含有活性组分的胃滞留片剂的药物组合物的制作方法
专利名称：含有活性组分的胃滞留片剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明的目的是含有活性组分的片剂形式的药物组合物，它可每天用药一次。
通常的长效药物剂型难以适合于某些活性组分，这些活性组分在胃肠道上部有吸收窗，即它们在胃、小肠上部、十二指肠、空肠和回肠中被吸收，在结肠中或多或少地也被吸收。实际上，通常的用药单位沿着其在胃肠道中的通道释放活性物质，并不只是在活性组分吸收最多的部分释放活性物质。
本发明的目的是含有活性组分的片剂形式的药物组合物，它可每天用药一次，因此克服前面提到的缺陷。
本发明的特征在于该药物组合物在与胃液接触时，它的体积迅速增加。实际上明显有利的是，该组合物一旦与胃液接触，其体积增加不仅相当多，而且增加得还非常快。这样能够保证这种药物组合物在胃中有更长的滞留时间，避免过早的空胃，于是保证该药物组合物含有的最大部分活性组分在吸收能力最强的部分胃肠道中释放出来并被吸收。
本发明的一个目的是含有活性组分的基质片剂型药物组合物，它能延长其释放，它与代表性胃液介质接触十五分钟后，体积迅速增加，溶胀度至少200％，更特别地至少250％。
基质片应该理解是含有活性物质的口服药物组合物，该活性物质均匀地分散在一种或多种适当的赋形剂中，其赋形剂在压制后能够形成能控制释放活性组分的基质。
代表性的胃液介质应该理解是在37℃的0.01M盐酸和0.1M氯化钠水溶液。
片剂溶胀度是使用合适的测量仪器，通过测定干片剂和浸没在代表性胃液介质中15分钟后残留片剂的厚度和直径确定的。因此，根据下式可以以厚度、直径或体积表示其溶胀度(以百分比表示)以厚度表示的溶胀度((Ept15-Ept0)/Ept0)×100Ept0＝片剂在T0时的厚度
Ept15＝片剂在15分钟时的厚度以直径表示的溶胀度((Dt15-Dt0)/Dt0)×100Dt0＝片剂在T0时的直径Dt15＝片剂在15分钟时的直径。
以体积表示的溶胀度((Vt15-Vt0)/Vt0)×100Vt0＝片剂在T0时的体积Vt15＝片剂在15分钟时的体积。
按照下式计算片剂的体积-对于凸起的片剂 其中D是片剂的直径，e代表该片剂的薄片厚度，h代表片剂总厚度与薄片厚度之差的一半，以及R代表该片剂的曲率半径。
-对于曲率半径等于直径的片剂(例如，规格10R10mm、12R12mm等) 其中e＝E-0.28D根据本发明的一个方面，该药物组合物是单相基质片剂型。
根据本发明的另一个方面，该药物组合物是含有至少两个相的基质片剂型。
根据本发明的另一个方面，该药物组合物可以含有在一个或多个相中的一种或多种活性组分。该药物组合物更特别地应含有一种或两种活性组分。
相应该理解是一种或多种赋形剂的均匀混合物，呈粉末或颗粒状，它可含有活性组分。
含有两种或多个相的本发明药物组合物可以是多层(双层、三层等)片剂型，更特别地双层片剂型，或用一个或多个相包裹的核剂型。
根据另一个目的，本发明在于胃滞留基质片剂型药物组合物，它含有活性组分和至少一个相，该相至少含有下述物质作为赋形剂-a)聚维酮和/或聚乙酸乙烯酯，其比例是该相重量的30-80重量％，-b)交联聚维酮，其比例是该相重量的5-25重量％，以及-c)卡波姆(carbomer)，其比例是该相重量的5-40重量％。
或者，根据本发明的另一个目的，交联聚维酮可以用另外的超崩解剂替换或与其并用，该超崩解剂例如是低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠和/或交联羟甲纤维素钠。
本发明基质片剂的优点是与胃液接触时迅速溶胀。有效的是，赋形剂a)、b)和c)按照本发明的比例能够达到溶胀的协同作用。因此该片剂能在胃中停留几小时。
该基质化合物含有至少两个相时，这些相中的一个或多个相可以含有活性组分。此外，每个相可以有与其它相相同或不同的赋形剂组成，其条件是至少一个相含有如本发明指出比例的赋形剂a)、b)和c)。当其中一个相不含有赋形剂a)、b)和c)，每种赋形剂具有如本发明指出的比例时，本技术领域的技术人员根据其生物制药要求，如控制释放活性组分、溶胀度增加能够确定其组成。
聚维酮和聚乙酸乙烯酯赋形剂或聚维酮/聚乙酸乙烯酯混合物可在市场上购买到，或者更特别地，该混合物选自以商品名Kollidon_SR销售的商品。
聚维酮和/或聚乙酸乙烯酯的量是含有它的相的30-80重量％，更特别地30-65重量％。
该交联聚维酮是N-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联均聚物，它的分子量大于1000000DA。该聚合物属于能迅速和强烈捕获周围液体的超崩解剂类。作为实例，可以列举以商品名Kollidon_CL(BASF)或Plasdone_XL(ISP)销售的交联聚维酮。
该羟丙基纤维素是一种低取代纤维素的羟丙醚，它不溶于水和醇，但在这些溶剂中能够溶胀。作为实例，可以列举由Shin Etsu提供的L-HPC LH-11级。
羧甲基淀粉钠或羟乙酸淀粉钠是淀粉羧甲基化醚钠盐。它有三个等级，A、B和C，它们的区别在于其钠含量。作为实例，可以列举以商品名Primojel_(Avebe)或Explotab_(JRS Pharma)销售的羟乙酸淀粉钠。
交联羟甲纤维素钠是通过羧甲基纤维素钠交联得到的纤维素聚合物。作为实例，可以列举Ad-Di-Sol_(FMC)。
