维生素b6相关化合物与ace抑制剂的联合疗法及其治疗糖尿病病症的用途的制作方法
专利名称：维生素b6相关化合物与ace抑制剂的联合疗法及其治疗糖尿病病症的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及应用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的联合疗法及其用途，尤其是该联合疗法用于治疗糖尿病病症的用途。
背景技术：
高血压是糖尿病的一种极为普遍的合并症，高达一千一百万患者受其影响。高血压显著增加了大血管和微血管并发症的风险，包括中风、冠状动脉疾病、外周血管疾病、视网膜病、肾病以及可能的神经病。
近年来，临床试验表明高血压的积极治疗可减少糖尿病并发症。在流行病学英国前瞻性糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study，UKPDS)中，平均心肌收缩压每降低10mmHg都伴随任何糖尿病相关并发症的风险减少12％、糖尿病相关死亡风险减少15％、心肌梗塞风险减少11％以及微血管并发症风险减少13％。目前，对于患有高血压的糖尿病患者而言，共同准则所推荐的目标血压是小于130/80mmHg，即便如此，他们认为很多人将需要三种或更多种药物才能达到这一目标。
高血压在糖尿病人群中是在其他人群中的两倍。近期的临床研究表示，尽管进行了大量临床研究以及对现有药理疗法的改进，对高血压的控制能力仍保持在与20世纪80年代相同的水平。因此，需要更有效的抗-高血压疗法，尤其是用于糖尿病性高血压的疗法。
发明内容
一方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者治疗或抑制高血压的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
第二方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者改善肾功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
第三方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者治疗或抑制肾病的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
第四方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者改善代谢功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
在本发明的一个实施方案中，待改善的代谢功能包括增加胰岛素敏感性、增加血糖控制、降低胰岛素血症、降低高血糖、降低高血脂或其组合。
第五方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者改善内皮功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
第六方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者改善血管功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
第七方面，本发明提供治疗有效量的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和维生素B6相关化合物用于有该种需求的糖尿病患者治疗高血压的用途。
第八方面，本发明提供治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于有该种需求的糖尿病患者改善肾功能的用途。
第九方面，本发明提供治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于有该种需求的糖尿病患者治疗或预防肾病的用途。
第十方面，本发明提供治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于有该种需求的糖尿病患者改善代谢功能的用途。
第十一方面，本发明提供治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于有该种需求的糖尿病患者改善内皮功能的用途。
第十二方面，本发明提供治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于有该种需求的糖尿病患者改善血管功能的用途。
第十三方面，本发明提供治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于有该种需求的糖尿病患者治疗血管疾病的用途。
在本发明的一个实施方案中，其中维生素B6相关化合物选自吡哆醛、吡哆醛-5’磷酸、吡哆胺、吡哆醛的3-酰化类似物、吡哆醛-4，5-缩醛胺(aminal)的3-酰化类似物、吡哆醇磷酸类似物、及其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，ACE抑制剂选自苯那普利；卡托普利；西拉普利；依那普利；依那普利拉；福辛普利；赖诺普利；莫西普利；培哚普利；喹那普利；雷米普利；群多普利；及其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，ACE抑制剂是赖诺普利，维生素B6相关化合物是吡哆醛-5’-磷酸。
具体实施例方式
高血压是糖尿病的微血管(例如肾和视网膜)和心血管(例如冠状动脉、脑血管、外周动脉疾病)并发症的预示。高血压和高血糖共存显著并协同增加了这些并发症的风险。活动血压降至小于130/80mmHg可降低糖尿病并发症的风险。来自英国前瞻性糖尿病研究的最新数据强调了严格控制血压的重要性，这可能需要多种抗高血压药物。很多临床试验的结果表明，联合疗法应包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，以提供免于心血管疾病(CVD)及肾病的最大利益。
本发明人曾报道过维生素B6相关化合物，尤其是吡哆醛-5’-磷酸(P5P)，在治疗包括原发性高血压(见美国专利No.6,043,259和6,677,356)在内的心血管疾病中的有用性。发明人现已确定维生素B6相关化合物对于治疗或抑制糖尿病性高血压、和令人惊奇地对于治疗或抑制多种糖尿病病症特别有效。
本发明基于这一发现维生素B6相关化合物对1型或2型糖尿病个体中胰岛素敏感性、血糖控制和脂质水平有积极影响。本发明还基于这一发现当维生素B6相关化合物与ACE抑制剂一同时施用，可以增强施用维生素B6相关化合物对糖尿病的积极作用。发现包含维生素B6相关化合物和ACE抑制剂的联合疗法可显著改善1型或2型糖尿病、以及糖尿病前病况患者中的代谢、内皮和血管功能。还发现将两类药剂共同施用于糖尿病个体时，维生素B6相关化合物和ACE抑制剂的抗高血压作用具有协同性。
患高血压的糖尿病患者一般情况下也有胰岛素抵抗、葡萄糖耐受、高胰岛素血症、血脂异常以及内皮功能异常。看起来胰岛素抵抗和/或补偿性高胰岛素血症在血压调节中起作用并可以在诱发个体发生高血压中起作用(Reaven，G.J.，Clin Hypertens 5(4)269-274，2003)。
尽管本发明不限于任何具体理论，维生素B6相关化合物显示出积极影响糖尿病个体中的代谢、内皮和血管功能。发明人已经发现维生素B6相关化合物，尤其是P5P，表现出增加胰岛素敏感性并改善血糖控制。而且当维生素B6相关化合物与ACE抑制剂共同施用时，对代谢功能的有益调节被增强。本发明人首次报道使用维生素B6相关化合物，尤其是使用吡哆醛-5’-磷酸(P5P)，单独或与ACE抑制剂联合，用于治疗糖尿病和糖尿病相关并发症。
已经发现经P5P治疗的糖尿病患者的代谢功能得以改善。这表示P5P可改善糖尿病患者尤其是2型糖尿病患者的胰岛素敏感性。糖化血红蛋白(HbA1c)是测量血糖控制的生物标志物。葡萄糖经血流运输并附着于血红蛋白分子上。由于这种附着，对于评估血红蛋白分子生活周期中葡萄糖平均水平发生了可以测量的变化。HbA1c测量是葡萄糖控制的主要测定方法，FDA将其用于确定糖尿病候选药物的功效。本发明人已发现，与用安慰剂治疗的个体相比，用P5P单独治疗的糖尿病患者中HbA1c水平降低。此外，已经发现P5P个体不仅具有改善的胰岛素敏感性和血糖控制，而且具有改善的脂类组成特征(HDL水平增加，LDL和甘油三酯水平降低)、由细胞粘附分子水平降低所证明的内皮功能改善、以及改善的血管功能包括改善的血压调节。现已表明当P5P与ACE抑制剂联合施用于糖尿病个体时血压调节被进一步加强。
尽管并不完全清楚维生素B6相关化合物如P5P表现其抗高血压作用的机理，对此有几种可能的解释。在糖尿病个体中观察到的维生素B6相关化合物的抗高血压性质可能是胰岛素敏感性改善以及伴随的血糖和脂质水平正常化的结果。高血糖和高血脂已知都能增加外周血管抗性。高胆固醇血症可引起血管内皮损伤(内皮超氧化物生成增多、一氧化氮降解增加)以及随后的内皮-依赖性血管扩张受损。高血糖症有助于血管收缩。高葡萄糖浓度可抑制一氧化氮生成并改变血管平滑肌中离子转运(即钠-氢逆向转运活性增加)，这有利于血管收缩。本发明人现已发现，通过同时并协同增强胰岛素敏感性并且使血糖和脂质水平正常化，维生素B6相关化合物可用于治疗糖尿病性高血压。
共同施用维生素B6相关化合物和ACE抑制剂所观察到的抗高血压协同作用可能部分在于维生素B6相关化合物在肾素-血管紧张素系统多种代谢反应中作为辅因子的作用。在糖尿病状态下，能量主要由氨基酸和脂肪供应。吡哆醛磷酸依赖性酶与氨基酸代谢高度相关，是系统性血压的重要调节因素。并且，血管紧张素II经脯氨酸羧肽酶代谢为血管紧张素，该化合物不引起血管收缩或醛固酮释放。脯氨酸羧肽酶仅切割倒数第二位是脯氨酸的肽，如血管紧张素II，因此可以通过灭活肽来参与终止信号转导。因为脯氨酸羧肽酶也负责生成缓激肽，该系统通过降低血压以及防止血栓而起到了对血浆肾素-血管紧张素系统(RAS)的生理平衡作用。P5P可能是脯氨酸羧肽酶活性的辅因子。
根据这些发现，本发明提供治疗糖尿病患者的方法，其包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。为治疗糖尿病和糖尿病性高血压，根据本发明施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物对胰岛素敏感性、葡萄糖控制、内皮功能和血管功能有积极影响。和现有的在患高血压的糖尿病患者中降低血压的疗法相比，本发明的治疗方法更为有效。可以预期用本发明的方法也可治疗因高血压而恶化的糖尿病并发症，如肾功能障碍，如肾病以及血管损伤，如视网膜病。已经发现当将两类药剂同时施用于糖尿病个体时，维生素B6相关化合物和ACE抑制剂的抗肾病作用具有协同性。
须知晓，本发明不限于具体剂量形式、载体等，这些都可以变化。还须知晓，此处所用术语仅仅旨在描述具体实施方案，而并非意图限制。
如此处所用，术语“维生素B6相关化合物”指任何维生素B6相关前体、代谢物、衍生物或类似物。在一个优选实施方案中，用于实施本发明的维生素B6相关化合物是吡哆醛-5’-磷酸(P5P)。其他维生素B6相关化合物也可以用于实施发明，包括吡哆醛的3-酰化类似物、吡哆醛-4，5-缩醛胺的3-酰化类似物以及磷酸吡哆醇类似物，它们描述于US Patent No，6,585,414和US PatentApplication No.20030114424中，其内容均并入此处作为参考。
