糖尿病性神经障碍治疗或预防剂的制作方法
专利名称：糖尿病性神经障碍治疗或预防剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及糖尿病性神经障碍治疗或预防剂。本发明的糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，对于作为糖尿病性并发症之一的糖尿病性神经障碍的治疗或预防是有效的。
背景技术：
糖尿病是近年来在日本患者数增加明显的疾病之一，由平成9年糖尿病状况调查(厚生省)可知，推测患者为690万人。该患者数基本与高脂血症或高血压症相当，确定今后也持续地增加，也预测在2010年前后增加成现在的2～3倍。在治疗糖尿病时，最重要的是良好地控制血糖，以及如何地抑制网膜症、神经症、肾症、末梢循环障碍、或皮肤溃疡等的并发症的发病、进展。
作为糖尿病的治疗药，传统上是使用胰岛素、磺酰脲系化合物，已知它们有效地降低血糖值。然而，即使利用这些糖尿病治疗药，仍难以完全治疗糖尿病，随着患病期间长期化，产生各种并发症，例如除了糖尿病性神经症以外，还有糖尿病性网膜症、糖尿病性肾症、或糖尿病性末梢循环障碍。
在糖尿病性神经症中，施旺(Schwann)细胞的节段性脱髓鞘(segmental demyelination)是有力的说法。在糖尿病性神经症患者中，发现神经营养血管的基底膜肥厚、堵塞。认为这些血管障碍造成输往神经的血液不足，从而引起神经障碍。
作为这样的糖尿病性神经障碍治疗药，与糖尿病治疗药分别进行开发，提出例如以硫茚衍生物为有效成分的糖尿病性并发症治疗、预防剂(专利文献1)、以钾离子通道活性剂为有效成分的糠尿病性并发症治疗剂(专利文献2)、或以餐后降糖剂为有效成分的糖尿病性并发症用的药剂(专利文献3)等。
然而可以说，作为这样的糖尿病性神经障碍的治疗法，得到国际认可的方法除了严谨地控制血糖以外，并无他法，并且，对于糖尿病患者，要与健康者同样地得到血糖动态是极为困难的，仅尽可能地严格地控制血糖，不可能完全地阻止神经障碍的发病、进展(例如非专利文献1)。
另一方面，记载了已知以球形活性碳为有效成分的抗糖尿病剂，对由施用链脲霉素而导致血糖值上升的大鼠(I型糖尿病模型大鼠)，经口施用球形活性碳，结果发现在4周后及6周后血糖值降低，并且即使对正常大鼠经口施用球形活性碳，也不引起低血糖症(专利文献4)。然而，目前从未知道上述的球形活性碳对糖尿病性并发症有效，尤其从未知道其对糖尿病性神经障碍有效。
专利文献1特开平7-223955号公报专利文献2特开平11-106352号公报专利文献3WO01/068136号公报专利文献4特开平6-298653号公报非专利文献1中村二郎“糖尿病性神経障害の治瘵法”“别册·医学のあゆみ糖尿病·代謝症候群-state of arts 2004-2006”医齿药出版株式会社，2003年11月29日，p.467-470。
发明内容
本发明者在开发糖尿病性神经障碍的治疗药时，对已知为自然发病型II型糖尿病模型大鼠的GK大鼠(Goto-Kakizaki大鼠)，施用球形活性碳，结果意外地发现，虽然血糖值不降低，但是改善了运动神经传导速度(motor nerve conduction velocityMNCV)，球形活性碳对糖尿病性神经障碍的治疗是有效的。
上述球形活性碳对I型糖尿病模型具有降低血糖值的效果(上述专利文献4)，与此相对，对自然发病型II型糖尿病模型大鼠，显示完全不同行为的理由，虽然至今仍未充分地了解，但是可以认为原因之一是，作为自然发病型II型糖尿病模型大鼠的GK大鼠，与施用链脲霉素的I型糖尿病模型大鼠比较，糖尿病的病态阶段进一步发展，处于高血糖浓度的期间长。
另外，新发现了，虽然即使对自然发病型II型糖尿病模型大鼠即GK大鼠经口施用上述的球形活性碳，也不能降低血糖值，但是经口施用上述的球形活性碳对神经障碍是有效的，这暗示高血糖以外的未知的神经障碍因素的存在，进而，令人惊讶的是，上述球形活性碳对于这样的高血糖以外的神经障碍因素的除去是有效的。
本发明是基于这样的发现的发明。
因此，本发明涉及以球形活性碳为有效成分的糠尿病性神经障碍的治疗或预防剂。
本发明的优选方案的糖尿病性神经障碍治疗及预防剂是用于经口施用的。
在本发明的优选方案中，球形活性碳的粒径是0.01～2mm。
进而，本发明的其他优选方案是一种糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，其是运动神经传导速度迟缓的改善剂。
利用本发明的糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，可有效地治疗和预防作为糖尿病性并发症之一的糖尿病性神经障碍。另外，即使连续地经口施用，也无毒性、无便秘等的有害的副作用。
另外，一般而言，糖尿病治疗药对糖尿病并发症的治疗无效，所以这些治疗药是分别另外开发的，但是作为本发明的糖尿病性神经障碍治疗或预防剂的有效成分的球形活性碳，如上所述，对于初期阶段的糖尿病，有效地降低血糖值，对于长期的糖尿病，虽然不能降低血糖值，但是对神经障碍有效，因此成为糖尿病及其并发症的有效的治疗或预防剂。
具体实施例方式
作为本发明的医药制剂的有效成分的球形活性碳，只要是可在医疗中使用的球形活性碳即可，无特别的限制，但是优选用于经口施用的球形活性碳即在医疗用时可内服使用的球形活性碳。上述球形活性碳的粒径是优选为0.01～2mm，更优选为0.05～2mm，进一步优选为0.05～1mm。
作为上述的球形活性碳，可使用例如特开平11-292770号公报或特开2002-308785号公报(日本专利第3522708号公报)所记载的球形活性碳。下面，对特开平11-292770号公报所记载的球形活性碳进行说明，接着说明特开2002-308785号公报(日本专利第3522708号公报)所记载的球形活性碳。
特开平11-292770号公报所记载的球形活性碳，优选直径0.05～2mm，更优选0.1～1mm的球形活性碳。另外，优选比表面积500～2000m2/g，更优选700～1500m2/g的球形活性碳。另外，优选细孔半径100～75000埃的空隙量为0.01～1mL/g，更优选为0.05～0.8mL/g的球形活性碳。另外，上述的比表面积是由使用自动吸附量测定装置的甲醇吸附法所测定的值。空隙量是由水银压入孔度计测定的值。上述的球形活性碳与粉末活性碳比较，服用时不飞散，并且，即使连续使用，也不引起便秘，在这点上是有利的。
球形活性碳的形状是重要因素之一，重要的是实质上为球形。球形活性碳中，因为后述的石油系沥青来源的球形活性碳接近正球形，所以特别优选。
在特开平11-292770号公报所记载的球形活性碳的制造中，可使用任意的活性碳原料，例如锯屑、煤、椰子壳、石油系或煤系的各种沥青类或有机合成高分子。球形活性碳，例如可以用碳化原料后活性化的方法制造。作为活性化的方法，可以使用水蒸气活化、药品活化、空气活化或二氧化碳活化等的各种方法，但是必须维持医疗上所允许的纯度。
作为特开平11-292770号公报所记载的球形活性碳，是来自碳质粉末的造粒活性碳、煅烧有机高分子的球形活性碳及来自石油系烃(石油系沥青)的球形活性碳等。
来自碳质粉末的造粒活性碳，例如可以如下那样来获得，即，以焦油、沥青等的粘合剂，将碳质粉末原料造粒成球形小粒后，在惰性气氛中，加热煅烧至600～1000℃的温度而碳化，接着，进行活化。作为活化方法，可以使用水蒸气活化、药品活化、空气活化或二氧化碳活化等的各种方法。水蒸气活化是例如在水蒸气气氛中，在800～1100℃的温度下进行。
