用于控制的碳水化合物消化的联合治疗的制作方法
专利名称：用于控制的碳水化合物消化的联合治疗的制作方法
用于控制的碳水化合物消化的联合治疗 对相关申请的交叉参照
本申请要求享有2004年9月14日提交的、序号为60/610,126的
美国申请的优先权。
描述
a葡糖苷酶抑制剂是抑制消化酶如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和 a-糊精酶，以减少淀粉和糖消化的化合物。这些酶催化肠内的二糖分
解成单糖。通过减緩此过程，a葡糖苷酶抑制剂降低急性进餐后高血 糖。a葡糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖 (N-l(l，3-二羟基-2-丙基)井冈霉醇胺(valiolamine)及其N-取代的衍生 物(参见，例如U.S.5,004,838)， N-取代的假氨基糖(参见，例如US 4,595,678))。
阿卡波糖是一种小肠内葡糖苷酶类酶的抑制剂，也是胰脏a淀粉 酶的抑制剂。阿卡波糖是0-4，6-二脱氧-4-[(lS，4R，5S，6S)-4，5，6-三羟基 -3-(幾曱基)-2-环己烯-l-基氨基I-a-D-吡喃葡萄糖基-(l + 4)-0-a-D-吡 喃葡萄糖基(1 4) - D -吡喃葡萄糖。该抑制剂可以通过游动放线菌属 (Actinoplanes)物种的发酵得到(参见德国专利说明书2，209，832，德国 专利说明书2,209,834、德国专利说明书2，064，092)，而且可以从发酵 肉汤中分离。已经描述了为此目的的纯化方法(参见德国专利说明书 2,347,782和德国专利说明书2,719,912)。 U.S.4，904，769描述了制备阿 卡波糖的高度纯化制剂的方法。还参见，例如U.S. 6,150,568。
通过抑制葡糖苷酶，阿卡波糖延緩复合碳水化合物的消化和随后 葡萄糖的吸收，导致餐后的血糖浓度较小的升高。阿卡波糖可以降低 餐后葡萄糖(PPG)高峰。然而，阿卡波糖和其他a葡糖苷酶抑制剂可 能具有副作用，包括气胀和腹部疼痛。阿卡波糖治疗具有胃肠(GI)副作用，包括胃肠气、腹部疼痛和腹 泻。该副作用是很多患者经历过的，特别是在治疗开始和较高剂量时。 当过量的未消化的碳水化合物进入小肠的下部，不被下肠中的酶完全 分解，因而被细菌代谢，产生二氧化碳时，很可能引起该副作用。
通过以低剂量开始并緩慢逐步增高剂量，可以调节副作用至某种 程度，例如在数月的过程中。此外，至少某些副作用可以随时间减退， 因为患者的肠下部的内源性酶水平被上调，导致较少的碳水化合物可 被肠菌群利用。该副作用的严重性减轻，不影响阿卡波糖的功效，因 为摄入的碳水化合物仍然被延緩进入血流。进一 步减轻副作用将緩解 社交和身体的不适，例如在阿卡波糖剂量正逐步增高的间隔(在患者 处于期望的剂量前，可以跨数周至数月的间隔)的期间内。通过提高 顺应性，在"打算治疗，，的基础上，减轻副作用也可以改善阿卡波糖的 功效。
在此公开的是减轻a葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖或另外的抑
制碳水化合物降解例如(X-葡糖苷酶活性的药剂)的副作用的多种方法。
该方法通常包括给予a葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖或其他的a葡 糖苷酶抑制剂)，例如有效量的抑制剂，例如与第二药剂联合。例如， 笫二药剂减少肠气的形成或严重性。
可使用阿卡波糖或其他的a-葡糖苷酶活性抑制剂，例如，与第二 药剂联合治疗或预防代谢紊乱，例如代谢综合征(例如，X综合征)、 肥胖症、糖尿病等。如本文所用的"代谢紊乱"指的是其中本领域技术 人员将检测到受试者体内的生理学变化的紊乱，该生理学变化改变了 至少 一种物质例如碳水化合物或脂肪的代谢。
代谢综合征(例如，X综合征和综合征有关的胰岛素抗性)表现在 存在一组代谢危险因素的患者中。这些因素包括中央性肥胖(过量的 脂肪组织处于腹部及其周围)、致动脉粥样化的血脂障碍(dyslipidema ) (血脂肪失调一主要是高甘油三酸酯和低HDL胆固醇一其促进动脉壁 上斑块的集结)；胰岛素抗性或葡萄糖耐受不良(例如，身体不能适当 地使用胰岛素或血糖)；血栓形成前(prothrombotic)状态(例如，血液中的高血纤蛋白原或纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂[-l)；升高的血 压(130/85 mmHg或更高)；以及促炎症状态(例如，血液中升高的高灵 敏度C反应蛋白)。超重/肥胖症、身体不活动和遗传因素可以促进该 综合征。患有代谢综合征的人有增加的患冠心病、与动脉壁上斑块增 加有关的其他疾病(例如，中风和外周血管疾病)和2型糖尿病的风险。 代谢综合征可以是与胰岛素抗性紧密相关。
在一个实施方案中，代谢紊乱是糖尿病，例如2型糖尿病。例如， 患者可以是正常的(例如，相对于血糖水平)，其葡萄糖耐量降低(IGT), 所谓的前糖尿病受试者或糖尿病受试者。患者具有空腹高血糖，例如， 在其它方面不具有糖尿病特征并具有100-125 mg/dL的空腹葡萄糖水 平的患者。
本发明提供了治疗和预防糖尿病的方法。糖尿病的实例包括胰岛 素依赖型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病。例如，该方法包括给予患 有糖尿病或处于糖尿病危险的患者本文所述的化合物。在一些实例中， 患者可以由于具有葡萄糖耐量降低(IGT)或空腹高血糖而被鉴定为处 于发展糖尿病的危险。
例如，本文所述的化合物(例如，a葡糖苷酶抑制剂)可以用治疗有 效量给予受试者来降低糖异生，改善糖血(glycemic)控制(例如，较低 空腹血糖)或使胰岛素敏感性正常化。该化合物可以给予遭受糖尿病或 肥胖症的受试者。
胰岛素依赖型糖尿病(l型糖尿病)是一种自身免疫性疾病，其中胰 岛炎导致胰脏的J-细胞的破坏。在l型糖尿病临床发作时，相当数量 的产生胰岛素的P细胞被破坏，仅有15%-40%仍能够产生胰岛素 (McCulloch等人，1991年，Diabetes 40:673-679)。 P细胞衰竭导致对 每日胰岛素注射的终身依赖以及暴露于该疾病的急性和晚期并发症。
2型糖尿病是一种葡萄糖体内稳态受损的代谢疾病，特征在于血 糖过高或高血糖，作为表现为胰岛素抗性的缺损的胰岛素作用、缺损 的胰岛素分泌或两者的结果。患有2型糖尿病的患者具有与胰岛素抗 性和/或受损的胰岛素分泌有关的异常碳水化合物、脂质和蛋白质代谢。该疾病导致胰脏的P细胞破坏和最后绝对的胰岛素缺乏。无胰岛 素时，血液中存在高葡萄糖水平。高血液葡萄糖的长期效应包括失明、 肾衰竭和至这些部位的不良血液循环，其可以导致脚和踝切除。在防 止患者达到这样的严重性中，早期检测是关键。大多数患有糖尿病的
患者患有非胰岛素依赖型糖尿病，目前被称为2型糖尿病。
阿卡波糖或其他的a-葡糖苷酶活性的抑制剂可以与第二药剂联合 使用，来治疗或预防大血管障碍，例如动脉粥样硬化、中风、外周血 管疾病、心肌梗塞和肾血管疾病。例如，该方法可以用于多种受试者， 例如用于正常受试者，用于具有该障碍的遗传诱因的受试者或用于具 有显示该障碍的症状或医疗史的受试者，例如，患过心脏病发作的受 试者或被诊断为具有该障碍的受试者。
在一个方面，该公开的特征在于一种方法，它包括向受试者给 予与减少肠气的生成或严重性的第二药剂联合的抑制碳水化合物降解 (例如，糖酶活性)的第一药剂。该方法可以调节受试者胃肠道中碳水 化合物的使用。典型地，受试者是人类受试者。典型地，第二药剂是 以使得第二药剂优先在肠的特定部位如回肠中起作用的方式给予的。
如本文所用的"联合给予"指的是两种或更多种药剂在相同的时间 或在一个间隔内给予受试者，以便存在每种药剂对患者作用的重叠。 优选地，第一药剂和第二药剂的给予被间隔十分靠近，以便取得组合 效应。间隔可以是几分钟、几小时、几天或几周的间隔。通常，该药 剂在受试者中是同时可生物利用的，例如可检测的。第一药剂和第二 药剂可以以任一顺序给予。在一个优选的实施方案中，至少所述药剂 之一，例如笫一药剂的给予，是在另一种药剂例如第二种药剂的给予 的几分钟、1、 2、 3或4小时内，或者甚至是1天或2天内进行的。 在一些情况下，联合可以取得协同结果，即，大于加和的结果，例如 比加和结果大至少20、 50、 70或100%。