吡哆醛的3-酰化类似物包括 其中，R1是烷基、烯基，其中烷基中可以插入氮、氧或硫，并且可以是未取代或者在末端碳被羟基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基取代，或者R1是二烷基氨基甲酰氧基、烷氧基、二烷基氨基、烷酰氧基、烷酰氧基芳基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基、二烷基氨基甲酰氧基；或者R1是芳基、芳氧基、芳硫基或芳烷基，其中芳基可以被烷基、烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基或者烷酰氧基取代。
吡哆醛-4，5-缩醛胺的3-酰化类似物包括 其中，R1是烷基、烯基，其中烷基中可以插入氮、氧或硫，并且可以是未取代或者在末端碳被羟基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基取代，或者R1是二烷基氨基甲酰氧基、烷氧基、二烷基氨基、烷酰氧基、烷酰氧基芳基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基、二烷基氨基甲酰氧基；或者R1是芳基、芳氧基、芳硫基或芳烷基，其中芳基可以被烷基、烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基或者烷酰氧基取代；R2是仲氨基。
吡哆醇磷酸类似物包括 (a)
其中，R1是氢或者烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R6，其中R6是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基在3-位共价键合至氧而不是R1；R3是氢和R4是羟基、卤素、烷氧基、烷酰氧基、烷氨基或芳氨基；或者R3和R4是卤素；和R5是氢、烷基、芳基、芳烷基或者-CO2R7，其中R7是氢、烷基、芳基或者芳烷基； (b)其中，R1是氢或烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R5，其中R5是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基在3-位共价键合至氧而不是R1；R3是氢、烷基、芳基、芳烷基；R4是氢、烷基、芳基、芳烷基或-CO2R6，其中R6是氢、烷基、芳基或芳烷基；n是1-6；和 (c)其中，R1是氢或烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R8，其中R8是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基在3-位共价键合至氧而不是R1。
R3是氢和R4是羟基、卤素、烷氧基、或烷酰氧基；或者R3和R4可以一起形成＝O；R5和R6是氢；或者
R5和R6是卤素；R7是氢、烷基、芳基、芳烷基或-CO2R8，其中R8是氢、烷基、芳基或芳烷基。
本文中描述的一些化合物包含一或多个非对称中心并且可产生对映异构体、非对映异构体和可以根据绝对立体化学定义为(R)-或者(S)-的其它立体异构形式。本发明意在包括所有这些可能的非对映异构体和对映异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或者手性试剂制备或者使用常规技术拆分它们。当本文所述化合物包含烯双键或者其它几何对称中心时，除非另有说明，否则化合物意思同时包括E和A几何异构体。还包括所有的互变异构形式。
用于实施根据本发明治疗方法的ACE抑制剂的实例包括但不限于苯那普利；卡托普利；西拉普利；依那普利；依那普利拉；福辛普利；赖诺普利；莫西普利；培哚普利；喹那普利；雷米普利；群多普利；或其混合物。在一个优选实施方案中，ACE抑制剂是赖诺普利。
在本发明的另一个优选实施方案中，所施用的ACE抑制剂成分是赖诺普利，所施用的维生素B6相关成分是P5P。
一方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者改善代谢功能的方法，其包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。待改善的代谢功能包括但不限于增加胰岛素敏感性、包括降低HbA1c水平在内的增加血糖控制、降低胰岛素血症、降低高血糖、和包括降低低密度脂蛋白(LDL)水平和/或增加高密度脂蛋白(HDL)水平在内的降低高脂血症。发现当两类药剂同时施用于糖尿病个体时，维生素B6相关化合物和ACE抑制剂的代谢作用具有协同性。
另一方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者改善血管功能的方法，其包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物(见上述实例)。血管功能的改善包括预防或缓解大血管系统或者微血管系统的损伤。血管功能的改善包括预防或治疗与糖尿病相关的心血管疾病。可用根据本发明的药物组合物预防或治疗的心血管疾病的实例包括但不限于外周血管疾病、动脉血栓和动脉硬化。血管功能改善还包括预防或治疗肾衰，尤其是糖尿病并发症所引起的肾脉管系统损伤。在一个优选实施方案中，根据本发明的方法可用于预防和治疗肾病。血管功能的改善还包括预防和治疗糖尿病并发症所引起的眼中脉管系统损伤。在一个优选实施方案中，根据本发明的方法可用于预防和治疗视网膜病。还发现当两类药剂同时施用于糖尿病个体时，维生素B6相关化合物和ACE抑制剂的血管作用具有协同性。
另一方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者改善内皮功能的方法，其包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物(见上述实例)。内皮功能的改善包括预防和治疗由糖尿病相关代谢疾病引起的内皮损伤。可用根据发明的方法治疗的内皮功能障碍的实例包括但不限于动脉发生。发现当两类药剂同时施用于糖尿病个体时，维生素B6相关化合物和ACE抑制剂的内皮作用具有协同性。
在另一方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者治疗、预防或抑制高血压的方法，其包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物(见上述实例)。可以理解，高血压可以是原发性高血压或继发性高血压。在本发明的一个优选实施方案中，待治疗高血压是糖尿病患者中由代谢(例如胰岛素敏感性差和血糖控制差)、血管和/或内皮功能障碍所引起的“糖尿病性高血压”。在本发明的另一个优选实施方案中，所治疗的糖尿病患者是具有2型糖尿病的个体。
药物或药理活性剂的“有效量”或“治疗有效量”是指药物或药剂提供期望作用的无毒但足够的量。在本发明的联合疗法中，联合制剂中一种成分的“有效量”是指与联合制剂中其他成分联合应用时该成分能够有效提供期望作用的量。这一“有效”量随对象的不同而不同，这取决于个体的年龄和一般状况，具体活性剂等。因此，并不总是能够具体指出确切的“有效量”。但是，本领域一般技术人员可使用本领域常规实验来确定任何个体情况中的适当“有效”量。
优选地，ACE抑制剂和维生素B6相关化合物通过口服给药。优选的口服剂量形式包含治疗有效单位剂量的每种活性剂，其中单位剂量适于每日一次口服给药。任何活性剂的治疗有效单位剂量取决于多种因素，这些因素根据此处所公开以及对于本领域技术人员都是显而易见的。具体来说这些因素包括待施用化合物的身份、配方、所用给药途径、患者性别、年龄和体重、待治疗病况的严重性以及是否存在影响胃肠道、肝胆系统和肾系统的并发疾病。确定剂量和毒性的方法在本领域中是公知的，通常以动物试验开始，如果没有观察到显著毒性然后用于人。可通过监测以下内容来评估剂量的适合性抗高血压疗效(心脏收缩动态血压在白天的平均降低)、代谢功能(例如，胰岛素血症、禁食血糖、糖化血红蛋白和甘油三酯)、和内皮功能(例如，ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和白蛋白尿)、炎症标志物CRP、高半胱酸和肌酸酐。治疗至少2-4周之后如果剂量不改善代谢、血管和/或内皮功能或降低血压时，可以增加剂量。
ACE抑制剂的治疗有效单位剂量随所用的具体ACE抑制剂而变化。ACE抑制剂的合适剂量范围是本领域公知的。当所用ACE抑制剂是赖诺普利时，优选单位剂量是5至40mg/天，更优选20mg/天。当所用ACE抑制剂是卡托普利时，优选单位剂量是25至150mg/天。当所用ACE抑制剂是依那普利时，优选单位剂量是5至40mg/天。当所用ACE抑制剂是雷米普利时，优选单位剂量是1.25至10mg/天。当所用ACE抑制剂是群多普利时，优选单位剂量是1至4mg/天。
维生素B6相关化合物的治疗有效单位剂量优选是1至1000mg/天。当所用维生素B6相关化合物是P5P时，优选治疗有效单位剂量是100至1000mg/天。典型地，P5P的单位剂量是在100、300和1000mg/天之间。
尽管通过参考说明性实施方案对本发明进行了描述，但应该明白本发明不限于这些简要的实施方案，本领域技术人员可对其实施多种变化或改进。所有这些变化和改进都包括在所附的权利要求之内。
实施例1-吡哆醛-5’-磷酸(P5P)的动物毒理学研究作为人类临床研究的前提，用两种动物大鼠和狗通过常规方法评价P5P毒理学。急性毒性评价表明对于大鼠剂量高达5g/kg时以及对狗剂量高达100mg/kg时没有显著毒性。持续14天对大鼠口服施用50mg/kg的P5P未表现出毒性迹象。完成了对狗进行的13-周口服毒性以及对大鼠的26-周口服毒性的长期研究。在13-周对狗的研究中，10和25mg/kg时都没有观察到药物相关毒性。除了在高剂量50-60mg/kg剂量组中出现厌食和体重下降以外，其他所有发现均认为是轻度至中度。恢复期间，50-60mg/kg组的动物几乎完全恢复。除了高剂量组中体重增加的可逆性下降以及胃轻微溃疡发生率增加以外，在26-周大鼠毒性研究中在任何剂量水平(50、100/175、175/325mg/kg)都没有发现毒理学显著性。
实施例2-吡哆醛-5’-磷酸(P5P)的I期耐受性研究在I期单剂量耐受性研究中，根据通常所接受的临床操作标准进行操作，分别在15mg/kg、30mg/kg和60mg/kg(肠溶包衣片剂)下对含六例患者的各组进行测试。15mg/kg剂量组中没有不良反应报告。30mg/kg剂量组中有一个对象出现眩晕和困倦。60mg/kg剂量组中有四个对象总共报告了10项轻微程度的不良反应，包括腹泻、心动过缓、气泡胃(bubbly stomach)、胃肠气胀和头痛。I期多剂量耐受性研究期间，经30mg/kg P5P治疗的患者中有5/6可良好耐受药物，而一例患者由于呕吐和腹泻退出了试验。60mg/kg时多剂量耐受评价导致经受治疗的所有6例患者都产生了多种不同的轻度肠胃症状，认为这可能与研究药物有关。药代动力学和统计分析没有证明剂量-线性关系，但在每个剂量水平注册的受试者例数较少并且受试者个体间差异较大也能解释这一现象。
实施例3-II期临床研究吡哆醛-5’-磷酸(P5P)对糖尿病患者的有效性II期临床研究中，根据通常所接受的临床操作标准进行操作，用P5P治疗糖尿病性高血压患者。通过测量糖化血红蛋白(HbA1c)水平来确定葡萄糖控制。对患者进行治疗之前4周停止所有抗高血压治疗。为跟踪清洗期(washout)，测量基线HbA1c。然后在每次给药用250mg、500mg和750mg的P5P治疗患者并持续两周。然后P5P治疗中断4周。清洗期之后测量HbA1c。已经发现，与基线相比，治疗开始时临床表现HbA1c升高并用P5P完成治疗的患者显示HbA1c水平降低了5.4％。
实施例4-II期临床研究吡哆醛-5’-磷酸和赖诺普利对糖尿病患者的有效性目的-为确定吡哆醛-5’-磷酸与赖诺普利联合应用对患2型糖尿病的高血压患者中血压和代谢功能的作用，进行II期临床研究。
