药物组合物和使用方法
专利名称：药物组合物和使用方法
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本发明涉及药物组合物，确切为混有能够影响烟碱胆碱能受体的化合物的药物组合物。更确切地，本发明涉及能够激活烟碱胆碱能受体的化合物的盐，例如特异性烟碱受体亚型激动剂。本发明还涉及治疗各种疾病和障碍的方法，确切为与中枢和自主神经系统机能障碍有关的疾病和障碍。
有人已提出烟碱具有多种药理作用。例如参见Pullan等，N.Engl.J.Med.330811-815(1994)。某些作用可能涉及对神经递质释放的作用。例如参见Sjak-shie等，Brain Res.624295(1993)，其中提出了烟碱的神经保护作用。烟碱给药后神经元释放乙酰胆碱和多巴胺的报道见于Rowell等，J.Neurochem.431593(1984)；Rapier等，J.Neurochem.501123(1988)；Sandor等，Brain Res.567313(1991)和Vizi，Br.J.Pharmacol.47765(1973)。烟碱给药后神经元释放去甲肾上腺素的报道见于Hall等，Biochem.Pharmacol.211829(1972)。烟碱给药后神经元释放血清素的报道见于Hery等，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.29691(1977)。烟碱给药后神经元释放谷氨酸盐的报道见于Toth等，Neurochem.Res.17265(1992)。另外，烟碱据报道加强用于治疗某些障碍的某些药物组合物的药理效果。参见Sanberg等，Pharmacol.Biochem.&Behavior 46303(1993)；Harsing等，J.Neurochem.5948(1993)和Hughes，Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40(1994)。此外，已经提出了烟碱的各种其他有益的药理作用。参见Decina等，Biol.Psychiatry 28502(1990)；Wagner等，Pharmacopsychiatry 21301(1988)；Pomerleau等，AddictiveBehaviors 9265(1984)；Onaivi等，Ljfe Sci.54(3)193(1994)；Tripathi等，JPET 22191-96(1982)和Hamon，Trends in Pharmacol.Res.1536。
各种烟碱化合物已被报道可用于治疗各种疾病和障碍。例如参见下述类型的疾病和障碍Williams等，DN&P 7(4)205-227(1994)；Arneric等，CNS Drug Rev.1(1)1-26(1995)；Arneric等，Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79-100(1996)；Bencherif等，JPET 2791413-1421(1996)；Lippiello等，JPET 2791422-1429(1996)；Damaj等，Neuroscience(1997)；Holladay等，J.Med.Chem.40(28)4169-4194(1997)；Bannon等，Science 27977-80(1998)；PCT WO 94/08992；PCT WO 96/31475；PCT WO 97/19059；欧洲专利申请857,725；美国专利Lin的5,278,176，Bencherif等的5,583,140，Dull等的5,597,919，Smith等的5,604,231，Cosford等的5,817,679与5,852,041和Shen等的6,060,473。烟碱化合物据报道特别可用于治疗广泛的中枢神经系统(CNS)障碍。
CNS障碍是一种神经病学障碍。CNS障碍可以是药物诱发的；可以归因于遗传素因、感染或创伤；或者可以是病因学未知的。CNS障碍包含神经精神病学障碍、神经病学疾病和精神病；包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知与情感障碍。有若干CNS障碍的临床表现已经归因于CNS机能障碍(也就是由不适当水平的神经递质释放、神经递质受体的不适当性质和/或神经递质与神经递质受体之间的不适当作用导致的障碍)。若干CNS障碍可以归因于胆碱能缺陷、多巴胺能缺陷、肾上腺素能缺陷和/或血清素能缺陷。相对常见的CNS障碍包括早老性痴呆(早期发作的阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默氏类型的痴呆)、帕金森氏综合征(包括帕金森氏病)、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意涣散症、焦虑、诵读困难、精神分裂症和图雷特氏综合征。
