肿瘤的治疗的制作方法
专利名称：肿瘤的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于在人和非人动物中治疗细菌介导的癌症损害的金属螯合组合物的制备和应用。
关于癌症的来源和起源的争论仍然很热烈，并且许多年后，除了基本的迹象，仍然强烈地否认细菌可能是起因。关于细菌引起癌症的基本研究工作追溯到18世纪，那时甚至认识到某种形式的细菌可能是起因。随着最近几年关于其它医学疾病的发展，已经认识到细菌可以改变它们的形状(复型)，并且因为这样的变化，细菌可以产生不同的医学疾病。
已经观察到，细菌从一种形状(杆状)变成另一种形状(藻形)，并且反之亦然，并且发现在这些环境中，细菌积累损伤，然后其似乎变成癌症。有时，这些损害形成叫作肉瘤(sarcoid)的损害，并且在许多情形中，它们可以变成非常广泛的。据说，这些损害是自体免疫系统与局部环境反应的爆发。没有出现所述局部环境集中于多型细菌。
由于复型，当细菌改变形状时，似乎没有或者只有最少的细胞壁结构，并且当这发生时，细菌似乎用生物膜-通常是钙生物膜包被自身，以使得自身不受抗生素和其它化学化合物的影响。
还似乎是这样的情形，当细菌受到免疫系统或抗生素的威胁时，它们可能失去它们的细胞壁，并且采取不同的生长形式，所述生长形式使得它们对于免疫系统的攻击更不敏感。细胞应答的这种缺少是为什么医学专家发现很难接受细菌是癌症来源的另一个原因。
已知细菌酿脓链球菌(Streptococcus pyogene)，其在1908年首次提及，作为大量婴儿出生死亡的原因，并且1945年后，是形成猩红热的原因，现在是形成风湿热和坏死性筋膜炎病的原因。这种细菌表现出多型的，并且因此能够改变其特征和结构，并且具有引起许多医学疾病的能力。
已经表明，微小细菌(nano-bacteria)，其在每个人中都存在，并且还已经认识到其在许多疫苗中作为杂质而存在，也是多型的，并且具有生物膜包被。这是为什么抗生素和机体免疫系统不能处理它们的一个原因。具有钙生物膜包被，机体认为所述微小细菌只是在系统内到处移动的一种钙。并且，在某些情形中，这些微小细菌似乎累积并且发展成损害。
由于引起细菌作为潜在的癌症疾病前体来源的复型特异特征，这些细菌成为癌性肿瘤治疗的靶点。似乎细菌可以或多或少地在机体的任何部分累积，并且当这样累积时，可以发展成为肿瘤。并且，肿瘤的生长还似乎依赖一种铁离子依赖型细菌，其与多型细菌相关。
多型特征可以在许多不同种类的细菌中发现。因此，例如，通常在皮肤或黏膜上发现的非病原性细菌，表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermis)，以杆状和藻形栖居于胸腺组织，并且发现产生癌症损伤。已经表明，分枝杆菌属(Mycobacterium sp.)还可以改变形状并且产生各种其它疾病。
本发明的一个目的是避免或最小化一种或多种上述问题。
先前已经在更早的专利公布WO 03/032944中提出，各种局部螯合组合物适于用于抵抗皮肤和开放伤口的抗生素—抗性感染与污染。然而，没有这样的组合物可能应用于其它疾病的先前的提示。
现在，我们发现，基于如在WO 03/032944(其内容通过参考因此并入本申请)中公开的螯合化合物的应用的组合物，具有治疗癌性肿瘤的特征，在一段时间内减少它们的大小并且减少存在的癌症细胞的数量。因此，在本发明的第一方面，提供金属离子螯合剂的应用，用于制备治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的药物，其中所述金属离子螯合剂提供针对所述致瘤细菌存活所依赖的至少一种金属离子的金属离子螯合能力。
本发明还提供金属离子螯合剂用于治疗治疗或预防选自卡波西肉瘤和肉样瘤的肿瘤的药物的应用。
在本发明的另一方面，提供用于治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的方法，其包括将有效剂量的金属离子螯合剂施用给需要这样的治疗的人或动物，其中所述金属离子螯合剂提供针对所述致瘤细菌存活所依赖的至少一种金属离子的金属离子螯合能力。
注意到钙包被在宽范围的致瘤细菌上的存在，我们发现，在这样的情形中，为了使得细菌细胞能够受到螯合剂的攻击，所述螯合剂具有针对肿瘤细胞存活必需的一种或多种金属离子的螯合能力——诸如Mg2+，Fe2+，Fe3+，Cu2+，Zn2+，Mn2+，Ni2+，和Se2+，其可以便利地叫作“营养”金属离子，应用吸附在致瘤细菌膜上的基于钙的包被中存在的钙的螯合剂也是必需的。必要地，为了攻击支持肿瘤生长的铁离子依赖型细菌，还应用具有针对铁离子的螯合能力的螯合剂。适宜的钙离子螯合剂是本领域内公知的，并且其中包括EDTA。
因此，在本发明的另一方面，提供至少一种金属离子螯合剂的应用，用于制备治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的药物，其中所述金属离子螯合剂提供针对钙离子和针对所述致瘤细菌存活所依赖的至少一种金属离子的金属离子螯合能力。