交联聚维酮或超崩解剂，例如低取代的羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或羟乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素钠，它们的量是含有它们的相的5-25重量％，更特别地10-25重量％。
卡波姆是用蔗糖或季戊四醇的烯丙醚交联的丙烯酸聚合物，它具有非常高的分子量(百万级)。作为实例，可以列举Carbopol_974或Carbopol_71G(NOVEON)，尤其是Carbopol_71G，它能得到粘度为4000-11000csp的含水分散体(0.5％分散体)。分别以片剂或相的重量计，卡波姆在片剂或该相中的比例是5-40(重量)％，更特别地10-35重量％。
根据本发明的另一个目的，赋形剂a)、b)和c)的量分别是聚维酮和/或聚乙酸乙烯酯为40-70％，交联聚维酮为10-20％，卡波姆为10-30％。
该片剂还可以含有生产片剂所需要的任何适当的赋形剂，例如-可溶或不溶的稀释剂(微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸二钙等)，更特别地是不可溶的稀释剂，如微晶纤维素，其量是含有微晶纤维素的相的5-30重量％；-滑润剂(硬脂酸镁、滑石、氢化蓖麻油、PEG6000、山酸甘油酯、硬脂酸等)，以及-助流剂(胶体二氧化硅、沉淀二氧化硅等)。
本发明的药物组合物例如可用于苯甲酰胺和α1-拮抗剂以及下述活性组分卡托普利、速尿、熊去氧胆酸、阿莫西林、(+)-α-氨甲基-2-甲氧基磺酰胺基苯甲醇(专利申请EP 842 148实施例3.6公开的)或3’-(2-氨基-1-羟乙基)-4’-氟甲磺酰苯胺(NS49)。
这些苯甲酰胺具体地是灭吐灵、维拉必利、阿立必利、氯波必利，更特别地是氨磺必利、硫必利、舒必利及其盐。
这些α1-拮抗剂具体地是特拉唑嗪和阿夫唑嗪以及它们的盐，尤其是盐酸阿夫唑嗪。它们特别用于治疗良性前列腺增生。
卡托普利特别用于治疗高血压，速尿作为利尿剂，阿莫西林及其盐作为抗生素，熊去氧胆酸及其盐用于治疗胆石病、肝病和梅毒。
在本发明的意义上，还包括不同活性组分或活性组分组(苯甲酰胺、α1-拮抗剂)的各种对映异构体和非对映异构体，其中包括它们的混合物，特别是它们的外消旋混合物，还包括它们的盐。
在尤其适合于本发明组合物的活性组分中，可以列举氨磺必利(D)-酒石酸盐、(S)-(-)-氨磺必利、(S)-(-)-氨磺必利(D)-酒石酸盐、硫必利盐酸盐、阿夫唑嗪盐酸盐和3’-(2-氨基-1-羟乙基)-4’-氟甲磺酰苯胺盐酸盐。
一般而言，加到该药物组合物中的活性组分的量是0.1-200mg。
采用通常的生产技术，通过直接压制粉末混合物或通过造粒然后压制可以生产本发明的片剂。根据本技术领域的技术人员的一般知识可以优化所选择的压制形式。
加工压制力是500-3000DaN，以得到具有一定断裂强度的片剂，这个断裂强度能够让人们拿住它们并用药而毫无问题(例如10R10mm片剂是80-300N)。根据在这些实施例中更详细描述的方法，得到单相或至少两相的片剂，其剂型能让人容易服用和吞咽。
根据输送有效物质的数量，片剂每个相可以有1-8mm的不同厚度，但优选地是2-6mm。这些尺寸可以根据压制形式而改变。
根据本技术领域的技术人员所熟知的技术，往该药物制剂还可以涂敷由聚合物材料制成的涂层，其目的只是保护或调节由聚合物基质释放活性组分的动力学。
下述实施例的目的用于说明本发明。
实施例1含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的单层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_混合器进行混合。混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度100牛顿。
片剂质量300mg片剂规格10R10mm。
采用适当的测量仪器，通过测定干片剂和在37℃胃液(0.01MHCl+0.1M NaCl)中浸没十五分钟的余留片剂的厚度和直径，确定片剂的溶胀度。在描述的实施例中，溶胀度是以厚度计80％和以直径计25％，以体积计约200％。
用这种配方得到的活性组分在胃介质(pH2+0.1M NaCl)中的释放曲线是0级曲线，即-在1小时内释放10-20％。
-在6小时内释放40-55％。
-在12小时内释放65-85％。
-在20小时内释放85-100％。
实施例2含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的双层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度125牛顿。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以厚度计80％和以直径计30％，以体积计约300％。
用这种配方得到的活性组分在胃介质(pH2+0.1M NaCl)中的释放曲线是0级曲线，即-在1小时内释放10-20％。
-在6小时内释放40-55％。
-在12小时内释放65-85％。
-在20小时内释放85-100％。
