含有二甲双胍和5－苯氧基烷基－2,4－噻唑烷二酮类衍生物的药物组合物的制作方法
专利名称：含有二甲双胍和5－苯氧基烷基－2,4－噻唑烷二酮类衍生物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，其含有游离或其可药用盐形式的二甲双胍和WO 97/47612中所述的5-苯氧基烷基-2，4-噻唑烷二酮类衍生物作为活性成分。
本发明还涉及游离或其可药用盐形式的二甲双胍和5-苯氧基烷基-2，4-噻唑烷二酮类衍生物在制备用于降低高血糖，特别是非胰岛素依赖性糖尿病中的高血糖的药物中的应用。
人们对二甲双胍的了解主要是其抗高血糖活性，其广泛用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病。在非胰岛素依赖性糖尿病的情形中，还可将二甲双胍与胰岛素联合施用给患者，二甲双胍可以提高对胰岛素的敏感性。
文献中记载了多种作为抗高血糖和降血脂药物的2，4-噻唑烷二酮衍生物，这些衍生物因此被称为抗糖尿病药(Takeda，专利EP 193 256和Sankyo，专利EP 207 581)。这些化合物是过氧化物酶体增殖因子激活的受体γ(PPARγ)的活化剂。
用于治疗糖尿病的某些2，4-噻唑烷二酮衍生物和双胍、特别是二甲双胍的组合业已被公开(Takeda，专利申请EP 749 751和SmithklineBeecham，专利申请WO 98/57634)。
糖尿病是一种具有多种病理表现的慢性疾病。它伴随脂质和糖的代谢障碍，并且伴有循环疾病。在许多病例中，糖尿病倾向于发展成多种病理学并发症。所以，发现适于患有糖尿病的各种个体的治疗是必要的。
游离或其可药用盐形式的二甲双胍与对PPARγ的反式激活没有作用的5-苯氧基烷基-2，4-噻唑烷二酮的特定组合以前未曾公开过，它们具有特有的优越性，特别是没有体重增加和/或血稀释作用。
所以，本发明的目的在于提供一种可以显著提高葡萄糖的利用的组合物。
本发明的目的还在于提供一种适于治疗糖尿病的组合物，该组合物对胰岛素的分泌没有任何影响，但对代谢型胰岛素抗性综合征显示活性。
其目的还在于提供一种特别适合于没有胰岛素分泌过多的糖尿病的组合物。
本发明实现了这些和其它的目的，本发明涉及一种药物组合物，其含有游离或其可药用盐形式的二甲双胍和式(I)的化合物作为活性成分，并含有一种或多种可药用的赋形剂。
该组合物特别适合于治疗糖尿病，更加适合于非胰岛素依赖性糖尿病。该组合物特别适合于降低非胰岛素依赖性糖尿病中的高血糖。
式(I)化合物的定义如下 其中A代表含有2至16个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃基，D代表碳环或杂环的单-、二-或三环芳族结构，其可以含有一个或多个杂原子，X代表芳族结构的取代基，选自氢；具有1至6个碳原子的烷基；具有1至6个碳原子的烷氧基；其中烷氧基和烷基如上所定义的烷氧基烷基；芳基，其定义为具有1或2个环且环内任选地含有1或2个杂原子的芳香族环状结构，例如苯基或α-或β-萘基；其中的烷基如上所定义且芳基如上所定义并任选地含有一个或多个取代基的芳烷基；其中的芳烷基和芳基部分如上所定义的芳烷基芳基；卤素；三氟甲基；氰基；羟基；硝基；氨基；羧基；烷氧基羰基；甲酰胺；磺酰基；砜；磺酰胺；氨磺酰基；烷基磺酰基氨基；酰氨基；三氟甲氧基，n是1至3的整数，条件是如果A代表丁基，则 不代表4-氯苯基。
上文中，在芳基D中，可以提及的纯的含碳结构是苯基、α-苯基、β-萘基、蒽基或芴基。在杂环芳香族基团中，可以提及吡啶基，或喹啉基或咔唑基环。
D优选代表苯基或萘基。
在具有1至6个碳原子的烷基中，可以具体提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在具有1至6个碳原子的烷氧基中，可以提及甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或异丁氧基。在卤素基团中，可以具体提及氟、氯、溴或碘。
链A是具有2至16个碳原子的直链或支链烃链，其是饱和的或者具有一个或多个烯属不饱和键，是未取代的或被至少一个羟基或被苯基取代。作为直链烷基的实例，可以具体提及二价的乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十六烷基。在支链烷基链中，可以具体提及二价的2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基己基或3-甲基庚基。在一羟基烷基链中，优选具有2或3个碳原子的基团，例如2-羟基乙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。在多羟基烷基链中，优选具有3至6个碳原子和2至5个羟基的基团，例如2，3-二羟基丙基、2，3，4-三羟基丁基或2，3，4，5-四羟基戊基或季戊四醇残基。在具有2至16个碳原子和一个或多个烯属不饱和键的烃链中，具体可以提及二价的烯丙基。
优选二价的乙基或丙基。
本发明还涉及通式(I)化合物的互变异构体、这些化合物的对映异构体、非对映异构体和差向异构体，和它们的溶剂化物。
