头孢拉宗组合物的制作方法
专利名称：头孢拉宗组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及头孢拉宗组合物。该组合物可以通过注射粉针的形式在临床上做为抗 感染药物使用。
背景技术：
头孢拉宗钠(Cefbuprazone Sodium)为头霉素类抗生素，已上市的头孢拉宗钠为 注射用冻干粉针。头孢拉宗钠抗菌谱广，特别是对于内酰胺酶耐药菌显示了良好的抗 菌效果，因此在临床抗感染使用上具有广阔的前景。但头孢拉宗钠由于稳定性较差，存在如下缺点1.需要低温保存，增加了生产、运输及储存的成本；2.即使在低温保存下，降解幅度仍较大。根据《第十五版日本药典》(JP15)收录 的本品标准，将本品总杂定在6.0%以下，含量定在87%以上，远远超出对一般头孢类抗生 素的质量要求限度。根据我们对自制的头孢拉宗钠冻干制品及国外上市品进行研究，结果 表明低温保存24个月后有关物质接近6.0%，含量接近87 %。另外，通过无菌冻干的方式制备头孢拉宗钠，在大规模工业制造上，存在着生产成 本高等问题。基于上述缺点，有必要开发新方法解决上述问题。发明目的本发明的目的是提供一种头孢拉宗组合物。该组合物质量稳定，便于室温保存，且 临床使用溶解性好。
发明内容
本发明提供了一种头孢拉宗组合物。在已公开的文献中，均没有关于该组合物的 描述。如前所述，头孢拉宗钠为头霉素类抗生素，抗菌谱广，特别是对于β -内酰胺酶耐 药菌显示了良好的抗菌效果。但头孢拉宗钠稳定性较差，储存的条件为低温。头孢拉宗钠 具有引湿性，而水分对其稳定性具有关键的作用。实验结果显示，当头孢拉宗钠水分大于 1. 0%时，长期稳定性15个月后质量即不符合规定。而通过冻干制备头孢拉宗钠时，将水分 控制在1.0%以内工艺难度很大，对冻干设备具有较高的要求。头孢拉宗钠因稳定性差，因 此杂质较大。对原研的市售品T0MIP0RAN进行检测，有关物质约在3%。而长期稳定性实验 结果，有关物质已接近6.0%。上述情况说明，头孢拉宗钠既较难以制备，质量又较难以保 证。我们在研究过程中发现，相对于头孢拉宗钠的不稳定性，头孢拉宗酸却具有极好 的稳定性，且产品纯度较高(可以控制在99.5%以上)，但头孢拉宗酸的水溶性较差。根据 以上情况，我们发明了将头孢拉宗酸与助溶剂混合的组合物，以提供纯度更高、稳定性更好 的临床使用药物。本发明所提供的组合物，是将无菌头孢拉宗酸与无菌助溶剂混合而成，助溶剂选
3自无菌碳酸钠、无菌碳酸氢钠、无菌磷酸钠、无菌磷酸氢二钠、无菌氢氧化钠、无菌精氨酸中 一种或几种。其中，无菌助溶剂优选碳酸钠或碳酸氢钠。组合物中，无菌头孢拉宗酸与助溶 剂的重量比为1 0. 1 1 0.5。无菌助溶剂为无菌碳酸氢钠时，无菌头孢拉宗酸与无菌 碳酸氢钠的重量比优选1 0.12 0.14。无菌助溶剂为无菌碳酸钠时，无菌头孢拉宗酸与 无菌碳酸钠的重量比优选1 0.15 0.18。组合物溶解后，溶液的pH值为4 9，其中， 助溶剂为碳酸氢钠时的组合物溶解后溶液的pH值为4 6，助溶剂为碳酸钠时的组合物溶 解后溶液的PH值为7 9。按照上述的方法，将头孢拉宗酸与碳酸氢钠以重量比1 0.13进行混合，制备成 头孢拉宗酸与碳酸氢钠的组合物，及将头孢拉宗酸与碳酸钠以重量比1 0.17进行混合， 制备成头孢拉宗酸与碳酸钠的组合物。将所制备的组合物与冻干法得到的头孢拉宗钠进行 加速实验比较，结果见表1。表1头孢拉宗钠、头孢拉宗酸组合物加速实验结果比较* *加速实验条件40°C、相对湿度75% RH。**组合物1 头孢拉宗酸与碳酸氢钠的组合物***组合物2 头孢拉宗酸与碳酸钠的组合物以上实验结果显示，头孢拉宗酸的组合物不但具有很好的纯度，而且具有很好的 稳定性。头孢拉宗酸组合物具有很好的水溶性，且溶解迅速。用10毫升株式用水溶解1克 头孢拉宗组合物，助溶剂为碳酸氢钠时溶解时间为80 100秒，助溶剂为碳酸钠时溶解时 间为30 50秒。头孢拉宗酸组合物可以注射粉针的形式，供临床使用。粉针可以按照如下方法制 备将无菌头孢拉宗酸与无菌助溶剂按照比例混合，按照每瓶含0. 5克或1克头孢拉 宗分装至灭菌的西林瓶中，加盖丁基胶塞，压铝盖密封。本发明具有如下优点1.纯度高，提高了临床使用安全性；2.稳定性好，可以室温 保存；3.生产成本低，易于经济地大规模生产。
