一种美洛昔康脂质体及其药物组合物的制作方法
专利名称：一种美洛昔康脂质体及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种美洛昔康制剂及其制备方法，具体地说，涉及一种美洛昔康 脂质体及其固体药物组合物。属于医药技术领域。
背景技术：
美洛昔康(Meloxicam)，化学名称为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑 基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物，分子式CmH,3N304S2，分子 量:351.42，化学结构式本品为烯醇酸类非甾体抗炎药(NSAID)，具有较强的消炎、止痛和退热作用， 能抑制前列腺素的合成，对环氧化酶-2(C0X-2)有选择性抑制作用，较其它NSAID 更具有安全性。临床啥适用于类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎(关节病、退行 性骨关节病)的治疗。美洛昔康难溶于水，成盐后具有良好的水溶性，如钠盐、钾盐及葡甲胺盐等， 均可溶于水。EP-A-0002482中描述了美洛昔康及其钠盐及葡甲胺盐的溶解性度， EP-A-0945134公开了美洛昔康及其钠盐、铵盐和葡甲胺盐在水溶液中的pH值依 赖的溶解度特性，中国专利CN101277701A和CN1708307A中均公开了含有美洛昔 康的药物制剂的制备方法，同样提到加入葡甲胺增加溶解性。本发明人经过长期认真的研究，意想不到的发现将耙向给药系统的一种新剂 型脂质体应用于含有美洛昔康的药物组合物中，解决了美洛昔康溶解性差的问 题，提高了制剂的稳定性，从而完成了本发明。脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在 水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质 的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬 浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物 来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年 来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一 步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据 证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作 用，并减少药物剂量等优点。 发明内容本发明的目的在于提供一种美洛昔康脂质体药物组合物，通过用脂质体进行 包裹，解决了溶解性差的问题。 本发明解决的技术方案如下本发明提供一种美洛昔康脂质体，其特征在于由美洛昔康、磷脂、胆固醇和 泊洛沙姆188制成。其中，上述所述的美洛昔康脂质体，其特征在于按重量份计算组分为美洛昔康1份，磷脂1.5 10份，胆固醇1 3份，泊洛沙姆188 1 4份。其中，作为优选，上述所述的美洛昔康脂质体，其还可以包含调节PH值至 5.0 6.0的药学上可接受的缓冲盐溶液。所述的缓冲盐没有特别限制，可以是 药学上常规的缓冲盐，例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳 酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。本发明上述所述的美洛昔康脂质体，其中所述磷脂，选自蛋黄卵磷脂、双硬 脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆 卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇中的一种或多种。 作为优选，本发明所述的美洛昔康脂质体，其特征在于是通过包括如下步骤 的方法制成的(1) 将美洛昔康、磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀， 除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2) 加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，匀质乳化制得脂质体混悬液；(3) 将混悬液冷冻干燥或喷雾干燥，即得美洛昔康脂质体。其中所述的有机溶剂，没有特别限制，优选为乙醇、氯仿、甲醇、叔丁醇、 正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的一种或几种。作为本发明另一发明目的，提供一种药叙组合物，其特征在于由上述所述的 美洛昔康脂质体和药学上可接受的其他辅料组成。上述所述的药物组合物，例如可以为颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片或干混 悬剂的固体制剂。作为优选，上述所述的药物组合物，其为固体制剂，并是由按重量百分比计 算的下述组分制成美洛昔康脂质体1%_15%,稀释剂40%-70%，崩解剂4%-20%， 粘合剂O. 5%-15%，矫味剂0%-55%，润滑剂0%-3%。其中，所述辅料，可以是本领域中常规的药剂辅料，本领域技术人员可以需 要合理选择，本发明没有特别限制。