噻唑烷环携带的酮官能团可以烯醇化并生成一烯醇。
在这种情形中，所述的噻唑烷二酮衍生物可以成盐并且可以以碱式盐的形式存在。
通式(I)的化合物的碱式盐的实例包括可药用的盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、胺盐和其它同种类型的盐(铝盐、铁盐、铋盐等)。不可药用的胺盐可以用作鉴定、纯化或拆分的工具。
在本发明的通式(I)化合物中，可以更加具体地提及下列目前优选的化合物5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮5-(2-苯氧基乙基)噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-羟基-2-(4-氟苯氧基)]乙基}噻唑烷-2，4-二酮5-{[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)]丙基}噻唑烷-2，4-二酮5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮(CRE 16336)5-[2-(2-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(2-萘氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮及其可药用盐。
这些化合物记载于专利申请WO 97/47612中。
优选使用5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮(CRE 16336)。
根据本发明，二甲双胍或1，1-二甲基双胍可以以其一种可药用盐的形式给药，例如盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、羟乙酸盐、palmoate、天冬氨酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷甲酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六烷酸盐、十八烷酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷甲酸盐、乙醛酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮甲酸盐、萘磺酸盐、葡萄糖-1-磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐、磷酸盐、氢醌磺酸盐、硫辛酸盐、马尿酸盐、3-苯甲酰氨基丙酸盐、葡萄糖醛酸盐、L-吡咯烷酮-5-甲酸盐、胆酸盐、α-葡萄糖-1-磷酸盐、藻酸盐、4-氨基苯甲酸盐和与软骨素硫酸形成的盐。
在这些盐中，特别优选盐酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐和氯苯氧基乙酸盐。
以本身已知的方式通过将二甲双胍与相应的酸反应可以得到二甲双胍的可药用盐。
本发明的组合物含有治疗有效量的各种活性成分。二甲双胍与式(I)化合物的量的比例会因此有所变化。
优选二甲双胍或其可药用盐与式(I)化合物的重量比在1/1至优选40/1、更优选2/1至20/1之间变化。
本发明的组合物优选经胃肠外给药，或者更优选地经口服给药，但也不排除其它给药途径，例如直肠给药。
当考虑口服给药时，本发明的组合物以明胶胶囊、泡腾片、无包衣或包衣片剂、小药囊、糖包衣片、口服溶液或安瓿、微粒剂的形式或延长释放的形式存在。
当考虑经胃肠外给药时，本发明的组合物以注射用溶液和混悬液的形式包装在安瓿或小瓶内用于缓慢静脉灌注。
口服给药的形式通过将活性物质与多种赋形剂或载体如填充剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、矫味剂等混合，随后将混合物成型来制备。
着色剂可以是任何已批准盖伦药用的那些。
矫味剂的实例包括可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉。
作为粘合剂的实例，可以提及聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、藻酸、樟脑、羧甲基纤维素、糊精、乙基纤维素、淀粉、藻酸钠、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糖糊精、液体葡萄糖、硅酸镁和硅酸铝、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素和瓜耳胶。
作为崩解剂，可以使用藻酸、羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、瓜耳胶、硅酸镁和硅酸铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉甘醇酸钠。
填充剂是例如纤维素、乳糖、磷酸氢钙和微晶纤维素。