对于某些实施方案而言，把两种药剂配制在一起是特别有利的， 例如，在单个药丸(例如，片或凝胶)中。提供适度剂量(例如，用于成 人或儿童)的单个药丸的使用可以提高顺应性和易于给予。在一个实施方案中，第一药剂和第二药剂是在相同时间给予的。 例如，第一药剂和第二药剂是共同配制的。在另一个实施方案中，第 一药剂和第二药剂是在不同的时间给予的。例如，第一药剂在进餐之 前或之中给予，例如，用最初的一口食物，第二药剂可以在进餐之后 给予。
第一药剂和第二药剂可以结合每餐一起给予，例如每餐之前，例
如每日约2、 3或4次，或者按需或以有规律的间隔。
在一个实施方案中，第一药剂是葡糖苷酶例如a-葡糖苷酶的抑制
剂。在一个实施方案中，第一药剂是阿卡波糖或相关的化合物。 例如，第一药剂包括
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各个RM虫立地是H、 C,-C6烷基、C(0)W或芳基烷基； R2是CVC6烷基；
各个W独立地是d-C6烷基或芳基， 各个X、 Y和Z独立地是NR"或O;并且 各个R"虫立地是H、烷基或芳基烷基。
在一些优选的实施方案中，X是NR4，例如NH。在一些优选的 实施方案中，Y和Z是O。在一些优选的实施方案中，至少3个R1 部分是H，例如每个W是H。在一些优选的实施方案中，W是甲基。
优选烷基部分的实例包括，曱基、乙基和丙基。优选的芳基烷基 部分的实例包括千基和苯乙基。优选的C(O)R3部分的实例包括乙酰 基。
术语"烷基，，指的是烃链，其可以是直链或支链，包含标明的碳原 子数。例如，d-d。表明基团在其中可以具有1-10个(包含端值在内) 碳原子。术语"芳基烷基"指的是用芳基取代的烷基。术语"芳基"指的 是6-碳的单环、10-碳的二环或14-碳的三环的芳香环系，其中各个环的0、 1、 2、 3或4个原子可以被取代基取代。芳基基团的实例包括苯 基、萘基等等。
在一个实施方案中，第一药剂是伏格列波糖。伏格列波糖(一种 二糖)是肠a-葡糖苷酶抑制剂。
在一个实施方案中，第一药剂是米格列醇。米格列醇是脱氧野艽 霉素衍生物，而且在化学上称为pR-C2a，邓，"，Sp)卜l-。-羟乙基)-2-(羟 曱基)-3，4，5-哌啶三醇。其可以制得白色至浅黄色的粉。分子量为207.2。 米格列醇溶于水，具有5,9的pKa。实验式是C8H17NOs。
在另一个实施方案中，第一药剂是从天然存在来源如五层龙属植 物(例i口，五层龙、网状五层龙(Sfl/ac/fl rC.cw/"/")或5Vjr/flc/tf oA/owg")
中提取的化合物。例如，第一药剂是
<formula>formula see original document page 11</formula>或
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(kotalanol)。这些化合物是代表性的天然存在的a葡糖苷酶抑制 剂。在其他实施例中，化合物可以是从锡兰肉桂、木波罗、心叶青牛
或花榈木中提取的化合物。在一个实施方案中，第二药剂包括消化碳水化合物的酶。可以给 予众多不同的第二药剂，例如，消化碳水化合物的酶的混合物。示例
性的酶包括a半乳糖苷酶、a葡糖苷酶和p葡糖苷酶。典型的实例是 BEANO 。
在另一个实施方案中，第二药剂包括或可以是消泡剂，例如二曱 硅油。示例性的消泡剂是不被肠吸收的消泡剂。
第二药剂可以配制成优先地传送第二药剂至结肠的远侧部位。例 如，第二药剂可以配制为延时释放的组合物或部位依赖性释放的组合 物。部位依赖性释放组合物的实例包括pH敏感性制剂和酶触发的制 剂。在一个实施方式中，第二药剂通过肠溶性胶嚢化进行配制。
受试者可以是具有正常或异常特征的受试者，例如相对于代谢特 征，例如正常或异常的葡萄糖耐量。例如，受试者可以具有正常的血 糖反应。在另一个实施例中，相对于标准，受试者是葡萄糖不耐受的， 或具有IGT。在另一个实施例中，受试者具有糖尿病或者有患糖尿病 的危险，例如II型糖尿病。在还另一个实施例中，受试者患有大血管 障碍或代谢紊乱或有患大血管障碍或代谢紊乱的危险。受试者通常是 人，例如成人或儿童。
在另一个方面，该公开的特征在于一种向受试者给予阿卡波糖的 方法。该方法包括向受试者给予与减少肠气的形成或严重性的药剂 联合的阿卡波糖，该药剂是以使得该药剂优先在肠或结肠内起作用的 方式给予的。
减少肠气的形成的药剂的实例包括消化碳水化合物的酶。可以给 予多种不同的第二药剂，例如，消化碳水化合物的酶混合物。示例性 的酶包括a半乳糖苷酶、a-葡糖苷酶和P-葡糖苷酶。减少肠气严重性 的药剂的实例包括消泡剂，例如二甲硅油。
所述药剂可以配制成优先地传送该药剂至结肠的远侧部位。例如， 该药剂被配制为延时释放的组合物或部位依赖性释放的组合物。部位 依赖性释放组合物的实例包括pH敏感性制剂和酶触发的制剂。在一 个实施方式中，第二药剂通过肠溶性胶嚢化进行配制。在一个实施方案中，减少肠气的形成的药剂是在餐后给予，而阿 卡波糖是在餐前给予。
在另一个方面，该公开的特征在于一种向受试者给予阿卡波糖的
方法。该方法包括向受试者给予与消泡剂联合的阿卡波糖。受试者 可以在每次主餐之前给予阿卡波糖和消泡剂，间隔为例如至少10、 20、 30或50天。在一个实施方案中，阿卡波糖的剂量在间隔的期间内， 例如，在开始的30天内以一个或多个增量增加。在一个实施方案中， 消泡剂的剂量在间隔的期间内，例如在开始的30天内以一个或多个减 量减少。在间隔例如给予阿卡波糖和消泡剂的开始30天之后，给予阿 卡波糖而不给予消泡剂。
在另一个方面，该公开的特征在于一种调节血糖水平的方法。该 方法包括向受试者给予与减少肠气的形成或严重性的药剂联合的阿 卡波糖，该药剂是以使得该药剂优先在肠或结肠内起作用的方式给予 的。
在另一个方面，该公开的特征在于一种治疗或预防糖尿病或与糖 尿病有关的障碍的方法。该方法包括向患有糖尿病、IGT或空腹高 血糖的受试者给予与减少肠气的形成或严重性的药剂联合的阿卡波 糖，该药剂是以使得该药剂优先在肠或结肠内起作用的方式给予的。
在另一个方面，该公开的特征在于一种治疗或预防大血管障碍例 如中风、心肌梗塞或外周血管疾病的方法。该方法包括向受试者给 予与减少肠气的形成或严重性的药剂联合的a葡糖苷酶抑制剂(例 如，阿卡波糖)，该药剂是以使得该药剂优先在肠或结肠内起作用的方 式给予的，借此改善了大血管障碍的至少一种症状或诱因。示例性的 药剂包括糖裂解酶(例如a-半乳糖苷酶或(5-葡糖苷酶)和消泡剂例如二 曱硅油。
在另一个方面，该公开的特征在于一种药物制剂，其包含抑制 a葡糖苷酶活性的第一药剂；和减少肠气的形成或严重性的第二药剂。 例如，第一药剂是阿卡波糖。第二药剂的实例包括糖裂解酶(例如，a-半乳糖苷酶或p-葡糖苷酶)、帮助气体从胃肠道排出的药剂或消泡剂。该制剂可以是液体、半固体或固体。实例包括片剂或凝胶剂。
a-半乳糖苷酶酶可以来自非人类生物，例如非哺乳动物的生物， 例如，来自黑曲霉(/^/^7/〃船rt/ger)。哺乳动物(例如人)、酶也 可以使用。示例性的组合物是BEANO ,是大约四种酶的混合物。示 例性的组分可以包括木糖醇、转化酶、柠檬酸二钠、明胶和山梨酸钟 中的一种或多种。
消泡剂可以是基于硅酮的消泡剂。示例性的消泡剂包括Dow Corning生产的ANTIFOAM FG-10TM，包含经-珪共聚物、疏水的填 充剂、有机硅酮表面活性剂、烃载体油和任选的硅油的组合物(参见， 例如US4，514，319),包含含有分散的疏水固体粒子的矿物油、含疏水 性二氧化硅的流体烃油的组合物(参见，例如US 3,714,068);包含含有 分散的疏水性二氧化硅的聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的组合物(参见，例 如US 3,959,176);包含含有作为疏水剂的烷氧基硅氯化物的非硅酮水 不溶性的聚亚烷基的组合物(参见，例如英国专利号1,166,877);包含 在有机液体中细粉碎的聚烯烃聚合物或聚酯的组合物(参见，例如 U.S.3,705，859);包含硅油-二氧化硅复合物和有机硅酮化合物的组合物 (参见，例如US 3,691,091);以及包含与硅油和二氧化硅结合的硅酮-二醇共聚物的组合物(参见，例如US 3,865,544)。 US 5，458,886描述了 一些有用的消泡剂，包括含二氧化钛的消泡剂。该制剂还可以包含硅 酸锔和水溶性聚附麦芽糖-糊精合剂中的一种或多种。参见，例如US 5,073,384。
