。例如，因所治疗的哺乳动物对针对以上任何适应证的本发明化合物的反应发生改变，可使用非上文中列举的特定剂量的有效剂量。同样，按照和因所选择的具体的活性化合物或是否存在药用载体，和使用的制剂的种类和给药模式不同，观察到的药理反应可能各异，并且在预料之中的此类结果变化和差异应符合本发明的目的和实施。因此，应在合理的大范围中解释和理解以下权利要求范围所定义的本发明和此类权利要求。
权利要求
1.一种式I化合物及其药学上可接受的盐、及其各对映体和非对映体 其中B为选自以下的双环杂环 其中T、U、V、W、X和Y各自独立为碳原子或氮原子，其中T、U、V和W中不超过2个和T、U、V、W、X和Y中不超过3个为氮原子，B未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自R1、R2、R3a和R3b，其中R1、R2、R3a和R3b独立选自(1)未被取代或被1-7个取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基各自独立选自(a)卤代，(b)羟基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6环烷基，(e)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、_唑基、噻唑基、噻吩基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲基和-OCF3，(f)-CO2R9，其中R9独立选自氢、未被取代或被1-6个氟代取代的-C1-6烷基、-C3-6环烷基、苄基和苯基，(g)-NR10R11，其中R10和R11各自独立选自氢、未被取代或被1-6个氟代取代的-C1-6烷基、-C5-6环烷基、苄基、苯基、-COR9和-SO2R12，(h)-SO2R12，其中R12独立选自未被取代或被1-6个氟代取代的-C1-6烷基、-C5-6环烷基、苄基和苯基，(i)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自独立选自氢、未被取代或被1-6个氟代取代的-C1-6烷基、-C5-6环烷基、苄基和苯基，或R10a和R11a结合在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，所述环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤代、羟基、苯基和苄基，(j)三氟甲基，(k)-OCO2R9(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)-O-C3-6环烷基，(2)未被取代或被1-7个取代基取代的-C3-6环烷基，所述取代基各自独立选自(a)卤代，(b)羟基，(c)-O-C1-6烷基，(d)三氟甲基，(e)未被取代或被1-5个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤代、羟基和三氟甲基，(3)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、噻唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、氮杂环庚烷基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并_唑基、苯并二氢吡喃基、呋喃基、咪唑啉基、二氢吲哚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、异二氢吲哚基、四氢异喹啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、四氢呋喃基、噻唑啉基、嘌呤基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、1，3-二氧戊环基、_二唑基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自(a)未被取代或被1-6个氟代取代的-C1-6烷基，(b)卤代，(c)羟基，(d)未被取代或被1-6个氟代取代的-O-C1-6烷基，(e)-C3-6环烷基，(f)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基或吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，其中所述取代基独立选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤代、羟基和三氟甲基，(g)-CO2R9，(h)-(CO)R9，(i)-NR10R11，(j)-CONR10R11，(k)氧代，(l)-SR12，(m)-S(O)R12，和(n)-SO2R12，(4)卤代，(5)氧代，(6)羟基，(7)未被取代或被1-5个卤代取代的-O-C1-6烷基，(8)-CN，(9)-CO2R9，(10)-NR10R11，(11)-SO2R12，(12)-CONR10aR11a，(13)-OCO2R9，(14)-(NR10a)CO2R9，(15)-O(CO)NR10aR11a，(16)-(NR9)(CO)NR10aR11a，(17)-(CO)-(CO)NR10aR11a，(18)-(CO)-(CO)OR9，和(19)-SO2NR10aR11a；或R3a和R3b与它们连接的碳原子结合在一起形成选自以下的环环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