在本发明的另一方面，提供用于治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的方法，其包括将有效剂量的至少一种金属离子螯合剂施用给需要这样的治疗的人或动物，其中所述至少一种金属离子螯合剂提供针对钙离子和针对所述致瘤细菌存活所依赖的至少一种金属离子的金属离子螯合能力。
原则上可以应用提供两种或多种上述必需的或必要的要求的单一的螯合剂。实践中，尽管我们发现不同的螯合剂具有针对不同的金属离子的不同的螯合能力或强度，并且通常必要应用两种或多种不同的螯合剂，其中针对各种不同的金属离子靶点的螯合能力被最大化到更大的或更小的程度。
注意到上述内容，发现8-羟基喹啉具有特别广谱的活性，除了钠、钾和钙以外，以高程度的有效性螯合大部分金属离子(包括铁离子)。因此，有必要将这种螯合剂与次级钙离子螯合剂组合应用。适宜的钙离子螯合剂是本领域公知的，并且其中包括EDTA。
通过提供去除可以便利地称为靶点金属离子的各种金属离子的金属离子螯合剂，可以增加本发明的组合物的有效性。因此，关于攻击细菌细胞需要的基本“营养”金属离子，优选地应用可以与选自下列各项的多种金属离子形成螯合物的金属离子螯合剂Mg2+，Fe2+，Fe3+，Cu2+，Zn2+，Mn2+，Ni2+，和Se2+。
似乎主要营养金属离子螯合剂的至少部分作用是通过用主要螯合剂将肿瘤细胞包被，因而有效地遏制细菌。还似乎主要的螯合剂对于似乎控制肿瘤生长的铁离子依赖型细菌具有相似的遏制作用。
主要的和次要的螯合剂之一或两者还将螯合细胞间介质的自由离子，使得它们不能支持细菌生长和发育。然后，对于铁离子调控的细菌所得到的损伤将诱导肿瘤开始缩小。在一段时间期间持续应用本发明的螯合化合物组合物，这将持续地不给铁离子调控的和多型的致瘤细菌提供任何食物，直到它们完全地消除。
本发明的螯合化合物组合物的另一个显著益处是它们包被肿瘤区域的神经受体，并且因而减少患者所经受的疼痛。这种作用还似乎进一步增强肿瘤或癌症疾病的治疗效力。
优选的螯合剂可以螯合各种不同的金属离子，并且因而通过多重的、直接的和间接的途径攻击致瘤细菌。更具体地，对于所用的螯合剂，优选与选自Mg2+，Fe2+，Fe3+，Cu2+，Zn2+，Mn2+，Ni2+，和Se2+的多种金属离子形成螯合物。已经发现8-羟基喹啉具有特别广谱的活性，除了钠、钾和钙，其螯合大多数金属。
优选地，主要“营养”金属离子螯合剂是异极性化合物，其包括至少一个不饱和的杂环六元环，其中至少一个杂原子部分作用为氢受体，并且其中所述化合物还包括至少一个氢供体部分，便利地为羟基，所述异极性化合物不具有这样的取代，即，所述取代本身或与其它取代一起产生这样的空间阻碍和/或使得所述分子呈碱性或酸性，或者改变分子的空间几何，以防止一个异极性化合物分子的氢供体和受体部分与另一所述的异极性化合物分子的氢供体和受体部分的相互作用。
通常，优选的“营养”金属离子螯合剂是杂芳基化合物，其杂环结构中具有至少1个氮，并且在环结构上具有至少1个羟基取代，以便共同提供螯合功能。优选的金属离子螯合剂选自任选取代的2，3-二羟基吡啶；4，6-二羟基嘧啶；2-喋啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羟基喹喔啉；2，4-喋啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-吩嗪醇，并且最优选的是8-羟基喹啉。8-羟基喹啉具有与特别宽范围的不同的金属离子形成金属螯合物的优势。
本发明的另一方面，提供用于内部、外部或注射应用的药物组合物，在其药用载体，优选地为基于水性的载体中，其包括所述主要的和次要的螯合剂。适当的基于水性的载体通常还包括中间稀释剂，湿润剂，需要的话增稠剂，和理想地，pH控制剂。所述组合物通常以液体、凝胶或糊剂的形式，并且通常将包括0.0031％-0.20％w/w，优选地0.02-0.1％w/w的(主要的和次要的)螯合剂，这取决于其中所用的具体的施用途径。
在人的情形中，为了控制在胃、肝和肠的肿瘤，便利地，所述组合物以每剂5mls的比例每天服用2次。维持这一剂量，直到癌性肿瘤开始缩小，并且然后最终消失。对于喉癌，服用在一杯水中的10mls水性混合物，并且然后用其漱口。
为了控制分离的肿瘤，然后理想地(desirably)将螯合剂组合物直接注射到肿瘤中。取决于肿瘤的具体位置，在适当的扫描仪的辅助下，可以有利地通过遥控方式进行注射，以确保将所述混合物注射到适当的区域。备选方案是安装一种灌输或注射泵，其将以预定的时间间隔将螯合溶液在需要的时间期间分配到肿瘤中。注射或给药的期间通常通过对肿瘤的适当监测而确定，以确保肿瘤正在缩小。