权利要求
头孢拉宗组合物，其特征在于该组合物由无菌头孢拉宗酸与无菌助溶剂组成。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于无菌助溶剂选自无菌碳酸钠、无菌碳酸氢 钠、无菌磷酸钠、无菌磷酸氢二钠、无菌氢氧化钠、无菌精氨酸中一种或几种。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于无菌助溶剂优选自无菌碳酸钠和无菌碳酸 氢钠。
4.如权利要求3所述的组合物，其中无菌头孢拉宗酸与助溶剂的重量比为1 0. 1 1 0. 5。
5.如权利要求3所述的组合物，其特征在于该组合物由无菌头孢拉宗酸与无菌碳酸钠 组成。
6.如权利如权利要求3所述的组合物，其特征在于该组合物由无菌头孢拉宗酸与无菌 碳酸氢钠组成。
7.要求1所述的组合物，其特征在于组合物溶解后的pH范围为4 9。
全文摘要
本发明公开了头孢拉宗(Cefbuprazone)组合物，该组合物由无菌头孢拉宗酸与无菌助溶剂组成。本发明的组合物可以通过注射粉针的形式在临床上做为抗感染药物使用。本发明所得组合物可室温保存，且溶解性好，适用于临床使用。
文档编号A61P31/04GK101919863SQ20091014780
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月12日 优先权日2009年6月12日
发明者刘昆, 张金城, 李彦 申请人:北京新领先医药科技发展有限公司
技术领域：
本发明涉及头孢拉宗组合物。该组合物可以通过注射粉针的形式在临床上做为抗 感染药物使用。
背景技术：
头孢拉宗钠(Cefbuprazone Sodium)为头霉素类抗生素，已上市的头孢拉宗钠为 注射用冻干粉针。头孢拉宗钠抗菌谱广，特别是对于内酰胺酶耐药菌显示了良好的抗 菌效果，因此在临床抗感染使用上具有广阔的前景。但头孢拉宗钠由于稳定性较差，存在如下缺点1.需要低温保存，增加了生产、运输及储存的成本；2.即使在低温保存下，降解幅度仍较大。根据《第十五版日本药典》(JP15)收录 的本品标准，将本品总杂定在6.0%以下，含量定在87%以上，远远超出对一般头孢类抗生 素的质量要求限度。根据我们对自制的头孢拉宗钠冻干制品及国外上市品进行研究，结果 表明低温保存24个月后有关物质接近6.0%，含量接近87 %。另外，通过无菌冻干的方式制备头孢拉宗钠，在大规模工业制造上，存在着生产成 本高等问题。基于上述缺点，有必要开发新方法解决上述问题。发明目的本发明的目的是提供一种头孢拉宗组合物。该组合物质量稳定，便于室温保存，且 临床使用溶解性好。
发明内容
本发明提供了一种头孢拉宗组合物。在已公开的文献中，均没有关于该组合物的 描述。如前所述，头孢拉宗钠为头霉素类抗生素，抗菌谱广，特别是对于β -内酰胺酶耐 药菌显示了良好的抗菌效果。但头孢拉宗钠稳定性较差，储存的条件为低温。头孢拉宗钠 具有引湿性，而水分对其稳定性具有关键的作用。实验结果显示，当头孢拉宗钠水分大于 1. 0%时，长期稳定性15个月后质量即不符合规定。而通过冻干制备头孢拉宗钠时，将水分 控制在1.0%以内工艺难度很大，对冻干设备具有较高的要求。头孢拉宗钠因稳定性差，因 此杂质较大。对原研的市售品T0MIP0RAN进行检测，有关物质约在3%。而长期稳定性实验 结果，有关物质已接近6.0%。上述情况说明，头孢拉宗钠既较难以制备，质量又较难以保 证。我们在研究过程中发现，相对于头孢拉宗钠的不稳定性，头孢拉宗酸却具有极好 的稳定性，且产品纯度较高(可以控制在99.5%以上)，但头孢拉宗酸的水溶性较差。根据 以上情况，我们发明了将头孢拉宗酸与助溶剂混合的组合物，以提供纯度更高、稳定性更好 的临床使用药物。本发明所提供的组合物，是将无菌头孢拉宗酸与无菌助溶剂混合而成，助溶剂选