实施例3含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的双层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度130牛顿。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计300％。
实施例4含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的500mg双层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度150N。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面实施例1描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计350％。
实施例5含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的500mg双层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度150N。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计360％。
实施例6含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的500mg双层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度140N。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计270％。
实施例7含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的双层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_返转混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度150N。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计300％。
实施例8含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的500mg双层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_返转混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度150N。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计300％。
下述实施例9和10展示了安慰剂单层片剂组合物。这些组合物可以用作多层片剂生产中的溶胀安慰剂层。还可能在这些组合物中加入活性组分，活性组分的量例如是10mg，以得到本发明的药物组合物。
实施例9500mg单层安慰片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_返转混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度140N。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计340％。
实施例10500mg单层安慰片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_返转混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度140N。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计470％。
实施例11含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的700mg三层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_返转混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度200N。
片剂质量700mg片剂规格18*9R7mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以厚度计104％、以宽度计41％和以长度计36％。
权利要求
1.含有活性组分的胃滞留基质片剂型药物组合物，其特征在于与代表性胃液的介质接触时，它的体积增加，十五分钟后，溶胀度是至少200％。
2.根据权利要求1所述的胃滞留基质片剂型药物组合物，它含有一个或多个相。
3.根据权利要求2所述的胃滞留基质片剂型药物组合物，其特征在于至少一个相含有至少下述物质作为赋形剂-a)聚维酮和/或聚乙酸乙烯酯，其比例是该相的30-80重量％，-b)交联聚维酮，其比例是该相的5-25重量％，以及-c)卡波姆，其比例是该相的5-40重量％。
4.根据权利要求3所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于聚维酮和/或聚乙酸乙烯酯的比例是该药物组合物的30-65重量％。
5.根据权利要求3或4所述的含有活性组分的基质片剂型药物组合物，其特征在于交联聚维酮的比例是该药物组合物的10-25重量％。