在外部肿瘤的情形，诸如人类的卡波西肉瘤、开口肿瘤(open toptumours)、盲瘤(blind tumours)或者动物中相似的肿瘤和在马中流行的肉瘤，使用营养糊状制剂是有利的。营养比例取决于肿瘤在机体的位置，和它是开口的还是盲瘤，后者需要基本上更高的剂量比例，即使然后只获得一般的成功。对于开口肿瘤，诸如肉瘤，糊状制剂通常每天应用2次，持续几天，典型地为10天。在6-8周内，我们发现肉瘤消失了，只在它们曾经存在的皮肤上留下小的肿块。
在口腔瘤的情形中，例如，齿龈瘤，有利地应用擦到受影响的位点的糊状制剂，便利地每天2次。
应该理解，本发明的其它成分的选择可能受到金属离子螯合剂的性质的限制。因此，例如，由于优选的金属离子螯合剂8-羟基喹啉通常在水性溶液中是不溶的，或者是极难溶的。基于8-羟基喹啉组合物的水性溶液可以通过应用中间溶剂，诸如多元醇，包括乙二醇，优选地丙二醇、丙三醇、或山梨糖醇，和湿润剂而制备。本领域的技术人员应该理解，可以应用的宽范围的湿润剂是可以获得的，其将给予所述金属离子螯合剂在乙二醇中的溶解性，其中包括聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60和T80(多乙氧基醚(Polysorbate))，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(Symperonic91/8，或更优选地，Symperonic 91/6)。
应该理解，可以应用基于水性的组合物的各种成分的不同比例，其取决于所用的金属离子螯合剂的溶解性，需要的终浓度等。一般地，我们发现所用的湿润剂的用量相对敏感。在中间溶剂(乙二醇等)的情形，一旦列出足以将所述金属离子螯合剂溶于水的需要的最小用量，那么，这种中间溶剂的用量可以很容易地进一步增加，尽管这样做通常没有特别的益处。
有利地，为了确保组合物的碱性pH，最优选地，保证在9.2-9.4区域的pH，还包括pH控制剂。pH控制剂可以只是KOH或NaOH。但是，优选地，应用EDTA，其便利地以二钠或四钠盐的形式。
在8-羟基喹啉的情形中，我们已经发现，可以用于适于用来治疗肿瘤的本发明的基于液体、水性溶液的组合物的适宜的比例，将通常具有下述组合物成分重量主要螯合剂(8-羟基喹啉) 1份次要螯合剂(EDTA)0.1份湿润剂 4+/-5％份稀释剂 至少20，优选40去离子水获得需要的终浓度所需要的pH控制剂(DSEDTA或TSEDTA)获得pH 9.2-9.4所需本发明其它优选的特征和优点将出现在下述详细的实例中，其通过举例说明一些优选实施方案的方式给出。
实施例1-制备浓缩物的方法将10gm 8-羟基喹啉(主要螯合化合物)和0.5克乙二胺四乙酸(次要螯合化合物)，与200克选自丙二醇、丙三醇和山梨糖醇的水溶的非水性稀释剂一起，在70摄氏度溶于50克湿润剂中，所述湿润剂选自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60和T80(多乙氧基醚)，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(Symperonic 91/6)。溶液一旦形成，加入更多量的乙二醇或丙三醇或山梨糖醇稀释剂，以制成500克的溶液，并且然后冷却，制成含有2.10％主要和次要螯合化合物的500g浓缩物。
实施例2-制备口服组合物取用1份实施例1的2.1％螯合浓缩物，并且在159份去离子水中稀释，然后，通过添加乙二胺四乙酸四钠，而将这一组合物的pH调节到pH9.2/9.4。这一制剂的强度是131.25ppm的螯合化合物，制成含有656微克的5mls的每份剂量。
这种组合物的适当的剂量比例是每天10mls，每天消耗1312微克的螯合化合物，基于70kg的平均成年人体重，这一剂量比例对应每kg体重大约18.75微克。
实施例3-制备注射组合物取用1份实施例1的2.1％螯合浓缩物，并且在319份去离子水中稀释，然后，通过添加乙二胺四乙酸四钠，而将这一组合物的pH调节到pH9.2/9.4。这一制剂的强度是62.5ppm的螯合化合物，制成含有312.5微克的5mls的每份注射量。
基于每天2次注射，每次5mls，这将提供每天625微克螯合化合物的剂量比例，基于70kg的平均成年人体重，这一剂量比例对应每kg体重大约8.93微克。
这种溶液可以便利地通过安置在人体外部或内部的灌输泵而施用，通过外部电子部件控制给药频率和时间，在这种方法中，这种给药是自动的，并且速度和频率可以在外部控制。
实施例4-制备用于外部肿瘤的糊剂取用1份实施例1的2.1％螯合浓缩物，并且在9份去离子水中稀释。然后，以2％的比例加入适当的增稠剂，通常是Amaze XT，以制成粘性糊剂，然后，通过添加乙二胺四乙酸四钠(TSEDTA)，而将这一组合物的pH调节到pH 9.2/9.4。
这种糊剂的应用取决于肿瘤和涉及的人，但是每次应用时，糊剂层应该至少2-3mm厚。有必要保持在肿瘤上的糊剂湿润，因此，如果有必要，将适当敷裹或遮盖物(便利地，以一次性布材料形式)置于用塑料膜缠绕的区域，以防止糊剂变干。