提供可用于预防和治疗疾病或障碍的方法将是可取的，方法是对易患或患有这样一种疾病或障碍的患者给以烟碱化合物。中断患有某些障碍(例如CNS障碍)的个体这些障碍的症状将是非常有益的，方法是给以含有具有烟碱药理学的活性成分的药物组合物，该组合物具有有益的作用(例如对CNS的功能发挥)，但是不提供任何显著的确关副作用。提供混有与烟碱受体发生相互作用的化合物的药物组合物将是非常可取的，该化合物例如具有作用于CNS功能发挥的潜力，但是当采用足以作用于CNS功能发挥的量时，不显著作用于具有诱导不可取副作用的潜力的那些受体亚型(例如对骨骼肌部位的可感知活性)。
发明概述本发明涉及化合物，其中芳族环与烯属或炔属单元桥连成氮杂二环部分。特别令人感兴趣的是(E)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑和(E)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷等化合物。本发明还涉及本发明化合物的前体药物衍生物。
本发明还涉及预防或治疗各种疾病或障碍的方法，确切为以烟碱胆碱能神经传递机能障碍为特征的那些障碍，包括牵涉神经递质释放(例如多巴胺释放)的神经调节作用的障碍。本发明还涉及预防或治疗例如中枢神经系统(CNS)障碍等障碍的方法，它们是以正常神经递质释放的改变为特征的。本发明还涉及治疗某些疾病的方法(例如减轻疼痛的方法)。这些方法涉及对受治疗者给以有效量的本发明化合物。
本发明在另一方面涉及药物组合物，包含有效量的本发明化合物。该药物组合物混有这样一种化合物，当采用其有效量时，具有与受治疗者有关烟碱受体部位发生相互作用的能力，因而具有充当治疗剂的能力，预防或治疗各种疾病和障碍，确切为以正常神经递质释放的改变为特征的那些障碍。优选的药物组合物包含本发明的化合物。
本发明的药物组合物可用于预防和治疗以正常神经递质释放的改变为特征的障碍，例如CNS障碍。药物组合物为患有这类障碍并且表现这类障碍的临床表现的个体提供治疗效果，在这些组合物中的化合物当采用其有效量时，具有下列潜力(i)表现烟碱的药理学，影响有关的烟碱受体部位(例如充当药理激动剂，激活烟碱受体)，和(ii)引起神经递质分泌，因而防止和抑制与这些疾病有关的症状。另外，化合物预期还具有下列潜力(i)增加患者脑部烟碱胆碱能受体的数量，(ii)表现神经保护作用，和(iii)当采用其有效量时，不会导致可感知的不良副作用(例如血压和心率的显著增加、对胃肠道的显著消极作用和对骨骼肌的显著作用)。本发明的药物组合物据信在预防和治疗各种疾病和障碍上是安全、有效的。
在下列详细说明和实施例中详细解释本发明的上述和其他方面。
发明的详细说明本发明的化合物包括具有由下式代表的结构的化合物 该结构中，Cy代表适合的5或6元芳族环，示范性环系如下所述。B’代表适合的桥连部分，例如长两个碳原子的桥连部分(例如烯属或炔属部分)。若该桥连部分是烯属的，则化合物可以具有Z(顺式)或E(反式)构型，但是优选E(反式)构型。Q是(CH2)m，Q’是(CH2)p，Q”是(CH2)q，其中m是1、2、3或4(优选1、2或3)，p是0、1、2或3(优选0、1或2)，q是0、1或2(优选0或1)。另外，m、p和q的值是这样选择的，以便氮杂二环含有6个、或7个、或8个、或9个成员。ZJ代表适合的非氢取代基，示范性基团如下所述。另外，j是从0至5的整数，优选0或1。在B’与氮杂二环环系连接的位置，化合物的立体化学可以是内型或外型。Z’是氢或低级烷基(C1-8)，Z’可以位于氮杂二环内的任意位置。
关于本发明的代表性化合物，Cy包括下列 或
Cy可以是五元杂芳族环，例如Olesen等的美国专利No.6,022,868所述那些之一，其内容全部引用在此作为参考，它们可以携带适合的非氢取代基，如下所述。因而，本文所用的术语“5或6元芳族环”和“五或六元杂芳族环”表示这样的芳族环系，其中环的结构由5或6个成员(例如碳原子、或碳原子与氮原子)组成；这些5或6元环可以具有适合的取代基部分。每个X、X’和X”独立是氮、与氧键合的氮(例如N-氧化物或N-O官能度)或与取代基键合的碳，取代基的特征在于σm值大于0，常常大于0.1，一般大于0.2，进而大于0.3；小于0，一般小于-0.1；或者是0；这是根据Hansch等，Chem.Rev.91165(1991)测定的。当任意X、X’和X”是与取代基键合的碳时，这些取代基的σm值通常在约-0.3与约0.75之间，经常在约-0.25与约0.6之间；每个σm值独立地可以是0或者不等于0。另外，A和A’独立是氢或适合的非氢取代基；通常，这些取代基的σm值在约-0.3与约0.75之间，经常在约-0.25与约0.6之间；每个σm值独立地可以是0或者不等于0。优选地，1或2个X、X’和X”是氮或与氧键合的氮。另外，非常优选的是不超过一个X、X’和X”是与氧键合的氮；优选的是如果它们中的一个是与氧键合的氮，那么它是X”。通常，X’是CH、CBr、CR'或COR’，其中R’(定义如下)优选地是苄基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)或未取代或取代的五或六元芳族或杂芳族环。最优选地，X”是氮。关于某些其他优选的化合物，X”是C-NR’R”、COR’或CNO2，通常是CNH2、CNHCH3或CN(CH3)2，CNH2是优选的。在某些优选的情形中，X’和X”都是氮。通常，X是与取代基键合的碳，典型的是X是与氢等取代基键合的碳。X、X’、A’、X”和A的相邻取代基(当相邻的X、X’和X”独立是与各取代基组分键合的碳时)可以结合构成一个或多个饱和或不饱和的、取代或未取代的碳环或杂环，含有但不限于醚、缩醛、缩酮、胺、酮、内酯、内酰胺、氨基甲酸酯或脲官能度。