6.根据权利要求3、4或5所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于卡波姆的比例是该药物组合物的10-35重量％。
7.根据权利要求3或5所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于交联聚维酮用另外的超崩解剂替换或与其并用，该超崩解剂选自低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠和/或交联羧甲纤维素钠。
8.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于它含有5-30％稀释剂。
9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于该活性组分可选自苯甲酰胺、α1-拮抗剂、卡托普利、速尿、熊去氧胆酸、阿莫西林、(+)-α-氨甲基-2-甲氧基磺酰胺基苯甲醇和3’-(2-氨基-1-羟乙基)-4’-氟代甲磺酰苯胺。
10.根据权利要求9所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于该活性组分是阿夫唑嗪盐酸盐。
11.根据权利要求9或10所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于活性组分的量是0.1-200mg。
12.根据权利要求1-11中任一项权利要求所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于基质片剂呈含有两个相的双层基质片剂型。
13.根据权利要求1-11中任一项权利要求所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于百分组成如下
。
14.根据权利要求12所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于百分组成如下
和
。
15.根据权利要求1-11中任一项权利要求所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于百分组成如下
和
和
。
全文摘要
含有活性组分的胃滞留基质片剂型药物组合物，其特征在于与代表性胃液介质接触时，十五分钟后它的体积增加，溶胀度至少200％。
文档编号A61K9/20GK101022808SQ200580031152
公开日2007年8月22日 申请日期2005年8月17日 优先权日2004年8月19日
发明者G·阿劳克斯, E·乔因, N·杜弗雷纳－阿罗基阿萨米 申请人:赛诺菲-安万特
技术领域：
本发明的目的是含有活性组分的片剂形式的药物组合物，它可每天用药一次。
通常的长效药物剂型难以适合于某些活性组分，这些活性组分在胃肠道上部有吸收窗，即它们在胃、小肠上部、十二指肠、空肠和回肠中被吸收，在结肠中或多或少地也被吸收。实际上，通常的用药单位沿着其在胃肠道中的通道释放活性物质，并不只是在活性组分吸收最多的部分释放活性物质。
本发明的目的是含有活性组分的片剂形式的药物组合物，它可每天用药一次，因此克服前面提到的缺陷。
本发明的特征在于该药物组合物在与胃液接触时，它的体积迅速增加。实际上明显有利的是，该组合物一旦与胃液接触，其体积增加不仅相当多，而且增加得还非常快。这样能够保证这种药物组合物在胃中有更长的滞留时间，避免过早的空胃，于是保证该药物组合物含有的最大部分活性组分在吸收能力最强的部分胃肠道中释放出来并被吸收。
本发明的一个目的是含有活性组分的基质片剂型药物组合物，它能延长其释放，它与代表性胃液介质接触十五分钟后，体积迅速增加，溶胀度至少200％，更特别地至少250％。
基质片应该理解是含有活性物质的口服药物组合物，该活性物质均匀地分散在一种或多种适当的赋形剂中，其赋形剂在压制后能够形成能控制释放活性组分的基质。
代表性的胃液介质应该理解是在37℃的0.01M盐酸和0.1M氯化钠水溶液。
片剂溶胀度是使用合适的测量仪器，通过测定干片剂和浸没在代表性胃液介质中15分钟后残留片剂的厚度和直径确定的。因此，根据下式可以以厚度、直径或体积表示其溶胀度(以百分比表示)以厚度表示的溶胀度((Ept15-Ept0)/Ept0)×100Ept0＝片剂在T0时的厚度
Ept15＝片剂在15分钟时的厚度以直径表示的溶胀度((Dt15-Dt0)/Dt0)×100Dt0＝片剂在T0时的直径Dt15＝片剂在15分钟时的直径。
以体积表示的溶胀度((Vt15-Vt0)/Vt0)×100Vt0＝片剂在T0时的体积Vt15＝片剂在15分钟时的体积。
按照下式计算片剂的体积-对于凸起的片剂 其中D是片剂的直径，e代表该片剂的薄片厚度，h代表片剂总厚度与薄片厚度之差的一半，以及R代表该片剂的曲率半径。
-对于曲率半径等于直径的片剂(例如，规格10R10mm、12R12mm等) 其中e＝E-0.28D根据本发明的一个方面，该药物组合物是单相基质片剂型。
根据本发明的另一个方面，该药物组合物是含有至少两个相的基质片剂型。
根据本发明的另一个方面，该药物组合物可以含有在一个或多个相中的一种或多种活性组分。该药物组合物更特别地应含有一种或两种活性组分。
相应该理解是一种或多种赋形剂的均匀混合物，呈粉末或颗粒状，它可含有活性组分。