煅烧有机高分子的球形活性碳例如特公昭61-1366号公报中公开的那样，可以如下述那样制造。在缩合型或加聚型的热硬化性预聚体中，混合硬化剂、硬化催化剂、乳化剂等，在搅拌下在水中乳化，在室温或加温下持续搅拌进行反应。反应系统首先成为悬浊状态，通过进一步搅拌而出现热硬化性树脂球状物。将其回收，在惰性气氛中，加热至500℃以上的温度而碳化，利用上述方法进行活化，可以获得煅烧有机高分子的球形活性碳。
来自石油系沥青的球形活性碳，优选直径为0.05～2mm，更优选为0.1～1mm，比表面积优选为500～2000m2/g，进一步优选为700～1500m2/g，细孔半径100～75000埃的空隙量优选为0.01～1mL/g。该来源于石油系沥青的球形活性碳例如可以用下述2种方法制造。
第1种方法是如特公昭51-76号公报(美国专利第3917806号说明书)及特开昭54-89010号公报(美国专利第4761284号说明书)所记载那样，首先，利用氧使在熔融状态下形成小粒球形状的沥青类不融化后，在惰性气氛中，加热煅烧至600～1000℃的温度而碳化，接着，在水蒸气气氛中，在850～1100℃的温度下活化的方法。第2种方法是如特公昭59-10930号公报(美国专利第4420433号说明书)所记载的那样，首先将在熔融状态下形成绳索状的沥青类粉碎后，投入热水中进行球形化，接着利用氧进行不融化后，在与上述的第1种方法相同的条件下碳化、活化的方法。
在本发明中，作为有效成分的球形活性碳，可使用(1)实施氨处理等的球形活性碳、(2)实施氧化和/或还原处理的球形活性碳等。可实施这样的处理的球形活性碳，可以是上述的来自石油系沥青的球形活性碳、碳质粉末的造粒活性碳、煅烧有机高分子的球形活性碳中任一种。
所谓上述的氨处理，例如如下那样操作，用含有1～1000ppm氨的氨水溶液，将球形活性碳在氨水溶液与球形活性碳的体积比为2～10，温度为10～50℃的条件下，处理0.5～5小时。作为对上述的来自石油系沥青的球形活性碳实施氨处理的活性碳，可以列举出例如特开昭56-5313号公报(美国专利第4761284号说明书)所记载的球形活性碳。例如，作为实施了氨处理的球形活性碳，可以列举出例如，直径为0.05～2mm，优选为0.1～1mm，比表面积为500～2000m2/g，优选为700～1500m2/g，细孔半径100～75000埃的空隙量为0.01～1mL/g，pH为6～8的球形活性碳。
所谓上述的氧化处理，是指在含氧的氧化气氛中进行高温热处理，作为氧源，可以使用纯氧、氧化氮或空气等。另外，所谓还原处理，是指在对碳惰性的气氛中进行高温热处理，对碳惰性的气氛可使用氮、氩或氦或它们的混合气体来形成。
上述的氧化处理，优选在含氧量为0.5～25体积％，更优选在含氧量为3～10体积％的气氛中，优选在300～700℃，更优选在400～600℃的温度下进行。上述的还原处理，优选在700～1100℃、更优选在800～1000℃的温度下，在惰性气氛中进行。
作为对上述的来自石油系沥青的球形活性碳实施氧化和/或还原处理的例子，可以列举出，特公昭62-11611号公报(美国专利第4681764号说明书)所记载的球形活性碳。
作为实施了氧化和/或还原处理的球形活性碳，优选下述球形活性碳，即，直径为0.05～2mm，优选为0.1～1mm，比表面积为500～2000m2/g，优选为700～1500m2/g，细孔半径100～75000埃的空隙量为0.01～1mL/g的球形活性碳。
特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳是直径为0.01～1mm，由BET法求出的比表面积为700m2/g以上，细孔直径20～15000nm的细孔容积为0.04mL/g以上，小于0.10mL/g，总酸性基为0.30～1.20meq/g，总碱性基为0.20～0.70meq/g的球形活性碳。特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳具有特定范围的细孔容积。即，细孔直径200～15000nm的细孔容积为0.04mL/g以上，小于0.10mL/g。另外，在本发明中，也可使用总碱性基为0.20～1.00meq/g的球形性活性碳(参考特愿2002-293906号或特愿2002-293907号)。
另一方面，上述特开平11-292770号公报所记载的球形活性碳，细孔半径100～75000埃的空隙容积(即，细孔直径为20～15000nm的细孔容积)为0.1～1mL/g。依据特开2002-308785号公报的记载，如果将细孔直径20～15000nm的细孔容积调整为0.04mL/g以上，小于0.10mL/g，则可以维持对毒性物质β-氨基异丁酸的高吸附特性，并且显著降低对有益物质α-淀粉酶的吸附特性。因为球形活性碳的细孔直径20～15000nm的细孔容积越大，越容易发生消化酵素等有益物质的吸附，所以从减少有益物质吸附的观点出发，上述细孔容积愈小愈好。然而，另一方面，当细孔容积过小时，毒性物质的吸附量也降低。因此，对于用于经口施用的吸附剂，毒性物质的吸附量(T)对有益物质的吸附量(U)的比(T/U)，即，选择吸附率是重要的。例如球形活性碳的选择吸附率，可以以DL-β-氨基异丁酸(毒性物质)的吸附量(Tb)对α-淀粉酶(有益物质)的吸附量(Ua)的比(Tb/Ua)的形式来评价。即，选择吸附率例如可由下式评价A＝Tb/Ua(这里，A为选择吸附率，Tb为DL-β-氨基异丁酸的吸附量，Ua为α-淀粉酶的吸附量)。
特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳，在细孔直径20～15000nm的细孔容积为0.04mL/g以上、小于0.10mL/g的范围内，显示优异的选择吸附率，在上述细孔容积为0.05mL/g以上、小于0.10mL/g的范围内，显示更优异的选择吸附率。
特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳的直径为0.01～1mm。直径优选为0.02～0.8mm。另外，本说明书中所谓“直径为Dl～Du”，是指依据JIS K 1474所作成的粒度累积曲线图(关于平均粒径的测定方法，说明如后)，对应筛目Dl～Du的范围的筛过百分率(％)为90％以上。
特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳，由BET法求出的比表面积(以下有时简称为“SSA”)为700m2/g以上。SSA小于700m2/g的球形活性碳，因为毒性物质的吸附性能变低，所以不优选。SSA优选为800m2/g以上。对SSA的上限没有特别的限定，但是从体积密度和强度的观点出发，SSA优选为2500m2/g以下。
另外，特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳，在官能基的构成中，总酸性基为0.30～1.20meq/g，总碱性基为0.20～0.70meq/g。在官能基的构成中，不能满足总酸性基为0.30～1.20meq/g，总碱性基为0.20～0.70meq/g的条件的球形活性碳，因为上述有毒物质的吸附能力变低，所以不是优选的。在官能基构成中，总酸性基优选为0.30～1.00meq/g，总碱性基优选为0.30～0.60meq/g。该官能基的构成优选为，总酸性基为0.30～1.20meq/g，总碱性基0.20～0.70meq/g，酚性羟基为0.30～0.70meq/g，羧基在0.15meq/g以下的范围内，并且，总酸性基(a)与总碱性基(b)的比(a/b)为0.40～2.5，总碱性基(b)与酚性羟基(c)与羧基(d)的关系[(b+c)-d]为0.60以上。
特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳例如可由下述方法制造。