消泡剂可以包括，例如92-98重量百分比的一种或多种聚二曱基 硅氧烷和2-8重量百分比的高表面积二氧化硅(至少50 mVg)的混合 物。
示例性的消泡剂是二甲硅油。二甲硅油被描述在NATIONAL FORMULARY, 第 14 版，American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., 1975，笫648页中，为不小于93%和不大于99 %的 二甲基聚硅氧烷和不小于4%和不大于4.5%的二氧化硅的混合物。二 曱硅油的其他特征描述在上述提及的出版物的指出的页上，所述内容在此并入作为参考。二曱基聚硅氧烷有时被称为聚硅氧烷或有机聚硅 氧烷。还可以使用相关的混合物，例如聚二甲基硅氧烷和高表面积二 氧化硅的另一种混合物。
二甲硅油可以相对于第一药剂(例如，阿卡波糖)的不同比例存在，
例如基于重量比重量为约10:1至2:1或1:1或约1:2至1:7。
在一个实施方案中，制剂配制为片剂、凝胶或适于摄取的其他形 式。例如，第一药剂和第二药剂在片剂里面是相互分开的。第二药剂 可以包含于内层，第 一药剂可以包含于外层。该制剂可以包含10-20 mg (例如，约12.5mg)、 20-40 mg(例如，约25 mg)、 40-65 mg(例:i口，约 50 mg)或者80-120 mg(例如，100mg)的第一药剂。US 5,456,920描述 一种生产片剂的示例性方法。
在另一个方面，该公开的特征在于一种药物制剂，其包含控释 制剂中的糖裂解酶。例如，该酶具有a半乳糖苷酶活性。该酶可以是 晶体的形式和/或者可以是交联的。在一个实施方案中，该酶在肠溶衣 包衣、pH敏感性制剂或延时释放制剂中。在一个实施方案中，该酶 是突变的酶，相对于野生型具有改变的pH敏感性特征。在一个实施 方案中，该酶被配制为酶原。
在另一个方面，该公开的特征在于一种试剂盒，它包含包含抑 制a葡糖苷酶活性的第一药剂，例如阿卡波糖的药物组合物和包含减 少肠气的形成或严重性的第二药剂(例如， 一种或多种碳水化合物消化 酶或二甲硅油)的药物组合物。在另一个方面，该公开的特征在于一种 试剂盒，其包含多个隔室，各个隔室包含一个或多个单位的药物组 合物。该多个隔室的第一子集包含多个单位的第一剂量的组合物，并 且该多个隔室的第二子集包含多个单位的第二剂量的组合物。药物组 合物包含抑制碳水化合物消化的第 一 药剂和减少肠气的形成或严重性 的第二药剂。
药物组合物中活性成分的剂量可以参考各自活性成分的推荐剂量 进行适当地确定，而且可以根据接受者、接受者的年龄和体重、目前 的临床状况、给药时间、剂型、给药方法和活性成分的组合等因素适当地选择。给药的频率可以是每日约1、 2、 3或4次。根据接受者、 接受者的年龄和体重、目前的临床状况、给药时间、剂型、给药方法 和活性成分的组合等因素，可以适当地选择药物组合物中活性成分的 比例。例如，相对于1重量份的化合物或其盐，伏格列波糖可以通常 约0.0001-0.2重量份，例如约0.001-0.02重量份的比例使用。
优选给予阿卡波糖，以便其减少结肠近侧部分的碳水化合物降解， 例如葡糖普酶活性。然而，保持消化结肠远侧部分的碳水化合物(例如， 使用葡糖苷酶活性)的能力是有用的。因此，在结肠的远端碳水化合物 将较少被细菌菌群利用。
第一药剂(例如，减少碳水化合物降解的药剂，例如阿卡波糖)和/ 或第二药剂可以配制成多种形式来分别或联合地控制该药剂的 一种或 两种的释放。第二药剂可以是减少肠气的化合物(例如，商业上可购得 的化合物)。特别的实例包括BEANO⑧和二甲硅油。
可以使任何制剂适合用于配制笫一药剂和第二药剂之一或两者。 例如，可以使以下专利文献中描述的制剂之一如此适合US4，863，744 描述了传送药物至pH大于3.5的所选使用环境的传递系统，例如， 胃之后的胃肠区域。US 2004-0062804描迷了调释剂型，包括用于二 甲硅油的緩慢释放形式。US 2003-0108743描述了药物肠释放的方法。 US 5，637，319描述了用于药物传递至胃肠道的不同位点，包括肠或结 肠的下部的口服控释制剂。
在一个实施方案中，制剂包括肠溶包衣。US 5,840,332描述了传 送药剂至消化道远侧部分的示例性的制剂。传送系统允许传送至十二 指肠、空肠、回肠、升结肠、横结肠和降结肠作为药物传送的位点。 低的胃pH和胃酶的存在导致开发了肠溶性包衣。这样的包衣保护胃 粘膜不受药物刺激，并且保护药物免于因胃酶和/或低pH而失活。包 衣可以釆用选择性的不溶性物质制得。示例性的肠溶衣包括曱基丙烯 酸共聚物(EUDRAGITSTM)、邻苯二曱酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤 维素和苯乙烯马来酸共聚物(Ritschel， W. A., Angewante Biopharmazie, Stuttgart (1973)，第396-402页；Agyilirah, G. A.等人"Polymers for Enteric Coating Applications" in Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha， P. J. ed.， CRC Press, (1991) Boca Raton,第39-66页)。
在一个实施方案中，第二药剂是蛋白质，例如葡糖苷酶或半乳糖 苷酶。该蛋白质可以晶体的形式、交联的形式或其组合提供。例如， US 6,541,606描述了一种示例性的稳定的蛋白质晶体制剂。另一个示 例性的方法是交联的酶晶体技术。参见，例如，N.L.St. Clair等人， J. Am. Chem. Soc.， 114，第4314-4316页(1992)和PCT/US91/05415。 交联的酶晶体在通常与酶功能不兼容的环境中可以保持其活性。这样 的环境包括延长的对蛋白酶、有机溶剂、高温或极端的pH的暴露。 在这样的环境中，交联的酶晶体仍然是不溶的、稳定的和活性的。
一般地，通过用适当的水性溶剂或含合适的结晶剂如盐或有机溶 剂的水性溶剂化合蛋白质成结晶，得到晶体。溶剂与蛋白质化合，而 且可以在试验确定的温度下经受搅拌，所述温度适于引起结晶并且是 维持蛋白质的活性和稳定性所接受的。溶剂可以任选地包含共溶质如 二价阳离子、辅因子或离液剂以及緩冲剂物质来控制pH。试验确定 共溶质及其浓度的需要，以促进结晶。
可以平行或顺序使用可逆的交联剂进行交联。所得的交联蛋白质 晶体的特征在于反应性的多功能连接体，将触发剂作为分开的基团并 入其中。反应官能度参与使蛋白质中的反应性氨基酸侧链连在一起并 且触发剂由键构成，所述键可以通过改变周围环境中的一种或多种条 件(例如，pH、温度或热力学的水活性)而断裂。交联剂和蛋白质之间 的键可以是共价键或离子键或氢键。周围环境的变化致使触发剂键断 裂和蛋白质的分离。因此，当以这样可逆的交联剂交联的蛋白质晶体 内的交联断裂时，蛋白质晶体的分离开始并因此活性释放。交联晶体 中的蛋白质的示例性的交联剂被描述于US 6，541，606中。
蛋白质晶体或制剂本身可以被包封，例如，在聚合物包衣中形成 微球。将晶体悬浮于聚合物载体中，所述载体溶于有机溶剂中。聚合 物溶液可以是以这样的量存在，所述量提供约0.02-约20，优选约O.l-约2的蛋白质晶体和聚合物的重量比。蛋白质晶体可以与溶液中的聚 合物接触约0.5分钟至约30分钟的一段时间，优选是约1分钟至约3 分钟。
那样接触之后，晶体成为包衣的，并被称为新生的微球。当包衣 存在时，新生的微球大小增加。在一个优选的实施方案中，悬浮的包 衣的晶体或新生的微球与聚合物载体和有机溶剂一起转移至较大体积 的含有表面活性剂(称为乳化剂)的水溶液中。在该水溶液中，悬浮 的新生微球浸入水相，而有机溶剂从聚合物中蒸发或扩散。最后，达 到一点，其中聚合物不再溶解，并形成包封蛋白质晶体或制剂形成组 合物的沉淀相。在该过程硬化阶段中，乳化剂可以减少体系中物质的 不同相之间的界面表面张力。选择性地，如果包衣聚合物具有一些内 在的表面活性，则可以不需要加入单独的表面活性剂。示例性的乳化 剂包括聚(乙烯醇)、表面活性剂和可减少聚合物包衣的蛋白质晶体或 聚合物包衣的晶体制剂和溶液之间的表面张力的其他表面活性剂。
在一个实施方案中，晶体是包含至少一种或多种在BEANO⑧中存 在的酶的晶体。
