新的n－(2－苯基－3－氨基丙基)萘甲酰胺类化合物的制作方法
专利名称：新的n－(2－苯基－3－氨基丙基)萘甲酰胺类化合物的制作方法
背景哺乳动物神经激肽包括一类在外周和中枢神经系统中发现的肽神经递质。三种主要的神经激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。
至少NKA还存在N-端扩展形式。已知对于三种主要神经激肽来说有至少三种受体类型。基于其对神经激肽激动剂SP、NKA和NKB的相对选择性，这些受体被分别划分为神经激肽1(NK1)、神经激肽2(NK2)和神经激肽3(NK3)受体。
现在认识到焦虑、应激和抑郁是相关联的病症(File SE Pharmacol，Biochem & Behavior 54/13-12，1996)。此外，这些复杂的情绪状态不能简单只归因于单一神经递质的缺乏，虽然业已归咎于5-HT起主要作用(Graeff等，Pharmacol，Biochem & Behavior 54/1129-141，1996)。P物质(SP)是一种在哺乳动物脑中鉴定出的第一神经肽，并且现已公认全部三种速激肽均可以在CNS(Iversen LL J.Psychopharmacol 3/11-6，1989)中发现，特别是在striatonigral神经元、下丘脑和前脑边缘(出处同上)。在脑中也鉴定出NK1和NK3受体(Beaujouan等，Neurosci.18857-875，1986)。有关脑中NK2受体的存在还有争论，虽然最新的证据证明受体定位在至少隔区(Steinberg等，Eur J Neurosci 10/72337-451998)。
药理学证据支持业已由各种动物行为试验累积了NK1或NK2受体在焦虑障碍中的作用(例如，参见表1)。然而，现在很少用抑郁的动物模型来确定NK受体拮抗剂的潜在功效。SP刺激那些参与抑郁的其他神经递质即5-HT在缝核中的周转，缝核被认为是与抑郁现象有关的区域(Forchetti等，J.Neurochem.381336-1341，1982)。当经中枢注射到负责控制情绪和应激的核时，SP诱发血液动力学加压反应，这种肽与高血压诱导的应激有关联(Ku等，Peptides；19/4677-82，1998)。此外，心率和平均动脉血压两者在物理应激下诱发的升高在啮齿动物中可以通过中枢给予NK1受体拮抗剂来阻滞(Culman等，Pharmacol Exp Ther280/1238-46，1997)。表1.焦虑/抑郁的行为试验中的神经激肽受体拮抗剂活性作者化合物(受体种类)行为试验结果Teixeira等，Eur J NK1激动剂& 升高的正迷宫 激动剂-Pharmacol FK888(NK1)(plus-maze) 焦虑拮抗剂-5；311(1)7-14，1996 SR48968(NK2) 抗焦虑File Pharm Bio CGP49823(NK1)群体相互作用 抗焦虑58(3)747-752，1997.
Vassout等 CGP49823(NK1) 群体相互作用 抗焦虑Neuropeptides26/S试验升高的正 无活性138，1994.迷宫强迫游泳试验 抗抑郁剂(抑郁模型) (只30mg/kg bid)Stratten等，GR100679(NK2)光照-黑暗箱 抗焦虑Eur.J.Pharmacol. SR48968(NK2)250R11-12，1993.
Walsh等， GR159987(NK2)SR 光照-黑暗箱 抗焦虑Psychopharmacolog48968(NK2)狨猴人入侵者抗焦虑y 121186-191，1995说明本发明涉及二氨基丙基化合物；在疾病的治疗中应用所述化合物的方法，所述化合物在药物的制备中的应用；和涉及含有所述化合物的药物组合物。这些化合物拮抗神经激肽1(NK1)受体的药理学作用。这些化合物在需要拮抗作用时均有效。所以，所述的化合物在涉及P物质的那些疾病的治疗中具有价值，例如，在主抑郁障碍(majordepressive disorder)、严重焦虑症、应激障碍、患有焦虑的主抑郁障碍、饮食失调、双极性疾病、物质使用障碍症(substance use disorder)、精神分裂症、精神病、运动障碍、认知障碍、抑郁和/或焦虑、躁狂或轻度躁狂、侵略性行为、肥胖、呕吐、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、癌症、水肿、变应性鼻炎、炎症、疼痛、胃肠运动过强、杭廷顿氏舞蹈病、慢性阻塞性肺病(COPD)、高血压、偏头痛、膀胱运动过强或荨麻疹的治疗中。
所以，本发明提供通式如下的化合物 本发明的化合物可以具有多个手性中心，例如在-CH(Ph-X1，X2)-。本发明包括拮抗NK1的所有异构体、非对映异构体及其混合物。
在-CH(Ph-X1，X2)处的优选构型如下所示 X1和X2独立地是氢、甲基或卤素。更加可取地，X1和X2独立地是氢或卤素，条件是X1或X2的至少一个是卤素。最优选地，X1和X2同时是氯。在一个优选方面Ph-X1，X2是3，4-二氯苯基。
R1是H或CH3。
R2是H、卤素、-OR7或C1-4烷基。在一个具体实施方式
中，R2是-OR7或C1-4烷基。
R3是H、卤素、-OR7或-CN。在一个具体实施方式
中，R3是-CN。
R4是H、卤素、-OR7或C1-4烷基。在一个具体实施方式
中，R4是H或C1-4烷基。
R5是H、C1-8烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R6)R8、-S(＝O)nR9、氰基胍基或C1-4酰基胍基。
R6在各种情况中独立地是H或C1-6烷基。
R7在各种情况中独立地是C1-6烷基。
R8是H，被0、1或2个选自-OH和-NHR6的取代基取代的C1-6烷基或被1、2、3或4个卤素原子取代的C1-3烷基。
R9在各种情况中独立地是被0、1或2个选自-OH和-NHR6的取代基取代的C1-6烷基，或被1、2、3或4个卤素原子取代的C1-3烷基。
n是0、1或2。
本发明的另一方面涉及具有通式如下的化合物 --其中R1-R6和X1和X2如上所述--其在制备用于治疗选自下列疾病的药物中的应用主抑郁障碍、严重焦虑症、应激障碍、患有焦虑的主抑郁障碍、饮食失调、双极性疾病、物质使用障碍症、精神分裂症、精神病、运动障碍、认知障碍、抑郁和/或焦虑、躁狂或轻度躁狂、侵略性行为、肥胖、呕吐、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、癌症、水肿、变应性鼻炎、炎症、疼痛、胃肠运动过强、杭廷顿氏舞蹈病、COPD、高血压、偏头痛、膀胱运动过强或荨麻疹。
本发明的另一方面涉及一种含有治疗有效量的具有下面结构的NK1拮抗剂和药学可接受载体或稀释剂的药物组合物 --其中R1-R6和X1和X2如上所述--。
本发明的又一方面涉及一种治疗下列疾病的方法主抑郁障碍、严重焦虑症、应激障碍、患有焦虑的主抑郁障碍、饮食失调、双极性疾病、物质使用障碍症、精神分裂症、精神病、运动障碍、认知障碍、抑郁和/或焦虑、躁狂或轻度躁狂、侵略性行为、肥胖、呕吐、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、癌症、水肿、变应性鼻炎、炎症、疼痛、胃肠运动过强、杭廷顿氏舞蹈病、COPD、高血压、偏头痛、膀胱运动过强或荨麻疹，该方法包括施用有效量的具有下面结构的NK1拮抗剂 --其中R1-R6和X1和X2定义如上。
本发明的具体化合物是下面实施例中所提供的。
除非另外说明，Cy-z烷基是指含有最小总碳原子数Y和最大总碳原子数Z的烷基链。这些烷基链可以是支链或直链、环状、非环状或环状与非环状的组合。例如，下列取代基将包含在一般性描述″C4-7烷基″中 药学可接受盐可以由相应酸以常规方式制备。非药学可接受盐可以用作中间体并且是本发明的另一方面。
术语″氧代″是指双键连接的氧(＝O)。
本发明的一些化合物能够与各种无机和有机酸和碱形成盐，并且这些盐属于本发明的范围内。所述的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、2-羟乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)，和十一烷酸盐。碱性盐包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如铝、钙和镁盐，与有机碱的盐例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺，和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸的盐，等待。另外，碱性含氮机体可以用试剂季铵化如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基卤化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基硫酸酯、二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、肉豆蔻基和硬脂基卤化物；芳烷基卤化物，例如苄基溴和其它。优选无毒生理可接受盐，其它也有用，例如在分离或纯化产物中。
所述的盐可以通过常规方式形成，例如通过产物的游离碱形式与一个或多个当量的适当酸在所述盐不溶解的溶剂或介质中，或在可通过真空或冷冻干燥除去的溶剂如水中反应，或者通过在适当的离子交换树脂上现有盐与另一种阴离子进行离子交换。
为了将式(I)的化合物或其药学可接受盐用于包括人在内的哺乳动物的治疗(包括预防性治疗)中，一般按照标准药学惯例配制药物组合物。
所以本发明的另一方面提供一种药物组合物，其含有式(I)的化合物或药学可接受盐和药学可接受载体。
本发明的药组合物可以在需要被治疗的疾病状况中以标准方式给药，例如通过口服、局部、非肠道、经颊、鼻、阴道或直肠给药或通过吸入或吹入。出于这些目的，本发明的化合物可以通过所属领域的已知方式配制为例如片剂、胶囊、水或油溶液、混悬剂、乳液、霜剂、软膏剂、胶凝剂、喷鼻剂、栓剂、细分散剂和气溶胶或吸入用喷雾剂的形式，和用于非肠道使用(包括静脉内、肌肉内或输注)灭菌水或油溶液或混悬剂或灭菌乳液的形式。
除了本发明的化合物以外，本发明的药物组合物也可以含有，或联合给予(同时或顺序)，一种或多种在治疗一种或多种在此所述的疾病状况中有价值的药理学试剂。
本发明的药物组合物一般施用给人，使例如达到0.01-25mg/kg体重的日剂量(和优选0.1-5mg/kg体重)。如果必要这种日剂量可以以均分剂量给予，按照所属领域公知的原理所述化合物的精确用量和给药途径取决于被治疗患者的体重、年龄和性别以及倍治疗的具体疾病状况。
通常单元剂型应含有约1mg-500mg的本发明化合物。例如口服给药的片剂或胶囊一般含有至多250mg(并且通常5-100mg)的式(I)的化合物或其药学可接受盐。在另一实施例中，对于吸入给药，式(I)的化合物或其药学可接受盐可以以5-100mg的日剂量给药，该给药可以采取单剂量或日剂量分为2至4次给药。在另一实施方式中，为了通过静脉内或肌肉内注射或灌注给药，可以使用含有高达10％w/w(和通常是5％w/w)的式(I)的化合物或其药学可接受盐的灭菌溶液或混悬剂。
所以在另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受盐用于人或动物机体的治疗性处理的方法中。
在又一方面中本发明提供一种治疗其中NK1受体有效地拮抗的疾病状况的方法，该方法包括给温血动物施用有效量的式(I)的化合物或其药学可接受盐。本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受盐在制备用于治疗其中NK1受体有效地拮抗的疾病状况的药物中的应用。
式(I)的化合物及其药学可接受盐可以通过本发明描述和例举的方法、通过类似方法和通过化学领域的公知方法来制备。如果无法商购，这些方法所用的起始原料可以通过选自化学领域的方法并利用与已知化合物的合成相同或相似的技术来制备。