X、X’或X”的取代基(当各自的X、X’和X”是碳)、A、A’和Z的取代基、和与由单元Cy代表的五元杂芳族环连接的取代基可以包括烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤素(例如F、Cl、Br或I)、-NR’R”、-CF3、-OH、-CN、-NO2、-C2R’、-SH、-SCH3、-N3、-SO2CH3、-OR’、-SR’、-C(＝O)NR’R”、-NR’C(＝O)R’、-C(＝O)R’、-C(＝O)OR’、-(CH2)xOR’、-OC(＝O)R’、-(CR’R”)xOCH2C2R’、-(CR'R”)xC(＝O)R’、-O(CR’R”)xC(＝O)R’、-C2(CR’R”)xOR’、-(CR’R”)xNR’R”、-OC(＝O)NR’R”和-NR’C(＝O)OR’，其中R’和R”独立是氢或低级烷基(例如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，例如甲基、乙基或异丙基)、含有芳族基团的种类或含有取代的芳族基团的种类，x是从1至6的整数。R’和R”可以是直链或支链烷基，或者R’和R”可以构成环烷基官能度。代表性含有芳族基团的种类包括吡啶基、喹啉基、嘧啶基、苯基和苄基(其中任意上述可以适当被至少一个取代基取代，例如烷基、羟基、烷氧基、卤素或氨基取代基)。其他代表性芳族环系如Gibson等，J.Med.Chem.394065(1996)所述。X、X’或X”的取代基(当各自的X、X’和X”是碳)、A、A’和Z的取代基、和与由单元Cy代表的五元杂芳族环连接的取代基可以独立包括氢。
若B’是烯属的，则B’可以表示为-CE’＝CE”-，其中E’和E”独立代表氢或适合的非氢取代基(例如烷基、取代的烷基、卤代烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基)，优选低级烷基(例如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，例如甲基、乙基或异丙基)或卤代低级烷基(例如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，例如三氟甲基或三氯甲基)。一般地，E’和E”都是氢；或者E’或E”之一不是氢(例如烷基，例如甲基)，另一个是氢。
根据它们的结构，本发明的化合物可以作为立体异构体存在(例如关于双键的E/Z异构体或关于手性中心的R，S异构体)。二环环系和桥连部分(B’)都可以是立体异构化的来源。本发明涉及立体异构体的混合物，例如外消旋物，以及单一的立体异构体化合物。
本文所用的“烷基”表示直链或支链烷基原子团，包括C1-C8，优选C1-C5，例如甲基、乙基或异丙基；“取代的烷基”表示进一步携带一个或多个取代基的烷基原子团，取代基例如羟基、烷氧基、巯基、芳基、杂环基、卤素、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基等；“链烯基”表示直链或支链烃原子团，包括C1-C8，优选C1-C5，且具有至少一条碳-碳双键；“取代的链烯基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的链烯基原子团；“环烷基”表示饱和或不饱和的非芳族的含环原子团，含有三至八个碳原子，优选三至六个碳原子；“取代的环烷基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的环烷基原子团；“芳基”表示具有六至十个碳原子的芳族原子团；“取代的芳基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的芳基原子团；“烷基芳基”表示烷基取代的芳基原子团；“取代的烷基芳基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的烷基芳基原子团；“芳基烷基”表示芳基取代的烷基原子团；“取代的芳基烷基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的芳基烷基原子团；“杂环基”表示饱和或不饱和的环状原子团，含有一个或多个杂原子(例如O、N、S)作为环结构的一部分，并且在环中具有二至七个碳原子；“取代的杂环基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的杂环基原子团。