首先，在石油沥青或煤沥青等的沥青中，加入沸点为200℃以上的双环式或3环式的芳香族化合物或其混合物作为添加剂，加热混合后，成形，获得沥青成形体。另外，因为上述的球形活性碳是用于经口施用的，所以其原料也必须具有安全上足够的纯度，并且品质稳定。
接着，在70～180℃的热水中，在搅拌下将上述的沥青成形体分散造粒来进行微小球化。另外，用对沥青具有低溶解度并且对上述添加剂具有高溶解度的溶剂，从沥青成形体中提取除去添加剂，使用氧化剂将所得的多孔性沥青氧化，可得到对热具有不融性的多孔性沥青。将如此所得的不融性多孔性沥青，进而在与碳具有反应性的气流(例如蒸汽或二氧化碳)中，在800～1000℃的温度下处理时，可以获得多孔性碳质物质。
接着，将如此所得的多孔性碳质物质，在含氧量为0.1～50vol％(优选为1～30vol％，特别优选为3～20vol％)的气氛下，在300～800℃(优选为320～600℃)的温度下进行氧化处理，进而在800～1200℃(优选为800～1000℃)的温度下，在非氧化性气体气氛下，通过加热反应来进行还原处理，由此可获得特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳。
在上述的制造方法中，作为含有特定量的氧的气氛，可使用纯氧、氧化氮或空气等作为氧源。另外，作为对碳为惰性的气氛，可单独使用例如氮、氩或氦等，或使用它们的混合物。
在上述的原料沥青中添加芳香族化合物的目的是，通过降低原料沥青的软化点来提高流动性，容易微球化，以及通过从成形后的沥青成形体中提取除去该添加剂而使成形体成多孔性，通过后续工序的氧化使得碳质材料的结构控制和煅烧变得容易。作为这样的添加剂，例如可以使用单独的萘、甲基萘、苯基萘、苄基萘、甲基蒽、菲或联苯等，或它们的2种以上的混合物。其相对于沥青的添加量优选为，相对于100重量份的沥青，芳香族化合物在10～50重量份的范围内。
沥青与添加剂的混合，为了实现均匀的混合，优选进行加热而以熔融状态进行。为了控制所得的多孔性球形碳质的粒径(直径)，沥青与添加剂的混合物，优选成形为粒径约0.01～1mm的粒子。成形可以在熔融状态下进行，另外，也可利用在冷却混合物后粉碎等的方法来进行。
作为用于从沥青与添加剂的混合物中提取除去添加剂的溶剂，适合使用例如丁烷、戊烷、己烷或庚烷等的脂肪族烃；石脑油或煤油等的脂肪族烃为主要成分的混合物；或甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等的脂肪族醇类等。
通过用这样的溶剂从沥青与添加剂的混合物成形体中提取添加剂，可维持成形体原本形状，从成形体中除去添加剂。推测此时在成形体中形成添加剂的除去孔洞，获得具有均匀的多孔性的沥青成形体。
另外，添加剂的除去孔洞尺寸(即，细孔容积)的控制，可通过常法例如控制添加剂的量、沥青成形体在微球化工序中的添加剂的析出温度(冷却温度)来实施。另外，通过提取添加剂而生成的细孔容积也受到不融化条件的影响。例如，如果强化不融化处理，则由热处理导致的热收缩变小，有容易维持通过提取添加剂而获得的细孔的倾向。
接着，对这样获得的多孔性沥青成形体进行不融化处理，即，使用氧化剂，优选在常温～300℃的温度下进行氧化处理，由此可得到对热具有不融性的多孔性不融性沥青成形体。作为这里使用的氧化剂，可以列举出例如氧气(O2)、或用空气或氮气等稀释氧气(O2)而成的混合气体。
特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳所具有的各物性值，即平均粒径、比表面积、细孔容积、总酸性基和总碱性基由下述方法测定。
(1)平均粒径关于球形活性碳，依据JIS K 1474制作粒度累积曲线图。平均粒径，是在粒度累积曲线图中，从横轴的50％的点的垂直线与粒度累积曲线的交点引出沿横轴的水平线，求出交点所表示的筛目(mm)作为平均粒径。
(2)比表面积可以使用利用连续流通式的气体吸附法的比表面积测定器(例如，MICROMERITICS社制“Flow Sorb II 2300”)，测定球形活性碳试样的气体吸附量，由BET式计算比表面积。具体来说，是在试样管中充填球形活性碳试样，在该试样管中流通含有30vol％氮气的氦气，进行以下的操作，求出对球形活性碳试样的氮吸附量。即，将试样管冷却到-196℃，使氮吸附在球形活性碳试样上。接着，使试样管恢复至室温。用热传导度型检测器测定此时从球形活性碳试样中脱离出来的氮量，作为吸附气体量(v)。
使用从BET式推导出的近似式vm＝1/(v·(1-x))求出在液态氮温度下由氮吸附的1点法(相对压力x＝0.3)，求出vm，由下式计算试样的比表面积。
比表面积＝4.35×vm(m2/g)在上述的各计算式中，vm是在试样表面形成单分子层所需的吸附量(cm3/g)，v是实际测量的吸附量(cm3/g)，x是相对压力。
(3)由水银压入法测定的细孔容积可以使用水银孔度计(例如，MICROMERITICS社制“AUTOPORE9200”)，测定细孔容积。在试样容器中放入球形活性碳试样，在2.67Pa以下的压力下，脱气30分钟。接着，在试样容器内导入水银，缓缓加压，将水银压入到球形活性碳试样的细孔中(最高压力＝414MPa)。根据此时的压力与水银的压入量的关系，使用下述的各计算式，测定球形活性碳试样的细孔容积分布。
具体来说，测定在相当于细孔直径15μm的压力(0.07MPa)～最高压力(414MPa相当于细孔直径3nm)的范围内，压入在球形活性碳试样中的水银的体积。细孔直径的计算如下，在以压力(P)在直径(D)的圆筒形细孔中压入水银的情况下，设水银的表面张力为“γ”，水银与细孔壁的接触角为“θ”，根据表面张力与作用在细孔截面的压力的平衡，成立下式-πDγcosθ＝π(D/2)2·P。
因此，D＝(-4γcosθ/P)成立。
在本说明书中，设水银的表面张力为484dyne/cm，水银与碳的接触角为130度，压力P为MPa，并且，将细孔直径D用μm表示，由下式D＝1.27/P求出压力P与细孔直径D的关系。本发明中的所谓的细孔直径20～15000nm的范围的细孔容积，相当于在水银压入压0.07MPa～63.5Mpa的范围内所压入的水银体积。
(4)总酸性基在50mL的0.05当量的NaOH溶液中，添加1g的粉碎成200目以下的球形活性碳试样，振动48小时后，过滤球形活性碳试样，通过中和滴定求出的NaOH的消耗量。
(5)总碱性基在50mL的0.05当量的HCl溶液中，添加1g的粉碎成200目以下的球形活性碳试样，振动24小时后，过滤球形活性碳试样，通过中和滴定求出的HCl的消耗量。
另外，作为本发明的医药制剂的有效成分的球形活性碳，进而也可使用特愿2004-110575号说明书所记载的平均粒径小的球形活性碳，即，平均粒径为50～200μm，由BET法求出的比表面积为700m2/g以上的球形活性碳，或特愿2004-110576号说明书所记载的平均粒径小的表面改性球形活性碳，即，平均粒径为50～200μm，由BET法求出的比表面积为700m2/g以上，总酸性基为0.30meq/g～1.20meq/g，并且，总碱性基为0.20meq/g～0.9meq/g的表面改性球形活性碳。
本发明的医药制剂可以有效地治疗及预防作为糖尿病性并发症之一的糖尿病性神经障碍，例如即使连续地经口施用，也无毒性、无便秘等的有害的副作用。
另外，如后述实施例所示，如果对已知为自然发病型II型糖尿病模型大鼠的GK大鼠经口施用球形活性碳，则即使没有显著降低血糖值，仍可显著地改善运动神经传导速度(MNCV)。由此显示，球形活性碳可有效地治疗及预防糖尿病性神经障碍。