该技术领域熟知如何制备旋光体(例如，通过拆分消旋体或通过由旋光起始原料合成)和如何通过该领域已知的标准试验和下面所述的试验来测定NK1拮抗剂的性质。
一些属于本发明范围内的各别化合物可以具有双键。在本发明中双键的表现是指包括双键的E和Z异构体。此外，本发明范围内的某些物质可以含有一个或多个不对称中心。本发明包括任何光学纯立体异构体以及任何立体异构体的组合的使用。
通常，带有2-取代的萘甲酰胺的化合物可以作为构象异构体(阻转异构体)的混合物存在；这肯定是由于减慢围绕萘酰胺和/或芳基键的旋转引起的(″The Chemistry of Rotational Isomers″；Oki，M.；SpringerVerlag，NY；1993)。其中单独的阻转异构体业已可以分离，并且观测到确定的化学和生物性质。本发明的化合物包括阻转异构体的混合物和阻转异构体的单体。
下列生物学试验方法、数据和实施例起举例和进一步说明本发明的作用。
本发明的化合物或其药学可接受盐(此后总称为″化合物″)的效用可以通过标准试验和临床研究来证实，包括下述出版物中所述的那些。SP受体结合试验(试验A)利用在小鼠红白血病(MEL)细胞中表达人NK1受体的试验可以证实本发明的化合物拮抗SP在NK1受体的结合的能力。按照下列方法分离且描述人NK1受体的特性B.Hopkins，等″人肺NK1受体cDNA的分离和特性描述″Biochem.Biophys.Res.Comm.，1991，180，1110-1117；和利用类似于下面所述的试验B在小鼠红白血病(MEL)细胞中表达NK1受体。神经激肽A(NKA)受体结合试验(试验B)利用表达小鼠红白血病(MEL)细胞的人NK2受体可以证明本发明的化合物拮抗NKA在NK2受体的结合作用的性能，见Aharony，D.，等″仓鼠神经激肽A受体cDNA的分离和药理学特性描述″MolecularPharmacology.1994，45，9-19中所述。
化合物对在NK1和NK2受体上结合的选择性可以利用标准试验通过测定其在其它受体上的结合来证实，例如在对NK3受体具有选择性的组织标本中使用NKB的氘代衍生物。通常，本发明的被测化合物在试验A和试验B中被证实具有显著性差异，同时典型地测量出Ki等于或非常小于1mM。兔子肺动脉NK1体外功能试验(试验C)本发明拮抗激动剂Ac-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]P物质(6-11)，ASMSP，在非组织中的作用的性能可以证明如下。
雄性新西兰白兔经静脉内注射60mg/kg戊巴比妥(50mg/mL)至耳静脉中被安乐死。出于抗凝目的上述进入到静脉内的戊巴比妥在0.0025mL/kg下肝素化(1000单位/mL)。从肋支架的顶部向胸骨打开胸腔并且取出心脏、肺、部分的气管。从组织的其余部分分离出肺动脉且平分切割成为一对。
使节段悬浮在不锈钢镫之间，从而不会除去任何内皮，并且置于含有下列组成(mM)的生理盐水溶液的水夹套(37.0℃)组织浴中NaCl，118.0；KC1，4.7；CaCl2，1.8；MgCl2，0.54；NaH2PO4，1.0；NaHCO3，25.0；葡萄糖，11.0；消炎痛，0.005(抑制环加氧酶)；和dl-普萘洛尔，0.001(阻断P受体)；连续充入95％O2-5％CO2气。在Grass多种波动描记器上经Grass FT-03传感器测定反应。
施加在各组织上的起始张力是2克，在1.0小时的平衡期内保持这种张力。用生理盐溶液以15分钟的间隔冲洗组织。在30和45分钟冲洗时添加下面的处理1×10-6M Thiorphan(阻滞E.C.3.4.24.11)，3×10-8M(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺(阻断NK2受体)，和指定浓度的被测化合物。在1.0小时平衡结束时，在1.0小时内加入3×10-6M苯福林盐酸盐。在1.0小时结束时，绘制ASMSP的剂量松弛曲线。各组织作为个体处理并且当在2个连续剂量下其不能进一步松弛时被认为完成。当组织完成时，加入1×10-3M罂粟碱达到最大松弛。
当被测化合物产生统计学意义(p＜0.05)的总松弛的减弱作用时测定百分抑制率，其用罂粟碱的总松弛作为100％来计算。利用标准公式通过计算各试验浓度下的表观解离常数(KB)测定化合物的效价KB＝[拮抗剂]/(剂量比-1)其中剂量比＝反对数[(拮抗剂-log无化合物的摩尔EC50)-(-log使用化合物的摩尔EC50)]。KB值可以转化为负对数且表示为-log摩尔KB(即pKB)。对于这种评估，利用成对肺动脉环得到在化合物存在和不存在下激动剂的完全浓度-反应曲线。激动剂的效价是在各曲线中半数其自身最大松弛下测定的。EC50值转化为负对照并且表示为-log摩尔EC50。NK2体外功能试验(试验D)本发明化合物拮抗激动剂[β-ala8]NKA(4-10)，BANK，在非组织中的作用可以按照下面方法证实。雄性新西兰白兔经静脉内注射60mg/kg戊巴比妥(50mg/mL)至耳静脉中被安乐死。出于抗凝目的上述进入到静脉内的戊巴比妥在0.0025mL/kg下肝素化(1000单位/mL)。从肋支架的顶部向胸骨打开胸腔，并且向心脏内作出一个小切口，使左和右肺动脉可以插入聚乙烯管(分别PE260和PE190)。从其余组织分离出肺动脉，随后摩擦内膜表面除去内皮，并且平分切割成为一对。使节段悬浮在不锈钢镫之间，并且置于含有下列组成(mM)的生理盐水溶液的水夹套(37.0℃)组织浴中NaCl，118.0；KC1，4.7；CaCl2，1.8；mgCl2，0.54；NaH2PO4，1.0；NaHCO3，25.0；葡萄糖，11.0；消炎痛，0.005(抑制环加氧酶)；和dl-普萘洛尔，0.001(阻断P受体)；连续充入95％O2-5％CO2气。在Grass多种波动描记器上经Grass FT-03传感器测定反应。
施加在各组织上的起始张力是2克，在1.0小时的平衡期内保持这种张力。45分钟平衡期后，给予60分钟的3×10-2M KCl以测试组织的生存力。随后充分冲洗组织30分钟。随后30分钟内加入被测化合物的浓度，完成BANK的累积剂量反应曲线。各组织作为个体处理并且当在2个连续剂量下其不能进一步收缩时被认为完成。当组织完成时，加入1×10-3M BaCl2达到最大收缩。
当被测化合物产生统计学意义(p＜0.05)的总收缩的减弱作用时测定百分抑制率，其用BaCl2的总收缩作用作为100％来计算。用标准公式通过计算各试验浓度下的表观解离常数(KB)测定化合物的效价KB＝[拮抗剂]/(剂量比-1)其中剂量比＝反对数[(拮抗剂-log无化合物的摩尔EC50)-(-log使用化合物的摩尔EC50)]。KB值可以转化为负对数且表示为-log摩尔KB(即pKB)。对于这种评估，利用成对肺动脉环得到在化合物存在和不存在下的激动剂的完全浓度-反应曲线。激动剂的效价是在各曲线中半数其自身最大松弛下测定的。EC50值转化为负对照并且表示为-log摩尔EC50。NK1和NK2体内功能试验化合物作为NK1和/或NK2受体的拮抗剂的活性也可以在体内通试验动物中按照下面所述证实Buckner等″麻醉豚鼠中直接作用激动剂和直接作用拟物辣椒辣素、5-羟色胺和2-甲基-5-羟色胺诱导的支气管收缩的速激肽NK1和NK2受体拮抗剂不同阻滞作用″J.Pharm.Exp.The.，1993.Vol 267(3).pp.l168-1175，试验进行如下。
化合物在麻醉豚鼠中试验，该豚鼠静脉内用消炎痛(10mg/kg，20分钟)、普萘洛尔(0.5mg/kg，15分钟)和thiorphan(10mg/kg，10分钟)预处理。
分别在提高激动剂的浓度之前30和120分钟时经静脉内和口服给予拮抗剂或载体。这些研究中的激动剂是ASMSP(Ac-[Arg6，Sar9，Met(O2)11-SP(6-11))和BANK(B-ala-8 NKA4-10)。
静脉内给予的ASMSP对NK1受体具有选择性，并且BANK对NK2受体具有选择性。最大反应定义为零电导(GL，1/Rp)。计算ED50值(GL降低至基线的50％时得到的激动剂的剂量)，并且转化为负对照(-logED50)。在拮抗剂存在(P)和不存在(A)下获得的ED50值可用来计算剂量比(P/A)，效价的一种表达。数据表示为平均值±SEM并且利用ANOVA/Tukey-Kramer和学生t-试验测定显著性差异，而p＜0.05被认为具有统计学意义。
本发明的化合物在上述试验中具有显著活性并且被认为可以有效治疗那些其中涉及NK1和/或NK2受体的疾病，例如在消除和有关病症中的治疗。
(iv)一般地，反应的过程通过TLC监测且反应时间仅仅是举例；(v)熔点未经修正并且(dec)是指分解；(vi)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)光谱；(vii)当给出时，NMR数据是主鉴定质子的δ值的形式，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)表示为亿分之一(ppm)，数据是在300MHz下用氘代氯仿(CDCl3)作为溶剂测定的；使用信号峰的常规缩写；对于AB光谱报告直接观测的位移；偶合常数(J)表示为Hz；Ar是指赋值的芳族质子；(viii)减压表示为绝对压力以帕斯卡(Pa)计；高压表示为表压以巴计；(ix)溶剂比用体积∶体积(v/v)术语表示；和(x)质谱(MS)是用自动系统采用大气压化学电离(APCI)来进行。通常，只有观察到母体质量的光谱才被报告。最低的大离子报告的是分子，其同位素分裂产生多个质谱峰(例如当存在氯时)。
术语和缩写溶剂混合组合物表示为体积百分比或体积比。在NMR光谱非常复杂的情况中，只报告鉴定信号。atm＝大气压，Boc＝叔丁氧基羰基，Cbz＝苄氧基羰基，DCM＝二氯甲烷，DIPEA＝二异丙基乙胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲基亚砜，Et2O＝乙醚，EtOAc＝乙酸乙酯，equiv.＝当量，h＝小时，HPLC＝高效液态色谱，分钟＝分钟，NMR＝核磁共振，psi＝磅/平方英寸，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃。
标准还原性胺化作用是指典型方法，其中胺(1-1.2equiv.)、醛(1-1.2equiv.)和乙酸(2equiv.)的溶液在甲醇中搅拌5-60分钟，之后加入NaBH3CN(1.7equiv.)。1-16小时后选择性地浓缩该反应，溶解在DCM中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤并随后通过色谱纯化。
标准Swern氧化作用是指按照Mancuso，AJ；Huang，SL；Swern，D；J.Org.Chem.；1978，2840所述方法使醇氧化为相应醛的氧化方法。
酰氯的标准生成法是指典型方法，其中将被取代的羧酸在DCM中的溶液与1-1.2equiv.的草酰氯和催化量的DMF一起搅拌1-12h，减压下浓缩，并且无效纯化就可使用。
标准酰化作用是指典型方法，其中将酰氯(1-1.2equiv.)进入到胺(1-1.2equiv.)和三乙胺(2equiv.)在DCM中的搅拌溶液内。1-16小时后选择性浓缩该反应，溶解在DCM中并且用饱和碳酸氢钠洗涤且随后通过色谱纯化。
在最终的化合物被转化为柠檬酸盐时注意，将游离碱与柠檬酸(1.0equiv.)在甲醇中混合，减压下浓缩和真空下干燥(25-70℃)。当指出通过从Et2O过滤分离化合物时，将化合物的柠檬酸盐在Et2O中搅拌12-18小时，通过过滤取出，用Et2O洗涤并在25-70℃真空下干燥。
在最终的化合物转化为盐酸盐时注意，将HCl在Et2O中的溶液加入到纯游离碱的DCM或甲醇溶液中同时搅拌。所得沉淀通过过滤收集且真空下干燥。