实施例给予a-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)和碳水化合物裂解 酶(CCE)
a-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)可以与CCE联合给予，例如在开 始进餐时。可以给予该两种药剂来使补偿效应的可能性最小化，例如， 防止抑制剂灭活酶。可以使用延时释放制剂配制任一或两种药剂。例 如，该药剂可以配制成具有不同的释放特性，例如，以便该特性有利 于抑制剂在肠的上部或近侧结肠中释放，并且CCE在更下面的胃肠 道，例如在远侧结肠中释放。这种设计将促进阿卡波糖在肠的上部起 作用来延緩葡萄糖的吸收，以及CCE在肠的下部起作用来防止过量 的碳水化合物被肠细菌消化。在一个实施方案中，抑制剂被配制用于 典型释放而CCE被配制用于延时释放。
在另一个实施方案中，CCE被配制用于pH敏感性释放，例如， 这样直到CCE达到肠的下部特征性的特定pH水平，其才被释放或活化。释放可以由时间、pH、其他酶激活(即，CCE-型药剂将被限制， 直到下肠的酶或条件释放或激活它)、分子或丸剂上某些包衣的溶解等 触发。还可能的是使CCE突变以便酶活性更加pH敏感，例如，在 酸性pH下减少活性，但是在远側结肠较小酸性的pH下具有更大的 相对活性。在一个实施方案中，CCE是可从BEANO⑧得到的酶。
实施例给予a-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)+二甲硅油 二曱硅油或另一种消泡剂可以用于改善肠道内过量气体的影响。 消泡剂可以减轻胃或下肠的泡沫，例如，通过嗳气或排出胃肠气促进 气体的排出。二甲硅油和其他的消泡剂减少表面张力，因此破裂或破 坏气泡。例如，二甲硅油不被肠吸收，也未知具有不利的副作用，例 如，用条件或药疗法。二曱硅油可以在有规律或受控释放制剂，例如， 延时释放或pH依赖性释放制剂中。 实施例
一个实施方式的特征在于一种包括多个隔室的包装(例如，泡眼包
装)。每个隔室可以包括至少一个单位剂量的葡糖苷酶抑制剂(例如，
阿卡波糖)。隔室可以是有序的，例如，低剂量在包装中的一个区域中，
介质在另一个区域中，高剂量在第三个区域中。例如，隔室可以是连
续地呈现，例如，从左到右，再向下，或环状呈现，例如，顺时针方
向。隔室可以是这样组织的，以便顺序中较早的隔室具有低剂量(例如，
25mg)，整个序列中间位置的隔室具有笫二剂量(例如，50mg),在序
列后部的隔室具有第三剂量(例如，100 mg)。包装可以用于提供逐渐
增加的剂量的葡糖苷酶抑制剂。
可以制备单位剂量，用于昼夜循环期间预期的两餐或三餐的各餐。
实施例
制得一种含有25 mg阿卡波糖和300 GaIU BEANO⑧的片剂。其 可以每日三次进餐时给予。例如，其可以在餐前服用。 实施例
制得一种含有0.2 mg伏格列波糖和300 GaIU BEANO 的片剂。其可以每日三次进餐时给予。例如，其可以在餐前服用。
其他实施方案在以下的权利要求之内。所有专利、申请和参考文 献在本文中是以全文并入作为参考。
权利要求
1、一种调节受试者胃肠道中碳水化合物利用的方法，该方法包括向受试者给予与减少肠气的形成或严重性的第二药剂联合的抑制碳水化合物降解的第一药剂。
2、 权利要求1的方法，其中所述第一药剂包括a-葡糖苷酶的抑 制剂。
3、 权利要求l的方法，其中所述第一药剂包括<formula>formula see original document page 2</formula>式(I)其中各个RM虫立地是H、 d-C6烷基、C(0)W或芳基烷基； R2是C,-C6烷基；各个W独立地是d-C6烷基或芳基， 各个X、 Y和Z独立地是NR"或O;并且 各个R"独立地是H、烷基或芳基烷基。
4、 权利要求l的方法，其中所述第一药剂包括阿卡波糖。
5、 权利要求l的方法，其中所述第一药剂包括伏格列波糖。
6、 任一前述权利要求的方法，其中所述第二药剂包括一种消化碳 水化合物的酶或消化碳水化合物的酶的混合物。
7、 权利要求1至6任一项的方法，其中所述第二药剂包括a半乳 糖苷酶或p葡糖苷酶。
8、 权利要求7的方法，其中所述第二药剂被配制为延迟释放组合 物或部位依赖性释放组合物。
9、 权利要求7的方法，其中所述第二药剂是通过肠溶胶囊化配制， 或配制为酶触发的释方欠组合物。
10、 权利要求1至6任一项的方法，其中所述第二药剂包括消泡
11、 权利要求10的方法，其中所述第二药剂包括二甲硅油。
12、 任一前述权利要求的方法，其中所述受试者具有正常的血糖 反应。
13、 任一前迷权利要求的方法，其中所述受试者相对于正常是葡 萄糖不耐受的或者具有降低的葡萄糖耐量(IGT)。
14、 任一前述权利要求的方法，其中所述受试者患有糖尿病、大 血管障碍或代谢综合征或有患糖尿病、大血管障碍或代谢综合征的危 险。
15、 任一前述权利要求的方法，其中以使得该第二药剂优先在回 肠中起作用的方式给予所述第二药剂。
16、 任一前述权利要求的方法，其中共同配制所述第一药剂和第 二药剂。
17、 任一前述权利要求的方法，其中与每餐结合一起给予所述第 一药剂和第二药剂。
18、 权利要求1至17任一项的方法，其中同时给予所述第一药剂 和第二药剂。
19、 权利要求1至17任一项的方法，其中在不同的时间给予所述 第一药剂和第二药剂。
20、 权利要求1至17任一项的方法，其中以使得第二药剂优先在 肠或结肠中起作用的方式给予所述第二药剂。
21、 一种向受试者给予阿卡波糖的方法，该方法包括 向该受试者给予与消泡剂联合的阿卡波糖。
22、 权利要求21的方法，其中所述消泡剂是二甲硅油。
23、 权利要求21的方法，其中在每次主餐之前给予所述受试者阿 卡波糖和消泡剂，持续至少30天。
24、 权利要求23的方法，其中在最初30天内以一个或多个增量 增加阿卡波糖的剂量。
25、 权利要求23的方法，其中在最初30天内以一个或多个减量 减少所述消泡剂的剂量。
26、 权利要求23的方法，在给予阿卡波糖和消泡剂的最初阶段之 后，给予阿卡波糖而不给予消泡剂。
27、 一种药物制剂，它包含抑制a葡糖苷酶活性的第一药剂；和 减少肠气的形成或严重性的第二药剂。
28、 权利要求27的药物制剂，其中所述第一药剂是阿卡波糖。
29、 权利要求27或28的药物制剂，其中所述第二药剂包括糖裂
30、权利要求29的药物制剂，其中所述糖裂解酶是a-半乳糖苷 酵。
31、 权利要求27或28的药物制剂，其中所述第二药剂是帮助气 体从胃肠道中排出的药剂。
32、 权利要求27或28的药物制剂，其中所述第二药剂是二曱硅油。
33、 权利要求27至32任一项的药物制剂，其被配制为片剂或凝胶。
34、 权利要求27至32任一项的药物制剂，其中所述第一药剂和 所述第二药剂在片剂中是相互分开的。
35、 权利要求34的药物制剂，其中所述第二药剂被包含在内层中， 并且所述第 一药剂被包含在外层中。
36、 权利要求33的药物制剂，其包含20-40 mg、40-65 mg或80-120 mg的所述第一药剂。
37、 一种药物制剂，其包含控释制剂中的糖裂解酶。
38 、权利要求37的药物制剂，其中所述酶具有a半乳糖苷酶活性。
39、 权利要求37的药物制剂，其中所述酶呈晶体形式或为交联的。
40、 权利要求37的药物制剂，其中所述酶在肠溶包衣、pH敏感 性制剂或延时释放制剂中。
41、 权利要求37的药物制剂，其中所述酶是突变的酶，其相对于 野生型具有改变的pH敏感性特征。
42、 权利要求37的药物制剂，其中所述酶被配制为酶原。
43、 一种试剂盒，它包含包含抑制a葡糖苷酶活性的第一药剂的药物组合物；和 包含减少肠气的形成或严重性的第二药剂的药物组合物。
44、 一种试剂盒，它包含多个隔室，每个隔室包含一个或多个单 位的药物组合物，该多个隔室的笫一子集包括多个单位的第一剂量的 组合物，并且该多个隔室的第二子集包括多个单位的第二剂量的组合 物，其中该药物组合物包含抑制a葡糖苷酶活性的第一药剂和减少肠 气的形成或严重性的第二药剂。
全文摘要
通过向受试者给予与减少肠气的生成或严重性的第二药剂联合的抑制碳水化合物降解的第一药剂，可以调节受试者胃肠道中碳水化合物的利用。
文档编号A61K31/7034GK101432004SQ200580030897
公开日2009年5月13日 申请日期2005年9月14日 优先权日2004年9月14日
发明者A·D·瓦特森, B·J·吉萨曼, L·布拉斯, V·凯利安 申请人:伊利舍医药品公司