、二氢噻喃基、四氢噻喃基和哌嗪基，所述环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自(a)未被取代或被1-3个取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基各自独立选自(i)卤代，(ii)羟基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6环烷基，(v)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，(ix)-CONR10aR11a，和(x)-(NR10a)CO2R9(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自未被取代或被1-6个氟代取代的-C1-6烷基、卤代、羟基、未被取代或被1-6个氟代取代的-O-C1-6烷基，和-C3-6环烷基，(c)卤代，(d)-SO2R12，(e)羟基，(f)未被取代或被1-5个卤代取代的-O-C1-6烷基，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，(j)-CONR10aR11a，(k)-CO2R9(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)氧代；A1和A2各自独立选自键和-CR13R14-，其中R13和R14各自独立选自氢、未被取代或被1-6个氟代取代的C1-6烷基、羟基和卤代，其中A1和A2中的一个任选不存在；J独立选自＝C(R6a)-、-CR13R14-和-C(＝O)-；K独立选自＝C(R6b)-、-CR13R14-、-C(＝O)-、-SO2-、＝N-和-N(R6b)-；R4独立选自氢、未被取代或被1-6个氟代取代的C1-6烷基、C5-6环烷基、苄基和苯基；R5a、R5b和R5c各自独立选自氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OCF3、三氟甲基、卤代、羟基和-CN；R6a和R6b各自独立选自(1)氢；(2)未被取代或被1-5个取代基取代的-C1-4烷基，所述取代基各自独立选自(a)卤代，(b)-O-C1-6烷基，(c)-C3-6环烷基，(d)苯基或杂环，其中杂环选自咪唑基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲基和-OCF3，(3)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、噻唑基、_唑基、咪唑基、三唑基、四氢呋喃基、哌啶基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自未被取代或被1-5个氟代取代的-C1-4烷基、未被取代或被1-5个氟代取代的-O-C1-4烷基、卤代、羟基、-C3-6环烷基和苯基，(4)卤代，(5)羟基，(6)未被取代或被1-5个卤代取代的-O-C1-6烷基，(7)-CN，(8)-CO2R9，(9)-NR10R11，和(10)-CONR10aR11a；或R6a和R6b与它们连接的原子结合在一起形成选自以下的环环戊烯基、环己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、噻唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氢噻吩基和二氢噻喃基，所述环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自(a)未被取代或被1-3个取代基取代的-C1-6烷基，所述取代基各自独立选自(i)卤代，(ii)羟基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6环烷基，(v)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，(ix)-CONR10aR11a，和(x)-(NR10a)CO2R9，(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立选自未被取代或被1-6个氟代取代的-C1-6烷基、未被取代或被1-6个氟代取代的-O-C1-6烷基、卤代、羟基和-C3-6环烷基，(c)卤代，(d)-SO2R12，(e)羟基，(f)未被取代或被1-5个卤代取代的-O-C1-6烷基，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，(j)-CONR10aR11a(k)-CO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)氧代；m为1或2；n为1或2。
2.具有式Ia的权利要求1的化合物 及其药学上可接受的盐、及其各对映体和非对映体。
3.具有式Ib的权利要求1的化合物 及其药学上可接受的盐、及其各对映体和非对映体。
4.具有式Ic的权利要求1的化合物 及其药学上可接受的盐、及其各对映体和非对映体。
5.具有式Id的权利要求1的化合物 及其药学上可接受的盐、及其各对映体和非对映体。
6.具有式Ie的权利要求1的化合物 及其药学上可接受的盐、及其各对映体和非对映体。
7.具有式If的权利要求1的化合物 及其药学上可接受的盐、及其各对映体和非对映体。
8.具有式Ig的权利要求1的化合物 及其药学上可接受的盐、及其各对映体和非对映体。
9.权利要求1的化合物，其中B选自 其中B未被取代或被选自R1、R2、R3a的1-5个取代基取代。