3自无菌碳酸钠、无菌碳酸氢钠、无菌磷酸钠、无菌磷酸氢二钠、无菌氢氧化钠、无菌精氨酸中 一种或几种。其中，无菌助溶剂优选碳酸钠或碳酸氢钠。组合物中，无菌头孢拉宗酸与助溶 剂的重量比为1 0. 1 1 0.5。无菌助溶剂为无菌碳酸氢钠时，无菌头孢拉宗酸与无菌 碳酸氢钠的重量比优选1 0.12 0.14。无菌助溶剂为无菌碳酸钠时，无菌头孢拉宗酸与 无菌碳酸钠的重量比优选1 0.15 0.18。组合物溶解后，溶液的pH值为4 9，其中， 助溶剂为碳酸氢钠时的组合物溶解后溶液的pH值为4 6，助溶剂为碳酸钠时的组合物溶 解后溶液的PH值为7 9。按照上述的方法，将头孢拉宗酸与碳酸氢钠以重量比1 0.13进行混合，制备成 头孢拉宗酸与碳酸氢钠的组合物，及将头孢拉宗酸与碳酸钠以重量比1 0.17进行混合， 制备成头孢拉宗酸与碳酸钠的组合物。将所制备的组合物与冻干法得到的头孢拉宗钠进行 加速实验比较，结果见表1。表1头孢拉宗钠、头孢拉宗酸组合物加速实验结果比较* *加速实验条件40°C、相对湿度75% RH。**组合物1 头孢拉宗酸与碳酸氢钠的组合物***组合物2 头孢拉宗酸与碳酸钠的组合物以上实验结果显示，头孢拉宗酸的组合物不但具有很好的纯度，而且具有很好的 稳定性。头孢拉宗酸组合物具有很好的水溶性，且溶解迅速。用10毫升株式用水溶解1克 头孢拉宗组合物，助溶剂为碳酸氢钠时溶解时间为80 100秒，助溶剂为碳酸钠时溶解时 间为30 50秒。头孢拉宗酸组合物可以注射粉针的形式，供临床使用。粉针可以按照如下方法制 备将无菌头孢拉宗酸与无菌助溶剂按照比例混合，按照每瓶含0. 5克或1克头孢拉 宗分装至灭菌的西林瓶中，加盖丁基胶塞，压铝盖密封。本发明具有如下优点1.纯度高，提高了临床使用安全性；2.稳定性好，可以室温 保存；3.生产成本低，易于经济地大规模生产。
权利要求
头孢拉宗组合物，其特征在于该组合物由无菌头孢拉宗酸与无菌助溶剂组成。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于无菌助溶剂选自无菌碳酸钠、无菌碳酸氢 钠、无菌磷酸钠、无菌磷酸氢二钠、无菌氢氧化钠、无菌精氨酸中一种或几种。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于无菌助溶剂优选自无菌碳酸钠和无菌碳酸 氢钠。
4.如权利要求3所述的组合物，其中无菌头孢拉宗酸与助溶剂的重量比为1 0. 1 1 0. 5。
5.如权利要求3所述的组合物，其特征在于该组合物由无菌头孢拉宗酸与无菌碳酸钠 组成。
6.如权利如权利要求3所述的组合物，其特征在于该组合物由无菌头孢拉宗酸与无菌 碳酸氢钠组成。
7.要求1所述的组合物，其特征在于组合物溶解后的pH范围为4 9。
全文摘要
本发明公开了头孢拉宗(Cefbuprazone)组合物，该组合物由无菌头孢拉宗酸与无菌助溶剂组成。本发明的组合物可以通过注射粉针的形式在临床上做为抗感染药物使用。本发明所得组合物可室温保存，且溶解性好，适用于临床使用。
文档编号A61P31/04GK101919863SQ20091014780
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月12日 优先权日2009年6月12日
发明者刘昆, 张金城, 李彦 申请人:北京新领先医药科技发展有限公司
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