含有两种或多个相的本发明药物组合物可以是多层(双层、三层等)片剂型，更特别地双层片剂型，或用一个或多个相包裹的核剂型。
根据另一个目的，本发明在于胃滞留基质片剂型药物组合物，它含有活性组分和至少一个相，该相至少含有下述物质作为赋形剂-a)聚维酮和/或聚乙酸乙烯酯，其比例是该相重量的30-80重量％，-b)交联聚维酮，其比例是该相重量的5-25重量％，以及-c)卡波姆(carbomer)，其比例是该相重量的5-40重量％。
或者，根据本发明的另一个目的，交联聚维酮可以用另外的超崩解剂替换或与其并用，该超崩解剂例如是低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠和/或交联羟甲纤维素钠。
本发明基质片剂的优点是与胃液接触时迅速溶胀。有效的是，赋形剂a)、b)和c)按照本发明的比例能够达到溶胀的协同作用。因此该片剂能在胃中停留几小时。
该基质化合物含有至少两个相时，这些相中的一个或多个相可以含有活性组分。此外，每个相可以有与其它相相同或不同的赋形剂组成，其条件是至少一个相含有如本发明指出比例的赋形剂a)、b)和c)。当其中一个相不含有赋形剂a)、b)和c)，每种赋形剂具有如本发明指出的比例时，本技术领域的技术人员根据其生物制药要求，如控制释放活性组分、溶胀度增加能够确定其组成。
聚维酮和聚乙酸乙烯酯赋形剂或聚维酮/聚乙酸乙烯酯混合物可在市场上购买到，或者更特别地，该混合物选自以商品名Kollidon_SR销售的商品。
聚维酮和/或聚乙酸乙烯酯的量是含有它的相的30-80重量％，更特别地30-65重量％。
该交联聚维酮是N-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联均聚物，它的分子量大于1000000DA。该聚合物属于能迅速和强烈捕获周围液体的超崩解剂类。作为实例，可以列举以商品名Kollidon_CL(BASF)或Plasdone_XL(ISP)销售的交联聚维酮。
该羟丙基纤维素是一种低取代纤维素的羟丙醚，它不溶于水和醇，但在这些溶剂中能够溶胀。作为实例，可以列举由Shin Etsu提供的L-HPC LH-11级。
羧甲基淀粉钠或羟乙酸淀粉钠是淀粉羧甲基化醚钠盐。它有三个等级，A、B和C，它们的区别在于其钠含量。作为实例，可以列举以商品名Primojel_(Avebe)或Explotab_(JRS Pharma)销售的羟乙酸淀粉钠。
交联羟甲纤维素钠是通过羧甲基纤维素钠交联得到的纤维素聚合物。作为实例，可以列举Ad-Di-Sol_(FMC)。
交联聚维酮或超崩解剂，例如低取代的羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或羟乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素钠，它们的量是含有它们的相的5-25重量％，更特别地10-25重量％。
卡波姆是用蔗糖或季戊四醇的烯丙醚交联的丙烯酸聚合物，它具有非常高的分子量(百万级)。作为实例，可以列举Carbopol_974或Carbopol_71G(NOVEON)，尤其是Carbopol_71G，它能得到粘度为4000-11000csp的含水分散体(0.5％分散体)。分别以片剂或相的重量计，卡波姆在片剂或该相中的比例是5-40(重量)％，更特别地10-35重量％。
根据本发明的另一个目的，赋形剂a)、b)和c)的量分别是聚维酮和/或聚乙酸乙烯酯为40-70％，交联聚维酮为10-20％，卡波姆为10-30％。
该片剂还可以含有生产片剂所需要的任何适当的赋形剂，例如-可溶或不溶的稀释剂(微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸二钙等)，更特别地是不可溶的稀释剂，如微晶纤维素，其量是含有微晶纤维素的相的5-30重量％；-滑润剂(硬脂酸镁、滑石、氢化蓖麻油、PEG6000、山酸甘油酯、硬脂酸等)，以及-助流剂(胶体二氧化硅、沉淀二氧化硅等)。
本发明的药物组合物例如可用于苯甲酰胺和α1-拮抗剂以及下述活性组分卡托普利、速尿、熊去氧胆酸、阿莫西林、(+)-α-氨甲基-2-甲氧基磺酰胺基苯甲醇(专利申请EP 842 148实施例3.6公开的)或3’-(2-氨基-1-羟乙基)-4’-氟甲磺酰苯胺(NS49)。
这些苯甲酰胺具体地是灭吐灵、维拉必利、阿立必利、氯波必利，更特别地是氨磺必利、硫必利、舒必利及其盐。
这些α1-拮抗剂具体地是特拉唑嗪和阿夫唑嗪以及它们的盐，尤其是盐酸阿夫唑嗪。它们特别用于治疗良性前列腺增生。
卡托普利特别用于治疗高血压，速尿作为利尿剂，阿莫西林及其盐作为抗生素，熊去氧胆酸及其盐用于治疗胆石病、肝病和梅毒。
在本发明的意义上，还包括不同活性组分或活性组分组(苯甲酰胺、α1-拮抗剂)的各种对映异构体和非对映异构体，其中包括它们的混合物，特别是它们的外消旋混合物，还包括它们的盐。
在尤其适合于本发明组合物的活性组分中，可以列举氨磺必利(D)-酒石酸盐、(S)-(-)-氨磺必利、(S)-(-)-氨磺必利(D)-酒石酸盐、硫必利盐酸盐、阿夫唑嗪盐酸盐和3’-(2-氨基-1-羟乙基)-4’-氟甲磺酰苯胺盐酸盐。
一般而言，加到该药物组合物中的活性组分的量是0.1-200mg。
采用通常的生产技术，通过直接压制粉末混合物或通过造粒然后压制可以生产本发明的片剂。根据本技术领域的技术人员的一般知识可以优化所选择的压制形式。