研究设计概述-II期临床采用随机、平行组、交叉、双盲来研究P5P BID每日总剂量分别为100、300或1000mg单独或与每日一次(QD)20mg赖诺普利联合用药的药物、安慰剂对照比较。为了避免赖诺普利的抗高血压和代谢残留效应，所有患者随机分在两个不同治疗序列中。随机分在在第一治疗序列中的患者接受20mg赖诺普利和P5P(或安慰剂)的8周治疗，然后接受单独P5P(或安慰剂)的8周治疗。随机分在在第二治疗序列中的患者接受单独P5P(或安慰剂)的8周治疗，然后接受20mg赖诺普利和P5P(或安慰剂)的8周治疗。每个治疗序列中，所有患者随机接受不同预定剂量的P5P。
每次访问时测量平均静坐和站立时血压(mean trough sitting and standingBP)。在随机分组之前(冲洗(washout)期结束)访问2时以及在第8周(访问5)和第16周(访问8)多周积极治疗之后进行24-小时动态血压监测(ABPM)。在筛选(访问1)、随机分组之前(访问2)、第2周(访问3a)、第8周(访问5)、第10周(访问6a)和第16周(访问8)时进行实验室检验。
在筛选(访问1)和研究结束时(访问8)进行身体检查和心电图分析。
随机分组之后任何时间平均静坐和站立时血压＞180mmHg的患者在24小时内进行重复测定。如果在随后访问中平均静坐和站立时血压＞180mmHg，则停止对该患者进行研究并开始对其采取适当治疗。
研究期间任何时间平均静坐和站立时血压＞110mmHg的患者在24小时内进行重复测定。如果平均静坐和站立时血压保持＞110mmHg，则停止对该患者进行研究并开始对其采取适当治疗。
随机分组之后四(4)周平均静坐和站立时血压＞160mmHg的患者在48小时内进行重复测定。如果在随后访问中平均静坐和站立时血压＞160mmHg，则停止对该患者进行研究并开始对其采取适当治疗。这些患者是安全性评价的一部分。
随机分组之后四(4)周平均静坐和站立时血压＞105mmHg的患者在48小时内进行重复测定。如果在随后访问中平均静坐和站立时血压＞105mmHg，则停止对该患者进行研究并开始对其采取适当治疗。这些患者是安全性评价的一部分。
治疗方案-2至4-周冲洗(基线)期按照适当程序指导患者中断根据制造商标签说明的当前抗高血压药物治疗(中断或减弱)。如果需要更早减弱患者当前的抗高血压治疗，研究者要在随机分组之前遵守相应的时间安排。除了任何逐渐减弱先前治疗以外，即便要，在冲洗期间不给患者其他抗高血压药物。在整个研究期间，患者继续任何用磺酰脲(甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、第二代格列本脲、格列吡嗪、格列美脲)、D-苯丙氨酸衍生物、二甲双胍、噻唑烷二酮类、阿卡波糖、米格列醇和/或胰岛素的现有糖尿病治疗。在冲洗期间患者每天接受两次安慰剂。在整个研究期间，维持标准糖尿病药物治疗。冲洗期持续2至4周，由研究者来判断在除去任何先前抗高血压药物治疗之后患者血压是否稳定。
积极(研究)药物治疗期冲洗期之后，符合条件的患者将随机分到两个后续为期16周的治疗序列之一中。
0-8周治疗期(单独P5P(或安慰剂)或P5P(或安慰剂)和赖诺普利)8-16周治疗期(单独P5P(或安慰剂)或P5P(或安慰剂)和赖诺普利)研究组-患者随机分到四个组之一中A组)序列1安慰剂，然后安慰剂+20mg赖诺普利序列2安慰剂+20mg赖诺普利，然后单独安慰剂B组)序列1 100mg P5P，然后100mg P5P+20mg赖诺普利序列2 100mg P5P+20mg赖诺普利，然后单独100mg P5PC组)序列1 300mg P5P，然后300mg P5P+20mg赖诺普利序列2 300mg P5P+20mg赖诺普利，然后单独300mg P5PD组)序列1 1000mg P5P，然后1000mg P5P+20mg赖诺普利序列2 1000mg P5P+20mg赖诺普利，然后单独1000mg P5P在冲洗期和治疗期间每天在相同时间给予所有药物治疗P5P/安慰剂早间服药7:00am至11:00am晚间服药7:00pm至11:00pm
赖诺普利7:00am至11:00am(早间服药与P5P/安慰剂一起)在临床访问当天，完成所有计划研究指标之后服用所有早间药物。
疗效测量-用状态维持良好(标准水银、Bp-Thru、Omron)的可用于测量血压的血压计来测量血压。注意选用合适护套大小的血压计。每次临床访问时测量坐位和站位血压(基线和治疗)。如果使用水银血压计，Korotkoff PhaseV(声音消失)将用作评判心脏舒张压的标准。整个研究中应在相同手臂上使用合适护套大小。在工作薄上记录用于血压测量的手臂。常规血压测量是对“谷(trough)”的测量；即最近一次早间服药后24(22至26小时范围)进行测量。每次临床访问时进行谷测量。
用SpaceLabs Medical ABMP Monitor Model 90207测量动态血压(ABP)。在访问2早晨，将动态血压测量(ABMP)设备佩戴在受试对象上。启动两次人工读数之后，启动第三次人工读数并开始24-小时监测期。在完成24-小时监测期之前至少15分钟，受试对象于第二天(访问3)回到诊室。24-小时期结束时启动人工读数，以保证24-小时期的最后一个小时内至少有一个数据点。指导受试对象启动人工读数，如果他们迟于临床预约时间，以确保不错过24-小时期的最后一个小时内的读数。完成读数后，从受试对象上取下ABPM设备。然后，将来自ABPM设备的数据下载到电脑数据库中。在基线，ABPM区间(session)必须视为成功，并且平均日间动态心脏舒张压必须≥135mmHg。
如果在访问3，ABMP区间被认为不成功，允许在72小时内重复区间。
除基线以外，在治疗8至16周后重复动态监测来评价积极治疗疗效。如果在任一这些时间点ABMP区间被认为不成功，只要患者维持与所怀疑ABMP测量之前即刻相同的给药方案，则允许在72小时内重复区间。
其它疗效终点-在访问2、5和8时取血样进行分析性疗效测量，包括代谢功能(胰岛素血症、空腹血糖、糖化血红蛋白、LDL、HDL、非-HDL和甘油三酯)、内皮功能(ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和白蛋白尿)、肾功能(肌酸酐、肾小球滤过率)的标记物、CRP和高半胱酸。样品送至中心实验室进行分析。
结果-经P5P和赖诺普利治疗的对象，血压降低，胰岛素敏感性增强证明代谢功能改善，血糖控制改善，脂质水平改善，由ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和白蛋白尿水平降低证明内皮功能改善，以及由CRP和高半胱酸水平降低证明血管功能改善。
权利要求
1.治疗或抑制需要的糖尿病患者中高血压的方法，包括施用治疗有效量的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和维生素B6相关化合物。
2.改善需要的糖尿病患者中肾功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
3.治疗或抑制需要的糖尿病患者中肾病的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
4.改善需要的糖尿病患者中代谢功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中改善的代谢功能选自增加的胰岛素敏感性、增加的血糖控制、降低的胰岛素血症、降低的高血糖、降低的高血脂及其组合。
6.根据权利要求4的方法，其中改善的代谢功能是降低水平的低密度脂蛋白(LDL)和/或升高水平的高密度脂蛋白(HDL)。
7.根据权利要求4的方法，其中改善的代谢功能是降低水平的HbA1c。
8.改善需要的糖尿病患者中内皮功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
9.改善需要的糖尿病患者中血管功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
10.治疗或抑制需要的糖尿病患者中血管疾病的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
11.根据权利要求10的方法，其中血管疾病选自外周血管疾病、动脉血栓、动脉硬化、肾病和视网膜病。
12.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中维生素B6相关化合物选自吡哆醛、吡哆醛-5’-磷酸、吡哆胺、吡哆醛的3-酰化类似物、吡哆醛-4，5-缩醛胺的3-酰化类似物、吡哆醇磷酸类似物及其混合物。
13.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中维生素B6相关化合物是吡哆醛-5-磷酸。
14.根据权利要求12的方法，其中吡哆醛的3-酰化类似物是 其中，R1是烷基、烯基，其中烷基中可以插入氮、氧或硫，并且可以是未取代或者在末端碳被羟基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基取代，或者R1是二烷基氨基甲酰氧基、烷氧基、二烷基氨基、烷酰氧基、烷酰氧基芳基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基、二烷基氨基甲酰氧基；或者R1是芳基、芳氧基、芳硫基或芳烷基，其中芳基可以被烷基、烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基或者烷酰氧基取代。
15.根据权利要求12的方法，其中吡哆醛-4，5-缩醛胺的3-酰化类似物是 其中，R1是烷基、烯基，其中烷基中可以插入氮、氧或硫，并且可以是未取代或者在末端碳被羟基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基取代，或者R1是二烷基氨基甲酰氧基、烷氧基、二烷基氨基、烷酰氧基、烷酰氧基芳基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基、二烷基氨基甲酰氧基；或者R1是芳基、芳氧基、芳硫基或芳烷基，其中芳基可以被烷基、烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基或者烷酰氧基取代；R2是仲氨基。
16.根据权利要求12的方法，其中吡哆醇磷酸类似物选自 其中，R1是氢或者烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R6，其中R6是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基共价键合至3-位氧而代替R1；R3是氢和R4是羟基、卤素、烷氧基、烷酰氧基、烷氨基或芳氨基；或者R3和R4是卤素；和R5是氢、烷基、芳基、芳烷基或者-CO2R7，其中R7是氢、烷基、芳基或者芳烷基； 其中，R1是氢或烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R5，其中R5是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基共价键合至3-位氧而代替R1；R3是氢、烷基、芳基、芳烷基；R4是氢、烷基、芳基、芳烷基或-CO2R6，其中R6是氢、烷基、芳基或芳烷基；n是1-6；和 其中，R1是氢或烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R8，其中R8是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基共价键合至3-位氧而代替R1。R3是氢和R4是羟基、卤素、烷氧基、或烷酰氧基；或者R3和R4可以一起形成＝O；R5和R6是氢；或者R5和R6是卤素；R7是氢、烷基、芳基、芳烷基或-CO2R8，其中R8是氢、烷基、芳基或芳烷基。