一些带有2-取代的萘甲酰胺的化合物是作为构象异构体(阻转异构体)的混合物存在；这肯定是由减慢了围绕酰胺和/或芳基键的旋转引起的。此类化合物一般在HPLC色谱和高度复杂的NMR光谱中显示出多重峰。某些情况下，应通过反相HPLC纯化阻转异构混合物的各个组分并且独立地评估其特性。
分析HPLC条件如下所述Hewlett Packard HP1100系统，使用Luna C18(2)4.6×75mm，3微米柱(Phenomenex；Torrance，CA)，具有下列的梯度0-0.5分钟；20％溶剂B，随后在15分钟内斜线性升高至85％溶剂B，同时固定流速为2mL/分钟(溶剂A含0.1％ TFA的水；溶剂B含0.1％TFA的甲醇)，采用255nm的UV检测。
质谱数据；(APCI)m/z.没有考虑同位素分离导致的多重峰；给出相当于质子化分子离子簇的主同位素丰度信号的数据(除非另外说明)。
用草酰氯在标准定义条件下将N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-羧基丙基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1萘甲酰胺(0.278g，0.58mmol)转化为相应的酰氯。基于Pfister，J.R，和Wyman，W.E.，Synthesis，1983，38的方法，0℃下将该酰氯、NaN3(0.049g，0.76mmol)和(Bu)4NBr(30mg)在水(2mL)和DCM(4mL)的混合物中搅拌2小时。干燥有机层且与TFA(0.068mL，0.88mmol)混合并在回流下加热过夜。该溶液用饱和NaHCO3洗涤，干燥，浓缩和通过色谱纯化(含0-10％ MeOH的DCM)得到产物，其为白色泡沫状(0.206g).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.51(m)，9.32(m)，8.69-8.63(m)，8.07-6.41(m)，4.48-4.43(m)，4.05-2.27(m)；MS APCI，m/z＝538(M+)；HPLC 12.50，12.78，13.49。
所需的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-羧基丙基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺制备如下。(a)3-羟基-4-碘-2-萘甲酸搅拌NaOH(2.12g)在甲醇(100mL)中的混合物直至该溶液均匀为止。加入碘化钠(3.98g)和3-羟基-2-萘甲酸(5.00g)且搅拌30分钟。将所得混悬液冷却至0℃并滴加5.25％(w/v)次氯酸钠的水溶液且继续搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠(25mL)，并在5分钟后通过加入6N HCl酸化该溶液至pH 2，从而生成黄色沉淀，将其过滤并用水(50mL)洗涤。将沉淀转移到圆底烧瓶中，溶于甲醇(70mL)和甲苯(100mL)，浓缩，再溶于甲醇(70mL)，浓缩，再溶于甲醇(70mL)和甲苯(100mL)并浓缩得到产物，其为黄色固体(6.26g)。MS m/z 313(M-1).1H NMR(DMSO-d6)δ12.41(宽，1H)，8.63(s，1H)，8.05-7.97(m，2H)，7.70(m，1H)，7.42(m，1H)。(b)3-甲氧基-4-碘-2-萘甲酸甲酯3-羟基-4-碘-2-萘甲酸(8.0g)、硫酸二甲酯(8.03g)、碳酸钾粉(8.80g)和干燥丙酮(150mL)的溶液在回流下加热18小时。将该溶液冷却至室温，加入三乙胺(15mL)，并且连续搅拌30分钟。经硅藻土垫过滤该溶液并用干燥丙酮(50mL)洗涤。滤液浓缩为黄色油，用EtOAc稀释，并依次用1N HCl(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，过滤，浓缩，和通过色谱纯化(含0-10％EtOAc的己烷溶液)得到产物，其为黄色油(5.53g)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.09(m，2H)，7.74(m，1H)，7.61(m，1H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)。(c)1-碘-3-氰基-2-甲氧基萘基于Wood，JL；Khatri，NA；Weinreb，SM；Tetrahedron Lett；51，4907(1979)所述的方法，使3-甲氧基-4-碘-2-萘甲酸甲酯(5.0g)悬浮在二甲苯(100mL)中，冷却至0℃，加入二甲基氨化铝溶液(约37mmol)且将该溶液在回流下加热2.5小时。随后使该溶液冷却至0℃且通过加入1N HC1将该溶液酸化至pH 2且用EtOAc(3×100mL)提取。合并的EtOAc提取液用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩，和通过色谱纯化(1∶1 EtOAcDCM，随后含10-20％ EtOAc的DCM)得到产物，其为白色固体(3.29g).1HNMR(DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.24-8.04(m，2H)，7.91-7.81(m，1H)，7.76-7.65(m，1H)，3.99(s，3 H)；MS m/z 311(M+H)。(d)3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酸甲酯向1-碘-3-氰基-2-甲氧基萘(0.250g)、Pd(OAc)2(0.018g)、三乙胺(0.081g)和甲醇(20mL)的混悬液通入25分钟一氧化碳，此后在70℃和一氧化碳(1atm)下搅拌18小时。冷却该溶液，过滤用甲醇(20mL)和DCM(20mL)漂洗，浓缩，预吸附在硅胶上(1g)和通过色谱纯化(含0-10％EtOAc的己烷)得到产物，其为白色固体(0.113g).1HNMR(DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.70-7.63(m，1H)，4.02-4.01(m，6H)；IR(cm-1)2228，1724，1296，1236，1208，1017。(e)3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酸3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酸甲酯(0.113g)和LiOH·HzO(0.0196g)THF(3mL)、水(1mL)和甲醇(1mL)的溶液在室温下搅拌过夜。该溶液用饱和碳酸氢钠稀释并用Et2O提取。水层通过加入1N HCl酸化至pH2且用Et2O提取。有机层用水(30mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩成白色固体1H NMR(DMSO-d6)δ14.06(宽，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.69-7.63(m，1H)，4.02(s，3H)；MS m/z226(M-1)。(f)N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺将N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-N-甲胺(Miller，SC；WO9512577)在DCM中的溶液与10％碳酸氢钠水溶液混合。使该混合物冷却至0℃且在30分钟内滴加3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰氯的DCM溶液。室温下搅拌过夜后，浓缩有机层且通过柱色谱纯化得到N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-I-萘甲酰胺。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.67-8.58(m)，8.07-8.00(m)，7.72-7.65(m)，7.64-7.43(m)，7.42-7.34(m)，7.02-7.01(m)，6.98-6.87(d)，6.77-6.74(d)，6.31-6.28(d)，4.55-4.52(t)，4.354.34(t)，4.03-3.92(m)，3.78-3.72(m)，3.68(s)，3.45-3.37(m)，3.29-2.89(m)，2.73(s)，2.592.49(m)，1.91-1.78(m)，1.58-1.46(m)；MS APCI，m/z＝457(M+)。(g)N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-羧基丙基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺 按照Corey，EJ和Schmidt，g，Tetr.Lett.，1979，399的方法，将重铬酸吡啶鎓盐的溶液(4.5g)加入到N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4羟基丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺(1.5g)in DMF(20mL)的溶液内并搅拌4小时。过滤后，用乙酸乙酯稀释，并且用水提取滤液，产物通过快速色谱纯化(80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.28(s)，8.66-8.62(m)，8.09-7.95(m)，7.78-7.76(m)，7.72-7.56(m)，7.52-7.45(m)，7.40-7.30(m)，7.11-7.10(d)，7.04(s)，7.01(s)，6.87-6.84(d)，4.53-4.45(t)，3.94(s)，3.92(s)，3.68(s)，3.44-3.27(m)，3.11(s)，3.02(s)，2.76-2.73(m)，2.62(s)，2.55-2.38(m)；MS APCI，m/z＝471(M+)。实施例2N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-氨基丙基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺 将实施例1原料(1.00g，1.85mmol)和1N NaOH(3.7mL，3.7mmol)的溶液在MeOH(5mL)中搅拌2小时，随后提取至EtOAc中。干燥有机层，浓缩并通过色谱纯化(含0-10％ MeOH的DCM)得到产物其为浅黄色泡沫状(0.569g)并转化为柠檬酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.70-8.63(m)，8.09-6.80(m)，6.54-6.51(d，J＝8.4Hz)，4.39-4.31(m)，4.07-2.27(m)；MS APCI，m/z＝442(M+)；HPLC 8.77，9.24，10.24，10.38。实施例3N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-N′，N′-二甲基氨基丙基]-N-甲基-3-氰基-2甲氧基-1-萘甲酰胺 将实施例2的原料(0.100g，0.22mmol)、在水(2mL)中的37％甲醛与99％甲酸(0.069mL，1.80mmol)的溶液加热回流18小时。