特别有关的是如下所述结构式的化合物，其中优选地，j是0，Z’是氢或低级烷基；优选地，m是1、2或3，q是0或1，且m与q之和是3或以下；优选地，p是1或2；优选地，每个E’和E”是氢或甲基，但是最优选地，每个E’和E”是氢；优选地，Cy是3-吡啶基(未取代的或者在5和/或6位被任意上述取代基取代)、5-嘧啶基(未取代的或者在2位被任意上述取代基取代)或者3-或5-异噁唑基(未取代的或者分别在4和/或5位和3和/或4位被取代)。
本发明的代表性化合物包括下列
(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑下列化合物也是本发明的代表性化合物(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-嘧啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-6-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷下列化合物也是本发明的代表性化合物2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-嘧啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷6-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷本发明的芳基乙烯基-和芳基乙炔基-取代的7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷化合物的合成制备方式可以各不相同。在合成途径中可以使用7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯作为关键的中间体。将托品酮用氯甲酸乙酯处理，得到8-氮杂-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，用溴和30％溴化氢的乙酸溶液处理后容易转化为8-氮杂-2-溴-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。随后利用新制备的乙醇钠的乙醇溶液进行Favorski环缩小反应，得到7-氮杂-2-(乙氧羰基)二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯，见Daly等，Eur.J.Pharmacol.321189-194(1997)的报道。酯官能度的氢化二异丁基铝还原作用得到7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯，总收率是适当的。(5-异噁唑基甲基)膦酸二乙酯与7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯之间的Horner-Wadsworth-Emmons反应得到(E)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑羧酸乙酯与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑羧酸乙酯的混合物。这两种异构体容易通过色谱法分离。(5-异噁唑基甲基)膦酸二乙酯是按照Deshong等，J.Org.Chem.531356-1364(1988)所述方法制备的。利用盐酸去保护(E)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑羧酸乙酯的胺官能度，得到(E)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑。这种化合物的合成如实施例1所述。作为替代选择，将7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯用5-(锂代甲基)异噁唑处理，所得醇脱水，如Olesen等的美国专利No.6,022,868所述，然后除去氨基甲酸乙酯保护基团，得到(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑。
本发明的化合物包括其中异噁唑环(例如在3和4位上)被对其生成过程稳定的部分取代的那些。例如，以类似于实施例1所述的方式，将7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯用5-二乙基膦酰甲基-3-甲基异噁唑的阴离子处理，得到(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑。5-二乙基膦酰甲基-3-甲基异噁唑可以如Lee等，Synthetic Commun.293621-3636(1999)和Lee等，Synthesis 2027-2029(1999)所述制备。作为替代选择，将3-甲基-5-(三甲代甲硅烷基(锂代甲基))异噁唑用7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯处理，然后除去氨基甲酸酯保护基团，得到(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑。例如可以采用Olesen等的美国专利No.6,022,868所述工艺。含有其他五元杂环的芳基乙烯基-取代的氮杂二环化合物可以利用Horner-Wadsworth-Emmons反应化学合成，如Olesen等的美国专利No.6,022,868所述。作为替代选择，7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯与5-元(杂环基)甲基锂缩合，然后所得醇脱水，得到所需的化合物。5-元(杂环基)甲基锂的代表性实例如Micetich等，Can.J.Chem.482006-2015(1970)所述。其他五元杂环乙烯基氮杂二环化合物可以从5-元杂环的三甲代甲硅烷基甲基衍生物合成。因而，氯代三甲基硅烷与5-元(杂环基)甲基锂的缩合作用得到三甲代甲硅烷基甲基-取代的杂环，后者可以用正丁基锂去质子化。例如参见Nesi等，J.Organomet.Chem.195275-283(1980)。将这些阴碳离子用7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯处理，然后如前文所述去保护，得到所需的本发明化合物。
本发明的化合物包括其中杂环是含有至少一个氮原子的六元环的那些。例如，这些杂环出现在Olesen等的PCT WO 97/11072中。将7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯用3-甲代吡啶基锂处理，然后是仲胺的脱水和去保护作用，得到(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷。作为替代选择，将7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯用双(二甲氨基)膦酰甲基吡啶的阴离子处理，然后是被氨基甲酸酯保护的胺的去保护作用，得到(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷。双(二甲氨基)膦酰甲基吡啶可以按照Tarasenko等，Tett.Lett.411611-1613(2000)的方法合成。(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷还可以通过3-三甲代甲硅烷基甲基吡啶的锂代衍生物与7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯的反应和随后的去保护作用加以制备。三甲代甲硅烷基甲基吡啶可以如Tamao等，Tetrahedron 383347(1987)所述制备。
本发明的芳基乙烯基-取代的氮杂二环化合物还可以利用烯烃与芳族环之间的钯催化偶联作用加以制备。例如，可以将7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯用亚甲基三苯基正膦处理，得到7-氮杂-2-乙烯基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯。3-溴吡啶或3-碘吡啶与7-氮杂-2-乙烯基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯的钯催化偶联反应和随后的被氨基甲酸酯保护的胺的去保护作用得到(E)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷。反应条件可以采用乙酸钯(II)、三邻甲苯基膦和三乙胺，类似于Frank等，J.Org.Chem.43(15)2947-2949(1978)和Malek等，J.Org.Chem.475395(1982)所述。
本发明的芳基乙炔基-取代的氮杂二环化合物可以按相似方式利用炔烃与芳族环之间的钯催化偶联作用加以制备。因而，在Sonagashira反应条件下偶联7-氮杂-2-乙烯基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯与5-取代的3-卤代吡啶(即3-溴-5-异丙氧基吡啶)，然后除去氨基甲酸乙酯保护基团，得到2-(2-(3-(5-异丙氧基吡啶基))乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷。通常，使用下述类型工艺K.Nakamura等，Synlett.549(1999)，J.W.Tilley等，J.Org.Chem.53386(1988)和S.Thornrad等，J.Org.Chem.638551(1998)，涉及炔烃与卤代吡啶或苯的钯与铜(I)催化偶联作用。7-氮杂-2-乙炔基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯可以这样制备，将7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯用三苯膦和四溴化碳处理，然后用正丁基锂处理。这可以如Eymery等，Synthesis185-213(2000)所述进行。