片剂可以以常规方式通过在一种或多种润滑剂的存在下将颗粒压片制得。适宜的润滑剂是硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酰硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、低脂矿物油、硬脂酸镁、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。这些片剂随后可以用含在溶液或混悬液中的聚合物例如羟丙甲基纤维素或乙基纤维素包衣。
为此使用的颗粒可以利用例如湿法制粒法、由活性成分与一种或多种赋形剂(如粘合剂、崩解剂和填充剂)的混合物制备。
为了得到硬胶囊，将活性成分与适宜填充剂(例如乳糖)的混合物填充到空的明胶胶囊内，其中任选地存在润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石或硬脂酸锌。
软胶囊或明胶胶囊通过将活性成分溶解在适宜溶剂(例如聚乙二醇)中然后填充到软胶囊内来制备。
胃肠外给药的剂型以常规方式通过将活性成分与缓冲剂、稳定剂、防腐剂、增溶剂、等渗剂和助悬剂混合来制备。然后按照已知技术将这些混合物灭菌并随后包装成静脉内注射的剂型。
作为缓冲剂，所属领域技术人员可以使用基于有机磷酸盐的缓冲剂。
助悬剂的实例包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、阿拉伯胶和羧甲基纤维素钠。
增溶剂的实例包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟酰胺或聚乙二醇。
此外，可用于本发明的稳定剂是亚硫酸钠和偏亚硫酸钠，而可以提及的防腐剂是对羟基苯甲酸钠、山梨酸、甲酚和氯甲酚。为了制备口服溶液或混悬液，将活性成分溶解或悬浮在含有分散剂、湿润剂、助悬剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、矫味剂或着色剂的适当载体内。
为了制备栓剂，以本身已知的方式将活性成分与适宜的基质组分例如聚乙二醇或半合成甘油酯混合。
为了制备微胶囊，将活性成分与适当的稀释剂、适当的稳定剂、促进活性物质延长释放的试剂或任何其它种类的添加剂混合形成核芯，随后用适宜的聚合物(例如水溶性树脂或水不溶性树脂)包衣。为此可采用所属领域技术人员已知的技术。
由此得到的微胶囊可任选地配制成适当的剂量单位。
本发明的主题还在于游离或其可药用盐形式的二甲双胍与如上所定义的式(I)化合物联合在制备用于治疗糖尿病、特别是非胰岛素依赖性糖尿病的药物联合形式中的应用。
根据其另一方面，本发明涉及游离或其可药用盐形式的二甲双胍与所述的式(I)化合物联合在制备用于降低非胰岛素依赖性糖尿病中的高血糖的药物联合形式中的应用。
本发明的主题还在于一种治疗哺乳动物糖尿病、特别是非胰岛素依赖性糖尿病的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用本发明的组合物。
二甲双胍可以以任何如上所定义的盐的形式提供；然而，优选使用二甲双胍本身或其盐酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐的形式。
当二甲双胍或其盐与式(I)的化合物填充到同一单位剂量中时，该单位剂量优选含有50至1000mg二甲双胍。
适宜地，在这种情况中，该单位剂量含有12.5至50mg的式(I)化合物。
剂量自然应取决于给药方式、治疗的适应症、患者的年龄及其状况。
通常，日剂量在100至2000mg二甲双胍和25至100mg式(I)化合物之间变化。
现在给出本发明的具体但非限定性的实施例。
通过在出生当天静脉内注射链脲菌素(STZ)100mg/kg来产生这种模型。
这种模型的特征是-高血糖；-不存在基础血胰岛素过少；-葡萄糖不耐受；-不存在胰岛素抗性；试验方案禁食2小时后根据高血糖值进行选择，然后选用38只雄性nOSTZ大鼠以使各组均匀。
随后将它们分为4组-对照nOSTZ组-用25mg/kg二甲双胍处理的组-用12.5mg/kg CRE16336处理的组-用二甲双胍25mg/kg和CRE16336 12.5mg/kg处理的组在本研究中还混有5只雄性Wistar大鼠以评估糖尿病动物中高血糖的程度。
在清晨8点到9点之间经口服给予产物，共4天。处理4天后，通过从大鼠尾部收集血样来测定血糖、血胰岛素和血乳酸，事先将所述大鼠在最后一次给予产物后2小时麻醉。结果
评论处理(安慰剂)4天后，对照nOSTZ大鼠中的血糖因“看护”效应而降低。然而在这些动物中，高血糖仍然以169±6对Wistar大鼠中的134±5mg/dl存在。
用二甲双胍或CRE16336以非常低的剂量处理时无法改善nOSTZ大鼠中的高血糖。
与单一治疗不同，以无效剂量施用的二甲双胍和CRE16336的联合形式能够使高血糖产生显著降低，下降了31mg/dl(138±63mg/dl对对照组中的169±6mg/)。
二甲双胍和CRE16336的联合形式可以在这两种产物单独使用时对高血糖无影响的剂量下使血糖正常化。
权利要求