向冷却的混合物加入1M HCl(1mL)和1M NaOH调整至pH 11，随后用EtOAc提取，用盐水洗涤，干燥，浓缩和通过色谱纯化(含0-6％MeOH的DCM，其中含有0.1％浓NH4OH)，得到产物，其为白色泡沫状(97mg)，其被转化为柠檬酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.69-8.63(m)，8.12-6.86(m)，6.33-6.30(d，J＝8.4Hz)，4.50-4.42(m)，4.05-1.96(m)；MS APCI，m/z＝470(M+)；HPLC 8.63，9.00，10.05，10.28。实施例4N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-(N′-氰基胍基)丙基)]-N-甲基-3-氰基-2甲氧基-1-萘甲酰胺 将1N HCl(0.339mL，0.339mmol)、1-丁醇(0.70mL)和NaN(CN)2(0.034g，0.389mmol)的溶液搅拌5分钟，随后加入实施例2的原料(0.150g，0.339mmol)。该溶液在回流下加热2小时，室温下搅拌过夜，浓缩，和通过色谱纯化(含0-4％MeOH的DCM)得到产物，其为黄色固体(0.088g).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.65-8.61(m)，8.08-6.46(m)，4.44-2.27(m)；MS(MALDI-TOF)，m/z＝509(M+)；HPLC 11.33，11.45，12.15，12.26。 实施例RMSaHPLCb盐形式c合成5-NHC(＝O)- 514 12.51，12.81，13.39 C 氯甲酸乙酯dOCH2CH36-NHS(＝O)2CH3520 10.98，11.38，12.16 C 甲磺酰氯d7-NHC(O)N- 513 11.42，11.78，12.68 C 二甲基氨基甲(CH3)2酰氯d8-N(CH3)C(O) 552 13.12，13.35，13.92 C 碘甲烷eCF39-NHCH3456 8.73，9.18，10.18，10.32 A 氢氧化钠fa质谱数据；(APCI)m/z.同位素列分导致的多重峰没有被考虑；表示相应于质子化分子离子簇的主同位素丰度信号(除非另外说明)。b参见一般性试验部分的HPLC条件、以分钟计的保留时间；″nd″是指没有测定。c盐形式A，柠檬酸盐；B，碘化物；C；没有合适的，D，富马酸盐；E，三氟乙酸盐。d所述的酰化剂(酰氯，氯甲酸酯或磺酰氯)与实施例2的原料利用标准酰化条件反应。在其中酰化剂是铝甲酸酯或磺酰氯的情况中，这些试剂代替一般性方法中的酰氯。e利用典型条件，将实施例1的原料的溶液与NaH(1 equiv.)和碘甲烷(2 equiv.)在DMF中搅拌过夜，通过提取回收，并且通过色谱纯化(含50-100％DCM的己烷)。f实施例8的原料与甲醇化的NaOH按照实施例2所述方法反应。实施例10N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-氨基丙基]-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐(1∶1) (a)向N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-羧基丙基]-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺(0.51mmol)和三乙胺(1.1 equiv.)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液内加入二苯基磷酰叠氮化物(1.4 equiv.)。室温下3小时后，加热该溶液(65℃下20分钟)，令其重新冷却，并且加入10％HC1(1mL)水溶液。搅拌过夜后，浓缩该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并用EtOAc提取。浓缩EtOAc提取液，残余物通过快速色谱纯化。纯化的游离碱(22％)转化为柠檬酸盐且通过过滤自Et2O中分离。MS APCI，m/z＝426(M+)(游离碱)；HPLCa15.0.a所用的分析HPLC条件如下所述Hewlett Packard HP 1050系统，使用Zorbax RX-C8，4.6×250mm，5微米柱，30℃，采用下面的梯度0-0.5分钟；10％溶剂B，随后30分钟时线性上升至100％溶剂B，固定流速为1.2mL/分钟(溶剂A含0.1％TFA的水；溶剂B含0.1％TFA的乙腈)；215和260nm下UV检测；保留时间以分钟计。(b)N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-羧基丙基]-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺 在数分钟内将含在丙酮(10mL)中的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺(2.5mmol)溶液加入到含在丙酮(20mL)中的Jones试剂(2mL)的冷却溶液内[参见″Reagents for OrganicSynthesis″(Fieser & Fieser)，Vol.1，Pg 142并在此参考]。2.5小时后，褐色混合物用异丙醇(4mL)处理，搅拌15分钟，此后用水处理且用EtOAc提取。浓缩EtOAc提取液得到所需产物(理论值)，其为黄褐色。MS APCI，m/z＝455(M+)。(c)N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺 由氨基-醇用酰氯通过实施例1(f)中的酰化作用制备。
权利要求
1.具有下式的化合物或其药学可接受盐 其中R1是H或CH3；R2是H、卤素、-OR7或C1-4烷基；R3是H、卤素、-OR7或-CN；R4是H、卤素、-OR7或C1-4烷基；R5是H、C1-8烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R6)R8、-S(＝O)nR9、氰基胍基或C1-4酰基胍基；R6在各种情况中独立地是H或C1-6烷基；R7在各种情况中独立地是C1-6烷基；R8是H，被0、1或2个选自-OH和-NHR6的取代基取代的C1-6烷基或被1、2、3或4个卤素原子取代的C1-3烷基；R9在各种情况中独立地是被0、1或2个选自-OH和-NHR6的取代基取代的C1-6烷基或被1、2、3或4个卤素原子取代的C1-3烷基；n是0、1或2；和X1和X2独立地是H、-CH3或卤素。
2.权利要求1所述的化合物，其中X1和X2是H或卤素，并且X1和X2的至少一个是卤素。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R2是-OR7或C1-4烷基。
4.权利要求1、2或3任一项所述的化合物，其中R3是-CN。
5.权利要求1、2或3任一项所述的化合物，其中R4是H或C1-4烷基。
6.一种治疗主抑郁障碍、严重焦虑症、应激障碍、患有焦虑的主抑郁障碍、饮食失调、双极性疾病、物质使用障碍症、精神分裂症、精神病、运动障碍、认知障碍、抑郁和/或焦虑、躁狂或轻度躁狂、侵略性行为、肥胖、呕吐、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、癌症、水肿、变应性鼻炎、炎症、疼痛、胃肠运动过强、杭廷顿氏舞蹈病、COPD、高血压、偏头痛、膀胱运动过强或荨麻疹的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1-5任一项所述的NK1拮抗剂。
7.权利要求1-5任一项所述的化合物在制备治疗选自主抑郁障碍、严重焦虑症、应激障碍、患有焦虑的主抑郁障碍、饮食失调、双极性疾病、物质使用障碍症、精神分裂症、精神病、运动障碍、认知障碍、抑郁和/或焦虑、躁狂或轻度躁狂、侵略性行为、肥胖、呕吐、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、癌症、水肿、变应性鼻炎、炎症、疼痛、胃肠运动过强、杭廷顿氏舞蹈病、COPD、高血压、偏头痛、膀胱运动过强或荨麻疹的疾病的药物中的应用。
8.一种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-5任一项的NK1拮抗剂；和药学可接受载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及具有式(I)的化合物和使用这些化合物治疗疾病的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
文档编号A61P25/28GK1444558SQ0181365
公开日2003年9月24日 申请日期2001年7月31日 优先权日2000年8月4日
发明者P·贝恩斯泰恩 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司
背景哺乳动物神经激肽包括一类在外周和中枢神经系统中发现的肽神经递质。三种主要的神经激肽是P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。
至少NKA还存在N-端扩展形式。已知对于三种主要神经激肽来说有至少三种受体类型。基于其对神经激肽激动剂SP、NKA和NKB的相对选择性，这些受体被分别划分为神经激肽1(NK1)、神经激肽2(NK2)和神经激肽3(NK3)受体。
现在认识到焦虑、应激和抑郁是相关联的病症(File SE Pharmacol，Biochem & Behavior 54/13-12，1996)。此外，这些复杂的情绪状态不能简单只归因于单一神经递质的缺乏，虽然业已归咎于5-HT起主要作用(Graeff等，Pharmacol，Biochem & Behavior 54/1129-141，1996)。P物质(SP)是一种在哺乳动物脑中鉴定出的第一神经肽，并且现已公认全部三种速激肽均可以在CNS(Iversen LL J.Psychopharmacol 3/11-6，1989)中发现，特别是在striatonigral神经元、下丘脑和前脑边缘(出处同上)。在脑中也鉴定出NK1和NK3受体(Beaujouan等，Neurosci.18857-875，1986)。有关脑中NK2受体的存在还有争论，虽然最新的证据证明受体定位在至少隔区(Steinberg等，Eur J Neurosci 10/72337-451998)。
药理学证据支持业已由各种动物行为试验累积了NK1或NK2受体在焦虑障碍中的作用(例如，参见表1)。然而，现在很少用抑郁的动物模型来确定NK受体拮抗剂的潜在功效。SP刺激那些参与抑郁的其他神经递质即5-HT在缝核中的周转，缝核被认为是与抑郁现象有关的区域(Forchetti等，J.Neurochem.381336-1341，1982)。当经中枢注射到负责控制情绪和应激的核时，SP诱发血液动力学加压反应，这种肽与高血压诱导的应激有关联(Ku等，Peptides；19/4677-82，1998)。此外，心率和平均动脉血压两者在物理应激下诱发的升高在啮齿动物中可以通过中枢给予NK1受体拮抗剂来阻滞(Culman等，Pharmacol Exp Ther280/1238-46，1997)。表1.焦虑/抑郁的行为试验中的神经激肽受体拮抗剂活性作者化合物(受体种类)行为试验结果Teixeira等，Eur J NK1激动剂& 升高的正迷宫 激动剂-Pharmacol FK888(NK1)(plus-maze) 焦虑拮抗剂-5；311(1)7-14，1996 SR48968(NK2) 抗焦虑File Pharm Bio CGP49823(NK1)群体相互作用 抗焦虑58(3)747-752，1997.