例如，所述的稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、 山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；或者所述的崩解剂 选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀 粉中的一种或几种；或者所述的粘合剂选自舉维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、 羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；或者所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、 糖精钠、甜菊素中的一种或几种；或者所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶 性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种。本发明上述所述的药物组合物，可以通过本领域合适方法制备成药物制剂。 例如，可以通过包括如下步骤的方法制成固体制剂应用于临床(1) 将美洛昔康脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2) 按处方量称取稀释剂、崩解剂和矫味剂，过80目筛，混合，备用；(3) 将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，过筛制粒，烘干，加入 润滑剂混合均匀，整粒，得美洛昔康颗粒；(4) 将干燥的颗粒进行分装或压片，制得美洛昔康固体制剂。 本发明提供的美洛昔康脂质体药物组合物，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下 '(1) 美洛昔康被包裹于脂质体内，解决了溶解性差的问题，提高了制剂的稳定 性，保证了产品质量；(2) 药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(3)釆用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种 独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。本发明提供的美洛昔康脂质体药物组合物，进行稳定性试验考察，在高温60 °C、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温4(TC、 相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温 25°C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。本发明提供的美洛昔康脂质体药物组合物，进行急性毒性试验、异常毒性试 验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。 实施例1 美洛昔康脂质体的制备 处方 美洛昔康 7.5g蛋黄卵磷脂 75g胆固醇 22.5g泊洛沙姆188 7. 5g制备工艺(1) 将7. 5g美洛昔康、75g蛋黄卵磷脂、22. 5g胆固醇和7. 5g泊洛沙姆188 溶于500ml丙酮中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去丙酮，制得磷脂膜；(2) 加入p^5.0磷酸-磷酸氢二钾缓冲液800ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水 化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；(3)将混悬液冷冻干燥，制得美洛昔康脂质体。对比例1 处方制备工艺美洛昔康脂质体的制备蛋黄卵磷脂 胆固醇 泊洛沙姆1887. 5g77g 25g 7g(1) 将7. 5g美洛昔康、77g蛋黄卵磷脂、25g胆固醇和7g泊洛沙姆188溶于 500ml丙酮中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去丙酮，制得磷脂膜；(2) 加入p^5.0磷酸-磷酸氢二钾缓冲液800ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水 化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；(3)将混悬液冷冻干燥，制得美洛昔康脂质体。实施例2 处方美洛昔康脂质体的制备蛋黄磷脂酰丝氨酸 胆固醇 泊洛沙姆18830g 45g 30g 120g制备工艺(1) 将30g美洛昔康、45g蛋黄磷脂酰丝氨酸、30g胆固醇和120g泊洛沙姆 188溶于1500ml乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇，制得 磷脂膜；(2) 加入pH=6.0枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液2000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全 水化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；(3)将混悬液冷冻干燥，制得美洛昔康脂质体。对比例2 美洛昔康脂质体的制备处方 美洛昔康蛋黄磷脂酰丝氨酸 胆固醇 泊洛沙姆18830g 40g 28g 125g制备工艺(1) 将30g美洛昔康、40g蛋黄磷脂敏丝氨酸、28g胆固醇和125g泊洛沙姆 188溶于1500ml乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇，制得 磷脂膜；(2) 加入p^6.0枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液2000ral，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液； (3)将混悬液冷冻干燥，制得美洛昔康脂质体。