实施例5-治疗马肉瘤典型地，这些存在于腿和身体的褶皱处，并且在这种情形中，当每天应用2次时，所述糊剂倾向于保持湿润。典型地，治疗持续10天的期间。
权利要求
1.金属离子螯合剂的应用，其用于制备治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的药物，其中所述金属离子螯合剂提供针对所述致瘤细菌存活所依赖的至少一种金属离子的金属离子螯合能力。
2.金属离子螯合剂的应用，其用于制备治疗或预防选自卡波西肉瘤和肉样瘤的肿瘤的药物。
3.按照权利要求1或权利要求2的应用，其中所述金属离子螯合剂与具有针对钙离子的螯合能力的钙离子螯合剂一起应用。
4.按照权利要求1-3中任一项的应用，其中所述金属离子螯合剂是异极性化合物，其包括至少一个不饱和的杂环六元环，其中至少一个杂原子部分作用为氢受体，并且其中所述化合物还包括至少一个氢供体部分，所述异极性化合物不具有这样的取代，即，所述取代本身或与其它取代一起产生这样的空间阻碍和/或使得所述分子呈碱性或酸性，或者改变分子的空间几何，以防止一个异极性化合物分子的氢供体和受体部分与另一所述的异极性化合物分子的氢供体和受体部分的相互作用。
5.按照权利要求1-4中任一项的应用，其中所述金属离子螯合剂是杂芳基化合物，其环结构中具有至少1个氮，并且在环结构上具有至少1个羟基取代，以便共同提供螯合功能。
6.按照权利要求5的应用，其中所述金属离子螯合剂选自任选地取代的2，3-二羟基吡啶；4，6-二羟基嘧啶；2-喋啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羟基喹喔啉；2，4-喋啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-吩嗪醇，和8-羟基喹啉。
7.按照权利要求6的应用，其中所述金属离子螯合剂是8-羟基喹啉。
8.按照权利要求1-7中任一项的应用，其在所述组合物中包括湿润剂。
9.按照权利要求8的应用，其中所述湿润剂选自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60和T80(多乙氧基醚)，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(包括Symperonic 91/8，和Symperonic 91/6)。
10.按照权利要求1-9中任一项的应用，其中所述组合物含有中间溶剂，其在所述组合物中为非水性水溶性溶剂的形式。
11.按照权利要求10的应用，其中所述中间溶剂是多元醇。
12.按照权利要求11的应用，其中所述中间溶剂选自单乙二醇，丙二醇，丙三醇，和山梨糖醇。
13.按照权利要求1-12的应用，其中在所述组合物中包括增稠剂。
14.按照权利13的应用，其中所述增稠剂是羟丙基纤维素增稠剂。
15.按照权利要求13的应用，其中所述增稠剂是脱氢黄原胶增稠剂。
16.按照权利要求1-15的任一项的应用，其在所述药物中包括1份重量的8-羟基喹啉，4±5％份重量的湿润剂，至少20份重量的二元醇，和水。
17.按照权利要求1-16的任一项的应用，其中所述组合物是液体、喷雾剂、膏剂或糊剂的形式。
18.按照权利要求1-17中任一项的应用，其中所述金属离子螯合剂在组合物中以0.0031％-0.20％w/w的螯合剂的浓度存在。
19.按照权利要求18的应用，其中所述金属离子螯合剂在组合物中以0.02-0.1％w/w的螯合剂的浓度存在。
20.按照权利要求1-19中任一项的应用，其中所述组合物包括pH控制剂，以使得所述组合物具有7.5-10范围的pH。
21.按照权利要求20的应用，其中所述组合包括pH控制剂，以使得所述组合物具有9.2-9.4范围的pH。
22.按照权利要求1-21中任一项的应用，其中所述钙离子螯合剂包括EDTA。
23.一种治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的方法，其包括将有效剂量的金属离子螯合剂给用给需要这样的治疗的人或动物，其中所述金属离子螯合剂提供针对所述致瘤细菌存活所依赖的至少一种金属离子的金属离子螯合能力。
24.一种治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的方法，其包括将有效剂量的至少一种金属离子螯合剂施用给需要这样的治疗的人或动物，其中所述至少一种金属离子螯合剂提供针对钙离子和针对所述致瘤细菌存活所依赖的至少一种金属离子的金属离子螯合能力。
全文摘要
本发明提供金属离子螯合剂用于制备治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的药物的应用，其中所述金属离子螯合剂提供至少一种金属离子的金属离子螯合能力，所述致瘤细菌依赖所述的金属离子而生存。本发明还提供用于治疗或预防肿瘤的方法。
文档编号A61P31/00GK101031301SQ200580030893