Vassout等 CGP49823(NK1) 群体相互作用 抗焦虑Neuropeptides26/S试验升高的正 无活性138，1994.迷宫强迫游泳试验 抗抑郁剂(抑郁模型) (只30mg/kg bid)Stratten等，GR100679(NK2)光照-黑暗箱 抗焦虑Eur.J.Pharmacol. SR48968(NK2)250R11-12，1993.
Walsh等， GR159987(NK2)SR 光照-黑暗箱 抗焦虑Psychopharmacolog48968(NK2)狨猴人入侵者抗焦虑y 121186-191，1995说明本发明涉及二氨基丙基化合物；在疾病的治疗中应用所述化合物的方法，所述化合物在药物的制备中的应用；和涉及含有所述化合物的药物组合物。这些化合物拮抗神经激肽1(NK1)受体的药理学作用。这些化合物在需要拮抗作用时均有效。所以，所述的化合物在涉及P物质的那些疾病的治疗中具有价值，例如，在主抑郁障碍(majordepressive disorder)、严重焦虑症、应激障碍、患有焦虑的主抑郁障碍、饮食失调、双极性疾病、物质使用障碍症(substance use disorder)、精神分裂症、精神病、运动障碍、认知障碍、抑郁和/或焦虑、躁狂或轻度躁狂、侵略性行为、肥胖、呕吐、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、癌症、水肿、变应性鼻炎、炎症、疼痛、胃肠运动过强、杭廷顿氏舞蹈病、慢性阻塞性肺病(COPD)、高血压、偏头痛、膀胱运动过强或荨麻疹的治疗中。
所以，本发明提供通式如下的化合物 本发明的化合物可以具有多个手性中心，例如在-CH(Ph-X1，X2)-。本发明包括拮抗NK1的所有异构体、非对映异构体及其混合物。
在-CH(Ph-X1，X2)处的优选构型如下所示 X1和X2独立地是氢、甲基或卤素。更加可取地，X1和X2独立地是氢或卤素，条件是X1或X2的至少一个是卤素。最优选地，X1和X2同时是氯。在一个优选方面Ph-X1，X2是3，4-二氯苯基。
R1是H或CH3。
R2是H、卤素、-OR7或C1-4烷基。在一个具体实施方式
中，R2是-OR7或C1-4烷基。
R3是H、卤素、-OR7或-CN。在一个具体实施方式
中，R3是-CN。
R4是H、卤素、-OR7或C1-4烷基。在一个具体实施方式
中，R4是H或C1-4烷基。
R5是H、C1-8烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R6)R8、-S(＝O)nR9、氰基胍基或C1-4酰基胍基。
R6在各种情况中独立地是H或C1-6烷基。
R7在各种情况中独立地是C1-6烷基。
R8是H，被0、1或2个选自-OH和-NHR6的取代基取代的C1-6烷基或被1、2、3或4个卤素原子取代的C1-3烷基。
R9在各种情况中独立地是被0、1或2个选自-OH和-NHR6的取代基取代的C1-6烷基，或被1、2、3或4个卤素原子取代的C1-3烷基。
n是0、1或2。
本发明的另一方面涉及具有通式如下的化合物 --其中R1-R6和X1和X2如上所述--其在制备用于治疗选自下列疾病的药物中的应用主抑郁障碍、严重焦虑症、应激障碍、患有焦虑的主抑郁障碍、饮食失调、双极性疾病、物质使用障碍症、精神分裂症、精神病、运动障碍、认知障碍、抑郁和/或焦虑、躁狂或轻度躁狂、侵略性行为、肥胖、呕吐、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、癌症、水肿、变应性鼻炎、炎症、疼痛、胃肠运动过强、杭廷顿氏舞蹈病、COPD、高血压、偏头痛、膀胱运动过强或荨麻疹。
本发明的另一方面涉及一种含有治疗有效量的具有下面结构的NK1拮抗剂和药学可接受载体或稀释剂的药物组合物 --其中R1-R6和X1和X2如上所述--。
本发明的又一方面涉及一种治疗下列疾病的方法主抑郁障碍、严重焦虑症、应激障碍、患有焦虑的主抑郁障碍、饮食失调、双极性疾病、物质使用障碍症、精神分裂症、精神病、运动障碍、认知障碍、抑郁和/或焦虑、躁狂或轻度躁狂、侵略性行为、肥胖、呕吐、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、癌症、水肿、变应性鼻炎、炎症、疼痛、胃肠运动过强、杭廷顿氏舞蹈病、COPD、高血压、偏头痛、膀胱运动过强或荨麻疹，该方法包括施用有效量的具有下面结构的NK1拮抗剂 --其中R1-R6和X1和X2定义如上。
本发明的具体化合物是下面实施例中所提供的。
除非另外说明，Cy-z烷基是指含有最小总碳原子数Y和最大总碳原子数Z的烷基链。这些烷基链可以是支链或直链、环状、非环状或环状与非环状的组合。例如，下列取代基将包含在一般性描述″C4-7烷基″中 药学可接受盐可以由相应酸以常规方式制备。非药学可接受盐可以用作中间体并且是本发明的另一方面。
术语″氧代″是指双键连接的氧(＝O)。
本发明的一些化合物能够与各种无机和有机酸和碱形成盐，并且这些盐属于本发明的范围内。所述的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、2-羟乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)，和十一烷酸盐。碱性盐包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如铝、钙和镁盐，与有机碱的盐例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺，和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸的盐，等待。另外，碱性含氮机体可以用试剂季铵化如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基卤化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基硫酸酯、二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、肉豆蔻基和硬脂基卤化物；芳烷基卤化物，例如苄基溴和其它。优选无毒生理可接受盐，其它也有用，例如在分离或纯化产物中。
所述的盐可以通过常规方式形成，例如通过产物的游离碱形式与一个或多个当量的适当酸在所述盐不溶解的溶剂或介质中，或在可通过真空或冷冻干燥除去的溶剂如水中反应，或者通过在适当的离子交换树脂上现有盐与另一种阴离子进行离子交换。
为了将式(I)的化合物或其药学可接受盐用于包括人在内的哺乳动物的治疗(包括预防性治疗)中，一般按照标准药学惯例配制药物组合物。
所以本发明的另一方面提供一种药物组合物，其含有式(I)的化合物或药学可接受盐和药学可接受载体。
本发明的药组合物可以在需要被治疗的疾病状况中以标准方式给药，例如通过口服、局部、非肠道、经颊、鼻、阴道或直肠给药或通过吸入或吹入。出于这些目的，本发明的化合物可以通过所属领域的已知方式配制为例如片剂、胶囊、水或油溶液、混悬剂、乳液、霜剂、软膏剂、胶凝剂、喷鼻剂、栓剂、细分散剂和气溶胶或吸入用喷雾剂的形式，和用于非肠道使用(包括静脉内、肌肉内或输注)灭菌水或油溶液或混悬剂或灭菌乳液的形式。
除了本发明的化合物以外，本发明的药物组合物也可以含有，或联合给予(同时或顺序)，一种或多种在治疗一种或多种在此所述的疾病状况中有价值的药理学试剂。
本发明的药物组合物一般施用给人，使例如达到0.01-25mg/kg体重的日剂量(和优选0.1-5mg/kg体重)。如果必要这种日剂量可以以均分剂量给予，按照所属领域公知的原理所述化合物的精确用量和给药途径取决于被治疗患者的体重、年龄和性别以及倍治疗的具体疾病状况。
通常单元剂型应含有约1mg-500mg的本发明化合物。例如口服给药的片剂或胶囊一般含有至多250mg(并且通常5-100mg)的式(I)的化合物或其药学可接受盐。在另一实施例中，对于吸入给药，式(I)的化合物或其药学可接受盐可以以5-100mg的日剂量给药，该给药可以采取单剂量或日剂量分为2至4次给药。在另一实施方式中，为了通过静脉内或肌肉内注射或灌注给药，可以使用含有高达10％w/w(和通常是5％w/w)的式(I)的化合物或其药学可接受盐的灭菌溶液或混悬剂。
所以在另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受盐用于人或动物机体的治疗性处理的方法中。
在又一方面中本发明提供一种治疗其中NK1受体有效地拮抗的疾病状况的方法，该方法包括给温血动物施用有效量的式(I)的化合物或其药学可接受盐。本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受盐在制备用于治疗其中NK1受体有效地拮抗的疾病状况的药物中的应用。
式(I)的化合物及其药学可接受盐可以通过本发明描述和例举的方法、通过类似方法和通过化学领域的公知方法来制备。如果无法商购，这些方法所用的起始原料可以通过选自化学领域的方法并利用与已知化合物的合成相同或相似的技术来制备。
该技术领域熟知如何制备旋光体(例如，通过拆分消旋体或通过由旋光起始原料合成)和如何通过该领域已知的标准试验和下面所述的试验来测定NK1拮抗剂的性质。
一些属于本发明范围内的各别化合物可以具有双键。在本发明中双键的表现是指包括双键的E和Z异构体。此外，本发明范围内的某些物质可以含有一个或多个不对称中心。本发明包括任何光学纯立体异构体以及任何立体异构体的组合的使用。
通常，带有2-取代的萘甲酰胺的化合物可以作为构象异构体(阻转异构体)的混合物存在；这肯定是由于减慢围绕萘酰胺和/或芳基键的旋转引起的(″The Chemistry of Rotational Isomers″；Oki，M.；SpringerVerlag，NY；1993)。其中单独的阻转异构体业已可以分离，并且观测到确定的化学和生物性质。本发明的化合物包括阻转异构体的混合物和阻转异构体的单体。
下列生物学试验方法、数据和实施例起举例和进一步说明本发明的作用。