实施例3 处方
美洛昔康脂质体的制备
氢化蛋黄卵磷脂 胆固醇 泊洛沙姆188
15g 90g 30g 45g
制备工艺
(1) 将15g美洛昔康、90g氢化蛋黄卵磷脂、30g胆固醇和45g泊洛沙姆188 溶于800ml异丙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去异丙醇，制得磷 脂膜；
(2) 加入p^5.6醋酸-醋酸钠缓冲液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化， 高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；
(3)将混悬液冷冻干燥，制得美洛昔康脂质体。
实施例4 美洛昔康颗粒的制备
美洛昔康脂质体(以美洛昔康计)7.5g 甘露醇 200g 羧甲淀粉钠 20g 聚维酮K30 5g 蔗糖 250g
制备工艺
(1) 将含7.5g美洛昔康的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取200g甘露醇、20g羧甲淀粉钠和250g蔗糖，过80目筛，混合，备 用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入5%聚维酮1(30乙醇溶液制软材，过20目筛 制粒，5(TC烘干，18目筛整粒，得美洛昔康颗粒；
(4) 将干燥的颗粒分装，制得美洛昔康颗粒剂。实施例5 美洛昔康颗粒的制备
美洛昔康脂质体(以美洛昔康计) 15g 淀粉 70g 山梨醇 420g 交联聚维酮 50g 羟丙甲纤维素 5g 蔗糖 400g 阿斯帕坦 30g
制备工艺
(1) 将含15g美洛昔康的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取70g淀粉、420g山梨醇、50g交联聚维酮、400g蔗糖和30g阿斯帕 坦，过80目筛，混合，备用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入2%羟丙甲纤维素50%乙醇溶液制软材，过 20目筛制粒，60'C烘干，18目筛整粒，得美洛昔康颗粒；
(4) 将干燥的颗粒分装，制得美洛昔康颗粒剂。 实施例6 美洛昔康分散片的制备
美洛昔康脂质体(以美洛昔康计)7. 5g 淀粉 55g 糊精 20g 低取代羟丙纤维素 10g 交联聚维酮 10g 聚维酮K30 3g 硬脂酸镁 0.8g
胶性二氧化硅 2. Og
制备工艺
(1) 将含7.5g美洛昔康的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取55g淀粉、20g糊精、10g低取代羟丙纤维素、10g交联聚维酮，过 80目筛，混合，备用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入5%聚维酮1(3。70%乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，55'C烘干，加入0.8g硬脂酸镁和2.0g胶性二氧化硅混合均匀，18目 筛整粒，得美洛昔康颗粒；
(4)将干燥的颗粒压片，制得美洛昔康分散片。 实施例7 美洛昔康胶囊的制备
美洛昔康脂质体(以美洛昔康计)15g
预胶化淀粉 60g
甘露醇 50g
低取代羟丙纤维素 10g
聚维酮K30 3. 5g
硬脂酸镁 1.3g
制备工艺
(1) 将含15g美洛昔康的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取60g预胶化淀粉、50g甘露醇、10g低取代羟丙纤维素，过80目筛， 混合，备用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入3%聚维酮1(3。60%乙醇溶液制软材，过20目 筛制粒，60'C烘干，加入1.3g硬脂酸镁混合均匀，18目筛整粒，得美洛昔康颗 粒；
(4) 将干燥的颗粒分装，制得美洛昔康胶囊。
实施例8 美洛昔康片的制备
美洛昔康脂质体(以美洛昔康计)15g
预胶化淀粉 70g
糊精 30g
羧甲淀粉钠 10g
淀粉浆 20g
硬脂酸镁 1.2g
滑石粉 1.8g
制备工艺
(1)将含15g美洛昔康的脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2) 称取70g预胶化淀粉、20g糊精、10g羧甲淀粉钠，过80目筛，混合，备 用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入淀粉浆制软材，过20目筛制粒，50'C烘干， 加入1.2g硬脂酸镁和1.8g滑石粉混合均匀，18目筛整粒，得美洛昔康颗粒；
(4) 将干燥的颗粒压片，制得美洛昔康片。
试验例1包封率的测定
取实施例1-3和对比例1-2制备的脂质体制剂，高效液相色谱法检测美洛昔 康的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50,用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入 层析柱内(200X10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-2和对 比例1-2得到的美洛昔康脂质体加水溶解，制成每lml含有美洛昔康约15mg的 溶液，分别取溶液1.2 ml加入层析住顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速 1. lml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇苯甲醇=6: 1) 50ml，混匀，高效 液相色谱法检测美洛昔康的含量M,。
包封率"^M乂MX100呢.