1.药物组合物，含有(i)游离或其可药用盐形式的二甲双胍和(ii)式(I)的化合物作为活性成分并且含有一种或多种可药用的赋形剂，式(I)化合物的定义如下 其中A代表含有2至16个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃基，D代表碳环或杂环的单-、二-或三环芳族结构，其可以含有一个或多个杂原子，X代表芳族结构的取代基，选自氢；具有1至6个碳原子的烷基；具有1至6个碳原子的烷氧基；其中烷氧基和烷基如上所定义的烷氧基烷基；芳基，其定义为具有1或2个环且环内任选地含有1或2个杂原子的芳香族环状结构，例如苯基或α-或β-萘基；其中的烷基如上所定义且芳基如上所定义并任选地含有一个或多个取代基的芳烷基；其中的芳烷基和芳基部分如上所定义的芳烷基芳基；卤素；三氟甲基；氰基；羟基；硝基；氨基；羧基；烷氧基羰基；甲酰胺；磺酰基；砜；磺酰胺；氨磺酰基；烷基磺酰基氨基；酰氨基；三氟甲氧基，n是1至3的整数，条件是如果A代表丁基，则 不代表4-氯苯基。
2.按照权利要求1的组合物，用于治疗糖尿病。
3.按照权利要求1和2之任一项的组合物，用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病。
4.按照权利要求1至3中任一项的药物组合物，其特征在于二甲双胍或其可药用盐与式(I)化合物的重量比在1/1至40/1之间变化。
5.按照前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的二甲双胍盐是盐酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。
6.按照前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述的式(I)化合物选自5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮5-(2-苯氧基乙基)噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-羟基-2-(4-氟苯氧基)]乙基}噻唑烷-2，4-二酮5-{[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)]丙基}噻唑烷-2，4-二酮5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(2-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(2-萘氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮及其可药用盐。
7.权利要求6所述的组合物，其特征在于式I化合物是5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮。
8.按照前述权利要求中任一项所述的组合物，其适合于口服给药。
9.游离或其可药用盐形式的二甲双胍与权利要求1所定义的式(I)化合物联合在制备用于治疗糖尿病的药物联合形式中的用途。
10.权利要求9所述的用途，用于制备治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药物联合形式。
11.权利要求9和10之任一项所述的用途，其特征在于所述的二甲双胍盐是盐酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。
12.按照权利要求9至11中任一项所述的用途，其特征在于所述的式(I)化合物选自5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮5-(2-苯氧基乙基)噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-羟基-2-(4-氟苯氧基)]乙基}噻唑烷-2，4-二酮5-{[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)]丙基}噻唑烷-2，4-二酮5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(2-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(2-萘氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮及其可药用盐。
13.按照权利要求9至12中任一项所述的用途，其特征在于药物联合形式是以含有二甲双胍或其一种可药用盐以及式(I)化合物的单位剂量的形式提供。
14.按照权利要求13所述的用途，其特征在于所述的单位剂量含有50至1000mg的二甲双胍和12.5至50mg的式(I)化合物。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，其含有游离或其可药用盐形式的二甲双胍和5－苯氧基烷基－2，4－噻唑烷二酮类衍生物作为活性成分。
文档编号A61K31/425GK1446090SQ01813685
公开日2003年10月1日 申请日期2001年7月24日 优先权日2000年8月4日