本发明的化合物或其药学可接受盐(此后总称为″化合物″)的效用可以通过标准试验和临床研究来证实，包括下述出版物中所述的那些。SP受体结合试验(试验A)利用在小鼠红白血病(MEL)细胞中表达人NK1受体的试验可以证实本发明的化合物拮抗SP在NK1受体的结合的能力。按照下列方法分离且描述人NK1受体的特性B.Hopkins，等″人肺NK1受体cDNA的分离和特性描述″Biochem.Biophys.Res.Comm.，1991，180，1110-1117；和利用类似于下面所述的试验B在小鼠红白血病(MEL)细胞中表达NK1受体。神经激肽A(NKA)受体结合试验(试验B)利用表达小鼠红白血病(MEL)细胞的人NK2受体可以证明本发明的化合物拮抗NKA在NK2受体的结合作用的性能，见Aharony，D.，等″仓鼠神经激肽A受体cDNA的分离和药理学特性描述″MolecularPharmacology.1994，45，9-19中所述。
化合物对在NK1和NK2受体上结合的选择性可以利用标准试验通过测定其在其它受体上的结合来证实，例如在对NK3受体具有选择性的组织标本中使用NKB的氘代衍生物。通常，本发明的被测化合物在试验A和试验B中被证实具有显著性差异，同时典型地测量出Ki等于或非常小于1mM。兔子肺动脉NK1体外功能试验(试验C)本发明拮抗激动剂Ac-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]P物质(6-11)，ASMSP，在非组织中的作用的性能可以证明如下。
雄性新西兰白兔经静脉内注射60mg/kg戊巴比妥(50mg/mL)至耳静脉中被安乐死。出于抗凝目的上述进入到静脉内的戊巴比妥在0.0025mL/kg下肝素化(1000单位/mL)。从肋支架的顶部向胸骨打开胸腔并且取出心脏、肺、部分的气管。从组织的其余部分分离出肺动脉且平分切割成为一对。
使节段悬浮在不锈钢镫之间，从而不会除去任何内皮，并且置于含有下列组成(mM)的生理盐水溶液的水夹套(37.0℃)组织浴中NaCl，118.0；KC1，4.7；CaCl2，1.8；MgCl2，0.54；NaH2PO4，1.0；NaHCO3，25.0；葡萄糖，11.0；消炎痛，0.005(抑制环加氧酶)；和dl-普萘洛尔，0.001(阻断P受体)；连续充入95％O2-5％CO2气。在Grass多种波动描记器上经Grass FT-03传感器测定反应。
施加在各组织上的起始张力是2克，在1.0小时的平衡期内保持这种张力。用生理盐溶液以15分钟的间隔冲洗组织。在30和45分钟冲洗时添加下面的处理1×10-6M Thiorphan(阻滞E.C.3.4.24.11)，3×10-8M(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺(阻断NK2受体)，和指定浓度的被测化合物。在1.0小时平衡结束时，在1.0小时内加入3×10-6M苯福林盐酸盐。在1.0小时结束时，绘制ASMSP的剂量松弛曲线。各组织作为个体处理并且当在2个连续剂量下其不能进一步松弛时被认为完成。当组织完成时，加入1×10-3M罂粟碱达到最大松弛。
当被测化合物产生统计学意义(p＜0.05)的总松弛的减弱作用时测定百分抑制率，其用罂粟碱的总松弛作为100％来计算。利用标准公式通过计算各试验浓度下的表观解离常数(KB)测定化合物的效价KB＝[拮抗剂]/(剂量比-1)其中剂量比＝反对数[(拮抗剂-log无化合物的摩尔EC50)-(-log使用化合物的摩尔EC50)]。KB值可以转化为负对数且表示为-log摩尔KB(即pKB)。对于这种评估，利用成对肺动脉环得到在化合物存在和不存在下激动剂的完全浓度-反应曲线。激动剂的效价是在各曲线中半数其自身最大松弛下测定的。EC50值转化为负对照并且表示为-log摩尔EC50。NK2体外功能试验(试验D)本发明化合物拮抗激动剂[β-ala8]NKA(4-10)，BANK，在非组织中的作用可以按照下面方法证实。雄性新西兰白兔经静脉内注射60mg/kg戊巴比妥(50mg/mL)至耳静脉中被安乐死。出于抗凝目的上述进入到静脉内的戊巴比妥在0.0025mL/kg下肝素化(1000单位/mL)。从肋支架的顶部向胸骨打开胸腔，并且向心脏内作出一个小切口，使左和右肺动脉可以插入聚乙烯管(分别PE260和PE190)。从其余组织分离出肺动脉，随后摩擦内膜表面除去内皮，并且平分切割成为一对。使节段悬浮在不锈钢镫之间，并且置于含有下列组成(mM)的生理盐水溶液的水夹套(37.0℃)组织浴中NaCl，118.0；KC1，4.7；CaCl2，1.8；mgCl2，0.54；NaH2PO4，1.0；NaHCO3，25.0；葡萄糖，11.0；消炎痛，0.005(抑制环加氧酶)；和dl-普萘洛尔，0.001(阻断P受体)；连续充入95％O2-5％CO2气。在Grass多种波动描记器上经Grass FT-03传感器测定反应。
施加在各组织上的起始张力是2克，在1.0小时的平衡期内保持这种张力。45分钟平衡期后，给予60分钟的3×10-2M KCl以测试组织的生存力。随后充分冲洗组织30分钟。随后30分钟内加入被测化合物的浓度，完成BANK的累积剂量反应曲线。各组织作为个体处理并且当在2个连续剂量下其不能进一步收缩时被认为完成。当组织完成时，加入1×10-3M BaCl2达到最大收缩。
当被测化合物产生统计学意义(p＜0.05)的总收缩的减弱作用时测定百分抑制率，其用BaCl2的总收缩作用作为100％来计算。用标准公式通过计算各试验浓度下的表观解离常数(KB)测定化合物的效价KB＝[拮抗剂]/(剂量比-1)其中剂量比＝反对数[(拮抗剂-log无化合物的摩尔EC50)-(-log使用化合物的摩尔EC50)]。KB值可以转化为负对数且表示为-log摩尔KB(即pKB)。对于这种评估，利用成对肺动脉环得到在化合物存在和不存在下的激动剂的完全浓度-反应曲线。激动剂的效价是在各曲线中半数其自身最大松弛下测定的。EC50值转化为负对照并且表示为-log摩尔EC50。NK1和NK2体内功能试验化合物作为NK1和/或NK2受体的拮抗剂的活性也可以在体内通试验动物中按照下面所述证实Buckner等″麻醉豚鼠中直接作用激动剂和直接作用拟物辣椒辣素、5-羟色胺和2-甲基-5-羟色胺诱导的支气管收缩的速激肽NK1和NK2受体拮抗剂不同阻滞作用″J.Pharm.Exp.The.，1993.Vol 267(3).pp.l168-1175，试验进行如下。
化合物在麻醉豚鼠中试验，该豚鼠静脉内用消炎痛(10mg/kg，20分钟)、普萘洛尔(0.5mg/kg，15分钟)和thiorphan(10mg/kg，10分钟)预处理。
分别在提高激动剂的浓度之前30和120分钟时经静脉内和口服给予拮抗剂或载体。这些研究中的激动剂是ASMSP(Ac-[Arg6，Sar9，Met(O2)11-SP(6-11))和BANK(B-ala-8 NKA4-10)。
静脉内给予的ASMSP对NK1受体具有选择性，并且BANK对NK2受体具有选择性。最大反应定义为零电导(GL，1/Rp)。计算ED50值(GL降低至基线的50％时得到的激动剂的剂量)，并且转化为负对照(-logED50)。在拮抗剂存在(P)和不存在(A)下获得的ED50值可用来计算剂量比(P/A)，效价的一种表达。数据表示为平均值±SEM并且利用ANOVA/Tukey-Kramer和学生t-试验测定显著性差异，而p＜0.05被认为具有统计学意义。
本发明的化合物在上述试验中具有显著活性并且被认为可以有效治疗那些其中涉及NK1和/或NK2受体的疾病，例如在消除和有关病症中的治疗。
(iv)一般地，反应的过程通过TLC监测且反应时间仅仅是举例；(v)熔点未经修正并且(dec)是指分解；(vi)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)光谱；(vii)当给出时，NMR数据是主鉴定质子的δ值的形式，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)表示为亿分之一(ppm)，数据是在300MHz下用氘代氯仿(CDCl3)作为溶剂测定的；使用信号峰的常规缩写；对于AB光谱报告直接观测的位移；偶合常数(J)表示为Hz；Ar是指赋值的芳族质子；(viii)减压表示为绝对压力以帕斯卡(Pa)计；高压表示为表压以巴计；(ix)溶剂比用体积∶体积(v/v)术语表示；和(x)质谱(MS)是用自动系统采用大气压化学电离(APCI)来进行。通常，只有观察到母体质量的光谱才被报告。最低的大离子报告的是分子，其同位素分裂产生多个质谱峰(例如当存在氯时)。
术语和缩写溶剂混合组合物表示为体积百分比或体积比。在NMR光谱非常复杂的情况中，只报告鉴定信号。atm＝大气压，Boc＝叔丁氧基羰基，Cbz＝苄氧基羰基，DCM＝二氯甲烷，DIPEA＝二异丙基乙胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲基亚砜，Et2O＝乙醚，EtOAc＝乙酸乙酯，equiv.＝当量，h＝小时，HPLC＝高效液态色谱，分钟＝分钟，NMR＝核磁共振，psi＝磅/平方英寸，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃。
标准还原性胺化作用是指典型方法，其中胺(1-1.2equiv.)、醛(1-1.2equiv.)和乙酸(2equiv.)的溶液在甲醇中搅拌5-60分钟，之后加入NaBH3CN(1.7equiv.)。1-16小时后选择性地浓缩该反应，溶解在DCM中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤并随后通过色谱纯化。
标准Swern氧化作用是指按照Mancuso，AJ；Huang，SL；Swern，D；J.Org.Chem.；1978，2840所述方法使醇氧化为相应醛的氧化方法。
酰氯的标准生成法是指典型方法，其中将被取代的羧酸在DCM中的溶液与1-1.2equiv.的草酰氯和催化量的DMF一起搅拌1-12h，减压下浓缩，并且无效纯化就可使用。
标准酰化作用是指典型方法，其中将酰氯(1-1.2equiv.)进入到胺(1-1.2equiv.)和三乙胺(2equiv.)在DCM中的搅拌溶液内。1-16小时后选择性浓缩该反应，溶解在DCM中并且用饱和碳酸氢钠洗涤且随后通过色谱纯化。
在最终的化合物被转化为柠檬酸盐时注意，将游离碱与柠檬酸(1.0equiv.)在甲醇中混合，减压下浓缩和真空下干燥(25-70℃)。当指出通过从Et2O过滤分离化合物时，将化合物的柠檬酸盐在Et2O中搅拌12-18小时，通过过滤取出，用Et2O洗涤并在25-70℃真空下干燥。
在最终的化合物转化为盐酸盐时注意，将HCl在Et2O中的溶液加入到纯游离碱的DCM或甲醇溶液中同时搅拌。所得沉淀通过过滤收集且真空下干燥。