表1包封率测定结果
实施例实施例1对比例1实施例2对比例2实施例3
包封率88. 7%55. 6%86. 4%52. 8%85.9%
由以上结果可知，本发明范围内的实施例处方配比制得的脂质体包封率很
高，基本符合实际生产要求；而本发明范围外的对比例处方配比制得的脂质体包 封率很低，和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。
试验例2粒径的检测
取实施例1-3和对比例1-2制备的脂质体，采用显微图像分析仪测定脂质 体的粒径分布，结果如表2:
表2粒径检测结果
实施例实施例1对比例1实施例2对比例2实施例3
平均粒径110士10nm530士10nm130土10nm620士10nm100士10nm外观 球状，均匀不均匀，大小不一 椭圆状，均匀不均匀，大小不一 球状，均匀
由以上结果可知，实施例l-3制得的脂质体显球状、椭圆状，粒径均匀，范 围为80-200raii;对比例1-2制得的脂质体形状不定，大小不一，粒径不均匀， 范围为300-900nm。
试验例3溶出度的检测
取实施例4-8制得的美洛昔康脂质体制剂和上市制剂美洛昔康片(齐鲁制药
厂生产，批号20080716),分别进行溶出度检测，结果如下 表3溶出度检测结果
样品实施例4实施例5 实施例6 实施例7实施例8上市制剂
溶出度95. 4%93. 8% 94. 6% % 3%95. 5%77,2%
由以上结果可知，本发明实施例4-8的样品溶出度都在90%以上，远远高于 上市片剂的77.2%，说明本发明制得的美洛昔康脂质体提高了其溶解性，从而相 应的提高了生物利用度。
应当理解，这些实施例仅仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式 限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本发明所公开内容的教导下，在不背 离本发明精神和主旨的前提下，可以对本发明进行适当的修饰和改进，这些都将 落入本发明的范围之内。
权利要求
1、一种美洛昔康脂质体，其特征在于由美洛昔康、磷脂、胆固醇和泊洛沙姆188制成。
2、 根据权利要求1所述的美洛昔康脂质体，其特征在于按重量份计算组分为美洛昔康l份，磷脂1.5 10份，胆固醇1 3份，泊洛沙姆188 1 4份。
3、 根据权利要求1一2所述的美洛昔康脂质体，其中所述的脂质体还可以包含调节 pH值至5.0 6.0的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲 液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几 种。
4、 根据权利要求1一3所述的美洛昔康脂质体，其特征在于所述磷脂选自蛋黄卵磷 脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢 化大豆卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇中的一种或 多种。
5、 根据权利要求1一4所述的美洛昔康脂质体，其特征在于是通过包括如下步骤的 方法制成的(1) 将美洛昔康、磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，除 去有机溶剂，制得磷脂膜；(2) 加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，匀质乳化制得脂质体混悬液；(3) 将混悬液冷冻干燥或喷雾干燥，即得美洛昔康脂质体。
6、 根据权利要求5所述的美洛昔康脂质体，其中所述的有机溶剂选自乙醇、氯 仿、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几 种。
7、 一种药物组合物，其特征在于由权利要求1一6任一项所述的美洛昔康脂质体和 药学上可接受的其他辅料组成。
8、 根据权利要求7所述的药物组合物，其为选自颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散 片、干混悬剂的固体制剂。
9、 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的固体制剂是由按重量百 分比计算的下述组分制成美洛昔康脂质体1%-15%，稀释剂40%-70%，崩解剂 4%-20%，粘合剂0.5%-15%，矫味剂0%-55%,润滑剂0%-3%。
10、 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述的稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸 氢钙中的一种或几种；或者所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基 纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；或者所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖 浆中的一种或几种；或者所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；或者所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二垸基硫 酸钠等中的一种或几种。
全文摘要
本发明提供一种美洛昔康脂质体及其药物组合物。所述美洛昔康脂质体由美洛昔康1份，磷脂1.5～10份，胆固醇1～3份，泊洛沙姆1881～4份制成。本发明通过将美洛昔康制成脂质体后再制成固体药物制剂，制剂组成和工艺简单，与已有美洛昔康制剂相比，不仅可以提高美洛昔康固体制剂稳定性，而且改善了美洛昔康的溶解性和生物利用度。