公开日2007年9月5日 申请日期2005年7月15日 优先权日2004年7月15日
发明者R·泰勒 申请人:爱克加股票上市公司
技术领域：
本发明涉及用于在人和非人动物中治疗细菌介导的癌症损害的金属螯合组合物的制备和应用。
关于癌症的来源和起源的争论仍然很热烈，并且许多年后，除了基本的迹象，仍然强烈地否认细菌可能是起因。关于细菌引起癌症的基本研究工作追溯到18世纪，那时甚至认识到某种形式的细菌可能是起因。随着最近几年关于其它医学疾病的发展，已经认识到细菌可以改变它们的形状(复型)，并且因为这样的变化，细菌可以产生不同的医学疾病。
已经观察到，细菌从一种形状(杆状)变成另一种形状(藻形)，并且反之亦然，并且发现在这些环境中，细菌积累损伤，然后其似乎变成癌症。有时，这些损害形成叫作肉瘤(sarcoid)的损害，并且在许多情形中，它们可以变成非常广泛的。据说，这些损害是自体免疫系统与局部环境反应的爆发。没有出现所述局部环境集中于多型细菌。
由于复型，当细菌改变形状时，似乎没有或者只有最少的细胞壁结构，并且当这发生时，细菌似乎用生物膜-通常是钙生物膜包被自身，以使得自身不受抗生素和其它化学化合物的影响。
还似乎是这样的情形，当细菌受到免疫系统或抗生素的威胁时，它们可能失去它们的细胞壁，并且采取不同的生长形式，所述生长形式使得它们对于免疫系统的攻击更不敏感。细胞应答的这种缺少是为什么医学专家发现很难接受细菌是癌症来源的另一个原因。
已知细菌酿脓链球菌(Streptococcus pyogene)，其在1908年首次提及，作为大量婴儿出生死亡的原因，并且1945年后，是形成猩红热的原因，现在是形成风湿热和坏死性筋膜炎病的原因。这种细菌表现出多型的，并且因此能够改变其特征和结构，并且具有引起许多医学疾病的能力。
已经表明，微小细菌(nano-bacteria)，其在每个人中都存在，并且还已经认识到其在许多疫苗中作为杂质而存在，也是多型的，并且具有生物膜包被。这是为什么抗生素和机体免疫系统不能处理它们的一个原因。具有钙生物膜包被，机体认为所述微小细菌只是在系统内到处移动的一种钙。并且，在某些情形中，这些微小细菌似乎累积并且发展成损害。
由于引起细菌作为潜在的癌症疾病前体来源的复型特异特征，这些细菌成为癌性肿瘤治疗的靶点。似乎细菌可以或多或少地在机体的任何部分累积，并且当这样累积时，可以发展成为肿瘤。并且，肿瘤的生长还似乎依赖一种铁离子依赖型细菌，其与多型细菌相关。
多型特征可以在许多不同种类的细菌中发现。因此，例如，通常在皮肤或黏膜上发现的非病原性细菌，表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermis)，以杆状和藻形栖居于胸腺组织，并且发现产生癌症损伤。已经表明，分枝杆菌属(Mycobacterium sp.)还可以改变形状并且产生各种其它疾病。
本发明的一个目的是避免或最小化一种或多种上述问题。
先前已经在更早的专利公布WO 03/032944中提出，各种局部螯合组合物适于用于抵抗皮肤和开放伤口的抗生素—抗性感染与污染。然而，没有这样的组合物可能应用于其它疾病的先前的提示。
现在，我们发现，基于如在WO 03/032944(其内容通过参考因此并入本申请)中公开的螯合化合物的应用的组合物，具有治疗癌性肿瘤的特征，在一段时间内减少它们的大小并且减少存在的癌症细胞的数量。因此，在本发明的第一方面，提供金属离子螯合剂的应用，用于制备治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的药物，其中所述金属离子螯合剂提供针对所述致瘤细菌存活所依赖的至少一种金属离子的金属离子螯合能力。
本发明还提供金属离子螯合剂用于治疗治疗或预防选自卡波西肉瘤和肉样瘤的肿瘤的药物的应用。
在本发明的另一方面，提供用于治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的方法，其包括将有效剂量的金属离子螯合剂施用给需要这样的治疗的人或动物，其中所述金属离子螯合剂提供针对所述致瘤细菌存活所依赖的至少一种金属离子的金属离子螯合能力。
注意到钙包被在宽范围的致瘤细菌上的存在，我们发现，在这样的情形中，为了使得细菌细胞能够受到螯合剂的攻击，所述螯合剂具有针对肿瘤细胞存活必需的一种或多种金属离子的螯合能力——诸如Mg2+，Fe2+，Fe3+，Cu2+，Zn2+，Mn2+，Ni2+，和Se2+，其可以便利地叫作“营养”金属离子，应用吸附在致瘤细菌膜上的基于钙的包被中存在的钙的螯合剂也是必需的。必要地，为了攻击支持肿瘤生长的铁离子依赖型细菌，还应用具有针对铁离子的螯合能力的螯合剂。适宜的钙离子螯合剂是本领域内公知的，并且其中包括EDTA。
因此，在本发明的另一方面，提供至少一种金属离子螯合剂的应用，用于制备治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的药物，其中所述金属离子螯合剂提供针对钙离子和针对所述致瘤细菌存活所依赖的至少一种金属离子的金属离子螯合能力。