作为本发明的医药制剂中的有效成分的球形活性碳(优选粒径为0.01～2mm的球形活性碳)，其单独或根据需要与药剂学上或兽医学上所允许的通常的载体或稀释剂一起，以有效量施用于需要治疗或预防糖尿病性神经障碍的对象[动物，优选哺乳动物(尤其是人)]。本发明的医药制剂优选经口施用。其施用量依赖于例如对象(哺乳动物、尤其是人)、年龄、个人差异和/或病状等。例如人的每天施用量，通常来说，以球形活性碳量计，为0.2～20g，根据症状，可适当地增减施用量。另外，施用可以1次，或分成几次进行。球形活性碳可直接施用，也可作为活性碳制剂施用。在直接施用球形活性碳的情况下，可将球形活性碳悬浮在饮料水等中，以浆料的形式施用。
作为活性碳制剂的剂形，可采用例如颗粒、片剂、糖衣片、胶囊剂、棒状剂、分包包装体或悬浊剂等的任意剂形。在胶囊剂的情况下，除了通常的明胶胶囊以外，根据需要，也可使用肠溶性的胶囊。用作颗粒、片剂、或糖衣片的情况下，必须在体内崩解成原来的微小粒子。活性碳制剂中的球形活性碳的含量，通常为1～100％。在本发明中，优选的活性碳制剂是胶囊剂、棒状剂、或分包包装体。在这些制剂的情况下，球形活性碳直接密封在容器中。
实施例下面，根据实施例，具体地说明本发明，但是本发明的范围并不局限于此。
<制造例1多孔性球状碳质物质的制造>
与专利第3522708号(特开2002-308785号公报)的实施例1所记载的方法同样操作，得到多孔性球状碳质物质。具体的操作如下所述。
在附有搅拌桨的内容积为300L的耐压容器内加入68kg的石油系沥青(软化点＝210℃喹啉不溶成分＝1重量％以下；H/C原子比＝0.63)和32kg的萘，在180℃进行熔融混合后，冷却至80～90℃后挤出，得到绳索状成形体。接着，粉碎该绳索状成形体，使直径与长度比约成为1～2。
在溶解了0.23重量％的聚乙烯醇(皂化度＝88％)、加热至93℃的水溶液中，加入上述的粉碎物，通过搅拌分散而球状化后，用水代替上述的聚乙烯醇水溶液进行冷却，在20℃冷却3小时，进行沥青的固化及萘结晶的析出，获得球状沥青成形体浆料。
通过过滤来除去大部分的水后，用球状沥青成形体的约6倍重量的正己烷，提取除去沥青成形体中的萘。将如此所得的多孔性球状沥青，使用流动床，在流通加热空气下，升温至235℃，在235℃保持1小时进行氧化，获得对热具有不融性的多孔性球状氧化沥青。
接着，使用流动床，将多孔性球状氧化沥青在含有50vol％水蒸气的氮气气氛中，在900℃活化处理170分钟，获得多孔性球形活性碳，进而，利用流动床将其在氧浓度为18.5vol％的氮与氧的混合气体气氛下，在470℃氧化处理3小时15分钟，接着，利用流动床，在氮气气氛下，在900℃进行还原处理17分钟，获得多孔性球状碳质物质。将如此获得的多孔性球形碳质物质在下述的药理试验例中，作为球形活性碳使用。
所得的碳质材料的主要特性如下所述。
比表面积＝1300m2/g(BET法)；细孔容积＝0.08mL/g(由水银压入法求出的细孔直径在20～15000nm范围内的细孔容积)；平均粒径＝350μm；
总酸性基＝0.67meq/g；及总碱性基＝0.54meq/g。
<药理试验例>
(a)试验方法作为实验动物，使用糖尿病(性)神经障碍常用的自然发病型II型糖尿病的GK/Jcl(Goto-Kakizaki/Jcl)大鼠。自日本クヲア购入该GK/Jcl大鼠(雄性；20周大)10只。驯化饲养后，基于体重、血糖值、HbAlc和成为糖尿病(性)神经障碍指标的运动神经传导速度(motor nerveconduction velocityMNCV)，使组间不发生偏颇地分成对照组(DC)5只和球形活性碳施用组(DX)5只。分组后立即向对照组(DC)经口强制施用(5次/周)甲基纤维素水溶液(MC)。另一方面，对于球形活性碳施用组(DX)，将上述制造例1所得的球形活性碳，以26.7％(W/V)的量，混合在MC水溶液中，以4g/kg体重的量经口强制施用(5次/周)。分别观察8周。
另外，HbAlc由乳胶凝聚法(DCA2000体系三共株式会社)测定，运动神经传导速度(MNCV)由Neuropackμ(日本光电工业株式会社)测定。
(b)试验结果试验开始4周后及8周后，测定体重、血糖值、HbAlc、及运动神经传导速度(MNCV)，评价糖尿病(性)神经障碍。分组时的测定结果如表1所示，4周后的测定结果如表2所示，8周后的测定结果如表3所示。另外，运动神经传导速度(MNCV)的变化率(ΔMNCV)如表4所示。另外，在表1～表4中，“NS”意味着在T-test中有显著差异。
分组时
(Mean±SD)[表2]施用4周后
(Mean±SD) 施用8周后
(Mean±SD)[表4]运动神经传导速度的变化率(ΔMNCV)
(Mean±SD)如表1～4所示，相对于对照组，球形活性碳施用组，试验期间的体重、血糖值及HbAlc并无变化，显著提高改善了运动神经传导速度迟缓(降低)。因此，确认对糖尿病(性)(末梢)神经障碍具有效果。
<制剂调制例1胶囊剂的调制>
将上述制造例1所得的球形活性碳200mg密封在明胶胶囊中，调制胶囊剂。
<制剂调制例2棒状剂的调制>
将上述制造例1所得的球形活性碳2g充填在层合薄膜制棒状物后，热封而成棒状剂。
工业可利用性本发明的抗糖尿病性神经障碍剂可有效地治疗或预防作为糖尿病性并发症之一的糖尿病性神经障碍。
上面通过特定的形态说明了本发明，但是本发明还包括对于本领域普通技术人员显而易见的各种变形和改良。
权利要求
1.一种糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，其特征在于，以球形活性碳为有效成分。
2.如权利要求1所述的糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，是用于经口施用的。
3.如权利要求1或2所述的糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，其中，球形活性碳的粒径为0.01～2mm。
4.如权利要求1～3的任一项所述的糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，是运动神经传导速度改善剂。
5.一种糖尿病性神经障碍的治疗或预防用医药组合物，含有球形活性碳、和药剂学或兽医学上允许的载体或稀释剂。
6.如权利要求5所述的糖尿病性神经障碍的治疗或预防用医药组合物，是用于经口施用的。
7.如权利要求5或6所述的糖尿病性神经障碍的治疗或预防用医药组合物，其中，球形活性碳的粒径为0.01～2mm。
8.如权利要求5～7的任一项所述的糖尿病性神经障碍的治疗或预防用医药组合物，是运动神经传导速度改善剂。
9.一种治疗或预防糖尿病性神经障碍的方法，包含将球形活性碳以有效量施用于需要治疗或预防糖尿病性神经障碍的对象的步骤。
10.如权利要求9所述的治疗或预防糖尿病性神经障碍的方法，用于经口施用。
11.如权利要求9或10所述的治疗或预防糖尿病性神经障碍的方法，其中，球形活性碳的粒径为0.01～2mm。
12.如权利要求9～11的任一项所述的治疗或预防糖尿病性神经障碍的方法，是运动神经传导速度改善剂。
13.球形活性碳的用于制造糖尿病性神经障碍治疗或预防用医药组合物的用途。
14.如权利要求13所述的用途，是用于经口施用的。
15.如权利要求13或14所述的用途，其中，球形活性碳的粒径为0.01～2mm。
16.如权利要求13～15的任一项所述的用途，是运动神经传导速度改善剂。
全文摘要
本发明的目的在于提供可有效地治疗或预防作为糖尿病性并发症之一的糖尿病性神经障碍的糖尿病性神经障碍治疗或预防剂。本发明通过提供下述物质而解决了上述课题，即，一种糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，其特征在于，以球形活性碳为有效成分。
文档编号A61P3/00GK101022817SQ200580031628
公开日2007年8月22日 申请日期2005年9月21日 优先权日2004年9月22日