文档编号A61K9/127GK101632640SQ20091014782
公开日2010年1月27日 申请日期2009年6月15日 优先权日2009年6月15日
发明者陶灵刚 申请人:陶灵刚
技术领域：
本发明涉及一种美洛昔康制剂及其制备方法，具体地说，涉及一种美洛昔康 脂质体及其固体药物组合物。属于医药技术领域。
背景技术：
美洛昔康(Meloxicam)，化学名称为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑 基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-l，l-二氧化物，分子式CmH,3N304S2，分子 量:351.42，化学结构式本品为烯醇酸类非甾体抗炎药(NSAID)，具有较强的消炎、止痛和退热作用， 能抑制前列腺素的合成，对环氧化酶-2(C0X-2)有选择性抑制作用，较其它NSAID 更具有安全性。临床啥适用于类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎(关节病、退行 性骨关节病)的治疗。美洛昔康难溶于水，成盐后具有良好的水溶性，如钠盐、钾盐及葡甲胺盐等， 均可溶于水。EP-A-0002482中描述了美洛昔康及其钠盐及葡甲胺盐的溶解性度， EP-A-0945134公开了美洛昔康及其钠盐、铵盐和葡甲胺盐在水溶液中的pH值依 赖的溶解度特性，中国专利CN101277701A和CN1708307A中均公开了含有美洛昔 康的药物制剂的制备方法，同样提到加入葡甲胺增加溶解性。本发明人经过长期认真的研究，意想不到的发现将耙向给药系统的一种新剂 型脂质体应用于含有美洛昔康的药物组合物中，解决了美洛昔康溶解性差的问 题，提高了制剂的稳定性，从而完成了本发明。脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在 水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质 的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬 浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物 来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年 来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一 步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据 证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作 用，并减少药物剂量等优点。 发明内容本发明的目的在于提供一种美洛昔康脂质体药物组合物，通过用脂质体进行 包裹，解决了溶解性差的问题。 本发明解决的技术方案如下本发明提供一种美洛昔康脂质体，其特征在于由美洛昔康、磷脂、胆固醇和 泊洛沙姆188制成。其中，上述所述的美洛昔康脂质体，其特征在于按重量份计算组分为美洛昔康1份，磷脂1.5 10份，胆固醇1 3份，泊洛沙姆188 1 4份。其中，作为优选，上述所述的美洛昔康脂质体，其还可以包含调节PH值至 5.0 6.0的药学上可接受的缓冲盐溶液。所述的缓冲盐没有特别限制，可以是 药学上常规的缓冲盐，例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳 酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。本发明上述所述的美洛昔康脂质体，其中所述磷脂，选自蛋黄卵磷脂、双硬 脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆 卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇中的一种或多种。 作为优选，本发明所述的美洛昔康脂质体，其特征在于是通过包括如下步骤 的方法制成的(1) 将美洛昔康、磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀， 除去有机溶剂，制得磷脂膜；(2) 加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，匀质乳化制得脂质体混悬液；(3) 将混悬液冷冻干燥或喷雾干燥，即得美洛昔康脂质体。其中所述的有机溶剂，没有特别限制，优选为乙醇、氯仿、甲醇、叔丁醇、 正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的一种或几种。作为本发明另一发明目的，提供一种药叙组合物，其特征在于由上述所述的 美洛昔康脂质体和药学上可接受的其他辅料组成。上述所述的药物组合物，例如可以为颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片或干混 悬剂的固体制剂。作为优选，上述所述的药物组合物，其为固体制剂，并是由按重量百分比计 算的下述组分制成美洛昔康脂质体1%_15%,稀释剂40%-70%，崩解剂4%-20%， 粘合剂O. 5%-15%，矫味剂0%-55%，润滑剂0%-3%。其中，所述辅料，可以是本领域中常规的药剂辅料，本领域技术人员可以需 要合理选择，本发明没有特别限制。