17.根据权利要求13的方法，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量在每kg体重每天1至1000mg之间。
18.根据权利要求17的方法，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量是每kg体重每天100mg。
19.根据权利要求17的方法，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量是每kg体重每天300mg。
20.根据权利要求17的方法，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量是每kg体重每天1000mg。
21.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中ACE抑制剂选自苯那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利及其混合物。
22.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中ACE抑制剂是赖诺普利。
23.根据权利要求22的方法，其中赖诺普利的治疗有效量在每天5至40mg之间。
24.根据权利要求22的方法，其中赖诺普利的治疗有效量是每天20mg。
25.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中ACE抑制剂是卡托普利。
26.根据权利要求25的方法，其中卡托普利的治疗有效量在每天25至150mg之间。
27.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中ACE抑制剂是依那普利。
28.根据权利要求27的方法，其中依那普利的治疗有效量在每天5至40mg之间。
29.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中ACE抑制剂是雷米普利。
30.根据权利要求29的方法，其中雷米普利的治疗有效量在每天1.25至10mg之间。
31.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中ACE抑制剂是群多普利。
32.根据权利要求31的方法，其中群多普利的治疗有效量在每天1至4mg之间。
33.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中糖尿病患者是胰岛素依赖型糖
34.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中糖尿病患者是非胰岛素依赖型糖尿病患者。
35.治疗有效量的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和维生素B6相关化合物用于治疗需要的糖尿病患者中高血压的用途。
36.治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于改善需要的糖尿病患者中肾功能的用途。
37.治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于治疗和预防需要的糖尿病患者中肾病的用途。
38.治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于改善需要的糖尿病患者中代谢功能的用途。
39.根据权利要求36的用途，其中改善的代谢功能选自增加的胰岛素敏感性、降低的血糖控制、降低的胰岛素血症、降低的高血糖、降低的高血脂及其组合。
40.根据权利要求38的用途，其中改善的代谢功能是降低水平的低密度脂蛋白(LDL)和/或升高水平的高密度脂蛋白(HDL)。
41.根据权利要求38的用途，其中改善的代谢功能是降低水平的HbA1c。
42.治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于改善需要的糖尿病患者中内皮功能的用途。
43.治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于改善需要的糖尿病患者中血管功能的用途。
44.治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于治疗需要的糖尿病患者中血管疾病的用途。
45.根据权利要求44的用途，其中血管疾病选自外周血管疾病、动脉血栓、动脉硬化、肾病和视网膜病。
46.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中维生素B6相关化合物选自吡哆醛、吡哆醛-5’-磷酸、吡哆胺、吡哆醛的3-酰化类似物、吡哆醛-4，5-缩醛胺的3-酰化类似物、吡哆醇磷酸类似物及其混合物。
47.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中维生素B6相关化合物是吡哆醛-5-磷酸。
48.根据权利要求46的用途，其中吡哆醛的3-酰化类似物是 其中，R1是烷基、烯基，其中烷基中可以插入氮、氧或硫，并且可以是未取代或者在末端碳被羟基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基取代，或者R1是二烷基氨基甲酰氧基、烷氧基、二烷基氨基、烷酰氧基、烷酰氧基芳基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基、二烷基氨基甲酰氧基；或者R1是芳基、芳氧基、芳硫基或芳烷基，其中芳基可以被烷基、烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基或者烷酰氧基取代。
49.根据权利要求46的用途，其中吡哆醛-4，5-缩醛胺的3-酰化类似物是 其中，R1是烷基、烯基，其中烷基中可以插入氮、氧或硫，并且可以是未取代或者在末端碳被羟基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基取代，或者R1是二烷基氨基甲酰氧基、烷氧基、二烷基氨基、烷酰氧基、烷酰氧基芳基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基、二烷基氨基甲酰氧基；或者R1是芳基、芳氧基、芳硫基或芳烷基，其中芳基可以被烷基、烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基或者烷酰氧基取代；R2是仲氨基。
50.根据权利要求46的用途，其中吡哆醇磷酸类似物选自 其中，R1是氢或者烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R6，其中R6是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基共价键合至3-位氧而代替R1；R3是氢和R4是羟基、卤素、烷氧基、烷酰氧基、烷氨基或芳氨基；或者R3和R4是卤素；和R5是氢、烷基、芳基、芳烷基或者-CO2R7，其中R7是氢、烷基、芳基或者芳烷基； 其中，R1是氢或烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R5，其中R5是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基共价键合至3-位氧而代替R1；R3是氢、烷基、芳基、芳烷基；R4是氢、烷基、芳基、芳烷基或-CO2R6，其中R6是氢、烷基、芳基或芳烷基；n是1-6；和 其中，R1是氢或烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R8，其中R8是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基共价键合至3-位氧而代替R1。R3是氢和R4是羟基、卤素、烷氧基、或烷酰氧基；或者R3和R4可以一起形成＝O；R5和R6是氢；或者R5和R6是卤素；R7是氢、烷基、芳基、芳烷基或-CO2R8，其中R8是氢、烷基、芳基或芳烷基。
51.根据权利要求47的用途，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量在每天每kg体重1至1000mg之间。
52.根据权利要求47的用途，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量是每天每kg体重100mg。
53.根据权利要求47的用途，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量是每天每kg体重300mg。
54.根据权利要求47的用途，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量是每天每kg体重1000mg。
55.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中ACE抑制剂选自苯那普利；卡托普利；西拉普利；依那普利；依那普利拉；福辛普利；赖诺普利；莫西普利；培哚普利；喹那普利；雷米普利；群多普利及其混合物。
56.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中ACE抑制剂是赖诺普利。
57.根据权利要求56的用途，其中赖诺普利的治疗有效量在每天5至40mg之间。
58.根据权利要求56的用途，其中赖诺普利的治疗有效量是每天20mg。
59.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中ACE抑制剂是卡托普利。
60.根据权利要求59的用途，其中卡托普利的治疗有效量在每天25至150mg之间。
61.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中ACE抑制剂是依那普利。
62.根据权利要求61的用途，其中依那普利的治疗有效量在每天5至40mg之间。
63.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中ACE抑制剂是雷米普利。
64.根据权利要求63的用途，其中雷米普利的治疗有效量在每天1.25至10mg之间。
65.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中ACE抑制剂是群多普利。
66.根据权利要求65的用途，其中群多普利的治疗有效量在每天1至4mg之间。
67.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中糖尿病患者是胰岛素依赖型糖尿病患者。
68.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中糖尿病患者是非胰岛素依赖型糖尿病患者。
全文摘要
本发明提供血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如，苯那普利、卡托普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和/或群多普利)与维生素B6相关化合物(例如，吡哆醛、吡哆醛－5′－磷酸、吡哆胺、吡哆醛的3－酰化类似物、吡哆醛－4，5－缩醛胺的3－酰化类似物、和/或吡哆醇磷酸类似物)联合用于治疗糖尿病和糖尿病相关病症的用途，所述糖尿病相关病症包括高血压、肾病、胰岛素敏感、胰岛素血症、高血糖、高血脂、LDL和HDL水平、HbA1c水平、内皮功能、血管功能、外周血管疾病、动脉血栓、动脉硬化、肾病以及视网膜病。