在本发明的另一方面，提供用于治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的方法，其包括将有效剂量的至少一种金属离子螯合剂施用给需要这样的治疗的人或动物，其中所述至少一种金属离子螯合剂提供针对钙离子和针对所述致瘤细菌存活所依赖的至少一种金属离子的金属离子螯合能力。
原则上可以应用提供两种或多种上述必需的或必要的要求的单一的螯合剂。实践中，尽管我们发现不同的螯合剂具有针对不同的金属离子的不同的螯合能力或强度，并且通常必要应用两种或多种不同的螯合剂，其中针对各种不同的金属离子靶点的螯合能力被最大化到更大的或更小的程度。
注意到上述内容，发现8-羟基喹啉具有特别广谱的活性，除了钠、钾和钙以外，以高程度的有效性螯合大部分金属离子(包括铁离子)。因此，有必要将这种螯合剂与次级钙离子螯合剂组合应用。适宜的钙离子螯合剂是本领域公知的，并且其中包括EDTA。
通过提供去除可以便利地称为靶点金属离子的各种金属离子的金属离子螯合剂，可以增加本发明的组合物的有效性。因此，关于攻击细菌细胞需要的基本“营养”金属离子，优选地应用可以与选自下列各项的多种金属离子形成螯合物的金属离子螯合剂Mg2+，Fe2+，Fe3+，Cu2+，Zn2+，Mn2+，Ni2+，和Se2+。
似乎主要营养金属离子螯合剂的至少部分作用是通过用主要螯合剂将肿瘤细胞包被，因而有效地遏制细菌。还似乎主要的螯合剂对于似乎控制肿瘤生长的铁离子依赖型细菌具有相似的遏制作用。
主要的和次要的螯合剂之一或两者还将螯合细胞间介质的自由离子，使得它们不能支持细菌生长和发育。然后，对于铁离子调控的细菌所得到的损伤将诱导肿瘤开始缩小。在一段时间期间持续应用本发明的螯合化合物组合物，这将持续地不给铁离子调控的和多型的致瘤细菌提供任何食物，直到它们完全地消除。
本发明的螯合化合物组合物的另一个显著益处是它们包被肿瘤区域的神经受体，并且因而减少患者所经受的疼痛。这种作用还似乎进一步增强肿瘤或癌症疾病的治疗效力。
优选的螯合剂可以螯合各种不同的金属离子，并且因而通过多重的、直接的和间接的途径攻击致瘤细菌。更具体地，对于所用的螯合剂，优选与选自Mg2+，Fe2+，Fe3+，Cu2+，Zn2+，Mn2+，Ni2+，和Se2+的多种金属离子形成螯合物。已经发现8-羟基喹啉具有特别广谱的活性，除了钠、钾和钙，其螯合大多数金属。
优选地，主要“营养”金属离子螯合剂是异极性化合物，其包括至少一个不饱和的杂环六元环，其中至少一个杂原子部分作用为氢受体，并且其中所述化合物还包括至少一个氢供体部分，便利地为羟基，所述异极性化合物不具有这样的取代，即，所述取代本身或与其它取代一起产生这样的空间阻碍和/或使得所述分子呈碱性或酸性，或者改变分子的空间几何，以防止一个异极性化合物分子的氢供体和受体部分与另一所述的异极性化合物分子的氢供体和受体部分的相互作用。
通常，优选的“营养”金属离子螯合剂是杂芳基化合物，其杂环结构中具有至少1个氮，并且在环结构上具有至少1个羟基取代，以便共同提供螯合功能。优选的金属离子螯合剂选自任选取代的2，3-二羟基吡啶；4，6-二羟基嘧啶；2-喋啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羟基喹喔啉；2，4-喋啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-吩嗪醇，并且最优选的是8-羟基喹啉。8-羟基喹啉具有与特别宽范围的不同的金属离子形成金属螯合物的优势。
本发明的另一方面，提供用于内部、外部或注射应用的药物组合物，在其药用载体，优选地为基于水性的载体中，其包括所述主要的和次要的螯合剂。适当的基于水性的载体通常还包括中间稀释剂，湿润剂，需要的话增稠剂，和理想地，pH控制剂。所述组合物通常以液体、凝胶或糊剂的形式，并且通常将包括0.0031％-0.20％w/w，优选地0.02-0.1％w/w的(主要的和次要的)螯合剂，这取决于其中所用的具体的施用途径。
在人的情形中，为了控制在胃、肝和肠的肿瘤，便利地，所述组合物以每剂5mls的比例每天服用2次。维持这一剂量，直到癌性肿瘤开始缩小，并且然后最终消失。对于喉癌，服用在一杯水中的10mls水性混合物，并且然后用其漱口。
为了控制分离的肿瘤，然后理想地(desirably)将螯合剂组合物直接注射到肿瘤中。取决于肿瘤的具体位置，在适当的扫描仪的辅助下，可以有利地通过遥控方式进行注射，以确保将所述混合物注射到适当的区域。备选方案是安装一种灌输或注射泵，其将以预定的时间间隔将螯合溶液在需要的时间期间分配到肿瘤中。注射或给药的期间通常通过对肿瘤的适当监测而确定，以确保肿瘤正在缩小。