用于控制的碳水化合物消化的联合治疗 对相关申请的交叉参照
本申请要求享有2004年9月14日提交的、序号为60/610,126的
美国申请的优先权。
描述
a葡糖苷酶抑制剂是抑制消化酶如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和 a-糊精酶，以减少淀粉和糖消化的化合物。这些酶催化肠内的二糖分
解成单糖。通过减緩此过程，a葡糖苷酶抑制剂降低急性进餐后高血 糖。a葡糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖 (N-l(l，3-二羟基-2-丙基)井冈霉醇胺(valiolamine)及其N-取代的衍生 物(参见，例如U.S.5,004,838)， N-取代的假氨基糖(参见，例如US 4,595,678))。
阿卡波糖是一种小肠内葡糖苷酶类酶的抑制剂，也是胰脏a淀粉 酶的抑制剂。阿卡波糖是0-4，6-二脱氧-4-[(lS，4R，5S，6S)-4，5，6-三羟基 -3-(幾曱基)-2-环己烯-l-基氨基I-a-D-吡喃葡萄糖基-(l + 4)-0-a-D-吡 喃葡萄糖基(1 4) - D -吡喃葡萄糖。该抑制剂可以通过游动放线菌属 (Actinoplanes)物种的发酵得到(参见德国专利说明书2，209，832，德国 专利说明书2,209,834、德国专利说明书2，064，092)，而且可以从发酵 肉汤中分离。已经描述了为此目的的纯化方法(参见德国专利说明书 2,347,782和德国专利说明书2,719,912)。 U.S.4，904，769描述了制备阿 卡波糖的高度纯化制剂的方法。还参见，例如U.S. 6,150,568。
通过抑制葡糖苷酶，阿卡波糖延緩复合碳水化合物的消化和随后 葡萄糖的吸收，导致餐后的血糖浓度较小的升高。阿卡波糖可以降低 餐后葡萄糖(PPG)高峰。然而，阿卡波糖和其他a葡糖苷酶抑制剂可 能具有副作用，包括气胀和腹部疼痛。阿卡波糖治疗具有胃肠(GI)副作用，包括胃肠气、腹部疼痛和腹 泻。该副作用是很多患者经历过的，特别是在治疗开始和较高剂量时。 当过量的未消化的碳水化合物进入小肠的下部，不被下肠中的酶完全 分解，因而被细菌代谢，产生二氧化碳时，很可能引起该副作用。
通过以低剂量开始并緩慢逐步增高剂量，可以调节副作用至某种 程度，例如在数月的过程中。此外，至少某些副作用可以随时间减退， 因为患者的肠下部的内源性酶水平被上调，导致较少的碳水化合物可 被肠菌群利用。该副作用的严重性减轻，不影响阿卡波糖的功效，因 为摄入的碳水化合物仍然被延緩进入血流。进一 步减轻副作用将緩解 社交和身体的不适，例如在阿卡波糖剂量正逐步增高的间隔(在患者 处于期望的剂量前，可以跨数周至数月的间隔)的期间内。通过提高 顺应性，在"打算治疗，，的基础上，减轻副作用也可以改善阿卡波糖的 功效。
在此公开的是减轻a葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖或另外的抑
制碳水化合物降解例如(X-葡糖苷酶活性的药剂)的副作用的多种方法。
该方法通常包括给予a葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖或其他的a葡 糖苷酶抑制剂)，例如有效量的抑制剂，例如与第二药剂联合。例如， 笫二药剂减少肠气的形成或严重性。
可使用阿卡波糖或其他的a-葡糖苷酶活性抑制剂，例如，与第二 药剂联合治疗或预防代谢紊乱，例如代谢综合征(例如，X综合征)、 肥胖症、糖尿病等。如本文所用的"代谢紊乱"指的是其中本领域技术 人员将检测到受试者体内的生理学变化的紊乱，该生理学变化改变了 至少 一种物质例如碳水化合物或脂肪的代谢。
代谢综合征(例如，X综合征和综合征有关的胰岛素抗性)表现在 存在一组代谢危险因素的患者中。这些因素包括中央性肥胖(过量的 脂肪组织处于腹部及其周围)、致动脉粥样化的血脂障碍(dyslipidema ) (血脂肪失调一主要是高甘油三酸酯和低HDL胆固醇一其促进动脉壁 上斑块的集结)；胰岛素抗性或葡萄糖耐受不良(例如，身体不能适当 地使用胰岛素或血糖)；血栓形成前(prothrombotic)状态(例如，血液中的高血纤蛋白原或纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂[-l)；升高的血 压(130/85 mmHg或更高)；以及促炎症状态(例如，血液中升高的高灵 敏度C反应蛋白)。超重/肥胖症、身体不活动和遗传因素可以促进该 综合征。患有代谢综合征的人有增加的患冠心病、与动脉壁上斑块增 加有关的其他疾病(例如，中风和外周血管疾病)和2型糖尿病的风险。 代谢综合征可以是与胰岛素抗性紧密相关。
在一个实施方案中，代谢紊乱是糖尿病，例如2型糖尿病。例如， 患者可以是正常的(例如，相对于血糖水平)，其葡萄糖耐量降低(IGT), 所谓的前糖尿病受试者或糖尿病受试者。患者具有空腹高血糖，例如， 在其它方面不具有糖尿病特征并具有100-125 mg/dL的空腹葡萄糖水 平的患者。
本发明提供了治疗和预防糖尿病的方法。糖尿病的实例包括胰岛 素依赖型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病。例如，该方法包括给予患 有糖尿病或处于糖尿病危险的患者本文所述的化合物。在一些实例中， 患者可以由于具有葡萄糖耐量降低(IGT)或空腹高血糖而被鉴定为处 于发展糖尿病的危险。
例如，本文所述的化合物(例如，a葡糖苷酶抑制剂)可以用治疗有 效量给予受试者来降低糖异生，改善糖血(glycemic)控制(例如，较低 空腹血糖)或使胰岛素敏感性正常化。该化合物可以给予遭受糖尿病或 肥胖症的受试者。
胰岛素依赖型糖尿病(l型糖尿病)是一种自身免疫性疾病，其中胰 岛炎导致胰脏的J-细胞的破坏。在l型糖尿病临床发作时，相当数量 的产生胰岛素的P细胞被破坏，仅有15%-40%仍能够产生胰岛素 (McCulloch等人，1991年，Diabetes 40:673-679)。 P细胞衰竭导致对 每日胰岛素注射的终身依赖以及暴露于该疾病的急性和晚期并发症。
2型糖尿病是一种葡萄糖体内稳态受损的代谢疾病，特征在于血 糖过高或高血糖，作为表现为胰岛素抗性的缺损的胰岛素作用、缺损 的胰岛素分泌或两者的结果。患有2型糖尿病的患者具有与胰岛素抗 性和/或受损的胰岛素分泌有关的异常碳水化合物、脂质和蛋白质代谢。该疾病导致胰脏的P细胞破坏和最后绝对的胰岛素缺乏。无胰岛 素时，血液中存在高葡萄糖水平。高血液葡萄糖的长期效应包括失明、 肾衰竭和至这些部位的不良血液循环，其可以导致脚和踝切除。在防 止患者达到这样的严重性中，早期检测是关键。大多数患有糖尿病的
患者患有非胰岛素依赖型糖尿病，目前被称为2型糖尿病。
阿卡波糖或其他的a-葡糖苷酶活性的抑制剂可以与第二药剂联合 使用，来治疗或预防大血管障碍，例如动脉粥样硬化、中风、外周血 管疾病、心肌梗塞和肾血管疾病。例如，该方法可以用于多种受试者， 例如用于正常受试者，用于具有该障碍的遗传诱因的受试者或用于具 有显示该障碍的症状或医疗史的受试者，例如，患过心脏病发作的受 试者或被诊断为具有该障碍的受试者。
在一个方面，该公开的特征在于一种方法，它包括向受试者给 予与减少肠气的生成或严重性的第二药剂联合的抑制碳水化合物降解 (例如，糖酶活性)的第一药剂。该方法可以调节受试者胃肠道中碳水 化合物的使用。典型地，受试者是人类受试者。典型地，第二药剂是 以使得第二药剂优先在肠的特定部位如回肠中起作用的方式给予的。
如本文所用的"联合给予"指的是两种或更多种药剂在相同的时间 或在一个间隔内给予受试者，以便存在每种药剂对患者作用的重叠。 优选地，第一药剂和第二药剂的给予被间隔十分靠近，以便取得组合 效应。间隔可以是几分钟、几小时、几天或几周的间隔。通常，该药 剂在受试者中是同时可生物利用的，例如可检测的。第一药剂和第二 药剂可以以任一顺序给予。在一个优选的实施方案中，至少所述药剂 之一，例如笫一药剂的给予，是在另一种药剂例如第二种药剂的给予 的几分钟、1、 2、 3或4小时内，或者甚至是1天或2天内进行的。 在一些情况下，联合可以取得协同结果，即，大于加和的结果，例如 比加和结果大至少20、 50、 70或100%。