发明者樋口祐介, 小原一美, 西岛冬彦 申请人:株式会社吴羽
技术领域：
本发明涉及糖尿病性神经障碍治疗或预防剂。本发明的糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，对于作为糖尿病性并发症之一的糖尿病性神经障碍的治疗或预防是有效的。
背景技术：
糖尿病是近年来在日本患者数增加明显的疾病之一，由平成9年糖尿病状况调查(厚生省)可知，推测患者为690万人。该患者数基本与高脂血症或高血压症相当，确定今后也持续地增加，也预测在2010年前后增加成现在的2～3倍。在治疗糖尿病时，最重要的是良好地控制血糖，以及如何地抑制网膜症、神经症、肾症、末梢循环障碍、或皮肤溃疡等的并发症的发病、进展。
作为糖尿病的治疗药，传统上是使用胰岛素、磺酰脲系化合物，已知它们有效地降低血糖值。然而，即使利用这些糖尿病治疗药，仍难以完全治疗糖尿病，随着患病期间长期化，产生各种并发症，例如除了糖尿病性神经症以外，还有糖尿病性网膜症、糖尿病性肾症、或糖尿病性末梢循环障碍。
在糖尿病性神经症中，施旺(Schwann)细胞的节段性脱髓鞘(segmental demyelination)是有力的说法。在糖尿病性神经症患者中，发现神经营养血管的基底膜肥厚、堵塞。认为这些血管障碍造成输往神经的血液不足，从而引起神经障碍。
作为这样的糖尿病性神经障碍治疗药，与糖尿病治疗药分别进行开发，提出例如以硫茚衍生物为有效成分的糖尿病性并发症治疗、预防剂(专利文献1)、以钾离子通道活性剂为有效成分的糠尿病性并发症治疗剂(专利文献2)、或以餐后降糖剂为有效成分的糖尿病性并发症用的药剂(专利文献3)等。
然而可以说，作为这样的糖尿病性神经障碍的治疗法，得到国际认可的方法除了严谨地控制血糖以外，并无他法，并且，对于糖尿病患者，要与健康者同样地得到血糖动态是极为困难的，仅尽可能地严格地控制血糖，不可能完全地阻止神经障碍的发病、进展(例如非专利文献1)。
另一方面，记载了已知以球形活性碳为有效成分的抗糖尿病剂，对由施用链脲霉素而导致血糖值上升的大鼠(I型糖尿病模型大鼠)，经口施用球形活性碳，结果发现在4周后及6周后血糖值降低，并且即使对正常大鼠经口施用球形活性碳，也不引起低血糖症(专利文献4)。然而，目前从未知道上述的球形活性碳对糖尿病性并发症有效，尤其从未知道其对糖尿病性神经障碍有效。
专利文献1特开平7-223955号公报专利文献2特开平11-106352号公报专利文献3WO01/068136号公报专利文献4特开平6-298653号公报非专利文献1中村二郎“糖尿病性神経障害の治瘵法”“别册·医学のあゆみ糖尿病·代謝症候群-state of arts 2004-2006”医齿药出版株式会社，2003年11月29日，p.467-470。
发明内容
本发明者在开发糖尿病性神经障碍的治疗药时，对已知为自然发病型II型糖尿病模型大鼠的GK大鼠(Goto-Kakizaki大鼠)，施用球形活性碳，结果意外地发现，虽然血糖值不降低，但是改善了运动神经传导速度(motor nerve conduction velocityMNCV)，球形活性碳对糖尿病性神经障碍的治疗是有效的。
上述球形活性碳对I型糖尿病模型具有降低血糖值的效果(上述专利文献4)，与此相对，对自然发病型II型糖尿病模型大鼠，显示完全不同行为的理由，虽然至今仍未充分地了解，但是可以认为原因之一是，作为自然发病型II型糖尿病模型大鼠的GK大鼠，与施用链脲霉素的I型糖尿病模型大鼠比较，糖尿病的病态阶段进一步发展，处于高血糖浓度的期间长。
另外，新发现了，虽然即使对自然发病型II型糖尿病模型大鼠即GK大鼠经口施用上述的球形活性碳，也不能降低血糖值，但是经口施用上述的球形活性碳对神经障碍是有效的，这暗示高血糖以外的未知的神经障碍因素的存在，进而，令人惊讶的是，上述球形活性碳对于这样的高血糖以外的神经障碍因素的除去是有效的。
本发明是基于这样的发现的发明。
因此，本发明涉及以球形活性碳为有效成分的糠尿病性神经障碍的治疗或预防剂。
本发明的优选方案的糖尿病性神经障碍治疗及预防剂是用于经口施用的。
在本发明的优选方案中，球形活性碳的粒径是0.01～2mm。
进而，本发明的其他优选方案是一种糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，其是运动神经传导速度迟缓的改善剂。
利用本发明的糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，可有效地治疗和预防作为糖尿病性并发症之一的糖尿病性神经障碍。另外，即使连续地经口施用，也无毒性、无便秘等的有害的副作用。
另外，一般而言，糖尿病治疗药对糖尿病并发症的治疗无效，所以这些治疗药是分别另外开发的，但是作为本发明的糖尿病性神经障碍治疗或预防剂的有效成分的球形活性碳，如上所述，对于初期阶段的糖尿病，有效地降低血糖值，对于长期的糖尿病，虽然不能降低血糖值，但是对神经障碍有效，因此成为糖尿病及其并发症的有效的治疗或预防剂。
具体实施例方式
作为本发明的医药制剂的有效成分的球形活性碳，只要是可在医疗中使用的球形活性碳即可，无特别的限制，但是优选用于经口施用的球形活性碳即在医疗用时可内服使用的球形活性碳。上述球形活性碳的粒径是优选为0.01～2mm，更优选为0.05～2mm，进一步优选为0.05～1mm。
作为上述的球形活性碳，可使用例如特开平11-292770号公报或特开2002-308785号公报(日本专利第3522708号公报)所记载的球形活性碳。下面，对特开平11-292770号公报所记载的球形活性碳进行说明，接着说明特开2002-308785号公报(日本专利第3522708号公报)所记载的球形活性碳。
特开平11-292770号公报所记载的球形活性碳，优选直径0.05～2mm，更优选0.1～1mm的球形活性碳。另外，优选比表面积500～2000m2/g，更优选700～1500m2/g的球形活性碳。另外，优选细孔半径100～75000埃的空隙量为0.01～1mL/g，更优选为0.05～0.8mL/g的球形活性碳。另外，上述的比表面积是由使用自动吸附量测定装置的甲醇吸附法所测定的值。空隙量是由水银压入孔度计测定的值。上述的球形活性碳与粉末活性碳比较，服用时不飞散，并且，即使连续使用，也不引起便秘，在这点上是有利的。
球形活性碳的形状是重要因素之一，重要的是实质上为球形。球形活性碳中，因为后述的石油系沥青来源的球形活性碳接近正球形，所以特别优选。
在特开平11-292770号公报所记载的球形活性碳的制造中，可使用任意的活性碳原料，例如锯屑、煤、椰子壳、石油系或煤系的各种沥青类或有机合成高分子。球形活性碳，例如可以用碳化原料后活性化的方法制造。作为活性化的方法，可以使用水蒸气活化、药品活化、空气活化或二氧化碳活化等的各种方法，但是必须维持医疗上所允许的纯度。
作为特开平11-292770号公报所记载的球形活性碳，是来自碳质粉末的造粒活性碳、煅烧有机高分子的球形活性碳及来自石油系烃(石油系沥青)的球形活性碳等。
来自碳质粉末的造粒活性碳，例如可以如下那样来获得，即，以焦油、沥青等的粘合剂，将碳质粉末原料造粒成球形小粒后，在惰性气氛中，加热煅烧至600～1000℃的温度而碳化，接着，进行活化。作为活化方法，可以使用水蒸气活化、药品活化、空气活化或二氧化碳活化等的各种方法。水蒸气活化是例如在水蒸气气氛中，在800～1100℃的温度下进行。
煅烧有机高分子的球形活性碳例如特公昭61-1366号公报中公开的那样，可以如下述那样制造。在缩合型或加聚型的热硬化性预聚体中，混合硬化剂、硬化催化剂、乳化剂等，在搅拌下在水中乳化，在室温或加温下持续搅拌进行反应。反应系统首先成为悬浊状态，通过进一步搅拌而出现热硬化性树脂球状物。将其回收，在惰性气氛中，加热至500℃以上的温度而碳化，利用上述方法进行活化，可以获得煅烧有机高分子的球形活性碳。