10.权利要求1的化合物，其中B选自2-氧代苯并咪唑啉基、吲哚基、二氢吲哚基、2-氧代二氢吲哚基、2-氧代氮杂苯并咪唑啉基和氮杂吲哚基。
11-权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3a和R3b独立选自(1)-C1-6烷基，所述烷基未被取代或被各自独立选自以下的1-5个取代基取代(a)氟代，(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，(c)-CO2R9，其中R9独立选自氢和-C1-6烷基，(d)-CONR10aR11a；其中R10a和R11a各自独立选自氢和-C1-6烷基，或R10a和R11a结合在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，和(e)-O-C3-6环烷基，(2)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、噻唑基、异噻唑基、2-氧代吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢噻吩基和四氢噻喃基，所述苯基或杂环未被取代或被各自独立选自以下的1-5个取代基取代(a)-C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个氟代取代，(b)卤代，(c)-CO2R9，其中R9选自氢、-C1-4烷基和-C3-6环烷基，(d)-(CO)R9，(e)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a独立选自氢和-C1-6烷基，或R10a和R11a结合在一起形成选自以下的环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，(f)-O-C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个氟代取代，(g)羟基，(h)氧代，(i)-S-C1-4烷基，(j)-S(O)-C1-4烷基，和(k)-SO2-C1-4烷基，(3)卤代，(4)羟基，(5)-O-C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个氟代取代，(6)-NR10R11；其中R10和R11各自独立选自氢、未被取代或被1-5个氟代取代的-C1-4烷基、-C5-6环烷基和-COR9；(7)-C3-6环烷基，(8)-(CO)-(CO)NR10aR11a，其中R10a和R11a独立选自氢和-C1-6烷基，和(9)-CN。
12.权利要求1的化合物，A1是键。
13.权利要求1的化合物，其中A2是-CH2-。
14.权利要求1的化合物，其中J选自＝C(R6a)-和-CH2-。
15.权利要求1的化合物，其中K选自＝C(R6b)-、-CH2-和-C(＝O)-。
16.权利要求1的化合物，其中R4选自氢和未被取代或被氟代取代的-C1-6烷基。
17.权利要求1的化合物，其中R5a、R5b和R5c独立选自氢、C1-6烷基和卤代。
18.权利要求1的化合物，其中R6a和R6b独立选自(1)氢；(2)-C1-4烷基，所述烷基未被取代或被各自独立选自以下的1-3个取代基取代卤代、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基和苯基，(3)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、四氢呋喃基、哌啶基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被1-3个取代基取代，其中所述取代基各自独立选自未被取代或被1-3个氟代取代的-C1-4烷基、未被取代或被1-3个氟代取代的-O-C1-4烷基、卤代和羟基，(4)卤代，(5)-NR10R11，(6)羟基，和(7)未被取代或被1-3个卤代取代的-O-C1-4烷基。
19.权利要求1的化合物，其中R6a和R6b与它们连接的原子结合在一起形成选自以下的环苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基和噻吩基，所述环未被取代或被各自独立选自以下的1-3个取代基取代(a)-C1-4烷基，所述烷基未被取代或被各自独立选自以下的1-3个取代基取代卤代、-O-C1-6烷基、-CO2R9、-NR10R11和-CONR10aR11a，(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基，所述苯基或杂环未被取代或被各自独立选自以下的1-3个取代基取代未被取代或被1-5个氟代取代的-C1-4烷基、未被取代或被1-3个氟代取代的-O-C1-4烷基、卤代和羟基，(c)卤代，(d)羟基，(e)-O-C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-5个卤代取代，(f)-CN，(g)-NR10R11，(h)-CONR10aR11a，和(i)氧代。
20.一种化合物，所述化合物选自
及其药学上可接受的盐和各非对映体。
21.一种药用组合物，所述组合物含有惰性载体和权利要求1的化合物。
22.一种拮抗哺乳动物的CGRP受体活性的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1的化合物。
23.一种在有需要的哺乳动物患者中治疗、控制、缓解头痛、偏头痛或偏头神经痛或降低其风险的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