加工压制力是500-3000DaN，以得到具有一定断裂强度的片剂，这个断裂强度能够让人们拿住它们并用药而毫无问题(例如10R10mm片剂是80-300N)。根据在这些实施例中更详细描述的方法，得到单相或至少两相的片剂，其剂型能让人容易服用和吞咽。
根据输送有效物质的数量，片剂每个相可以有1-8mm的不同厚度，但优选地是2-6mm。这些尺寸可以根据压制形式而改变。
根据本技术领域的技术人员所熟知的技术，往该药物制剂还可以涂敷由聚合物材料制成的涂层，其目的只是保护或调节由聚合物基质释放活性组分的动力学。
下述实施例的目的用于说明本发明。
实施例1含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的单层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_混合器进行混合。混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度100牛顿。
片剂质量300mg片剂规格10R10mm。
采用适当的测量仪器，通过测定干片剂和在37℃胃液(0.01MHCl+0.1M NaCl)中浸没十五分钟的余留片剂的厚度和直径，确定片剂的溶胀度。在描述的实施例中，溶胀度是以厚度计80％和以直径计25％，以体积计约200％。
用这种配方得到的活性组分在胃介质(pH2+0.1M NaCl)中的释放曲线是0级曲线，即-在1小时内释放10-20％。
-在6小时内释放40-55％。
-在12小时内释放65-85％。
-在20小时内释放85-100％。
实施例2含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的双层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度125牛顿。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以厚度计80％和以直径计30％，以体积计约300％。
用这种配方得到的活性组分在胃介质(pH2+0.1M NaCl)中的释放曲线是0级曲线，即-在1小时内释放10-20％。
-在6小时内释放40-55％。
-在12小时内释放65-85％。
-在20小时内释放85-100％。
实施例3含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的双层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度130牛顿。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计300％。
实施例4含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的500mg双层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度150N。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面实施例1描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计350％。
实施例5含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的500mg双层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度150N。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计360％。
实施例6含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的500mg双层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度140N。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计270％。
实施例7含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的双层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_返转混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度150N。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计300％。
实施例8含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的500mg双层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_返转混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度150N。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计300％。