来自石油系沥青的球形活性碳，优选直径为0.05～2mm，更优选为0.1～1mm，比表面积优选为500～2000m2/g，进一步优选为700～1500m2/g，细孔半径100～75000埃的空隙量优选为0.01～1mL/g。该来源于石油系沥青的球形活性碳例如可以用下述2种方法制造。
第1种方法是如特公昭51-76号公报(美国专利第3917806号说明书)及特开昭54-89010号公报(美国专利第4761284号说明书)所记载那样，首先，利用氧使在熔融状态下形成小粒球形状的沥青类不融化后，在惰性气氛中，加热煅烧至600～1000℃的温度而碳化，接着，在水蒸气气氛中，在850～1100℃的温度下活化的方法。第2种方法是如特公昭59-10930号公报(美国专利第4420433号说明书)所记载的那样，首先将在熔融状态下形成绳索状的沥青类粉碎后，投入热水中进行球形化，接着利用氧进行不融化后，在与上述的第1种方法相同的条件下碳化、活化的方法。
在本发明中，作为有效成分的球形活性碳，可使用(1)实施氨处理等的球形活性碳、(2)实施氧化和/或还原处理的球形活性碳等。可实施这样的处理的球形活性碳，可以是上述的来自石油系沥青的球形活性碳、碳质粉末的造粒活性碳、煅烧有机高分子的球形活性碳中任一种。
所谓上述的氨处理，例如如下那样操作，用含有1～1000ppm氨的氨水溶液，将球形活性碳在氨水溶液与球形活性碳的体积比为2～10，温度为10～50℃的条件下，处理0.5～5小时。作为对上述的来自石油系沥青的球形活性碳实施氨处理的活性碳，可以列举出例如特开昭56-5313号公报(美国专利第4761284号说明书)所记载的球形活性碳。例如，作为实施了氨处理的球形活性碳，可以列举出例如，直径为0.05～2mm，优选为0.1～1mm，比表面积为500～2000m2/g，优选为700～1500m2/g，细孔半径100～75000埃的空隙量为0.01～1mL/g，pH为6～8的球形活性碳。
所谓上述的氧化处理，是指在含氧的氧化气氛中进行高温热处理，作为氧源，可以使用纯氧、氧化氮或空气等。另外，所谓还原处理，是指在对碳惰性的气氛中进行高温热处理，对碳惰性的气氛可使用氮、氩或氦或它们的混合气体来形成。
上述的氧化处理，优选在含氧量为0.5～25体积％，更优选在含氧量为3～10体积％的气氛中，优选在300～700℃，更优选在400～600℃的温度下进行。上述的还原处理，优选在700～1100℃、更优选在800～1000℃的温度下，在惰性气氛中进行。
作为对上述的来自石油系沥青的球形活性碳实施氧化和/或还原处理的例子，可以列举出，特公昭62-11611号公报(美国专利第4681764号说明书)所记载的球形活性碳。
作为实施了氧化和/或还原处理的球形活性碳，优选下述球形活性碳，即，直径为0.05～2mm，优选为0.1～1mm，比表面积为500～2000m2/g，优选为700～1500m2/g，细孔半径100～75000埃的空隙量为0.01～1mL/g的球形活性碳。
特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳是直径为0.01～1mm，由BET法求出的比表面积为700m2/g以上，细孔直径20～15000nm的细孔容积为0.04mL/g以上，小于0.10mL/g，总酸性基为0.30～1.20meq/g，总碱性基为0.20～0.70meq/g的球形活性碳。特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳具有特定范围的细孔容积。即，细孔直径200～15000nm的细孔容积为0.04mL/g以上，小于0.10mL/g。另外，在本发明中，也可使用总碱性基为0.20～1.00meq/g的球形性活性碳(参考特愿2002-293906号或特愿2002-293907号)。
另一方面，上述特开平11-292770号公报所记载的球形活性碳，细孔半径100～75000埃的空隙容积(即，细孔直径为20～15000nm的细孔容积)为0.1～1mL/g。依据特开2002-308785号公报的记载，如果将细孔直径20～15000nm的细孔容积调整为0.04mL/g以上，小于0.10mL/g，则可以维持对毒性物质β-氨基异丁酸的高吸附特性，并且显著降低对有益物质α-淀粉酶的吸附特性。因为球形活性碳的细孔直径20～15000nm的细孔容积越大，越容易发生消化酵素等有益物质的吸附，所以从减少有益物质吸附的观点出发，上述细孔容积愈小愈好。然而，另一方面，当细孔容积过小时，毒性物质的吸附量也降低。因此，对于用于经口施用的吸附剂，毒性物质的吸附量(T)对有益物质的吸附量(U)的比(T/U)，即，选择吸附率是重要的。例如球形活性碳的选择吸附率，可以以DL-β-氨基异丁酸(毒性物质)的吸附量(Tb)对α-淀粉酶(有益物质)的吸附量(Ua)的比(Tb/Ua)的形式来评价。即，选择吸附率例如可由下式评价A＝Tb/Ua(这里，A为选择吸附率，Tb为DL-β-氨基异丁酸的吸附量，Ua为α-淀粉酶的吸附量)。
特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳，在细孔直径20～15000nm的细孔容积为0.04mL/g以上、小于0.10mL/g的范围内，显示优异的选择吸附率，在上述细孔容积为0.05mL/g以上、小于0.10mL/g的范围内，显示更优异的选择吸附率。
特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳的直径为0.01～1mm。直径优选为0.02～0.8mm。另外，本说明书中所谓“直径为Dl～Du”，是指依据JIS K 1474所作成的粒度累积曲线图(关于平均粒径的测定方法，说明如后)，对应筛目Dl～Du的范围的筛过百分率(％)为90％以上。
特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳，由BET法求出的比表面积(以下有时简称为“SSA”)为700m2/g以上。SSA小于700m2/g的球形活性碳，因为毒性物质的吸附性能变低，所以不优选。SSA优选为800m2/g以上。对SSA的上限没有特别的限定，但是从体积密度和强度的观点出发，SSA优选为2500m2/g以下。
另外，特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳，在官能基的构成中，总酸性基为0.30～1.20meq/g，总碱性基为0.20～0.70meq/g。在官能基的构成中，不能满足总酸性基为0.30～1.20meq/g，总碱性基为0.20～0.70meq/g的条件的球形活性碳，因为上述有毒物质的吸附能力变低，所以不是优选的。在官能基构成中，总酸性基优选为0.30～1.00meq/g，总碱性基优选为0.30～0.60meq/g。该官能基的构成优选为，总酸性基为0.30～1.20meq/g，总碱性基0.20～0.70meq/g，酚性羟基为0.30～0.70meq/g，羧基在0.15meq/g以下的范围内，并且，总酸性基(a)与总碱性基(b)的比(a/b)为0.40～2.5，总碱性基(b)与酚性羟基(c)与羧基(d)的关系[(b+c)-d]为0.60以上。
特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳例如可由下述方法制造。
首先，在石油沥青或煤沥青等的沥青中，加入沸点为200℃以上的双环式或3环式的芳香族化合物或其混合物作为添加剂，加热混合后，成形，获得沥青成形体。另外，因为上述的球形活性碳是用于经口施用的，所以其原料也必须具有安全上足够的纯度，并且品质稳定。