发明者G·穆瓦内, G·博顿, D·梅桑若 申请人:默克专利有限公司
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，其含有游离或其可药用盐形式的二甲双胍和WO 97/47612中所述的5-苯氧基烷基-2，4-噻唑烷二酮类衍生物作为活性成分。
本发明还涉及游离或其可药用盐形式的二甲双胍和5-苯氧基烷基-2，4-噻唑烷二酮类衍生物在制备用于降低高血糖，特别是非胰岛素依赖性糖尿病中的高血糖的药物中的应用。
人们对二甲双胍的了解主要是其抗高血糖活性，其广泛用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病。在非胰岛素依赖性糖尿病的情形中，还可将二甲双胍与胰岛素联合施用给患者，二甲双胍可以提高对胰岛素的敏感性。
文献中记载了多种作为抗高血糖和降血脂药物的2，4-噻唑烷二酮衍生物，这些衍生物因此被称为抗糖尿病药(Takeda，专利EP 193 256和Sankyo，专利EP 207 581)。这些化合物是过氧化物酶体增殖因子激活的受体γ(PPARγ)的活化剂。
用于治疗糖尿病的某些2，4-噻唑烷二酮衍生物和双胍、特别是二甲双胍的组合业已被公开(Takeda，专利申请EP 749 751和SmithklineBeecham，专利申请WO 98/57634)。
糖尿病是一种具有多种病理表现的慢性疾病。它伴随脂质和糖的代谢障碍，并且伴有循环疾病。在许多病例中，糖尿病倾向于发展成多种病理学并发症。所以，发现适于患有糖尿病的各种个体的治疗是必要的。
游离或其可药用盐形式的二甲双胍与对PPARγ的反式激活没有作用的5-苯氧基烷基-2，4-噻唑烷二酮的特定组合以前未曾公开过，它们具有特有的优越性，特别是没有体重增加和/或血稀释作用。
所以，本发明的目的在于提供一种可以显著提高葡萄糖的利用的组合物。
本发明的目的还在于提供一种适于治疗糖尿病的组合物，该组合物对胰岛素的分泌没有任何影响，但对代谢型胰岛素抗性综合征显示活性。
其目的还在于提供一种特别适合于没有胰岛素分泌过多的糖尿病的组合物。
本发明实现了这些和其它的目的，本发明涉及一种药物组合物，其含有游离或其可药用盐形式的二甲双胍和式(I)的化合物作为活性成分，并含有一种或多种可药用的赋形剂。
该组合物特别适合于治疗糖尿病，更加适合于非胰岛素依赖性糖尿病。该组合物特别适合于降低非胰岛素依赖性糖尿病中的高血糖。
式(I)化合物的定义如下 其中A代表含有2至16个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃基，D代表碳环或杂环的单-、二-或三环芳族结构，其可以含有一个或多个杂原子，X代表芳族结构的取代基，选自氢；具有1至6个碳原子的烷基；具有1至6个碳原子的烷氧基；其中烷氧基和烷基如上所定义的烷氧基烷基；芳基，其定义为具有1或2个环且环内任选地含有1或2个杂原子的芳香族环状结构，例如苯基或α-或β-萘基；其中的烷基如上所定义且芳基如上所定义并任选地含有一个或多个取代基的芳烷基；其中的芳烷基和芳基部分如上所定义的芳烷基芳基；卤素；三氟甲基；氰基；羟基；硝基；氨基；羧基；烷氧基羰基；甲酰胺；磺酰基；砜；磺酰胺；氨磺酰基；烷基磺酰基氨基；酰氨基；三氟甲氧基，n是1至3的整数，条件是如果A代表丁基，则 不代表4-氯苯基。
上文中，在芳基D中，可以提及的纯的含碳结构是苯基、α-苯基、β-萘基、蒽基或芴基。在杂环芳香族基团中，可以提及吡啶基，或喹啉基或咔唑基环。
D优选代表苯基或萘基。
在具有1至6个碳原子的烷基中，可以具体提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在具有1至6个碳原子的烷氧基中，可以提及甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或异丁氧基。在卤素基团中，可以具体提及氟、氯、溴或碘。
链A是具有2至16个碳原子的直链或支链烃链，其是饱和的或者具有一个或多个烯属不饱和键，是未取代的或被至少一个羟基或被苯基取代。作为直链烷基的实例，可以具体提及二价的乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基或十六烷基。在支链烷基链中，可以具体提及二价的2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基己基或3-甲基庚基。在一羟基烷基链中，优选具有2或3个碳原子的基团，例如2-羟基乙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。在多羟基烷基链中，优选具有3至6个碳原子和2至5个羟基的基团，例如2，3-二羟基丙基、2，3，4-三羟基丁基或2，3，4，5-四羟基戊基或季戊四醇残基。在具有2至16个碳原子和一个或多个烯属不饱和键的烃链中，具体可以提及二价的烯丙基。
优选二价的乙基或丙基。
本发明还涉及通式(I)化合物的互变异构体、这些化合物的对映异构体、非对映异构体和差向异构体，和它们的溶剂化物。
噻唑烷环携带的酮官能团可以烯醇化并生成一烯醇。