在外部肿瘤的情形，诸如人类的卡波西肉瘤、开口肿瘤(open toptumours)、盲瘤(blind tumours)或者动物中相似的肿瘤和在马中流行的肉瘤，使用营养糊状制剂是有利的。营养比例取决于肿瘤在机体的位置，和它是开口的还是盲瘤，后者需要基本上更高的剂量比例，即使然后只获得一般的成功。对于开口肿瘤，诸如肉瘤，糊状制剂通常每天应用2次，持续几天，典型地为10天。在6-8周内，我们发现肉瘤消失了，只在它们曾经存在的皮肤上留下小的肿块。
在口腔瘤的情形中，例如，齿龈瘤，有利地应用擦到受影响的位点的糊状制剂，便利地每天2次。
应该理解，本发明的其它成分的选择可能受到金属离子螯合剂的性质的限制。因此，例如，由于优选的金属离子螯合剂8-羟基喹啉通常在水性溶液中是不溶的，或者是极难溶的。基于8-羟基喹啉组合物的水性溶液可以通过应用中间溶剂，诸如多元醇，包括乙二醇，优选地丙二醇、丙三醇、或山梨糖醇，和湿润剂而制备。本领域的技术人员应该理解，可以应用的宽范围的湿润剂是可以获得的，其将给予所述金属离子螯合剂在乙二醇中的溶解性，其中包括聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60和T80(多乙氧基醚(Polysorbate))，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(Symperonic91/8，或更优选地，Symperonic 91/6)。
应该理解，可以应用基于水性的组合物的各种成分的不同比例，其取决于所用的金属离子螯合剂的溶解性，需要的终浓度等。一般地，我们发现所用的湿润剂的用量相对敏感。在中间溶剂(乙二醇等)的情形，一旦列出足以将所述金属离子螯合剂溶于水的需要的最小用量，那么，这种中间溶剂的用量可以很容易地进一步增加，尽管这样做通常没有特别的益处。
有利地，为了确保组合物的碱性pH，最优选地，保证在9.2-9.4区域的pH，还包括pH控制剂。pH控制剂可以只是KOH或NaOH。但是，优选地，应用EDTA，其便利地以二钠或四钠盐的形式。
在8-羟基喹啉的情形中，我们已经发现，可以用于适于用来治疗肿瘤的本发明的基于液体、水性溶液的组合物的适宜的比例，将通常具有下述组合物成分重量主要螯合剂(8-羟基喹啉) 1份次要螯合剂(EDTA)0.1份湿润剂 4+/-5％份稀释剂 至少20，优选40去离子水获得需要的终浓度所需要的pH控制剂(DSEDTA或TSEDTA)获得pH 9.2-9.4所需本发明其它优选的特征和优点将出现在下述详细的实例中，其通过举例说明一些优选实施方案的方式给出。
实施例1-制备浓缩物的方法将10gm 8-羟基喹啉(主要螯合化合物)和0.5克乙二胺四乙酸(次要螯合化合物)，与200克选自丙二醇、丙三醇和山梨糖醇的水溶的非水性稀释剂一起，在70摄氏度溶于50克湿润剂中，所述湿润剂选自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60和T80(多乙氧基醚)，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(Symperonic 91/6)。溶液一旦形成，加入更多量的乙二醇或丙三醇或山梨糖醇稀释剂，以制成500克的溶液，并且然后冷却，制成含有2.10％主要和次要螯合化合物的500g浓缩物。
实施例2-制备口服组合物取用1份实施例1的2.1％螯合浓缩物，并且在159份去离子水中稀释，然后，通过添加乙二胺四乙酸四钠，而将这一组合物的pH调节到pH9.2/9.4。这一制剂的强度是131.25ppm的螯合化合物，制成含有656微克的5mls的每份剂量。
这种组合物的适当的剂量比例是每天10mls，每天消耗1312微克的螯合化合物，基于70kg的平均成年人体重，这一剂量比例对应每kg体重大约18.75微克。
实施例3-制备注射组合物取用1份实施例1的2.1％螯合浓缩物，并且在319份去离子水中稀释，然后，通过添加乙二胺四乙酸四钠，而将这一组合物的pH调节到pH9.2/9.4。这一制剂的强度是62.5ppm的螯合化合物，制成含有312.5微克的5mls的每份注射量。
基于每天2次注射，每次5mls，这将提供每天625微克螯合化合物的剂量比例，基于70kg的平均成年人体重，这一剂量比例对应每kg体重大约8.93微克。
这种溶液可以便利地通过安置在人体外部或内部的灌输泵而施用，通过外部电子部件控制给药频率和时间，在这种方法中，这种给药是自动的，并且速度和频率可以在外部控制。
实施例4-制备用于外部肿瘤的糊剂取用1份实施例1的2.1％螯合浓缩物，并且在9份去离子水中稀释。然后，以2％的比例加入适当的增稠剂，通常是Amaze XT，以制成粘性糊剂，然后，通过添加乙二胺四乙酸四钠(TSEDTA)，而将这一组合物的pH调节到pH 9.2/9.4。
这种糊剂的应用取决于肿瘤和涉及的人，但是每次应用时，糊剂层应该至少2-3mm厚。有必要保持在肿瘤上的糊剂湿润，因此，如果有必要，将适当敷裹或遮盖物(便利地，以一次性布材料形式)置于用塑料膜缠绕的区域，以防止糊剂变干。