接着，在70～180℃的热水中，在搅拌下将上述的沥青成形体分散造粒来进行微小球化。另外，用对沥青具有低溶解度并且对上述添加剂具有高溶解度的溶剂，从沥青成形体中提取除去添加剂，使用氧化剂将所得的多孔性沥青氧化，可得到对热具有不融性的多孔性沥青。将如此所得的不融性多孔性沥青，进而在与碳具有反应性的气流(例如蒸汽或二氧化碳)中，在800～1000℃的温度下处理时，可以获得多孔性碳质物质。
接着，将如此所得的多孔性碳质物质，在含氧量为0.1～50vol％(优选为1～30vol％，特别优选为3～20vol％)的气氛下，在300～800℃(优选为320～600℃)的温度下进行氧化处理，进而在800～1200℃(优选为800～1000℃)的温度下，在非氧化性气体气氛下，通过加热反应来进行还原处理，由此可获得特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳。
在上述的制造方法中，作为含有特定量的氧的气氛，可使用纯氧、氧化氮或空气等作为氧源。另外，作为对碳为惰性的气氛，可单独使用例如氮、氩或氦等，或使用它们的混合物。
在上述的原料沥青中添加芳香族化合物的目的是，通过降低原料沥青的软化点来提高流动性，容易微球化，以及通过从成形后的沥青成形体中提取除去该添加剂而使成形体成多孔性，通过后续工序的氧化使得碳质材料的结构控制和煅烧变得容易。作为这样的添加剂，例如可以使用单独的萘、甲基萘、苯基萘、苄基萘、甲基蒽、菲或联苯等，或它们的2种以上的混合物。其相对于沥青的添加量优选为，相对于100重量份的沥青，芳香族化合物在10～50重量份的范围内。
沥青与添加剂的混合，为了实现均匀的混合，优选进行加热而以熔融状态进行。为了控制所得的多孔性球形碳质的粒径(直径)，沥青与添加剂的混合物，优选成形为粒径约0.01～1mm的粒子。成形可以在熔融状态下进行，另外，也可利用在冷却混合物后粉碎等的方法来进行。
作为用于从沥青与添加剂的混合物中提取除去添加剂的溶剂，适合使用例如丁烷、戊烷、己烷或庚烷等的脂肪族烃；石脑油或煤油等的脂肪族烃为主要成分的混合物；或甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等的脂肪族醇类等。
通过用这样的溶剂从沥青与添加剂的混合物成形体中提取添加剂，可维持成形体原本形状，从成形体中除去添加剂。推测此时在成形体中形成添加剂的除去孔洞，获得具有均匀的多孔性的沥青成形体。
另外，添加剂的除去孔洞尺寸(即，细孔容积)的控制，可通过常法例如控制添加剂的量、沥青成形体在微球化工序中的添加剂的析出温度(冷却温度)来实施。另外，通过提取添加剂而生成的细孔容积也受到不融化条件的影响。例如，如果强化不融化处理，则由热处理导致的热收缩变小，有容易维持通过提取添加剂而获得的细孔的倾向。
接着，对这样获得的多孔性沥青成形体进行不融化处理，即，使用氧化剂，优选在常温～300℃的温度下进行氧化处理，由此可得到对热具有不融性的多孔性不融性沥青成形体。作为这里使用的氧化剂，可以列举出例如氧气(O2)、或用空气或氮气等稀释氧气(O2)而成的混合气体。
特开2002-308785号公报所记载的球形活性碳所具有的各物性值，即平均粒径、比表面积、细孔容积、总酸性基和总碱性基由下述方法测定。
(1)平均粒径关于球形活性碳，依据JIS K 1474制作粒度累积曲线图。平均粒径，是在粒度累积曲线图中，从横轴的50％的点的垂直线与粒度累积曲线的交点引出沿横轴的水平线，求出交点所表示的筛目(mm)作为平均粒径。
(2)比表面积可以使用利用连续流通式的气体吸附法的比表面积测定器(例如，MICROMERITICS社制“Flow Sorb II 2300”)，测定球形活性碳试样的气体吸附量，由BET式计算比表面积。具体来说，是在试样管中充填球形活性碳试样，在该试样管中流通含有30vol％氮气的氦气，进行以下的操作，求出对球形活性碳试样的氮吸附量。即，将试样管冷却到-196℃，使氮吸附在球形活性碳试样上。接着，使试样管恢复至室温。用热传导度型检测器测定此时从球形活性碳试样中脱离出来的氮量，作为吸附气体量(v)。
使用从BET式推导出的近似式vm＝1/(v·(1-x))求出在液态氮温度下由氮吸附的1点法(相对压力x＝0.3)，求出vm，由下式计算试样的比表面积。
比表面积＝4.35×vm(m2/g)在上述的各计算式中，vm是在试样表面形成单分子层所需的吸附量(cm3/g)，v是实际测量的吸附量(cm3/g)，x是相对压力。
(3)由水银压入法测定的细孔容积可以使用水银孔度计(例如，MICROMERITICS社制“AUTOPORE9200”)，测定细孔容积。在试样容器中放入球形活性碳试样，在2.67Pa以下的压力下，脱气30分钟。接着，在试样容器内导入水银，缓缓加压，将水银压入到球形活性碳试样的细孔中(最高压力＝414MPa)。根据此时的压力与水银的压入量的关系，使用下述的各计算式，测定球形活性碳试样的细孔容积分布。
具体来说，测定在相当于细孔直径15μm的压力(0.07MPa)～最高压力(414MPa相当于细孔直径3nm)的范围内，压入在球形活性碳试样中的水银的体积。细孔直径的计算如下，在以压力(P)在直径(D)的圆筒形细孔中压入水银的情况下，设水银的表面张力为“γ”，水银与细孔壁的接触角为“θ”，根据表面张力与作用在细孔截面的压力的平衡，成立下式-πDγcosθ＝π(D/2)2·P。
因此，D＝(-4γcosθ/P)成立。
在本说明书中，设水银的表面张力为484dyne/cm，水银与碳的接触角为130度，压力P为MPa，并且，将细孔直径D用μm表示，由下式D＝1.27/P求出压力P与细孔直径D的关系。本发明中的所谓的细孔直径20～15000nm的范围的细孔容积，相当于在水银压入压0.07MPa～63.5Mpa的范围内所压入的水银体积。
(4)总酸性基在50mL的0.05当量的NaOH溶液中，添加1g的粉碎成200目以下的球形活性碳试样，振动48小时后，过滤球形活性碳试样，通过中和滴定求出的NaOH的消耗量。
(5)总碱性基在50mL的0.05当量的HCl溶液中，添加1g的粉碎成200目以下的球形活性碳试样，振动24小时后，过滤球形活性碳试样，通过中和滴定求出的HCl的消耗量。
另外，作为本发明的医药制剂的有效成分的球形活性碳，进而也可使用特愿2004-110575号说明书所记载的平均粒径小的球形活性碳，即，平均粒径为50～200μm，由BET法求出的比表面积为700m2/g以上的球形活性碳，或特愿2004-110576号说明书所记载的平均粒径小的表面改性球形活性碳，即，平均粒径为50～200μm，由BET法求出的比表面积为700m2/g以上，总酸性基为0.30meq/g～1.20meq/g，并且，总碱性基为0.20meq/g～0.9meq/g的表面改性球形活性碳。
本发明的医药制剂可以有效地治疗及预防作为糖尿病性并发症之一的糖尿病性神经障碍，例如即使连续地经口施用，也无毒性、无便秘等的有害的副作用。
另外，如后述实施例所示，如果对已知为自然发病型II型糖尿病模型大鼠的GK大鼠经口施用球形活性碳，则即使没有显著降低血糖值，仍可显著地改善运动神经传导速度(MNCV)。由此显示，球形活性碳可有效地治疗及预防糖尿病性神经障碍。
作为本发明的医药制剂中的有效成分的球形活性碳(优选粒径为0.01～2mm的球形活性碳)，其单独或根据需要与药剂学上或兽医学上所允许的通常的载体或稀释剂一起，以有效量施用于需要治疗或预防糖尿病性神经障碍的对象[动物，优选哺乳动物(尤其是人)]。本发明的医药制剂优选经口施用。其施用量依赖于例如对象(哺乳动物、尤其是人)、年龄、个人差异和/或病状等。例如人的每天施用量，通常来说，以球形活性碳量计，为0.2～20g，根据症状，可适当地增减施用量。另外，施用可以1次，或分成几次进行。球形活性碳可直接施用，也可作为活性碳制剂施用。在直接施用球形活性碳的情况下，可将球形活性碳悬浮在饮料水等中，以浆料的形式施用。