一些带有2-取代的萘甲酰胺的化合物是作为构象异构体(阻转异构体)的混合物存在；这肯定是由减慢了围绕酰胺和/或芳基键的旋转引起的。此类化合物一般在HPLC色谱和高度复杂的NMR光谱中显示出多重峰。某些情况下，应通过反相HPLC纯化阻转异构混合物的各个组分并且独立地评估其特性。
分析HPLC条件如下所述Hewlett Packard HP1100系统，使用Luna C18(2)4.6×75mm，3微米柱(Phenomenex；Torrance，CA)，具有下列的梯度0-0.5分钟；20％溶剂B，随后在15分钟内斜线性升高至85％溶剂B，同时固定流速为2mL/分钟(溶剂A含0.1％ TFA的水；溶剂B含0.1％TFA的甲醇)，采用255nm的UV检测。
质谱数据；(APCI)m/z.没有考虑同位素分离导致的多重峰；给出相当于质子化分子离子簇的主同位素丰度信号的数据(除非另外说明)。
用草酰氯在标准定义条件下将N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-羧基丙基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1萘甲酰胺(0.278g，0.58mmol)转化为相应的酰氯。基于Pfister，J.R，和Wyman，W.E.，Synthesis，1983，38的方法，0℃下将该酰氯、NaN3(0.049g，0.76mmol)和(Bu)4NBr(30mg)在水(2mL)和DCM(4mL)的混合物中搅拌2小时。干燥有机层且与TFA(0.068mL，0.88mmol)混合并在回流下加热过夜。该溶液用饱和NaHCO3洗涤，干燥，浓缩和通过色谱纯化(含0-10％ MeOH的DCM)得到产物，其为白色泡沫状(0.206g).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.51(m)，9.32(m)，8.69-8.63(m)，8.07-6.41(m)，4.48-4.43(m)，4.05-2.27(m)；MS APCI，m/z＝538(M+)；HPLC 12.50，12.78，13.49。
所需的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-羧基丙基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺制备如下。(a)3-羟基-4-碘-2-萘甲酸搅拌NaOH(2.12g)在甲醇(100mL)中的混合物直至该溶液均匀为止。加入碘化钠(3.98g)和3-羟基-2-萘甲酸(5.00g)且搅拌30分钟。将所得混悬液冷却至0℃并滴加5.25％(w/v)次氯酸钠的水溶液且继续搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠(25mL)，并在5分钟后通过加入6N HCl酸化该溶液至pH 2，从而生成黄色沉淀，将其过滤并用水(50mL)洗涤。将沉淀转移到圆底烧瓶中，溶于甲醇(70mL)和甲苯(100mL)，浓缩，再溶于甲醇(70mL)，浓缩，再溶于甲醇(70mL)和甲苯(100mL)并浓缩得到产物，其为黄色固体(6.26g)。MS m/z 313(M-1).1H NMR(DMSO-d6)δ12.41(宽，1H)，8.63(s，1H)，8.05-7.97(m，2H)，7.70(m，1H)，7.42(m，1H)。(b)3-甲氧基-4-碘-2-萘甲酸甲酯3-羟基-4-碘-2-萘甲酸(8.0g)、硫酸二甲酯(8.03g)、碳酸钾粉(8.80g)和干燥丙酮(150mL)的溶液在回流下加热18小时。将该溶液冷却至室温，加入三乙胺(15mL)，并且连续搅拌30分钟。经硅藻土垫过滤该溶液并用干燥丙酮(50mL)洗涤。滤液浓缩为黄色油，用EtOAc稀释，并依次用1N HCl(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，过滤，浓缩，和通过色谱纯化(含0-10％EtOAc的己烷溶液)得到产物，其为黄色油(5.53g)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.09(m，2H)，7.74(m，1H)，7.61(m，1H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)。(c)1-碘-3-氰基-2-甲氧基萘基于Wood，JL；Khatri，NA；Weinreb，SM；Tetrahedron Lett；51，4907(1979)所述的方法，使3-甲氧基-4-碘-2-萘甲酸甲酯(5.0g)悬浮在二甲苯(100mL)中，冷却至0℃，加入二甲基氨化铝溶液(约37mmol)且将该溶液在回流下加热2.5小时。随后使该溶液冷却至0℃且通过加入1N HC1将该溶液酸化至pH 2且用EtOAc(3×100mL)提取。合并的EtOAc提取液用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩，和通过色谱纯化(1∶1 EtOAcDCM，随后含10-20％ EtOAc的DCM)得到产物，其为白色固体(3.29g).1HNMR(DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.24-8.04(m，2H)，7.91-7.81(m，1H)，7.76-7.65(m，1H)，3.99(s，3 H)；MS m/z 311(M+H)。(d)3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酸甲酯向1-碘-3-氰基-2-甲氧基萘(0.250g)、Pd(OAc)2(0.018g)、三乙胺(0.081g)和甲醇(20mL)的混悬液通入25分钟一氧化碳，此后在70℃和一氧化碳(1atm)下搅拌18小时。冷却该溶液，过滤用甲醇(20mL)和DCM(20mL)漂洗，浓缩，预吸附在硅胶上(1g)和通过色谱纯化(含0-10％EtOAc的己烷)得到产物，其为白色固体(0.113g).1HNMR(DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.70-7.63(m，1H)，4.02-4.01(m，6H)；IR(cm-1)2228，1724，1296，1236，1208，1017。(e)3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酸3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酸甲酯(0.113g)和LiOH·HzO(0.0196g)THF(3mL)、水(1mL)和甲醇(1mL)的溶液在室温下搅拌过夜。该溶液用饱和碳酸氢钠稀释并用Et2O提取。水层通过加入1N HCl酸化至pH2且用Et2O提取。有机层用水(30mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并浓缩成白色固体1H NMR(DMSO-d6)δ14.06(宽，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.69-7.63(m，1H)，4.02(s，3H)；MS m/z226(M-1)。(f)N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺将N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-N-甲胺(Miller，SC；WO9512577)在DCM中的溶液与10％碳酸氢钠水溶液混合。使该混合物冷却至0℃且在30分钟内滴加3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰氯的DCM溶液。室温下搅拌过夜后，浓缩有机层且通过柱色谱纯化得到N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-I-萘甲酰胺。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.67-8.58(m)，8.07-8.00(m)，7.72-7.65(m)，7.64-7.43(m)，7.42-7.34(m)，7.02-7.01(m)，6.98-6.87(d)，6.77-6.74(d)，6.31-6.28(d)，4.55-4.52(t)，4.354.34(t)，4.03-3.92(m)，3.78-3.72(m)，3.68(s)，3.45-3.37(m)，3.29-2.89(m)，2.73(s)，2.592.49(m)，1.91-1.78(m)，1.58-1.46(m)；MS APCI，m/z＝457(M+)。(g)N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-羧基丙基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺 按照Corey，EJ和Schmidt，g，Tetr.Lett.，1979，399的方法，将重铬酸吡啶鎓盐的溶液(4.5g)加入到N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4羟基丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺(1.5g)in DMF(20mL)的溶液内并搅拌4小时。过滤后，用乙酸乙酯稀释，并且用水提取滤液，产物通过快速色谱纯化(80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.28(s)，8.66-8.62(m)，8.09-7.95(m)，7.78-7.76(m)，7.72-7.56(m)，7.52-7.45(m)，7.40-7.30(m)，7.11-7.10(d)，7.04(s)，7.01(s)，6.87-6.84(d)，4.53-4.45(t)，3.94(s)，3.92(s)，3.68(s)，3.44-3.27(m)，3.11(s)，3.02(s)，2.76-2.73(m)，2.62(s)，2.55-2.38(m)；MS APCI，m/z＝471(M+)。实施例2N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-氨基丙基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺 将实施例1原料(1.00g，1.85mmol)和1N NaOH(3.7mL，3.7mmol)的溶液在MeOH(5mL)中搅拌2小时，随后提取至EtOAc中。