对于某些实施方案而言，把两种药剂配制在一起是特别有利的， 例如，在单个药丸(例如，片或凝胶)中。提供适度剂量(例如，用于成 人或儿童)的单个药丸的使用可以提高顺应性和易于给予。在一个实施方案中，第一药剂和第二药剂是在相同时间给予的。 例如，第一药剂和第二药剂是共同配制的。在另一个实施方案中，第 一药剂和第二药剂是在不同的时间给予的。例如，第一药剂在进餐之 前或之中给予，例如，用最初的一口食物，第二药剂可以在进餐之后 给予。
第一药剂和第二药剂可以结合每餐一起给予，例如每餐之前，例
如每日约2、 3或4次，或者按需或以有规律的间隔。
在一个实施方案中，第一药剂是葡糖苷酶例如a-葡糖苷酶的抑制
剂。在一个实施方案中，第一药剂是阿卡波糖或相关的化合物。 例如，第一药剂包括
<formula>formula see original document page 10</formula> 式(I)
各个RM虫立地是H、 C,-C6烷基、C(0)W或芳基烷基； R2是CVC6烷基；
各个W独立地是d-C6烷基或芳基， 各个X、 Y和Z独立地是NR"或O;并且 各个R"虫立地是H、烷基或芳基烷基。
在一些优选的实施方案中，X是NR4，例如NH。在一些优选的 实施方案中，Y和Z是O。在一些优选的实施方案中，至少3个R1 部分是H，例如每个W是H。在一些优选的实施方案中，W是甲基。
优选烷基部分的实例包括，曱基、乙基和丙基。优选的芳基烷基 部分的实例包括千基和苯乙基。优选的C(O)R3部分的实例包括乙酰 基。
术语"烷基，，指的是烃链，其可以是直链或支链，包含标明的碳原 子数。例如，d-d。表明基团在其中可以具有1-10个(包含端值在内) 碳原子。术语"芳基烷基"指的是用芳基取代的烷基。术语"芳基"指的 是6-碳的单环、10-碳的二环或14-碳的三环的芳香环系，其中各个环的0、 1、 2、 3或4个原子可以被取代基取代。芳基基团的实例包括苯 基、萘基等等。
在一个实施方案中，第一药剂是伏格列波糖。伏格列波糖(一种 二糖)是肠a-葡糖苷酶抑制剂。
在一个实施方案中，第一药剂是米格列醇。米格列醇是脱氧野艽 霉素衍生物，而且在化学上称为pR-C2a，邓，"，Sp)卜l-。-羟乙基)-2-(羟 曱基)-3，4，5-哌啶三醇。其可以制得白色至浅黄色的粉。分子量为207.2。 米格列醇溶于水，具有5,9的pKa。实验式是C8H17NOs。
在另一个实施方案中，第一药剂是从天然存在来源如五层龙属植 物(例i口，五层龙、网状五层龙(Sfl/ac/fl rC.cw/"/")或5Vjr/flc/tf oA/owg")
中提取的化合物。例如，第一药剂是
<formula>formula see original document page 11</formula>或
30
(kotalanol)。这些化合物是代表性的天然存在的a葡糖苷酶抑制 剂。在其他实施例中，化合物可以是从锡兰肉桂、木波罗、心叶青牛
或花榈木中提取的化合物。在一个实施方案中，第二药剂包括消化碳水化合物的酶。可以给 予众多不同的第二药剂，例如，消化碳水化合物的酶的混合物。示例
性的酶包括a半乳糖苷酶、a葡糖苷酶和p葡糖苷酶。典型的实例是 BEANO 。
在另一个实施方案中，第二药剂包括或可以是消泡剂，例如二曱 硅油。示例性的消泡剂是不被肠吸收的消泡剂。
第二药剂可以配制成优先地传送第二药剂至结肠的远侧部位。例 如，第二药剂可以配制为延时释放的组合物或部位依赖性释放的组合 物。部位依赖性释放组合物的实例包括pH敏感性制剂和酶触发的制 剂。在一个实施方式中，第二药剂通过肠溶性胶嚢化进行配制。
受试者可以是具有正常或异常特征的受试者，例如相对于代谢特 征，例如正常或异常的葡萄糖耐量。例如，受试者可以具有正常的血 糖反应。在另一个实施例中，相对于标准，受试者是葡萄糖不耐受的， 或具有IGT。在另一个实施例中，受试者具有糖尿病或者有患糖尿病 的危险，例如II型糖尿病。在还另一个实施例中，受试者患有大血管 障碍或代谢紊乱或有患大血管障碍或代谢紊乱的危险。受试者通常是 人，例如成人或儿童。
在另一个方面，该公开的特征在于一种向受试者给予阿卡波糖的 方法。该方法包括向受试者给予与减少肠气的形成或严重性的药剂 联合的阿卡波糖，该药剂是以使得该药剂优先在肠或结肠内起作用的 方式给予的。
减少肠气的形成的药剂的实例包括消化碳水化合物的酶。可以给 予多种不同的第二药剂，例如，消化碳水化合物的酶混合物。示例性 的酶包括a半乳糖苷酶、a-葡糖苷酶和P-葡糖苷酶。减少肠气严重性 的药剂的实例包括消泡剂，例如二甲硅油。
所述药剂可以配制成优先地传送该药剂至结肠的远侧部位。例如， 该药剂被配制为延时释放的组合物或部位依赖性释放的组合物。部位 依赖性释放组合物的实例包括pH敏感性制剂和酶触发的制剂。在一 个实施方式中，第二药剂通过肠溶性胶嚢化进行配制。在一个实施方案中，减少肠气的形成的药剂是在餐后给予，而阿 卡波糖是在餐前给予。
在另一个方面，该公开的特征在于一种向受试者给予阿卡波糖的
方法。该方法包括向受试者给予与消泡剂联合的阿卡波糖。受试者 可以在每次主餐之前给予阿卡波糖和消泡剂，间隔为例如至少10、 20、 30或50天。在一个实施方案中，阿卡波糖的剂量在间隔的期间内， 例如，在开始的30天内以一个或多个增量增加。在一个实施方案中， 消泡剂的剂量在间隔的期间内，例如在开始的30天内以一个或多个减 量减少。在间隔例如给予阿卡波糖和消泡剂的开始30天之后，给予阿 卡波糖而不给予消泡剂。
在另一个方面，该公开的特征在于一种调节血糖水平的方法。该 方法包括向受试者给予与减少肠气的形成或严重性的药剂联合的阿 卡波糖，该药剂是以使得该药剂优先在肠或结肠内起作用的方式给予 的。
在另一个方面，该公开的特征在于一种治疗或预防糖尿病或与糖 尿病有关的障碍的方法。该方法包括向患有糖尿病、IGT或空腹高 血糖的受试者给予与减少肠气的形成或严重性的药剂联合的阿卡波 糖，该药剂是以使得该药剂优先在肠或结肠内起作用的方式给予的。
在另一个方面，该公开的特征在于一种治疗或预防大血管障碍例 如中风、心肌梗塞或外周血管疾病的方法。该方法包括向受试者给 予与减少肠气的形成或严重性的药剂联合的a葡糖苷酶抑制剂(例 如，阿卡波糖)，该药剂是以使得该药剂优先在肠或结肠内起作用的方 式给予的，借此改善了大血管障碍的至少一种症状或诱因。示例性的 药剂包括糖裂解酶(例如a-半乳糖苷酶或(5-葡糖苷酶)和消泡剂例如二 曱硅油。
在另一个方面，该公开的特征在于一种药物制剂，其包含抑制 a葡糖苷酶活性的第一药剂；和减少肠气的形成或严重性的第二药剂。 例如，第一药剂是阿卡波糖。第二药剂的实例包括糖裂解酶(例如，a-半乳糖苷酶或p-葡糖苷酶)、帮助气体从胃肠道排出的药剂或消泡剂。该制剂可以是液体、半固体或固体。实例包括片剂或凝胶剂。
a-半乳糖苷酶酶可以来自非人类生物，例如非哺乳动物的生物， 例如，来自黑曲霉(/^/^7/〃船rt/ger)。哺乳动物(例如人)、酶也 可以使用。示例性的组合物是BEANO ,是大约四种酶的混合物。示 例性的组分可以包括木糖醇、转化酶、柠檬酸二钠、明胶和山梨酸钟 中的一种或多种。
消泡剂可以是基于硅酮的消泡剂。示例性的消泡剂包括Dow Corning生产的ANTIFOAM FG-10TM，包含经-珪共聚物、疏水的填 充剂、有机硅酮表面活性剂、烃载体油和任选的硅油的组合物(参见， 例如US4，514，319),包含含有分散的疏水固体粒子的矿物油、含疏水 性二氧化硅的流体烃油的组合物(参见，例如US 3,714,068);包含含有 分散的疏水性二氧化硅的聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的组合物(参见，例 如US 3,959,176);包含含有作为疏水剂的烷氧基硅氯化物的非硅酮水 不溶性的聚亚烷基的组合物(参见，例如英国专利号1,166,877);包含 在有机液体中细粉碎的聚烯烃聚合物或聚酯的组合物(参见，例如 U.S.3,705，859);包含硅油-二氧化硅复合物和有机硅酮化合物的组合物 (参见，例如US 3,691,091);以及包含与硅油和二氧化硅结合的硅酮-二醇共聚物的组合物(参见，例如US 3,865,544)。 US 5，458,886描述了 一些有用的消泡剂，包括含二氧化钛的消泡剂。该制剂还可以包含硅 酸锔和水溶性聚附麦芽糖-糊精合剂中的一种或多种。参见，例如US 5,073,384。
消泡剂可以包括，例如92-98重量百分比的一种或多种聚二曱基 硅氧烷和2-8重量百分比的高表面积二氧化硅(至少50 mVg)的混合 物。