文档编号A61K31/4355GK101035543SQ200580030768
公开日2007年9月12日 申请日期2005年8月10日 优先权日2004年8月10日
发明者艾伯特·弗里森, 玛乔丽·策特勒 申请人:麦迪库瑞国际公司
技术领域：
本发明涉及应用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的联合疗法及其用途，尤其是该联合疗法用于治疗糖尿病病症的用途。
背景技术：
高血压是糖尿病的一种极为普遍的合并症，高达一千一百万患者受其影响。高血压显著增加了大血管和微血管并发症的风险，包括中风、冠状动脉疾病、外周血管疾病、视网膜病、肾病以及可能的神经病。
近年来，临床试验表明高血压的积极治疗可减少糖尿病并发症。在流行病学英国前瞻性糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study，UKPDS)中，平均心肌收缩压每降低10mmHg都伴随任何糖尿病相关并发症的风险减少12％、糖尿病相关死亡风险减少15％、心肌梗塞风险减少11％以及微血管并发症风险减少13％。目前，对于患有高血压的糖尿病患者而言，共同准则所推荐的目标血压是小于130/80mmHg，即便如此，他们认为很多人将需要三种或更多种药物才能达到这一目标。
高血压在糖尿病人群中是在其他人群中的两倍。近期的临床研究表示，尽管进行了大量临床研究以及对现有药理疗法的改进，对高血压的控制能力仍保持在与20世纪80年代相同的水平。因此，需要更有效的抗-高血压疗法，尤其是用于糖尿病性高血压的疗法。
发明内容
一方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者治疗或抑制高血压的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
第二方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者改善肾功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
第三方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者治疗或抑制肾病的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
第四方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者改善代谢功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
在本发明的一个实施方案中，待改善的代谢功能包括增加胰岛素敏感性、增加血糖控制、降低胰岛素血症、降低高血糖、降低高血脂或其组合。
第五方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者改善内皮功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
第六方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者改善血管功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
第七方面，本发明提供治疗有效量的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和维生素B6相关化合物用于有该种需求的糖尿病患者治疗高血压的用途。
第八方面，本发明提供治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于有该种需求的糖尿病患者改善肾功能的用途。
第九方面，本发明提供治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于有该种需求的糖尿病患者治疗或预防肾病的用途。
第十方面，本发明提供治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于有该种需求的糖尿病患者改善代谢功能的用途。
第十一方面，本发明提供治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于有该种需求的糖尿病患者改善内皮功能的用途。
第十二方面，本发明提供治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于有该种需求的糖尿病患者改善血管功能的用途。
第十三方面，本发明提供治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于有该种需求的糖尿病患者治疗血管疾病的用途。
在本发明的一个实施方案中，其中维生素B6相关化合物选自吡哆醛、吡哆醛-5’磷酸、吡哆胺、吡哆醛的3-酰化类似物、吡哆醛-4，5-缩醛胺(aminal)的3-酰化类似物、吡哆醇磷酸类似物、及其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，ACE抑制剂选自苯那普利；卡托普利；西拉普利；依那普利；依那普利拉；福辛普利；赖诺普利；莫西普利；培哚普利；喹那普利；雷米普利；群多普利；及其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，ACE抑制剂是赖诺普利，维生素B6相关化合物是吡哆醛-5’-磷酸。
具体实施例方式
高血压是糖尿病的微血管(例如肾和视网膜)和心血管(例如冠状动脉、脑血管、外周动脉疾病)并发症的预示。高血压和高血糖共存显著并协同增加了这些并发症的风险。活动血压降至小于130/80mmHg可降低糖尿病并发症的风险。来自英国前瞻性糖尿病研究的最新数据强调了严格控制血压的重要性，这可能需要多种抗高血压药物。很多临床试验的结果表明，联合疗法应包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，以提供免于心血管疾病(CVD)及肾病的最大利益。
本发明人曾报道过维生素B6相关化合物，尤其是吡哆醛-5’-磷酸(P5P)，在治疗包括原发性高血压(见美国专利No.6,043,259和6,677,356)在内的心血管疾病中的有用性。发明人现已确定维生素B6相关化合物对于治疗或抑制糖尿病性高血压、和令人惊奇地对于治疗或抑制多种糖尿病病症特别有效。
本发明基于这一发现维生素B6相关化合物对1型或2型糖尿病个体中胰岛素敏感性、血糖控制和脂质水平有积极影响。本发明还基于这一发现当维生素B6相关化合物与ACE抑制剂一同时施用，可以增强施用维生素B6相关化合物对糖尿病的积极作用。发现包含维生素B6相关化合物和ACE抑制剂的联合疗法可显著改善1型或2型糖尿病、以及糖尿病前病况患者中的代谢、内皮和血管功能。还发现将两类药剂共同施用于糖尿病个体时，维生素B6相关化合物和ACE抑制剂的抗高血压作用具有协同性。
患高血压的糖尿病患者一般情况下也有胰岛素抵抗、葡萄糖耐受、高胰岛素血症、血脂异常以及内皮功能异常。看起来胰岛素抵抗和/或补偿性高胰岛素血症在血压调节中起作用并可以在诱发个体发生高血压中起作用(Reaven，G.J.，Clin Hypertens 5(4)269-274，2003)。
尽管本发明不限于任何具体理论，维生素B6相关化合物显示出积极影响糖尿病个体中的代谢、内皮和血管功能。发明人已经发现维生素B6相关化合物，尤其是P5P，表现出增加胰岛素敏感性并改善血糖控制。而且当维生素B6相关化合物与ACE抑制剂共同施用时，对代谢功能的有益调节被增强。本发明人首次报道使用维生素B6相关化合物，尤其是使用吡哆醛-5’-磷酸(P5P)，单独或与ACE抑制剂联合，用于治疗糖尿病和糖尿病相关并发症。
已经发现经P5P治疗的糖尿病患者的代谢功能得以改善。这表示P5P可改善糖尿病患者尤其是2型糖尿病患者的胰岛素敏感性。糖化血红蛋白(HbA1c)是测量血糖控制的生物标志物。葡萄糖经血流运输并附着于血红蛋白分子上。由于这种附着，对于评估血红蛋白分子生活周期中葡萄糖平均水平发生了可以测量的变化。HbA1c测量是葡萄糖控制的主要测定方法，FDA将其用于确定糖尿病候选药物的功效。本发明人已发现，与用安慰剂治疗的个体相比，用P5P单独治疗的糖尿病患者中HbA1c水平降低。此外，已经发现P5P个体不仅具有改善的胰岛素敏感性和血糖控制，而且具有改善的脂类组成特征(HDL水平增加，LDL和甘油三酯水平降低)、由细胞粘附分子水平降低所证明的内皮功能改善、以及改善的血管功能包括改善的血压调节。现已表明当P5P与ACE抑制剂联合施用于糖尿病个体时血压调节被进一步加强。
尽管并不完全清楚维生素B6相关化合物如P5P表现其抗高血压作用的机理，对此有几种可能的解释。在糖尿病个体中观察到的维生素B6相关化合物的抗高血压性质可能是胰岛素敏感性改善以及伴随的血糖和脂质水平正常化的结果。高血糖和高血脂已知都能增加外周血管抗性。高胆固醇血症可引起血管内皮损伤(内皮超氧化物生成增多、一氧化氮降解增加)以及随后的内皮-依赖性血管扩张受损。高血糖症有助于血管收缩。高葡萄糖浓度可抑制一氧化氮生成并改变血管平滑肌中离子转运(即钠-氢逆向转运活性增加)，这有利于血管收缩。本发明人现已发现，通过同时并协同增强胰岛素敏感性并且使血糖和脂质水平正常化，维生素B6相关化合物可用于治疗糖尿病性高血压。
共同施用维生素B6相关化合物和ACE抑制剂所观察到的抗高血压协同作用可能部分在于维生素B6相关化合物在肾素-血管紧张素系统多种代谢反应中作为辅因子的作用。在糖尿病状态下，能量主要由氨基酸和脂肪供应。吡哆醛磷酸依赖性酶与氨基酸代谢高度相关，是系统性血压的重要调节因素。并且，血管紧张素II经脯氨酸羧肽酶代谢为血管紧张素，该化合物不引起血管收缩或醛固酮释放。脯氨酸羧肽酶仅切割倒数第二位是脯氨酸的肽，如血管紧张素II，因此可以通过灭活肽来参与终止信号转导。因为脯氨酸羧肽酶也负责生成缓激肽，该系统通过降低血压以及防止血栓而起到了对血浆肾素-血管紧张素系统(RAS)的生理平衡作用。P5P可能是脯氨酸羧肽酶活性的辅因子。
根据这些发现，本发明提供治疗糖尿病患者的方法，其包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。为治疗糖尿病和糖尿病性高血压，根据本发明施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物对胰岛素敏感性、葡萄糖控制、内皮功能和血管功能有积极影响。和现有的在患高血压的糖尿病患者中降低血压的疗法相比，本发明的治疗方法更为有效。可以预期用本发明的方法也可治疗因高血压而恶化的糖尿病并发症，如肾功能障碍，如肾病以及血管损伤，如视网膜病。已经发现当将两类药剂同时施用于糖尿病个体时，维生素B6相关化合物和ACE抑制剂的抗肾病作用具有协同性。
须知晓，本发明不限于具体剂量形式、载体等，这些都可以变化。还须知晓，此处所用术语仅仅旨在描述具体实施方案，而并非意图限制。
如此处所用，术语“维生素B6相关化合物”指任何维生素B6相关前体、代谢物、衍生物或类似物。在一个优选实施方案中，用于实施本发明的维生素B6相关化合物是吡哆醛-5’-磷酸(P5P)。其他维生素B6相关化合物也可以用于实施发明，包括吡哆醛的3-酰化类似物、吡哆醛-4，5-缩醛胺的3-酰化类似物以及磷酸吡哆醇类似物，它们描述于US Patent No，6,585,414和US PatentApplication No.20030114424中，其内容均并入此处作为参考。