在这种情形中，所述的噻唑烷二酮衍生物可以成盐并且可以以碱式盐的形式存在。
通式(I)的化合物的碱式盐的实例包括可药用的盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、胺盐和其它同种类型的盐(铝盐、铁盐、铋盐等)。不可药用的胺盐可以用作鉴定、纯化或拆分的工具。
在本发明的通式(I)化合物中，可以更加具体地提及下列目前优选的化合物5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮5-(2-苯氧基乙基)噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-羟基-2-(4-氟苯氧基)]乙基}噻唑烷-2，4-二酮5-{[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)]丙基}噻唑烷-2，4-二酮5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮(CRE 16336)5-[2-(2-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(2-萘氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮及其可药用盐。
这些化合物记载于专利申请WO 97/47612中。
优选使用5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮(CRE 16336)。
根据本发明，二甲双胍或1，1-二甲基双胍可以以其一种可药用盐的形式给药，例如盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、羟乙酸盐、palmoate、天冬氨酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷甲酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六烷酸盐、十八烷酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷甲酸盐、乙醛酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮甲酸盐、萘磺酸盐、葡萄糖-1-磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐、磷酸盐、氢醌磺酸盐、硫辛酸盐、马尿酸盐、3-苯甲酰氨基丙酸盐、葡萄糖醛酸盐、L-吡咯烷酮-5-甲酸盐、胆酸盐、α-葡萄糖-1-磷酸盐、藻酸盐、4-氨基苯甲酸盐和与软骨素硫酸形成的盐。
在这些盐中，特别优选盐酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐和氯苯氧基乙酸盐。
以本身已知的方式通过将二甲双胍与相应的酸反应可以得到二甲双胍的可药用盐。
本发明的组合物含有治疗有效量的各种活性成分。二甲双胍与式(I)化合物的量的比例会因此有所变化。
优选二甲双胍或其可药用盐与式(I)化合物的重量比在1/1至优选40/1、更优选2/1至20/1之间变化。
本发明的组合物优选经胃肠外给药，或者更优选地经口服给药，但也不排除其它给药途径，例如直肠给药。
当考虑口服给药时，本发明的组合物以明胶胶囊、泡腾片、无包衣或包衣片剂、小药囊、糖包衣片、口服溶液或安瓿、微粒剂的形式或延长释放的形式存在。
当考虑经胃肠外给药时，本发明的组合物以注射用溶液和混悬液的形式包装在安瓿或小瓶内用于缓慢静脉灌注。
口服给药的形式通过将活性物质与多种赋形剂或载体如填充剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、矫味剂等混合，随后将混合物成型来制备。
着色剂可以是任何已批准盖伦药用的那些。
矫味剂的实例包括可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉。
作为粘合剂的实例，可以提及聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、藻酸、樟脑、羧甲基纤维素、糊精、乙基纤维素、淀粉、藻酸钠、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糖糊精、液体葡萄糖、硅酸镁和硅酸铝、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素和瓜耳胶。
作为崩解剂，可以使用藻酸、羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、瓜耳胶、硅酸镁和硅酸铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉甘醇酸钠。
填充剂是例如纤维素、乳糖、磷酸氢钙和微晶纤维素。