例如，所述的稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、 山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；或者所述的崩解剂 选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀 粉中的一种或几种；或者所述的粘合剂选自舉维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、 羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；或者所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、 糖精钠、甜菊素中的一种或几种；或者所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶 性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种。本发明上述所述的药物组合物，可以通过本领域合适方法制备成药物制剂。 例如，可以通过包括如下步骤的方法制成固体制剂应用于临床(1) 将美洛昔康脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2) 按处方量称取稀释剂、崩解剂和矫味剂，过80目筛，混合，备用；(3) 将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，过筛制粒，烘干，加入 润滑剂混合均匀，整粒，得美洛昔康颗粒；(4) 将干燥的颗粒进行分装或压片，制得美洛昔康固体制剂。 本发明提供的美洛昔康脂质体药物组合物，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下 '(1) 美洛昔康被包裹于脂质体内，解决了溶解性差的问题，提高了制剂的稳定 性，保证了产品质量；(2) 药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(3)釆用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种 独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。本发明提供的美洛昔康脂质体药物组合物，进行稳定性试验考察，在高温60 °C、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温4(TC、 相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温 25°C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。本发明提供的美洛昔康脂质体药物组合物，进行急性毒性试验、异常毒性试 验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。 实施例1 美洛昔康脂质体的制备 处方 美洛昔康 7.5g蛋黄卵磷脂 75g胆固醇 22.5g泊洛沙姆188 7. 5g制备工艺(1) 将7. 5g美洛昔康、75g蛋黄卵磷脂、22. 5g胆固醇和7. 5g泊洛沙姆188 溶于500ml丙酮中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去丙酮，制得磷脂膜；(2) 加入p^5.0磷酸-磷酸氢二钾缓冲液800ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水 化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；(3)将混悬液冷冻干燥，制得美洛昔康脂质体。对比例1 处方制备工艺美洛昔康脂质体的制备蛋黄卵磷脂 胆固醇 泊洛沙姆1887. 5g77g 25g 7g(1) 将7. 5g美洛昔康、77g蛋黄卵磷脂、25g胆固醇和7g泊洛沙姆188溶于 500ml丙酮中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去丙酮，制得磷脂膜；(2) 加入p^5.0磷酸-磷酸氢二钾缓冲液800ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水 化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；(3)将混悬液冷冻干燥，制得美洛昔康脂质体。实施例2 处方美洛昔康脂质体的制备蛋黄磷脂酰丝氨酸 胆固醇 泊洛沙姆18830g 45g 30g 120g制备工艺(1) 将30g美洛昔康、45g蛋黄磷脂酰丝氨酸、30g胆固醇和120g泊洛沙姆 188溶于1500ml乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇，制得 磷脂膜；(2) 加入pH=6.0枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液2000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全 水化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；(3)将混悬液冷冻干燥，制得美洛昔康脂质体。对比例2 美洛昔康脂质体的制备处方 美洛昔康蛋黄磷脂酰丝氨酸 胆固醇 泊洛沙姆18830g 40g 28g 125g制备工艺(1) 将30g美洛昔康、40g蛋黄磷脂敏丝氨酸、28g胆固醇和125g泊洛沙姆 188溶于1500ml乙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去乙醇，制得 磷脂膜；(2) 加入p^6.0枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液2000ral，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，制得脂质体混悬液； (3)将混悬液冷冻干燥，制得美洛昔康脂质体。