吡哆醛的3-酰化类似物包括 其中，R1是烷基、烯基，其中烷基中可以插入氮、氧或硫，并且可以是未取代或者在末端碳被羟基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基取代，或者R1是二烷基氨基甲酰氧基、烷氧基、二烷基氨基、烷酰氧基、烷酰氧基芳基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基、二烷基氨基甲酰氧基；或者R1是芳基、芳氧基、芳硫基或芳烷基，其中芳基可以被烷基、烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基或者烷酰氧基取代。
吡哆醛-4，5-缩醛胺的3-酰化类似物包括 其中，R1是烷基、烯基，其中烷基中可以插入氮、氧或硫，并且可以是未取代或者在末端碳被羟基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基取代，或者R1是二烷基氨基甲酰氧基、烷氧基、二烷基氨基、烷酰氧基、烷酰氧基芳基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基、二烷基氨基甲酰氧基；或者R1是芳基、芳氧基、芳硫基或芳烷基，其中芳基可以被烷基、烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基或者烷酰氧基取代；R2是仲氨基。
吡哆醇磷酸类似物包括 (a)
其中，R1是氢或者烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R6，其中R6是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基在3-位共价键合至氧而不是R1；R3是氢和R4是羟基、卤素、烷氧基、烷酰氧基、烷氨基或芳氨基；或者R3和R4是卤素；和R5是氢、烷基、芳基、芳烷基或者-CO2R7，其中R7是氢、烷基、芳基或者芳烷基； (b)其中，R1是氢或烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R5，其中R5是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基在3-位共价键合至氧而不是R1；R3是氢、烷基、芳基、芳烷基；R4是氢、烷基、芳基、芳烷基或-CO2R6，其中R6是氢、烷基、芳基或芳烷基；n是1-6；和 (c)其中，R1是氢或烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R8，其中R8是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基在3-位共价键合至氧而不是R1。
R3是氢和R4是羟基、卤素、烷氧基、或烷酰氧基；或者R3和R4可以一起形成＝O；R5和R6是氢；或者
R5和R6是卤素；R7是氢、烷基、芳基、芳烷基或-CO2R8，其中R8是氢、烷基、芳基或芳烷基。
本文中描述的一些化合物包含一或多个非对称中心并且可产生对映异构体、非对映异构体和可以根据绝对立体化学定义为(R)-或者(S)-的其它立体异构形式。本发明意在包括所有这些可能的非对映异构体和对映异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或者手性试剂制备或者使用常规技术拆分它们。当本文所述化合物包含烯双键或者其它几何对称中心时，除非另有说明，否则化合物意思同时包括E和A几何异构体。还包括所有的互变异构形式。
用于实施根据本发明治疗方法的ACE抑制剂的实例包括但不限于苯那普利；卡托普利；西拉普利；依那普利；依那普利拉；福辛普利；赖诺普利；莫西普利；培哚普利；喹那普利；雷米普利；群多普利；或其混合物。在一个优选实施方案中，ACE抑制剂是赖诺普利。
在本发明的另一个优选实施方案中，所施用的ACE抑制剂成分是赖诺普利，所施用的维生素B6相关成分是P5P。
一方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者改善代谢功能的方法，其包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。待改善的代谢功能包括但不限于增加胰岛素敏感性、包括降低HbA1c水平在内的增加血糖控制、降低胰岛素血症、降低高血糖、和包括降低低密度脂蛋白(LDL)水平和/或增加高密度脂蛋白(HDL)水平在内的降低高脂血症。发现当两类药剂同时施用于糖尿病个体时，维生素B6相关化合物和ACE抑制剂的代谢作用具有协同性。
另一方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者改善血管功能的方法，其包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物(见上述实例)。血管功能的改善包括预防或缓解大血管系统或者微血管系统的损伤。血管功能的改善包括预防或治疗与糖尿病相关的心血管疾病。可用根据本发明的药物组合物预防或治疗的心血管疾病的实例包括但不限于外周血管疾病、动脉血栓和动脉硬化。血管功能改善还包括预防或治疗肾衰，尤其是糖尿病并发症所引起的肾脉管系统损伤。在一个优选实施方案中，根据本发明的方法可用于预防和治疗肾病。血管功能的改善还包括预防和治疗糖尿病并发症所引起的眼中脉管系统损伤。在一个优选实施方案中，根据本发明的方法可用于预防和治疗视网膜病。还发现当两类药剂同时施用于糖尿病个体时，维生素B6相关化合物和ACE抑制剂的血管作用具有协同性。
另一方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者改善内皮功能的方法，其包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物(见上述实例)。内皮功能的改善包括预防和治疗由糖尿病相关代谢疾病引起的内皮损伤。可用根据发明的方法治疗的内皮功能障碍的实例包括但不限于动脉发生。发现当两类药剂同时施用于糖尿病个体时，维生素B6相关化合物和ACE抑制剂的内皮作用具有协同性。
在另一方面，本发明提供对有该种需求的糖尿病患者治疗、预防或抑制高血压的方法，其包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物(见上述实例)。可以理解，高血压可以是原发性高血压或继发性高血压。在本发明的一个优选实施方案中，待治疗高血压是糖尿病患者中由代谢(例如胰岛素敏感性差和血糖控制差)、血管和/或内皮功能障碍所引起的“糖尿病性高血压”。在本发明的另一个优选实施方案中，所治疗的糖尿病患者是具有2型糖尿病的个体。
药物或药理活性剂的“有效量”或“治疗有效量”是指药物或药剂提供期望作用的无毒但足够的量。在本发明的联合疗法中，联合制剂中一种成分的“有效量”是指与联合制剂中其他成分联合应用时该成分能够有效提供期望作用的量。这一“有效”量随对象的不同而不同，这取决于个体的年龄和一般状况，具体活性剂等。因此，并不总是能够具体指出确切的“有效量”。但是，本领域一般技术人员可使用本领域常规实验来确定任何个体情况中的适当“有效”量。
优选地，ACE抑制剂和维生素B6相关化合物通过口服给药。优选的口服剂量形式包含治疗有效单位剂量的每种活性剂，其中单位剂量适于每日一次口服给药。任何活性剂的治疗有效单位剂量取决于多种因素，这些因素根据此处所公开以及对于本领域技术人员都是显而易见的。具体来说这些因素包括待施用化合物的身份、配方、所用给药途径、患者性别、年龄和体重、待治疗病况的严重性以及是否存在影响胃肠道、肝胆系统和肾系统的并发疾病。确定剂量和毒性的方法在本领域中是公知的，通常以动物试验开始，如果没有观察到显著毒性然后用于人。可通过监测以下内容来评估剂量的适合性抗高血压疗效(心脏收缩动态血压在白天的平均降低)、代谢功能(例如，胰岛素血症、禁食血糖、糖化血红蛋白和甘油三酯)、和内皮功能(例如，ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和白蛋白尿)、炎症标志物CRP、高半胱酸和肌酸酐。治疗至少2-4周之后如果剂量不改善代谢、血管和/或内皮功能或降低血压时，可以增加剂量。
ACE抑制剂的治疗有效单位剂量随所用的具体ACE抑制剂而变化。ACE抑制剂的合适剂量范围是本领域公知的。当所用ACE抑制剂是赖诺普利时，优选单位剂量是5至40mg/天，更优选20mg/天。当所用ACE抑制剂是卡托普利时，优选单位剂量是25至150mg/天。当所用ACE抑制剂是依那普利时，优选单位剂量是5至40mg/天。当所用ACE抑制剂是雷米普利时，优选单位剂量是1.25至10mg/天。当所用ACE抑制剂是群多普利时，优选单位剂量是1至4mg/天。
维生素B6相关化合物的治疗有效单位剂量优选是1至1000mg/天。当所用维生素B6相关化合物是P5P时，优选治疗有效单位剂量是100至1000mg/天。典型地，P5P的单位剂量是在100、300和1000mg/天之间。
尽管通过参考说明性实施方案对本发明进行了描述，但应该明白本发明不限于这些简要的实施方案，本领域技术人员可对其实施多种变化或改进。所有这些变化和改进都包括在所附的权利要求之内。
实施例1-吡哆醛-5’-磷酸(P5P)的动物毒理学研究作为人类临床研究的前提，用两种动物大鼠和狗通过常规方法评价P5P毒理学。急性毒性评价表明对于大鼠剂量高达5g/kg时以及对狗剂量高达100mg/kg时没有显著毒性。持续14天对大鼠口服施用50mg/kg的P5P未表现出毒性迹象。完成了对狗进行的13-周口服毒性以及对大鼠的26-周口服毒性的长期研究。在13-周对狗的研究中，10和25mg/kg时都没有观察到药物相关毒性。除了在高剂量50-60mg/kg剂量组中出现厌食和体重下降以外，其他所有发现均认为是轻度至中度。恢复期间，50-60mg/kg组的动物几乎完全恢复。除了高剂量组中体重增加的可逆性下降以及胃轻微溃疡发生率增加以外，在26-周大鼠毒性研究中在任何剂量水平(50、100/175、175/325mg/kg)都没有发现毒理学显著性。
实施例2-吡哆醛-5’-磷酸(P5P)的I期耐受性研究在I期单剂量耐受性研究中，根据通常所接受的临床操作标准进行操作，分别在15mg/kg、30mg/kg和60mg/kg(肠溶包衣片剂)下对含六例患者的各组进行测试。15mg/kg剂量组中没有不良反应报告。30mg/kg剂量组中有一个对象出现眩晕和困倦。60mg/kg剂量组中有四个对象总共报告了10项轻微程度的不良反应，包括腹泻、心动过缓、气泡胃(bubbly stomach)、胃肠气胀和头痛。I期多剂量耐受性研究期间，经30mg/kg P5P治疗的患者中有5/6可良好耐受药物，而一例患者由于呕吐和腹泻退出了试验。60mg/kg时多剂量耐受评价导致经受治疗的所有6例患者都产生了多种不同的轻度肠胃症状，认为这可能与研究药物有关。药代动力学和统计分析没有证明剂量-线性关系，但在每个剂量水平注册的受试者例数较少并且受试者个体间差异较大也能解释这一现象。
实施例3-II期临床研究吡哆醛-5’-磷酸(P5P)对糖尿病患者的有效性II期临床研究中，根据通常所接受的临床操作标准进行操作，用P5P治疗糖尿病性高血压患者。通过测量糖化血红蛋白(HbA1c)水平来确定葡萄糖控制。对患者进行治疗之前4周停止所有抗高血压治疗。为跟踪清洗期(washout)，测量基线HbA1c。然后在每次给药用250mg、500mg和750mg的P5P治疗患者并持续两周。然后P5P治疗中断4周。清洗期之后测量HbA1c。已经发现，与基线相比，治疗开始时临床表现HbA1c升高并用P5P完成治疗的患者显示HbA1c水平降低了5.4％。
实施例4-II期临床研究吡哆醛-5’-磷酸和赖诺普利对糖尿病患者的有效性目的-为确定吡哆醛-5’-磷酸与赖诺普利联合应用对患2型糖尿病的高血压患者中血压和代谢功能的作用，进行II期临床研究。