干燥有机层，浓缩并通过色谱纯化(含0-10％ MeOH的DCM)得到产物其为浅黄色泡沫状(0.569g)并转化为柠檬酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.70-8.63(m)，8.09-6.80(m)，6.54-6.51(d，J＝8.4Hz)，4.39-4.31(m)，4.07-2.27(m)；MS APCI，m/z＝442(M+)；HPLC 8.77，9.24，10.24，10.38。实施例3N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-N′，N′-二甲基氨基丙基]-N-甲基-3-氰基-2甲氧基-1-萘甲酰胺 将实施例2的原料(0.100g，0.22mmol)、在水(2mL)中的37％甲醛与99％甲酸(0.069mL，1.80mmol)的溶液加热回流18小时。向冷却的混合物加入1M HCl(1mL)和1M NaOH调整至pH 11，随后用EtOAc提取，用盐水洗涤，干燥，浓缩和通过色谱纯化(含0-6％MeOH的DCM，其中含有0.1％浓NH4OH)，得到产物，其为白色泡沫状(97mg)，其被转化为柠檬酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.69-8.63(m)，8.12-6.86(m)，6.33-6.30(d，J＝8.4Hz)，4.50-4.42(m)，4.05-1.96(m)；MS APCI，m/z＝470(M+)；HPLC 8.63，9.00，10.05，10.28。实施例4N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-(N′-氰基胍基)丙基)]-N-甲基-3-氰基-2甲氧基-1-萘甲酰胺 将1N HCl(0.339mL，0.339mmol)、1-丁醇(0.70mL)和NaN(CN)2(0.034g，0.389mmol)的溶液搅拌5分钟，随后加入实施例2的原料(0.150g，0.339mmol)。该溶液在回流下加热2小时，室温下搅拌过夜，浓缩，和通过色谱纯化(含0-4％MeOH的DCM)得到产物，其为黄色固体(0.088g).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.65-8.61(m)，8.08-6.46(m)，4.44-2.27(m)；MS(MALDI-TOF)，m/z＝509(M+)；HPLC 11.33，11.45，12.15，12.26。 实施例RMSaHPLCb盐形式c合成5-NHC(＝O)- 514 12.51，12.81，13.39 C 氯甲酸乙酯dOCH2CH36-NHS(＝O)2CH3520 10.98，11.38，12.16 C 甲磺酰氯d7-NHC(O)N- 513 11.42，11.78，12.68 C 二甲基氨基甲(CH3)2酰氯d8-N(CH3)C(O) 552 13.12，13.35，13.92 C 碘甲烷eCF39-NHCH3456 8.73，9.18，10.18，10.32 A 氢氧化钠fa质谱数据；(APCI)m/z.同位素列分导致的多重峰没有被考虑；表示相应于质子化分子离子簇的主同位素丰度信号(除非另外说明)。b参见一般性试验部分的HPLC条件、以分钟计的保留时间；″nd″是指没有测定。c盐形式A，柠檬酸盐；B，碘化物；C；没有合适的，D，富马酸盐；E，三氟乙酸盐。d所述的酰化剂(酰氯，氯甲酸酯或磺酰氯)与实施例2的原料利用标准酰化条件反应。在其中酰化剂是铝甲酸酯或磺酰氯的情况中，这些试剂代替一般性方法中的酰氯。e利用典型条件，将实施例1的原料的溶液与NaH(1 equiv.)和碘甲烷(2 equiv.)在DMF中搅拌过夜，通过提取回收，并且通过色谱纯化(含50-100％DCM的己烷)。f实施例8的原料与甲醇化的NaOH按照实施例2所述方法反应。实施例10N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-氨基丙基]-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐(1∶1) (a)向N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-羧基丙基]-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺(0.51mmol)和三乙胺(1.1 equiv.)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液内加入二苯基磷酰叠氮化物(1.4 equiv.)。室温下3小时后，加热该溶液(65℃下20分钟)，令其重新冷却，并且加入10％HC1(1mL)水溶液。搅拌过夜后，浓缩该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并用EtOAc提取。浓缩EtOAc提取液，残余物通过快速色谱纯化。纯化的游离碱(22％)转化为柠檬酸盐且通过过滤自Et2O中分离。MS APCI，m/z＝426(M+)(游离碱)；HPLCa15.0.a所用的分析HPLC条件如下所述Hewlett Packard HP 1050系统，使用Zorbax RX-C8，4.6×250mm，5微米柱，30℃，采用下面的梯度0-0.5分钟；10％溶剂B，随后30分钟时线性上升至100％溶剂B，固定流速为1.2mL/分钟(溶剂A含0.1％TFA的水；溶剂B含0.1％TFA的乙腈)；215和260nm下UV检测；保留时间以分钟计。(b)N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-3-羧基丙基]-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺 在数分钟内将含在丙酮(10mL)中的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺(2.5mmol)溶液加入到含在丙酮(20mL)中的Jones试剂(2mL)的冷却溶液内[参见″Reagents for OrganicSynthesis″(Fieser & Fieser)，Vol.1，Pg 142并在此参考]。2.5小时后，褐色混合物用异丙醇(4mL)处理，搅拌15分钟，此后用水处理且用EtOAc提取。浓缩EtOAc提取液得到所需产物(理论值)，其为黄褐色。MS APCI，m/z＝455(M+)。(c)N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-3-氰基-2-乙基-1-萘甲酰胺 由氨基-醇用酰氯通过实施例1(f)中的酰化作用制备。
权利要求
1.具有下式的化合物或其药学可接受盐 其中R1是H或CH3；R2是H、卤素、-OR7或C1-4烷基；R3是H、卤素、-OR7或-CN；R4是H、卤素、-OR7或C1-4烷基；R5是H、C1-8烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R6)R8、-S(＝O)nR9、氰基胍基或C1-4酰基胍基；R6在各种情况中独立地是H或C1-6烷基；R7在各种情况中独立地是C1-6烷基；R8是H，被0、1或2个选自-OH和-NHR6的取代基取代的C1-6烷基或被1、2、3或4个卤素原子取代的C1-3烷基；R9在各种情况中独立地是被0、1或2个选自-OH和-NHR6的取代基取代的C1-6烷基或被1、2、3或4个卤素原子取代的C1-3烷基；n是0、1或2；和X1和X2独立地是H、-CH3或卤素。
2.权利要求1所述的化合物，其中X1和X2是H或卤素，并且X1和X2的至少一个是卤素。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R2是-OR7或C1-4烷基。
4.权利要求1、2或3任一项所述的化合物，其中R3是-CN。
5.权利要求1、2或3任一项所述的化合物，其中R4是H或C1-4烷基。
6.一种治疗主抑郁障碍、严重焦虑症、应激障碍、患有焦虑的主抑郁障碍、饮食失调、双极性疾病、物质使用障碍症、精神分裂症、精神病、运动障碍、认知障碍、抑郁和/或焦虑、躁狂或轻度躁狂、侵略性行为、肥胖、呕吐、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、癌症、水肿、变应性鼻炎、炎症、疼痛、胃肠运动过强、杭廷顿氏舞蹈病、COPD、高血压、偏头痛、膀胱运动过强或荨麻疹的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1-5任一项所述的NK1拮抗剂。
7.权利要求1-5任一项所述的化合物在制备治疗选自主抑郁障碍、严重焦虑症、应激障碍、患有焦虑的主抑郁障碍、饮食失调、双极性疾病、物质使用障碍症、精神分裂症、精神病、运动障碍、认知障碍、抑郁和/或焦虑、躁狂或轻度躁狂、侵略性行为、肥胖、呕吐、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、癌症、水肿、变应性鼻炎、炎症、疼痛、胃肠运动过强、杭廷顿氏舞蹈病、COPD、高血压、偏头痛、膀胱运动过强或荨麻疹的疾病的药物中的应用。
8.一种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-5任一项的NK1拮抗剂；和药学可接受载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及具有式(I)的化合物和使用这些化合物治疗疾病的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
文档编号A61P25/28GK1444558SQ0181365
公开日2003年9月24日 申请日期2001年7月31日 优先权日2000年8月4日
发明者P·贝恩斯泰恩 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司
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