下述实施例9和10展示了安慰剂单层片剂组合物。这些组合物可以用作多层片剂生产中的溶胀安慰剂层。还可能在这些组合物中加入活性组分，活性组分的量例如是10mg，以得到本发明的药物组合物。
实施例9500mg单层安慰片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_返转混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度140N。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计340％。
实施例10500mg单层安慰片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_返转混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度140N。
片剂质量500mg片剂规格12R12mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以体积计470％。
实施例11含有10mg阿夫唑嗪盐酸盐的700mg三层片剂的制备
-生产方法采用Forgerais OA交替压片机，通过直接压制得到本实施例中所描述的片剂。
预先筛分(1mm筛目)所有的赋形剂，然后用Turbula_返转混合器进行混合。该混合物自由流动，有利于填充压制室。
-混合物和片剂特征混合物流动100g混合物＜10秒。
片剂硬度200N。
片剂质量700mg片剂规格18*9R7mm。
采用前面描述的方法确定片剂的溶胀度。在该实施例中，溶胀度是以厚度计104％、以宽度计41％和以长度计36％。
权利要求
1.含有活性组分的胃滞留基质片剂型药物组合物，其特征在于与代表性胃液的介质接触时，它的体积增加，十五分钟后，溶胀度是至少200％。
2.根据权利要求1所述的胃滞留基质片剂型药物组合物，它含有一个或多个相。
3.根据权利要求2所述的胃滞留基质片剂型药物组合物，其特征在于至少一个相含有至少下述物质作为赋形剂-a)聚维酮和/或聚乙酸乙烯酯，其比例是该相的30-80重量％，-b)交联聚维酮，其比例是该相的5-25重量％，以及-c)卡波姆，其比例是该相的5-40重量％。
4.根据权利要求3所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于聚维酮和/或聚乙酸乙烯酯的比例是该药物组合物的30-65重量％。
5.根据权利要求3或4所述的含有活性组分的基质片剂型药物组合物，其特征在于交联聚维酮的比例是该药物组合物的10-25重量％。
6.根据权利要求3、4或5所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于卡波姆的比例是该药物组合物的10-35重量％。
7.根据权利要求3或5所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于交联聚维酮用另外的超崩解剂替换或与其并用，该超崩解剂选自低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠和/或交联羧甲纤维素钠。
8.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于它含有5-30％稀释剂。
9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于该活性组分可选自苯甲酰胺、α1-拮抗剂、卡托普利、速尿、熊去氧胆酸、阿莫西林、(+)-α-氨甲基-2-甲氧基磺酰胺基苯甲醇和3’-(2-氨基-1-羟乙基)-4’-氟代甲磺酰苯胺。
10.根据权利要求9所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于该活性组分是阿夫唑嗪盐酸盐。
11.根据权利要求9或10所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于活性组分的量是0.1-200mg。
12.根据权利要求1-11中任一项权利要求所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于基质片剂呈含有两个相的双层基质片剂型。
13.根据权利要求1-11中任一项权利要求所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于百分组成如下
。
14.根据权利要求12所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于百分组成如下
和
。
15.根据权利要求1-11中任一项权利要求所述的基质片剂型药物组合物，其特征在于百分组成如下
和
和
。
全文摘要
含有活性组分的胃滞留基质片剂型药物组合物，其特征在于与代表性胃液介质接触时，十五分钟后它的体积增加，溶胀度至少200％。
文档编号A61K9/20GK101022808SQ200580031152
公开日2007年8月22日 申请日期2005年8月17日 优先权日2004年8月19日
发明者G·阿劳克斯, E·乔因, N·杜弗雷纳－阿罗基阿萨米 申请人:赛诺菲-安万特
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