研究设计概述-II期临床采用随机、平行组、交叉、双盲来研究P5P BID每日总剂量分别为100、300或1000mg单独或与每日一次(QD)20mg赖诺普利联合用药的药物、安慰剂对照比较。为了避免赖诺普利的抗高血压和代谢残留效应，所有患者随机分在两个不同治疗序列中。随机分在在第一治疗序列中的患者接受20mg赖诺普利和P5P(或安慰剂)的8周治疗，然后接受单独P5P(或安慰剂)的8周治疗。随机分在在第二治疗序列中的患者接受单独P5P(或安慰剂)的8周治疗，然后接受20mg赖诺普利和P5P(或安慰剂)的8周治疗。每个治疗序列中，所有患者随机接受不同预定剂量的P5P。
每次访问时测量平均静坐和站立时血压(mean trough sitting and standingBP)。在随机分组之前(冲洗(washout)期结束)访问2时以及在第8周(访问5)和第16周(访问8)多周积极治疗之后进行24-小时动态血压监测(ABPM)。在筛选(访问1)、随机分组之前(访问2)、第2周(访问3a)、第8周(访问5)、第10周(访问6a)和第16周(访问8)时进行实验室检验。
在筛选(访问1)和研究结束时(访问8)进行身体检查和心电图分析。
随机分组之后任何时间平均静坐和站立时血压＞180mmHg的患者在24小时内进行重复测定。如果在随后访问中平均静坐和站立时血压＞180mmHg，则停止对该患者进行研究并开始对其采取适当治疗。
研究期间任何时间平均静坐和站立时血压＞110mmHg的患者在24小时内进行重复测定。如果平均静坐和站立时血压保持＞110mmHg，则停止对该患者进行研究并开始对其采取适当治疗。
随机分组之后四(4)周平均静坐和站立时血压＞160mmHg的患者在48小时内进行重复测定。如果在随后访问中平均静坐和站立时血压＞160mmHg，则停止对该患者进行研究并开始对其采取适当治疗。这些患者是安全性评价的一部分。
随机分组之后四(4)周平均静坐和站立时血压＞105mmHg的患者在48小时内进行重复测定。如果在随后访问中平均静坐和站立时血压＞105mmHg，则停止对该患者进行研究并开始对其采取适当治疗。这些患者是安全性评价的一部分。
治疗方案-2至4-周冲洗(基线)期按照适当程序指导患者中断根据制造商标签说明的当前抗高血压药物治疗(中断或减弱)。如果需要更早减弱患者当前的抗高血压治疗，研究者要在随机分组之前遵守相应的时间安排。除了任何逐渐减弱先前治疗以外，即便要，在冲洗期间不给患者其他抗高血压药物。在整个研究期间，患者继续任何用磺酰脲(甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、第二代格列本脲、格列吡嗪、格列美脲)、D-苯丙氨酸衍生物、二甲双胍、噻唑烷二酮类、阿卡波糖、米格列醇和/或胰岛素的现有糖尿病治疗。在冲洗期间患者每天接受两次安慰剂。在整个研究期间，维持标准糖尿病药物治疗。冲洗期持续2至4周，由研究者来判断在除去任何先前抗高血压药物治疗之后患者血压是否稳定。
积极(研究)药物治疗期冲洗期之后，符合条件的患者将随机分到两个后续为期16周的治疗序列之一中。
0-8周治疗期(单独P5P(或安慰剂)或P5P(或安慰剂)和赖诺普利)8-16周治疗期(单独P5P(或安慰剂)或P5P(或安慰剂)和赖诺普利)研究组-患者随机分到四个组之一中A组)序列1安慰剂，然后安慰剂+20mg赖诺普利序列2安慰剂+20mg赖诺普利，然后单独安慰剂B组)序列1 100mg P5P，然后100mg P5P+20mg赖诺普利序列2 100mg P5P+20mg赖诺普利，然后单独100mg P5PC组)序列1 300mg P5P，然后300mg P5P+20mg赖诺普利序列2 300mg P5P+20mg赖诺普利，然后单独300mg P5PD组)序列1 1000mg P5P，然后1000mg P5P+20mg赖诺普利序列2 1000mg P5P+20mg赖诺普利，然后单独1000mg P5P在冲洗期和治疗期间每天在相同时间给予所有药物治疗P5P/安慰剂早间服药7:00am至11:00am晚间服药7:00pm至11:00pm
赖诺普利7:00am至11:00am(早间服药与P5P/安慰剂一起)在临床访问当天，完成所有计划研究指标之后服用所有早间药物。
疗效测量-用状态维持良好(标准水银、Bp-Thru、Omron)的可用于测量血压的血压计来测量血压。注意选用合适护套大小的血压计。每次临床访问时测量坐位和站位血压(基线和治疗)。如果使用水银血压计，Korotkoff PhaseV(声音消失)将用作评判心脏舒张压的标准。整个研究中应在相同手臂上使用合适护套大小。在工作薄上记录用于血压测量的手臂。常规血压测量是对“谷(trough)”的测量；即最近一次早间服药后24(22至26小时范围)进行测量。每次临床访问时进行谷测量。
用SpaceLabs Medical ABMP Monitor Model 90207测量动态血压(ABP)。在访问2早晨，将动态血压测量(ABMP)设备佩戴在受试对象上。启动两次人工读数之后，启动第三次人工读数并开始24-小时监测期。在完成24-小时监测期之前至少15分钟，受试对象于第二天(访问3)回到诊室。24-小时期结束时启动人工读数，以保证24-小时期的最后一个小时内至少有一个数据点。指导受试对象启动人工读数，如果他们迟于临床预约时间，以确保不错过24-小时期的最后一个小时内的读数。完成读数后，从受试对象上取下ABPM设备。然后，将来自ABPM设备的数据下载到电脑数据库中。在基线，ABPM区间(session)必须视为成功，并且平均日间动态心脏舒张压必须≥135mmHg。
如果在访问3，ABMP区间被认为不成功，允许在72小时内重复区间。
除基线以外，在治疗8至16周后重复动态监测来评价积极治疗疗效。如果在任一这些时间点ABMP区间被认为不成功，只要患者维持与所怀疑ABMP测量之前即刻相同的给药方案，则允许在72小时内重复区间。
其它疗效终点-在访问2、5和8时取血样进行分析性疗效测量，包括代谢功能(胰岛素血症、空腹血糖、糖化血红蛋白、LDL、HDL、非-HDL和甘油三酯)、内皮功能(ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和白蛋白尿)、肾功能(肌酸酐、肾小球滤过率)的标记物、CRP和高半胱酸。样品送至中心实验室进行分析。
结果-经P5P和赖诺普利治疗的对象，血压降低，胰岛素敏感性增强证明代谢功能改善，血糖控制改善，脂质水平改善，由ICAM-1、VCAM-1、E-选择素和白蛋白尿水平降低证明内皮功能改善，以及由CRP和高半胱酸水平降低证明血管功能改善。
权利要求
1.治疗或抑制需要的糖尿病患者中高血压的方法，包括施用治疗有效量的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和维生素B6相关化合物。
2.改善需要的糖尿病患者中肾功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
3.治疗或抑制需要的糖尿病患者中肾病的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
4.改善需要的糖尿病患者中代谢功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中改善的代谢功能选自增加的胰岛素敏感性、增加的血糖控制、降低的胰岛素血症、降低的高血糖、降低的高血脂及其组合。
6.根据权利要求4的方法，其中改善的代谢功能是降低水平的低密度脂蛋白(LDL)和/或升高水平的高密度脂蛋白(HDL)。
7.根据权利要求4的方法，其中改善的代谢功能是降低水平的HbA1c。
8.改善需要的糖尿病患者中内皮功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
9.改善需要的糖尿病患者中血管功能的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
10.治疗或抑制需要的糖尿病患者中血管疾病的方法，包括施用治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物。
11.根据权利要求10的方法，其中血管疾病选自外周血管疾病、动脉血栓、动脉硬化、肾病和视网膜病。
12.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中维生素B6相关化合物选自吡哆醛、吡哆醛-5’-磷酸、吡哆胺、吡哆醛的3-酰化类似物、吡哆醛-4，5-缩醛胺的3-酰化类似物、吡哆醇磷酸类似物及其混合物。
13.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中维生素B6相关化合物是吡哆醛-5-磷酸。
14.根据权利要求12的方法，其中吡哆醛的3-酰化类似物是 其中，R1是烷基、烯基，其中烷基中可以插入氮、氧或硫，并且可以是未取代或者在末端碳被羟基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基取代，或者R1是二烷基氨基甲酰氧基、烷氧基、二烷基氨基、烷酰氧基、烷酰氧基芳基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基、二烷基氨基甲酰氧基；或者R1是芳基、芳氧基、芳硫基或芳烷基，其中芳基可以被烷基、烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基或者烷酰氧基取代。
15.根据权利要求12的方法，其中吡哆醛-4，5-缩醛胺的3-酰化类似物是 其中，R1是烷基、烯基，其中烷基中可以插入氮、氧或硫，并且可以是未取代或者在末端碳被羟基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基取代，或者R1是二烷基氨基甲酰氧基、烷氧基、二烷基氨基、烷酰氧基、烷酰氧基芳基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基、二烷基氨基甲酰氧基；或者R1是芳基、芳氧基、芳硫基或芳烷基，其中芳基可以被烷基、烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基或者烷酰氧基取代；R2是仲氨基。
16.根据权利要求12的方法，其中吡哆醇磷酸类似物选自 其中，R1是氢或者烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R6，其中R6是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基共价键合至3-位氧而代替R1；R3是氢和R4是羟基、卤素、烷氧基、烷酰氧基、烷氨基或芳氨基；或者R3和R4是卤素；和R5是氢、烷基、芳基、芳烷基或者-CO2R7，其中R7是氢、烷基、芳基或者芳烷基； 其中，R1是氢或烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R5，其中R5是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基共价键合至3-位氧而代替R1；R3是氢、烷基、芳基、芳烷基；R4是氢、烷基、芳基、芳烷基或-CO2R6，其中R6是氢、烷基、芳基或芳烷基；n是1-6；和 其中，R1是氢或烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R8，其中R8是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基共价键合至3-位氧而代替R1。R3是氢和R4是羟基、卤素、烷氧基、或烷酰氧基；或者R3和R4可以一起形成＝O；R5和R6是氢；或者R5和R6是卤素；R7是氢、烷基、芳基、芳烷基或-CO2R8，其中R8是氢、烷基、芳基或芳烷基。