24.一种治疗或预防偏头痛、偏头神经痛和头痛的方法，所述方法包括联合给予需要这种治疗的人治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的第二种药物，它选自5-羟色胺激动剂、镇痛药、抗炎药、降压药和抗惊厥药。
25.权利要求24的方法，其中所述第二种药物选自5HT1B/1D激动剂、5HT1D激动剂和5HT1F激动剂。
26.权利要求25的方法，其中所述第二种药物选自利扎曲普坦、舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、阿莫曲普坦、依来曲普坦、阿维曲普坦、夫罗曲普坦、LY334370和PNU-142633。
27.权利要求24的方法，其中所述第二种药物选自麦角胺和二氢麦角胺。
28.权利要求24的方法，其中所述第二种药物是阿司匹林或对乙酰氨基酚。
29.权利要求24的方法，其中所述第二种药物是糖皮质激素。
30.权利要求24的方法，其中所述第二种药物是非甾体抗炎药。
31.权利要求30的方法，其中所述第二种药物选自布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、lornoxicam、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、双氯芬酸、_丙嗪、阿扎丙腙、尼美舒利、萘丁美酮、替尼达普、依那西普、托美汀、保泰松、羟布宗、二氟尼柳、双水杨酸酯、奥沙拉秦和柳氮磺吡啶。
32.权利要求24的方法，其中所述第二种药物是选自以下的抗惊厥药托吡酯、唑尼沙胺、双丙戊酸钠、普加巴林、加巴喷丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪和噻加宾。
33.权利要求24的方法，其中所述第二种药物选自血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素I拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
34.权利要求33的方法，其中所述第二种药物选自洛沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、medoxomil、卡托普利、贝那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、群多普利、赖诺普利和依那普利。
35.一种治疗或预防偏头痛、偏头神经痛和头痛的方法，所述方法包括联合给予需要这种治疗的人治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的选自抗焦虑药和精神安定药的第二种药物。
36.权利要求35的方法，其中所述第二种药物选自安定、阿普唑仑、利眠宁、奥氮平、氟哌利多、丙氯拉嗪、氯丙嗪和喹硫平。
37.一种治疗或预防偏头痛、偏头神经痛和头痛的方法，所述方法包括联合给予需要这种治疗的人治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的选自β阻滞剂和钙离子通道阻滞剂的第二种药物。
38.权利要求37的方法，其中所述第二种药物选自噻吗洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氟桂利嗪、地尔硫_、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、维拉帕米、硝苯地平、丙氯拉嗪和civamide。
39.一种治疗或预防偏头痛、偏头神经痛和头痛的方法，所述方法包括联合给予需要这种治疗的人治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的第二种药物，它选自抗抑郁药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂和NE重摄取抑制剂。
40.权利要求39的方法，其中所述第二种药物选自阿米替林、去甲替兰、氯米帕明、丙咪嗪、文拉法辛、多虑平、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普仑和西酞普兰。
41.一种治疗或预防偏头痛、偏头神经痛和头痛的方法，所述方法包括联合给予需要这种治疗的人治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的选自肉毒素A或B的第二种药物。
42.一种治疗或预防偏头痛、偏头神经痛和头痛的方法，所述方法包括联合给予需要这种治疗的人治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的第二种药物，它选自vanilloid受体拮抗剂、腺苷1抑制剂、NR2B拮抗剂、P物质拮抗剂、粒酶B抑制剂、内皮素拮抗剂、去甲肾上腺素前体、氧化氮合酶抑制剂、精神安定药、缓激肽拮抗剂、间隙连接抑制剂、AMPA/KA拮抗剂、σ受体激动剂、氯离子通道促进剂、单胺氧化酶抑制剂、阿片样物质激动剂和白三烯受体拮抗剂。
43.权利要求42的方法，其中所述第二种药物选自孟鲁司特和扎鲁司特。
44.权利要求42的方法，其中所述第二种药物为aprepitant。
45.一种治疗或预防偏头痛、偏头神经痛和头痛的方法，所述方法包括联合给予需要这种治疗的人治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的第二种药物，它选自止吐药、促动力药和组胺H1拮抗剂。