实施例3 处方
美洛昔康脂质体的制备
氢化蛋黄卵磷脂 胆固醇 泊洛沙姆188
15g 90g 30g 45g
制备工艺
(1) 将15g美洛昔康、90g氢化蛋黄卵磷脂、30g胆固醇和45g泊洛沙姆188 溶于800ml异丙醇中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去异丙醇，制得磷 脂膜；
(2) 加入p^5.6醋酸-醋酸钠缓冲液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化， 高速匀质乳化，制得脂质体混悬液；
(3)将混悬液冷冻干燥，制得美洛昔康脂质体。
实施例4 美洛昔康颗粒的制备
美洛昔康脂质体(以美洛昔康计)7.5g 甘露醇 200g 羧甲淀粉钠 20g 聚维酮K30 5g 蔗糖 250g
制备工艺
(1) 将含7.5g美洛昔康的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取200g甘露醇、20g羧甲淀粉钠和250g蔗糖，过80目筛，混合，备 用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入5%聚维酮1(30乙醇溶液制软材，过20目筛 制粒，5(TC烘干，18目筛整粒，得美洛昔康颗粒；
(4) 将干燥的颗粒分装，制得美洛昔康颗粒剂。实施例5 美洛昔康颗粒的制备
美洛昔康脂质体(以美洛昔康计) 15g 淀粉 70g 山梨醇 420g 交联聚维酮 50g 羟丙甲纤维素 5g 蔗糖 400g 阿斯帕坦 30g
制备工艺
(1) 将含15g美洛昔康的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取70g淀粉、420g山梨醇、50g交联聚维酮、400g蔗糖和30g阿斯帕 坦，过80目筛，混合，备用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入2%羟丙甲纤维素50%乙醇溶液制软材，过 20目筛制粒，60'C烘干，18目筛整粒，得美洛昔康颗粒；
(4) 将干燥的颗粒分装，制得美洛昔康颗粒剂。 实施例6 美洛昔康分散片的制备
美洛昔康脂质体(以美洛昔康计)7. 5g 淀粉 55g 糊精 20g 低取代羟丙纤维素 10g 交联聚维酮 10g 聚维酮K30 3g 硬脂酸镁 0.8g
胶性二氧化硅 2. Og
制备工艺
(1) 将含7.5g美洛昔康的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取55g淀粉、20g糊精、10g低取代羟丙纤维素、10g交联聚维酮，过 80目筛，混合，备用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入5%聚维酮1(3。70%乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，55'C烘干，加入0.8g硬脂酸镁和2.0g胶性二氧化硅混合均匀，18目 筛整粒，得美洛昔康颗粒；
(4)将干燥的颗粒压片，制得美洛昔康分散片。 实施例7 美洛昔康胶囊的制备
美洛昔康脂质体(以美洛昔康计)15g
预胶化淀粉 60g
甘露醇 50g
低取代羟丙纤维素 10g
聚维酮K30 3. 5g
硬脂酸镁 1.3g
制备工艺
(1) 将含15g美洛昔康的脂质体粉碎，过80目筛，备用；
(2) 称取60g预胶化淀粉、50g甘露醇、10g低取代羟丙纤维素，过80目筛， 混合，备用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入3%聚维酮1(3。60%乙醇溶液制软材，过20目 筛制粒，60'C烘干，加入1.3g硬脂酸镁混合均匀，18目筛整粒，得美洛昔康颗 粒；
(4) 将干燥的颗粒分装，制得美洛昔康胶囊。
实施例8 美洛昔康片的制备
美洛昔康脂质体(以美洛昔康计)15g
预胶化淀粉 70g
糊精 30g
羧甲淀粉钠 10g
淀粉浆 20g
硬脂酸镁 1.2g
滑石粉 1.8g
制备工艺
(1)将含15g美洛昔康的脂质体粉碎，过80目筛，备用；(2) 称取70g预胶化淀粉、20g糊精、10g羧甲淀粉钠，过80目筛，混合，备 用；
(3) 将上述原辅料混合均匀，加入淀粉浆制软材，过20目筛制粒，50'C烘干， 加入1.2g硬脂酸镁和1.8g滑石粉混合均匀，18目筛整粒，得美洛昔康颗粒；
(4) 将干燥的颗粒压片，制得美洛昔康片。
试验例1包封率的测定
取实施例1-3和对比例1-2制备的脂质体制剂，高效液相色谱法检测美洛昔 康的总含量为M，选用柱色谱法分离脂质体。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50,用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12h以上，装入 层析柱内(200X10mm)，用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡，分别取实施例1-2和对 比例1-2得到的美洛昔康脂质体加水溶解，制成每lml含有美洛昔康约15mg的 溶液，分别取溶液1.2 ml加入层析住顶部，用磷酸盐缓冲液50ml洗脱，流速 1. lml/min，收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇苯甲醇=6: 1) 50ml，混匀，高效 液相色谱法检测美洛昔康的含量M,。
包封率"^M乂MX100呢.