17.根据权利要求13的方法，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量在每kg体重每天1至1000mg之间。
18.根据权利要求17的方法，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量是每kg体重每天100mg。
19.根据权利要求17的方法，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量是每kg体重每天300mg。
20.根据权利要求17的方法，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量是每kg体重每天1000mg。
21.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中ACE抑制剂选自苯那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利及其混合物。
22.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中ACE抑制剂是赖诺普利。
23.根据权利要求22的方法，其中赖诺普利的治疗有效量在每天5至40mg之间。
24.根据权利要求22的方法，其中赖诺普利的治疗有效量是每天20mg。
25.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中ACE抑制剂是卡托普利。
26.根据权利要求25的方法，其中卡托普利的治疗有效量在每天25至150mg之间。
27.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中ACE抑制剂是依那普利。
28.根据权利要求27的方法，其中依那普利的治疗有效量在每天5至40mg之间。
29.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中ACE抑制剂是雷米普利。
30.根据权利要求29的方法，其中雷米普利的治疗有效量在每天1.25至10mg之间。
31.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中ACE抑制剂是群多普利。
32.根据权利要求31的方法，其中群多普利的治疗有效量在每天1至4mg之间。
33.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中糖尿病患者是胰岛素依赖型糖
34.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中糖尿病患者是非胰岛素依赖型糖尿病患者。
35.治疗有效量的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和维生素B6相关化合物用于治疗需要的糖尿病患者中高血压的用途。
36.治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于改善需要的糖尿病患者中肾功能的用途。
37.治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于治疗和预防需要的糖尿病患者中肾病的用途。
38.治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于改善需要的糖尿病患者中代谢功能的用途。
39.根据权利要求36的用途，其中改善的代谢功能选自增加的胰岛素敏感性、降低的血糖控制、降低的胰岛素血症、降低的高血糖、降低的高血脂及其组合。
40.根据权利要求38的用途，其中改善的代谢功能是降低水平的低密度脂蛋白(LDL)和/或升高水平的高密度脂蛋白(HDL)。
41.根据权利要求38的用途，其中改善的代谢功能是降低水平的HbA1c。
42.治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于改善需要的糖尿病患者中内皮功能的用途。
43.治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于改善需要的糖尿病患者中血管功能的用途。
44.治疗有效量的ACE抑制剂和维生素B6相关化合物用于治疗需要的糖尿病患者中血管疾病的用途。
45.根据权利要求44的用途，其中血管疾病选自外周血管疾病、动脉血栓、动脉硬化、肾病和视网膜病。
46.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中维生素B6相关化合物选自吡哆醛、吡哆醛-5’-磷酸、吡哆胺、吡哆醛的3-酰化类似物、吡哆醛-4，5-缩醛胺的3-酰化类似物、吡哆醇磷酸类似物及其混合物。
47.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中维生素B6相关化合物是吡哆醛-5-磷酸。
48.根据权利要求46的用途，其中吡哆醛的3-酰化类似物是 其中，R1是烷基、烯基，其中烷基中可以插入氮、氧或硫，并且可以是未取代或者在末端碳被羟基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基取代，或者R1是二烷基氨基甲酰氧基、烷氧基、二烷基氨基、烷酰氧基、烷酰氧基芳基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基、二烷基氨基甲酰氧基；或者R1是芳基、芳氧基、芳硫基或芳烷基，其中芳基可以被烷基、烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基或者烷酰氧基取代。
49.根据权利要求46的用途，其中吡哆醛-4，5-缩醛胺的3-酰化类似物是 其中，R1是烷基、烯基，其中烷基中可以插入氮、氧或硫，并且可以是未取代或者在末端碳被羟基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基取代，或者R1是二烷基氨基甲酰氧基、烷氧基、二烷基氨基、烷酰氧基、烷酰氧基芳基、烷氧基烷酰基、烷氧羰基、二烷基氨基甲酰氧基；或者R1是芳基、芳氧基、芳硫基或芳烷基，其中芳基可以被烷基、烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基或者烷酰氧基取代；R2是仲氨基。
50.根据权利要求46的用途，其中吡哆醇磷酸类似物选自 其中，R1是氢或者烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R6，其中R6是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基共价键合至3-位氧而代替R1；R3是氢和R4是羟基、卤素、烷氧基、烷酰氧基、烷氨基或芳氨基；或者R3和R4是卤素；和R5是氢、烷基、芳基、芳烷基或者-CO2R7，其中R7是氢、烷基、芳基或者芳烷基； 其中，R1是氢或烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R5，其中R5是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基共价键合至3-位氧而代替R1；R3是氢、烷基、芳基、芳烷基；R4是氢、烷基、芳基、芳烷基或-CO2R6，其中R6是氢、烷基、芳基或芳烷基；n是1-6；和 其中，R1是氢或烷基；R2是-CHO、-CH2OH、-CH3、-CO2R8，其中R8是氢、烷基、芳基；或者R2是-CH2-O烷基，其中烷基共价键合至3-位氧而代替R1。R3是氢和R4是羟基、卤素、烷氧基、或烷酰氧基；或者R3和R4可以一起形成＝O；R5和R6是氢；或者R5和R6是卤素；R7是氢、烷基、芳基、芳烷基或-CO2R8，其中R8是氢、烷基、芳基或芳烷基。
51.根据权利要求47的用途，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量在每天每kg体重1至1000mg之间。
52.根据权利要求47的用途，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量是每天每kg体重100mg。
53.根据权利要求47的用途，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量是每天每kg体重300mg。
54.根据权利要求47的用途，其中吡哆醛-5-磷酸的治疗有效量是每天每kg体重1000mg。
55.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中ACE抑制剂选自苯那普利；卡托普利；西拉普利；依那普利；依那普利拉；福辛普利；赖诺普利；莫西普利；培哚普利；喹那普利；雷米普利；群多普利及其混合物。
56.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中ACE抑制剂是赖诺普利。
57.根据权利要求56的用途，其中赖诺普利的治疗有效量在每天5至40mg之间。
58.根据权利要求56的用途，其中赖诺普利的治疗有效量是每天20mg。
59.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中ACE抑制剂是卡托普利。
60.根据权利要求59的用途，其中卡托普利的治疗有效量在每天25至150mg之间。
61.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中ACE抑制剂是依那普利。
62.根据权利要求61的用途，其中依那普利的治疗有效量在每天5至40mg之间。
63.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中ACE抑制剂是雷米普利。
64.根据权利要求63的用途，其中雷米普利的治疗有效量在每天1.25至10mg之间。
65.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中ACE抑制剂是群多普利。
66.根据权利要求65的用途，其中群多普利的治疗有效量在每天1至4mg之间。
67.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中糖尿病患者是胰岛素依赖型糖尿病患者。
68.根据权利要求35至45中任一项的用途，其中糖尿病患者是非胰岛素依赖型糖尿病患者。
全文摘要
本发明提供血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如，苯那普利、卡托普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和/或群多普利)与维生素B6相关化合物(例如，吡哆醛、吡哆醛－5′－磷酸、吡哆胺、吡哆醛的3－酰化类似物、吡哆醛－4，5－缩醛胺的3－酰化类似物、和/或吡哆醇磷酸类似物)联合用于治疗糖尿病和糖尿病相关病症的用途，所述糖尿病相关病症包括高血压、肾病、胰岛素敏感、胰岛素血症、高血糖、高血脂、LDL和HDL水平、HbA1c水平、内皮功能、血管功能、外周血管疾病、动脉血栓、动脉硬化、肾病以及视网膜病。
文档编号A61K31/4355GK101035543SQ200580030768
公开日2007年9月12日 申请日期2005年8月10日 优先权日2004年8月10日
发明者艾伯特·弗里森, 玛乔丽·策特勒 申请人:麦迪库瑞国际公司
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