片剂可以以常规方式通过在一种或多种润滑剂的存在下将颗粒压片制得。适宜的润滑剂是硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酰硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、低脂矿物油、硬脂酸镁、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。这些片剂随后可以用含在溶液或混悬液中的聚合物例如羟丙甲基纤维素或乙基纤维素包衣。
为此使用的颗粒可以利用例如湿法制粒法、由活性成分与一种或多种赋形剂(如粘合剂、崩解剂和填充剂)的混合物制备。
为了得到硬胶囊，将活性成分与适宜填充剂(例如乳糖)的混合物填充到空的明胶胶囊内，其中任选地存在润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石或硬脂酸锌。
软胶囊或明胶胶囊通过将活性成分溶解在适宜溶剂(例如聚乙二醇)中然后填充到软胶囊内来制备。
胃肠外给药的剂型以常规方式通过将活性成分与缓冲剂、稳定剂、防腐剂、增溶剂、等渗剂和助悬剂混合来制备。然后按照已知技术将这些混合物灭菌并随后包装成静脉内注射的剂型。
作为缓冲剂，所属领域技术人员可以使用基于有机磷酸盐的缓冲剂。
助悬剂的实例包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、阿拉伯胶和羧甲基纤维素钠。
增溶剂的实例包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟酰胺或聚乙二醇。
此外，可用于本发明的稳定剂是亚硫酸钠和偏亚硫酸钠，而可以提及的防腐剂是对羟基苯甲酸钠、山梨酸、甲酚和氯甲酚。为了制备口服溶液或混悬液，将活性成分溶解或悬浮在含有分散剂、湿润剂、助悬剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、矫味剂或着色剂的适当载体内。
为了制备栓剂，以本身已知的方式将活性成分与适宜的基质组分例如聚乙二醇或半合成甘油酯混合。
为了制备微胶囊，将活性成分与适当的稀释剂、适当的稳定剂、促进活性物质延长释放的试剂或任何其它种类的添加剂混合形成核芯，随后用适宜的聚合物(例如水溶性树脂或水不溶性树脂)包衣。为此可采用所属领域技术人员已知的技术。
由此得到的微胶囊可任选地配制成适当的剂量单位。
本发明的主题还在于游离或其可药用盐形式的二甲双胍与如上所定义的式(I)化合物联合在制备用于治疗糖尿病、特别是非胰岛素依赖性糖尿病的药物联合形式中的应用。
根据其另一方面，本发明涉及游离或其可药用盐形式的二甲双胍与所述的式(I)化合物联合在制备用于降低非胰岛素依赖性糖尿病中的高血糖的药物联合形式中的应用。
本发明的主题还在于一种治疗哺乳动物糖尿病、特别是非胰岛素依赖性糖尿病的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用本发明的组合物。
二甲双胍可以以任何如上所定义的盐的形式提供；然而，优选使用二甲双胍本身或其盐酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐的形式。
当二甲双胍或其盐与式(I)的化合物填充到同一单位剂量中时，该单位剂量优选含有50至1000mg二甲双胍。
适宜地，在这种情况中，该单位剂量含有12.5至50mg的式(I)化合物。
剂量自然应取决于给药方式、治疗的适应症、患者的年龄及其状况。
通常，日剂量在100至2000mg二甲双胍和25至100mg式(I)化合物之间变化。
现在给出本发明的具体但非限定性的实施例。
通过在出生当天静脉内注射链脲菌素(STZ)100mg/kg来产生这种模型。
这种模型的特征是-高血糖；-不存在基础血胰岛素过少；-葡萄糖不耐受；-不存在胰岛素抗性；试验方案禁食2小时后根据高血糖值进行选择，然后选用38只雄性nOSTZ大鼠以使各组均匀。
随后将它们分为4组-对照nOSTZ组-用25mg/kg二甲双胍处理的组-用12.5mg/kg CRE16336处理的组-用二甲双胍25mg/kg和CRE16336 12.5mg/kg处理的组在本研究中还混有5只雄性Wistar大鼠以评估糖尿病动物中高血糖的程度。
在清晨8点到9点之间经口服给予产物，共4天。处理4天后，通过从大鼠尾部收集血样来测定血糖、血胰岛素和血乳酸，事先将所述大鼠在最后一次给予产物后2小时麻醉。结果
评论处理(安慰剂)4天后，对照nOSTZ大鼠中的血糖因“看护”效应而降低。然而在这些动物中，高血糖仍然以169±6对Wistar大鼠中的134±5mg/dl存在。
用二甲双胍或CRE16336以非常低的剂量处理时无法改善nOSTZ大鼠中的高血糖。
与单一治疗不同，以无效剂量施用的二甲双胍和CRE16336的联合形式能够使高血糖产生显著降低，下降了31mg/dl(138±63mg/dl对对照组中的169±6mg/)。
二甲双胍和CRE16336的联合形式可以在这两种产物单独使用时对高血糖无影响的剂量下使血糖正常化。
权利要求