示例性的消泡剂是二甲硅油。二甲硅油被描述在NATIONAL FORMULARY, 第 14 版，American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., 1975，笫648页中，为不小于93%和不大于99 %的 二甲基聚硅氧烷和不小于4%和不大于4.5%的二氧化硅的混合物。二 曱硅油的其他特征描述在上述提及的出版物的指出的页上，所述内容在此并入作为参考。二曱基聚硅氧烷有时被称为聚硅氧烷或有机聚硅 氧烷。还可以使用相关的混合物，例如聚二甲基硅氧烷和高表面积二 氧化硅的另一种混合物。
二甲硅油可以相对于第一药剂(例如，阿卡波糖)的不同比例存在，
例如基于重量比重量为约10:1至2:1或1:1或约1:2至1:7。
在一个实施方案中，制剂配制为片剂、凝胶或适于摄取的其他形 式。例如，第一药剂和第二药剂在片剂里面是相互分开的。第二药剂 可以包含于内层，第 一药剂可以包含于外层。该制剂可以包含10-20 mg (例如，约12.5mg)、 20-40 mg(例如，约25 mg)、 40-65 mg(例:i口，约 50 mg)或者80-120 mg(例如，100mg)的第一药剂。US 5,456,920描述 一种生产片剂的示例性方法。
在另一个方面，该公开的特征在于一种药物制剂，其包含控释 制剂中的糖裂解酶。例如，该酶具有a半乳糖苷酶活性。该酶可以是 晶体的形式和/或者可以是交联的。在一个实施方案中，该酶在肠溶衣 包衣、pH敏感性制剂或延时释放制剂中。在一个实施方案中，该酶 是突变的酶，相对于野生型具有改变的pH敏感性特征。在一个实施 方案中，该酶被配制为酶原。
在另一个方面，该公开的特征在于一种试剂盒，它包含包含抑 制a葡糖苷酶活性的第一药剂，例如阿卡波糖的药物组合物和包含减 少肠气的形成或严重性的第二药剂(例如， 一种或多种碳水化合物消化 酶或二甲硅油)的药物组合物。在另一个方面，该公开的特征在于一种 试剂盒，其包含多个隔室，各个隔室包含一个或多个单位的药物组 合物。该多个隔室的第一子集包含多个单位的第一剂量的组合物，并 且该多个隔室的第二子集包含多个单位的第二剂量的组合物。药物组 合物包含抑制碳水化合物消化的第 一 药剂和减少肠气的形成或严重性 的第二药剂。
药物组合物中活性成分的剂量可以参考各自活性成分的推荐剂量 进行适当地确定，而且可以根据接受者、接受者的年龄和体重、目前 的临床状况、给药时间、剂型、给药方法和活性成分的组合等因素适当地选择。给药的频率可以是每日约1、 2、 3或4次。根据接受者、 接受者的年龄和体重、目前的临床状况、给药时间、剂型、给药方法 和活性成分的组合等因素，可以适当地选择药物组合物中活性成分的 比例。例如，相对于1重量份的化合物或其盐，伏格列波糖可以通常 约0.0001-0.2重量份，例如约0.001-0.02重量份的比例使用。
优选给予阿卡波糖，以便其减少结肠近侧部分的碳水化合物降解， 例如葡糖普酶活性。然而，保持消化结肠远侧部分的碳水化合物(例如， 使用葡糖苷酶活性)的能力是有用的。因此，在结肠的远端碳水化合物 将较少被细菌菌群利用。
第一药剂(例如，减少碳水化合物降解的药剂，例如阿卡波糖)和/ 或第二药剂可以配制成多种形式来分别或联合地控制该药剂的 一种或 两种的释放。第二药剂可以是减少肠气的化合物(例如，商业上可购得 的化合物)。特别的实例包括BEANO⑧和二甲硅油。
可以使任何制剂适合用于配制笫一药剂和第二药剂之一或两者。 例如，可以使以下专利文献中描述的制剂之一如此适合US4，863，744 描述了传送药物至pH大于3.5的所选使用环境的传递系统，例如， 胃之后的胃肠区域。US 2004-0062804描迷了调释剂型，包括用于二 甲硅油的緩慢释放形式。US 2003-0108743描述了药物肠释放的方法。 US 5，637，319描述了用于药物传递至胃肠道的不同位点，包括肠或结 肠的下部的口服控释制剂。
在一个实施方案中，制剂包括肠溶包衣。US 5,840,332描述了传 送药剂至消化道远侧部分的示例性的制剂。传送系统允许传送至十二 指肠、空肠、回肠、升结肠、横结肠和降结肠作为药物传送的位点。 低的胃pH和胃酶的存在导致开发了肠溶性包衣。这样的包衣保护胃 粘膜不受药物刺激，并且保护药物免于因胃酶和/或低pH而失活。包 衣可以釆用选择性的不溶性物质制得。示例性的肠溶衣包括曱基丙烯 酸共聚物(EUDRAGITSTM)、邻苯二曱酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤 维素和苯乙烯马来酸共聚物(Ritschel， W. A., Angewante Biopharmazie, Stuttgart (1973)，第396-402页；Agyilirah, G. A.等人"Polymers for Enteric Coating Applications" in Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha， P. J. ed.， CRC Press, (1991) Boca Raton,第39-66页)。
在一个实施方案中，第二药剂是蛋白质，例如葡糖苷酶或半乳糖 苷酶。该蛋白质可以晶体的形式、交联的形式或其组合提供。例如， US 6,541,606描述了一种示例性的稳定的蛋白质晶体制剂。另一个示 例性的方法是交联的酶晶体技术。参见，例如，N.L.St. Clair等人， J. Am. Chem. Soc.， 114，第4314-4316页(1992)和PCT/US91/05415。 交联的酶晶体在通常与酶功能不兼容的环境中可以保持其活性。这样 的环境包括延长的对蛋白酶、有机溶剂、高温或极端的pH的暴露。 在这样的环境中，交联的酶晶体仍然是不溶的、稳定的和活性的。
一般地，通过用适当的水性溶剂或含合适的结晶剂如盐或有机溶 剂的水性溶剂化合蛋白质成结晶，得到晶体。溶剂与蛋白质化合，而 且可以在试验确定的温度下经受搅拌，所述温度适于引起结晶并且是 维持蛋白质的活性和稳定性所接受的。溶剂可以任选地包含共溶质如 二价阳离子、辅因子或离液剂以及緩冲剂物质来控制pH。试验确定 共溶质及其浓度的需要，以促进结晶。
可以平行或顺序使用可逆的交联剂进行交联。所得的交联蛋白质 晶体的特征在于反应性的多功能连接体，将触发剂作为分开的基团并 入其中。反应官能度参与使蛋白质中的反应性氨基酸侧链连在一起并 且触发剂由键构成，所述键可以通过改变周围环境中的一种或多种条 件(例如，pH、温度或热力学的水活性)而断裂。交联剂和蛋白质之间 的键可以是共价键或离子键或氢键。周围环境的变化致使触发剂键断 裂和蛋白质的分离。因此，当以这样可逆的交联剂交联的蛋白质晶体 内的交联断裂时，蛋白质晶体的分离开始并因此活性释放。交联晶体 中的蛋白质的示例性的交联剂被描述于US 6，541，606中。
蛋白质晶体或制剂本身可以被包封，例如，在聚合物包衣中形成 微球。将晶体悬浮于聚合物载体中，所述载体溶于有机溶剂中。聚合 物溶液可以是以这样的量存在，所述量提供约0.02-约20，优选约O.l-约2的蛋白质晶体和聚合物的重量比。蛋白质晶体可以与溶液中的聚 合物接触约0.5分钟至约30分钟的一段时间，优选是约1分钟至约3 分钟。
那样接触之后，晶体成为包衣的，并被称为新生的微球。当包衣 存在时，新生的微球大小增加。在一个优选的实施方案中，悬浮的包 衣的晶体或新生的微球与聚合物载体和有机溶剂一起转移至较大体积 的含有表面活性剂(称为乳化剂)的水溶液中。在该水溶液中，悬浮 的新生微球浸入水相，而有机溶剂从聚合物中蒸发或扩散。最后，达 到一点，其中聚合物不再溶解，并形成包封蛋白质晶体或制剂形成组 合物的沉淀相。在该过程硬化阶段中，乳化剂可以减少体系中物质的 不同相之间的界面表面张力。选择性地，如果包衣聚合物具有一些内 在的表面活性，则可以不需要加入单独的表面活性剂。示例性的乳化 剂包括聚(乙烯醇)、表面活性剂和可减少聚合物包衣的蛋白质晶体或 聚合物包衣的晶体制剂和溶液之间的表面张力的其他表面活性剂。
在一个实施方案中，晶体是包含至少一种或多种在BEANO⑧中存 在的酶的晶体。
实施例给予a-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)和碳水化合物裂解 酶(CCE)