46.一种药用组合物，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的第二种药物，它选自5-羟色胺激动剂、镇痛药、抗炎药和抗惊厥药。
47.权利要求46的组合物，其中所述第二种药物选自5HT1B/1D激动剂、5HT1D激动剂和5HT1F激动剂。
48.权利要求47的组合物，其中所述第二种药物选自利扎曲普坦、舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、阿莫曲普坦、依来曲普坦、阿维曲普坦、夫罗曲普坦、LY334370和PNU-142633。
49.权利要求46的组合物，其中所述第二种药物选自麦角胺和二氢麦角胺。
50.权利要求46的组合物，其中所述第二种药物是阿司匹林或乙酰氨基酚。
51.权利要求46的组合物，其中所述第二种药物是糖皮质激素。
52.权利要求46的组合物，其中所述第二种药物是非甾体抗炎药。
53.权利要求52的组合物，其中所述第二种药物选自布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、lornoxicam、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、双氯芬酸、_丙嗪、阿扎丙腙、尼美舒利、萘丁美酮、替尼达普、依那西普、托美汀、保泰松、羟布宗、二氟尼柳、双水杨酸酯、奥沙拉秦和柳氮磺吡啶。
54.权利要求46的组合物，其中所述第二种药物是选自以下的抗惊厥药托吡酯、唑尼沙胺、双丙戊酸钠、普加巴林、加巴喷丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪和噻加宾。
55.一种药用组合物，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的第二种药物，它选自血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素I拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂和肾素抑制剂。
56.权利要求55的组合物，其中所述第二种药物选自洛沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、medoxomil、卡托普利、贝那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、群多普利、赖诺普利和依那普利。
57.一种药用组合物，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的第二种药物，它选自抗焦虑药和精神安定药。
58.权利要求57的组合物，其中所述第二种药物选自安定、阿普唑仑、利眠宁、奥氮平、氟哌利多、丙氯拉嗪、氯丙嗪和喹硫平。
59.一种药用组合物，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的第二种药物，它选自β阻滞剂和钙离子通道阻滞剂。
60.权利要求59的组合物，其中所述第二种药物选自噻吗洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氟桂利嗪、地尔硫_、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、维拉帕米、硝苯地平、丙氯拉嗪和civamide。
61.一种药用组合物，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的第二种药物，它选自抗抑郁药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂和NE重摄取抑制剂。
62.权利要求61的组合物，其中所述第二种药物选自阿米替林、去甲替兰、氯米帕明、丙咪嗪、文拉法辛、多虑平、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普仑和西酞普兰。
63.一种药用组合物，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的第二种药物，它选自肉毒素A或B。
64.一种药用组合物，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的第二种药物，它选自vanilloid受体拮抗剂、腺苷1抑制剂、NR2B拮抗剂、P物质拮抗剂、粒酶B抑制剂、内皮素拮抗剂、去甲肾上腺素前体、氧化氮合酶抑制剂、精神安定药、缓激肽拮抗剂、间隙连接抑制剂、AMPA/KA拮抗剂、σ受体激动剂、氯离子通道促进剂、单胺氧化酶抑制剂、阿片样物质激动剂和白三烯受体拮抗剂。
65.权利要求64的组合物，其中所述第二种药物选自孟鲁司特和扎鲁司特。
66.权利要求64的组合物，其中所述第二种药物是aprepitant。
67.一种药用组合物，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐；和治疗有效量的第二种药物，它选自止吐药、促动力药和组胺H1拮抗剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中变量A
文档编号A61K31/4965GK101018781SQ200580030605
公开日2007年8月15日 申请日期2005年9月9日 优先权日2004年9月13日
发明者I·M·贝尔, C·R·特伯格, C·A·斯坦普, 张旭芳, S·N·加利焦, C·B·扎特曼 申请人:默克公司