实施例5-治疗马肉瘤典型地，这些存在于腿和身体的褶皱处，并且在这种情形中，当每天应用2次时，所述糊剂倾向于保持湿润。典型地，治疗持续10天的期间。
权利要求
1.金属离子螯合剂的应用，其用于制备治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的药物，其中所述金属离子螯合剂提供针对所述致瘤细菌存活所依赖的至少一种金属离子的金属离子螯合能力。
2.金属离子螯合剂的应用，其用于制备治疗或预防选自卡波西肉瘤和肉样瘤的肿瘤的药物。
3.按照权利要求1或权利要求2的应用，其中所述金属离子螯合剂与具有针对钙离子的螯合能力的钙离子螯合剂一起应用。
4.按照权利要求1-3中任一项的应用，其中所述金属离子螯合剂是异极性化合物，其包括至少一个不饱和的杂环六元环，其中至少一个杂原子部分作用为氢受体，并且其中所述化合物还包括至少一个氢供体部分，所述异极性化合物不具有这样的取代，即，所述取代本身或与其它取代一起产生这样的空间阻碍和/或使得所述分子呈碱性或酸性，或者改变分子的空间几何，以防止一个异极性化合物分子的氢供体和受体部分与另一所述的异极性化合物分子的氢供体和受体部分的相互作用。
5.按照权利要求1-4中任一项的应用，其中所述金属离子螯合剂是杂芳基化合物，其环结构中具有至少1个氮，并且在环结构上具有至少1个羟基取代，以便共同提供螯合功能。
6.按照权利要求5的应用，其中所述金属离子螯合剂选自任选地取代的2，3-二羟基吡啶；4，6-二羟基嘧啶；2-喋啶醇；2，4-喹啉二醇；2，3-二羟基喹喔啉；2，4-喋啶二醇；6-嘌呤醇；3-菲啶醇；2-菲咯啉醇；2-吩嗪醇，和8-羟基喹啉。
7.按照权利要求6的应用，其中所述金属离子螯合剂是8-羟基喹啉。
8.按照权利要求1-7中任一项的应用，其在所述组合物中包括湿润剂。
9.按照权利要求8的应用，其中所述湿润剂选自聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯T20，T40，T60和T80(多乙氧基醚)，和C9-C11脂肪醇乙氧基化合物(包括Symperonic 91/8，和Symperonic 91/6)。
10.按照权利要求1-9中任一项的应用，其中所述组合物含有中间溶剂，其在所述组合物中为非水性水溶性溶剂的形式。
11.按照权利要求10的应用，其中所述中间溶剂是多元醇。
12.按照权利要求11的应用，其中所述中间溶剂选自单乙二醇，丙二醇，丙三醇，和山梨糖醇。
13.按照权利要求1-12的应用，其中在所述组合物中包括增稠剂。
14.按照权利13的应用，其中所述增稠剂是羟丙基纤维素增稠剂。
15.按照权利要求13的应用，其中所述增稠剂是脱氢黄原胶增稠剂。
16.按照权利要求1-15的任一项的应用，其在所述药物中包括1份重量的8-羟基喹啉，4±5％份重量的湿润剂，至少20份重量的二元醇，和水。
17.按照权利要求1-16的任一项的应用，其中所述组合物是液体、喷雾剂、膏剂或糊剂的形式。
18.按照权利要求1-17中任一项的应用，其中所述金属离子螯合剂在组合物中以0.0031％-0.20％w/w的螯合剂的浓度存在。
19.按照权利要求18的应用，其中所述金属离子螯合剂在组合物中以0.02-0.1％w/w的螯合剂的浓度存在。
20.按照权利要求1-19中任一项的应用，其中所述组合物包括pH控制剂，以使得所述组合物具有7.5-10范围的pH。
21.按照权利要求20的应用，其中所述组合包括pH控制剂，以使得所述组合物具有9.2-9.4范围的pH。
22.按照权利要求1-21中任一项的应用，其中所述钙离子螯合剂包括EDTA。
23.一种治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的方法，其包括将有效剂量的金属离子螯合剂给用给需要这样的治疗的人或动物，其中所述金属离子螯合剂提供针对所述致瘤细菌存活所依赖的至少一种金属离子的金属离子螯合能力。
24.一种治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的方法，其包括将有效剂量的至少一种金属离子螯合剂施用给需要这样的治疗的人或动物，其中所述至少一种金属离子螯合剂提供针对钙离子和针对所述致瘤细菌存活所依赖的至少一种金属离子的金属离子螯合能力。
全文摘要
本发明提供金属离子螯合剂用于制备治疗或预防细菌介导的癌性肿瘤的药物的应用，其中所述金属离子螯合剂提供至少一种金属离子的金属离子螯合能力，所述致瘤细菌依赖所述的金属离子而生存。本发明还提供用于治疗或预防肿瘤的方法。
文档编号A61P31/00GK101031301SQ200580030893
公开日2007年9月5日 申请日期2005年7月15日 优先权日2004年7月15日
发明者R·泰勒 申请人:爱克加股票上市公司
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