a-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)可以与CCE联合给予，例如在开 始进餐时。可以给予该两种药剂来使补偿效应的可能性最小化，例如， 防止抑制剂灭活酶。可以使用延时释放制剂配制任一或两种药剂。例 如，该药剂可以配制成具有不同的释放特性，例如，以便该特性有利 于抑制剂在肠的上部或近侧结肠中释放，并且CCE在更下面的胃肠 道，例如在远侧结肠中释放。这种设计将促进阿卡波糖在肠的上部起 作用来延緩葡萄糖的吸收，以及CCE在肠的下部起作用来防止过量 的碳水化合物被肠细菌消化。在一个实施方案中，抑制剂被配制用于 典型释放而CCE被配制用于延时释放。
在另一个实施方案中，CCE被配制用于pH敏感性释放，例如， 这样直到CCE达到肠的下部特征性的特定pH水平，其才被释放或活化。释放可以由时间、pH、其他酶激活(即，CCE-型药剂将被限制， 直到下肠的酶或条件释放或激活它)、分子或丸剂上某些包衣的溶解等 触发。还可能的是使CCE突变以便酶活性更加pH敏感，例如，在 酸性pH下减少活性，但是在远側结肠较小酸性的pH下具有更大的 相对活性。在一个实施方案中，CCE是可从BEANO⑧得到的酶。
实施例给予a-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)+二甲硅油 二曱硅油或另一种消泡剂可以用于改善肠道内过量气体的影响。 消泡剂可以减轻胃或下肠的泡沫，例如，通过嗳气或排出胃肠气促进 气体的排出。二甲硅油和其他的消泡剂减少表面张力，因此破裂或破 坏气泡。例如，二甲硅油不被肠吸收，也未知具有不利的副作用，例 如，用条件或药疗法。二曱硅油可以在有规律或受控释放制剂，例如， 延时释放或pH依赖性释放制剂中。 实施例
一个实施方式的特征在于一种包括多个隔室的包装(例如，泡眼包
装)。每个隔室可以包括至少一个单位剂量的葡糖苷酶抑制剂(例如，
阿卡波糖)。隔室可以是有序的，例如，低剂量在包装中的一个区域中，
介质在另一个区域中，高剂量在第三个区域中。例如，隔室可以是连
续地呈现，例如，从左到右，再向下，或环状呈现，例如，顺时针方
向。隔室可以是这样组织的，以便顺序中较早的隔室具有低剂量(例如，
25mg)，整个序列中间位置的隔室具有笫二剂量(例如，50mg),在序
列后部的隔室具有第三剂量(例如，100 mg)。包装可以用于提供逐渐
增加的剂量的葡糖苷酶抑制剂。
可以制备单位剂量，用于昼夜循环期间预期的两餐或三餐的各餐。
实施例
制得一种含有25 mg阿卡波糖和300 GaIU BEANO⑧的片剂。其 可以每日三次进餐时给予。例如，其可以在餐前服用。 实施例
制得一种含有0.2 mg伏格列波糖和300 GaIU BEANO 的片剂。其可以每日三次进餐时给予。例如，其可以在餐前服用。
其他实施方案在以下的权利要求之内。所有专利、申请和参考文 献在本文中是以全文并入作为参考。
权利要求
1、一种调节受试者胃肠道中碳水化合物利用的方法，该方法包括向受试者给予与减少肠气的形成或严重性的第二药剂联合的抑制碳水化合物降解的第一药剂。
2、 权利要求1的方法，其中所述第一药剂包括a-葡糖苷酶的抑 制剂。
3、 权利要求l的方法，其中所述第一药剂包括<formula>formula see original document page 2</formula>式(I)其中各个RM虫立地是H、 d-C6烷基、C(0)W或芳基烷基； R2是C,-C6烷基；各个W独立地是d-C6烷基或芳基， 各个X、 Y和Z独立地是NR"或O;并且 各个R"独立地是H、烷基或芳基烷基。
4、 权利要求l的方法，其中所述第一药剂包括阿卡波糖。
5、 权利要求l的方法，其中所述第一药剂包括伏格列波糖。
6、 任一前述权利要求的方法，其中所述第二药剂包括一种消化碳 水化合物的酶或消化碳水化合物的酶的混合物。
7、 权利要求1至6任一项的方法，其中所述第二药剂包括a半乳 糖苷酶或p葡糖苷酶。
8、 权利要求7的方法，其中所述第二药剂被配制为延迟释放组合 物或部位依赖性释放组合物。
9、 权利要求7的方法，其中所述第二药剂是通过肠溶胶囊化配制， 或配制为酶触发的释方欠组合物。
10、 权利要求1至6任一项的方法，其中所述第二药剂包括消泡
11、 权利要求10的方法，其中所述第二药剂包括二甲硅油。
12、 任一前述权利要求的方法，其中所述受试者具有正常的血糖 反应。
13、 任一前迷权利要求的方法，其中所述受试者相对于正常是葡 萄糖不耐受的或者具有降低的葡萄糖耐量(IGT)。
14、 任一前述权利要求的方法，其中所述受试者患有糖尿病、大 血管障碍或代谢综合征或有患糖尿病、大血管障碍或代谢综合征的危 险。
15、 任一前述权利要求的方法，其中以使得该第二药剂优先在回 肠中起作用的方式给予所述第二药剂。
16、 任一前述权利要求的方法，其中共同配制所述第一药剂和第 二药剂。
17、 任一前述权利要求的方法，其中与每餐结合一起给予所述第 一药剂和第二药剂。
18、 权利要求1至17任一项的方法，其中同时给予所述第一药剂 和第二药剂。
19、 权利要求1至17任一项的方法，其中在不同的时间给予所述 第一药剂和第二药剂。
20、 权利要求1至17任一项的方法，其中以使得第二药剂优先在 肠或结肠中起作用的方式给予所述第二药剂。
21、 一种向受试者给予阿卡波糖的方法，该方法包括 向该受试者给予与消泡剂联合的阿卡波糖。
22、 权利要求21的方法，其中所述消泡剂是二甲硅油。
23、 权利要求21的方法，其中在每次主餐之前给予所述受试者阿 卡波糖和消泡剂，持续至少30天。
24、 权利要求23的方法，其中在最初30天内以一个或多个增量 增加阿卡波糖的剂量。
25、 权利要求23的方法，其中在最初30天内以一个或多个减量 减少所述消泡剂的剂量。
26、 权利要求23的方法，在给予阿卡波糖和消泡剂的最初阶段之 后，给予阿卡波糖而不给予消泡剂。
27、 一种药物制剂，它包含抑制a葡糖苷酶活性的第一药剂；和 减少肠气的形成或严重性的第二药剂。
28、 权利要求27的药物制剂，其中所述第一药剂是阿卡波糖。
29、 权利要求27或28的药物制剂，其中所述第二药剂包括糖裂
30、权利要求29的药物制剂，其中所述糖裂解酶是a-半乳糖苷 酵。
31、 权利要求27或28的药物制剂，其中所述第二药剂是帮助气 体从胃肠道中排出的药剂。
32、 权利要求27或28的药物制剂，其中所述第二药剂是二曱硅油。
33、 权利要求27至32任一项的药物制剂，其被配制为片剂或凝胶。
34、 权利要求27至32任一项的药物制剂，其中所述第一药剂和 所述第二药剂在片剂中是相互分开的。
35、 权利要求34的药物制剂，其中所述第二药剂被包含在内层中， 并且所述第 一药剂被包含在外层中。
36、 权利要求33的药物制剂，其包含20-40 mg、40-65 mg或80-120 mg的所述第一药剂。
37、 一种药物制剂，其包含控释制剂中的糖裂解酶。
38 、权利要求37的药物制剂，其中所述酶具有a半乳糖苷酶活性。
39、 权利要求37的药物制剂，其中所述酶呈晶体形式或为交联的。
40、 权利要求37的药物制剂，其中所述酶在肠溶包衣、pH敏感 性制剂或延时释放制剂中。
41、 权利要求37的药物制剂，其中所述酶是突变的酶，其相对于 野生型具有改变的pH敏感性特征。
42、 权利要求37的药物制剂，其中所述酶被配制为酶原。
43、 一种试剂盒，它包含包含抑制a葡糖苷酶活性的第一药剂的药物组合物；和 包含减少肠气的形成或严重性的第二药剂的药物组合物。
44、 一种试剂盒，它包含多个隔室，每个隔室包含一个或多个单 位的药物组合物，该多个隔室的笫一子集包括多个单位的第一剂量的 组合物，并且该多个隔室的第二子集包括多个单位的第二剂量的组合 物，其中该药物组合物包含抑制a葡糖苷酶活性的第一药剂和减少肠 气的形成或严重性的第二药剂。
全文摘要
通过向受试者给予与减少肠气的生成或严重性的第二药剂联合的抑制碳水化合物降解的第一药剂，可以调节受试者胃肠道中碳水化合物的利用。
文档编号A61K31/7034GK101432004SQ200580030897
公开日2009年5月13日 申请日期2005年9月14日 优先权日2004年9月14日
发明者A·D·瓦特森, B·J·吉萨曼, L·布拉斯, V·凯利安 申请人:伊利舍医药品公司
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