1.药物组合物，含有(i)游离或其可药用盐形式的二甲双胍和(ii)式(I)的化合物作为活性成分并且含有一种或多种可药用的赋形剂，式(I)化合物的定义如下 其中A代表含有2至16个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃基，D代表碳环或杂环的单-、二-或三环芳族结构，其可以含有一个或多个杂原子，X代表芳族结构的取代基，选自氢；具有1至6个碳原子的烷基；具有1至6个碳原子的烷氧基；其中烷氧基和烷基如上所定义的烷氧基烷基；芳基，其定义为具有1或2个环且环内任选地含有1或2个杂原子的芳香族环状结构，例如苯基或α-或β-萘基；其中的烷基如上所定义且芳基如上所定义并任选地含有一个或多个取代基的芳烷基；其中的芳烷基和芳基部分如上所定义的芳烷基芳基；卤素；三氟甲基；氰基；羟基；硝基；氨基；羧基；烷氧基羰基；甲酰胺；磺酰基；砜；磺酰胺；氨磺酰基；烷基磺酰基氨基；酰氨基；三氟甲氧基，n是1至3的整数，条件是如果A代表丁基，则 不代表4-氯苯基。
2.按照权利要求1的组合物，用于治疗糖尿病。
3.按照权利要求1和2之任一项的组合物，用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病。
4.按照权利要求1至3中任一项的药物组合物，其特征在于二甲双胍或其可药用盐与式(I)化合物的重量比在1/1至40/1之间变化。
5.按照前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的二甲双胍盐是盐酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。
6.按照前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述的式(I)化合物选自5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮5-(2-苯氧基乙基)噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-羟基-2-(4-氟苯氧基)]乙基}噻唑烷-2，4-二酮5-{[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)]丙基}噻唑烷-2，4-二酮5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(2-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(2-萘氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮及其可药用盐。
7.权利要求6所述的组合物，其特征在于式I化合物是5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮。
8.按照前述权利要求中任一项所述的组合物，其适合于口服给药。
9.游离或其可药用盐形式的二甲双胍与权利要求1所定义的式(I)化合物联合在制备用于治疗糖尿病的药物联合形式中的用途。
10.权利要求9所述的用途，用于制备治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药物联合形式。
11.权利要求9和10之任一项所述的用途，其特征在于所述的二甲双胍盐是盐酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。
12.按照权利要求9至11中任一项所述的用途，其特征在于所述的式(I)化合物选自5-[3-(4-氟苯氧基)丙基]噻唑烷-2，4-二酮5-(2-苯氧基乙基)噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-{[1-羟基-2-(4-氟苯氧基)]乙基}噻唑烷-2，4-二酮5-{[2-羟基-3-(4-氟苯氧基)]丙基}噻唑烷-2，4-二酮5-[1-甲基-2-苯氧基乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(2-氟苯氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮5-[2-(2-萘氧基)乙基]噻唑烷-2，4-二酮及其可药用盐。
13.按照权利要求9至12中任一项所述的用途，其特征在于药物联合形式是以含有二甲双胍或其一种可药用盐以及式(I)化合物的单位剂量的形式提供。
14.按照权利要求13所述的用途，其特征在于所述的单位剂量含有50至1000mg的二甲双胍和12.5至50mg的式(I)化合物。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，其含有游离或其可药用盐形式的二甲双胍和5－苯氧基烷基－2，4－噻唑烷二酮类衍生物作为活性成分。
文档编号A61K31/425GK1446090SQ01813685
公开日2003年10月1日 申请日期2001年7月24日 优先权日2000年8月4日
发明者G·穆瓦内, G·博顿, D·梅桑若 申请人:默克专利有限公司
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