表1包封率测定结果
实施例实施例1对比例1实施例2对比例2实施例3
包封率88. 7%55. 6%86. 4%52. 8%85.9%
由以上结果可知，本发明范围内的实施例处方配比制得的脂质体包封率很
高，基本符合实际生产要求；而本发明范围外的对比例处方配比制得的脂质体包 封率很低，和实施例相比有明显的差距，不适合生产要求。
试验例2粒径的检测
取实施例1-3和对比例1-2制备的脂质体，采用显微图像分析仪测定脂质 体的粒径分布，结果如表2:
表2粒径检测结果
实施例实施例1对比例1实施例2对比例2实施例3
平均粒径110士10nm530士10nm130土10nm620士10nm100士10nm外观 球状，均匀不均匀，大小不一 椭圆状，均匀不均匀，大小不一 球状，均匀
由以上结果可知，实施例l-3制得的脂质体显球状、椭圆状，粒径均匀，范 围为80-200raii;对比例1-2制得的脂质体形状不定，大小不一，粒径不均匀， 范围为300-900nm。
试验例3溶出度的检测
取实施例4-8制得的美洛昔康脂质体制剂和上市制剂美洛昔康片(齐鲁制药
厂生产，批号20080716),分别进行溶出度检测，结果如下 表3溶出度检测结果
样品实施例4实施例5 实施例6 实施例7实施例8上市制剂
溶出度95. 4%93. 8% 94. 6% % 3%95. 5%77,2%
由以上结果可知，本发明实施例4-8的样品溶出度都在90%以上，远远高于 上市片剂的77.2%，说明本发明制得的美洛昔康脂质体提高了其溶解性，从而相 应的提高了生物利用度。
应当理解，这些实施例仅仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式 限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本发明所公开内容的教导下，在不背 离本发明精神和主旨的前提下，可以对本发明进行适当的修饰和改进，这些都将 落入本发明的范围之内。
权利要求
1、一种美洛昔康脂质体，其特征在于由美洛昔康、磷脂、胆固醇和泊洛沙姆188制成。
2、 根据权利要求1所述的美洛昔康脂质体，其特征在于按重量份计算组分为美洛昔康l份，磷脂1.5 10份，胆固醇1 3份，泊洛沙姆188 1 4份。
3、 根据权利要求1一2所述的美洛昔康脂质体，其中所述的脂质体还可以包含调节 pH值至5.0 6.0的药学上可接受的缓冲盐溶液，例如缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲 液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几 种。
4、 根据权利要求1一3所述的美洛昔康脂质体，其特征在于所述磷脂选自蛋黄卵磷 脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢 化大豆卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇中的一种或 多种。
5、 根据权利要求1一4所述的美洛昔康脂质体，其特征在于是通过包括如下步骤的 方法制成的(1) 将美洛昔康、磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，除 去有机溶剂，制得磷脂膜；(2) 加入缓冲盐溶液使磷脂膜完全水化，匀质乳化制得脂质体混悬液；(3) 将混悬液冷冻干燥或喷雾干燥，即得美洛昔康脂质体。
6、 根据权利要求5所述的美洛昔康脂质体，其中所述的有机溶剂选自乙醇、氯 仿、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几 种。
7、 一种药物组合物，其特征在于由权利要求1一6任一项所述的美洛昔康脂质体和 药学上可接受的其他辅料组成。
8、 根据权利要求7所述的药物组合物，其为选自颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散 片、干混悬剂的固体制剂。
9、 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的固体制剂是由按重量百 分比计算的下述组分制成美洛昔康脂质体1%-15%，稀释剂40%-70%，崩解剂 4%-20%，粘合剂0.5%-15%，矫味剂0%-55%,润滑剂0%-3%。
10、 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述的稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸 氢钙中的一种或几种；或者所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基 纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；或者所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖 浆中的一种或几种；或者所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；或者所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二垸基硫 酸钠等中的一种或几种。
全文摘要
本发明提供一种美洛昔康脂质体及其药物组合物。所述美洛昔康脂质体由美洛昔康1份，磷脂1.5～10份，胆固醇1～3份，泊洛沙姆1881～4份制成。本发明通过将美洛昔康制成脂质体后再制成固体药物制剂，制剂组成和工艺简单，与已有美洛昔康制剂相比，不仅可以提高美洛昔康固体制剂稳定性，而且改善了美洛昔康的溶解性和生物利用度。
文档编号A61K9/127GK101632640SQ20091014782
公开日2010年1月27日 申请日期2009年6月15日 优先权日2009年6月15日
发明者陶灵刚 申请人:陶灵刚
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