作为活性碳制剂的剂形，可采用例如颗粒、片剂、糖衣片、胶囊剂、棒状剂、分包包装体或悬浊剂等的任意剂形。在胶囊剂的情况下，除了通常的明胶胶囊以外，根据需要，也可使用肠溶性的胶囊。用作颗粒、片剂、或糖衣片的情况下，必须在体内崩解成原来的微小粒子。活性碳制剂中的球形活性碳的含量，通常为1～100％。在本发明中，优选的活性碳制剂是胶囊剂、棒状剂、或分包包装体。在这些制剂的情况下，球形活性碳直接密封在容器中。
实施例下面，根据实施例，具体地说明本发明，但是本发明的范围并不局限于此。
<制造例1多孔性球状碳质物质的制造>
与专利第3522708号(特开2002-308785号公报)的实施例1所记载的方法同样操作，得到多孔性球状碳质物质。具体的操作如下所述。
在附有搅拌桨的内容积为300L的耐压容器内加入68kg的石油系沥青(软化点＝210℃喹啉不溶成分＝1重量％以下；H/C原子比＝0.63)和32kg的萘，在180℃进行熔融混合后，冷却至80～90℃后挤出，得到绳索状成形体。接着，粉碎该绳索状成形体，使直径与长度比约成为1～2。
在溶解了0.23重量％的聚乙烯醇(皂化度＝88％)、加热至93℃的水溶液中，加入上述的粉碎物，通过搅拌分散而球状化后，用水代替上述的聚乙烯醇水溶液进行冷却，在20℃冷却3小时，进行沥青的固化及萘结晶的析出，获得球状沥青成形体浆料。
通过过滤来除去大部分的水后，用球状沥青成形体的约6倍重量的正己烷，提取除去沥青成形体中的萘。将如此所得的多孔性球状沥青，使用流动床，在流通加热空气下，升温至235℃，在235℃保持1小时进行氧化，获得对热具有不融性的多孔性球状氧化沥青。
接着，使用流动床，将多孔性球状氧化沥青在含有50vol％水蒸气的氮气气氛中，在900℃活化处理170分钟，获得多孔性球形活性碳，进而，利用流动床将其在氧浓度为18.5vol％的氮与氧的混合气体气氛下，在470℃氧化处理3小时15分钟，接着，利用流动床，在氮气气氛下，在900℃进行还原处理17分钟，获得多孔性球状碳质物质。将如此获得的多孔性球形碳质物质在下述的药理试验例中，作为球形活性碳使用。
所得的碳质材料的主要特性如下所述。
比表面积＝1300m2/g(BET法)；细孔容积＝0.08mL/g(由水银压入法求出的细孔直径在20～15000nm范围内的细孔容积)；平均粒径＝350μm；
总酸性基＝0.67meq/g；及总碱性基＝0.54meq/g。
<药理试验例>
(a)试验方法作为实验动物，使用糖尿病(性)神经障碍常用的自然发病型II型糖尿病的GK/Jcl(Goto-Kakizaki/Jcl)大鼠。自日本クヲア购入该GK/Jcl大鼠(雄性；20周大)10只。驯化饲养后，基于体重、血糖值、HbAlc和成为糖尿病(性)神经障碍指标的运动神经传导速度(motor nerveconduction velocityMNCV)，使组间不发生偏颇地分成对照组(DC)5只和球形活性碳施用组(DX)5只。分组后立即向对照组(DC)经口强制施用(5次/周)甲基纤维素水溶液(MC)。另一方面，对于球形活性碳施用组(DX)，将上述制造例1所得的球形活性碳，以26.7％(W/V)的量，混合在MC水溶液中，以4g/kg体重的量经口强制施用(5次/周)。分别观察8周。
另外，HbAlc由乳胶凝聚法(DCA2000体系三共株式会社)测定，运动神经传导速度(MNCV)由Neuropackμ(日本光电工业株式会社)测定。
(b)试验结果试验开始4周后及8周后，测定体重、血糖值、HbAlc、及运动神经传导速度(MNCV)，评价糖尿病(性)神经障碍。分组时的测定结果如表1所示，4周后的测定结果如表2所示，8周后的测定结果如表3所示。另外，运动神经传导速度(MNCV)的变化率(ΔMNCV)如表4所示。另外，在表1～表4中，“NS”意味着在T-test中有显著差异。
分组时
(Mean±SD)[表2]施用4周后
(Mean±SD) 施用8周后
(Mean±SD)[表4]运动神经传导速度的变化率(ΔMNCV)
(Mean±SD)如表1～4所示，相对于对照组，球形活性碳施用组，试验期间的体重、血糖值及HbAlc并无变化，显著提高改善了运动神经传导速度迟缓(降低)。因此，确认对糖尿病(性)(末梢)神经障碍具有效果。
<制剂调制例1胶囊剂的调制>
将上述制造例1所得的球形活性碳200mg密封在明胶胶囊中，调制胶囊剂。
<制剂调制例2棒状剂的调制>
将上述制造例1所得的球形活性碳2g充填在层合薄膜制棒状物后，热封而成棒状剂。
工业可利用性本发明的抗糖尿病性神经障碍剂可有效地治疗或预防作为糖尿病性并发症之一的糖尿病性神经障碍。
上面通过特定的形态说明了本发明，但是本发明还包括对于本领域普通技术人员显而易见的各种变形和改良。
权利要求
1.一种糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，其特征在于，以球形活性碳为有效成分。
2.如权利要求1所述的糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，是用于经口施用的。
3.如权利要求1或2所述的糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，其中，球形活性碳的粒径为0.01～2mm。
4.如权利要求1～3的任一项所述的糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，是运动神经传导速度改善剂。
5.一种糖尿病性神经障碍的治疗或预防用医药组合物，含有球形活性碳、和药剂学或兽医学上允许的载体或稀释剂。
6.如权利要求5所述的糖尿病性神经障碍的治疗或预防用医药组合物，是用于经口施用的。
7.如权利要求5或6所述的糖尿病性神经障碍的治疗或预防用医药组合物，其中，球形活性碳的粒径为0.01～2mm。
8.如权利要求5～7的任一项所述的糖尿病性神经障碍的治疗或预防用医药组合物，是运动神经传导速度改善剂。
9.一种治疗或预防糖尿病性神经障碍的方法，包含将球形活性碳以有效量施用于需要治疗或预防糖尿病性神经障碍的对象的步骤。
10.如权利要求9所述的治疗或预防糖尿病性神经障碍的方法，用于经口施用。
11.如权利要求9或10所述的治疗或预防糖尿病性神经障碍的方法，其中，球形活性碳的粒径为0.01～2mm。
12.如权利要求9～11的任一项所述的治疗或预防糖尿病性神经障碍的方法，是运动神经传导速度改善剂。
13.球形活性碳的用于制造糖尿病性神经障碍治疗或预防用医药组合物的用途。
14.如权利要求13所述的用途，是用于经口施用的。
15.如权利要求13或14所述的用途，其中，球形活性碳的粒径为0.01～2mm。
16.如权利要求13～15的任一项所述的用途，是运动神经传导速度改善剂。
全文摘要
本发明的目的在于提供可有效地治疗或预防作为糖尿病性并发症之一的糖尿病性神经障碍的糖尿病性神经障碍治疗或预防剂。本发明通过提供下述物质而解决了上述课题，即，一种糖尿病性神经障碍治疗或预防剂，其特征在于，以球形活性碳为有效成分。
文档编号A61P3/00GK101022817SQ200580031628
公开日2007年8月22日 申请日期2005年9月21日 优先权日2004年9月22日
发明者樋口祐介, 小原一美, 西岛冬彦 申请人:株式会社吴羽
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