本发明的化合物包括其中吡啶环(例如在5位上)被对用于生成它们的过程稳定的部分取代的那些。例如，通过前述关于在吡啶环与氮杂二环单元之间装配乙烯基和乙炔基键的反应，可以容纳5-烷氧基、5-芳氧基和5-芳基取代基。制备这些化合物所需的5-烷氧基-与5-芳氧基-3-溴吡啶可以按各种方式制备。在一种方法中，将3，5-二溴吡啶与过量醇钠或芳醇钠在N，N-二甲基甲酰胺中加热(有或没有铜粉催化剂)。为此可以利用D.L.Comins等，J.Org.Chem.5569-73(1990)和H.J.den Hertog等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 741171-1178(1955)所述工艺等。利用钯(II)催化作用，所制备的5-烷氧基-与5-芳氧基-3-溴吡啶可以与7-氮杂-2-乙烯基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯或7-氮杂-2-乙炔基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯。作为替代选择，5-烷氧基-3-溴吡啶可以从5-溴烟酸如下生成(i)将5-溴烟酸先后用亚硫酰氯和氨水处理，转化为5-溴烟酰胺。(ii)如前人C.V.Greco等，J.Heterocyclic Chem.7(4)761(1970)所述，将所得5-溴烟酰胺用氢氧化钠和70％次氯酸钙溶液处理，进行Hofmann降解。(iii)如前人C.V.Greco等，J.Heterocyclic Chem.7(4)761(1970)所述，在醇的存在下，所得3-氨基-5-溴吡啶可以通过重氮化作用(用异戊腈，在酸性条件下)转化为5-烷氧基-3-溴吡啶。
从3，5-二溴吡啶与芳基代硼酸的Suzuki偶联作用生成的5-芳基-3-溴吡啶也可以用在前述钯催化的反应中。例如，5-苯基-3-溴吡啶可以这样制备，在四(三苯膦)钯(0)的存在下，将3，5-二溴吡啶用苯基代硼酸处理。可以利用N.Miyaura和A.Suzuki，Chem.Rev.952457-2483(1995)所述等工艺。随后与7-氮杂-2-乙烯基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯或7-氮杂-2-乙炔基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯进行钯催化反应(如前文关于3-溴吡啶所述)，然后去保护，得到取代的吡啶乙烯基氮杂二环或取代的吡啶乙炔基氮杂二环。例如，7-氮杂-2-乙烯基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯与5-苯基-3-溴吡啶的钯(II)催化偶联作用(继之以氨基甲酸乙酯的水解除去)得到(E)-2-(2-(3-(5-苯基吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷。
利用有机合成领域技术人员已知的技术，其他2-(2-(3-(5-取代的吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷和2-(2-(3-(5-取代的吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷可以从商业上可得到的3，5-二溴吡啶得到。因而，3，5-二溴吡啶与7-氮杂-2-乙烯基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯或7-氮杂-2-乙炔基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯的偶联作用将得到5-溴衍生物，可以用作其他5-取代化合物的前体。例如，如S.Ji等，J.Amer.Chem.Soc.895311-5312(1967)所述，通过甲苯磺酰氯的作用，(E)-2-(2-(3-(5-溴吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷可以转化为(E)-7-甲苯磺酰-2-(2-(3-(5-溴吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷。然后可以将(E)-7-甲苯磺酰-2-(2-(3-(5-溴吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷与氨水和硫酸铜一起加热，生成对应的5-氨基取代的物质(E)-7-甲苯磺酰-2-(2-(3-(5-氨基吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷。这样一种方法报道在C.Zwart等，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 741062-1069(1955)中。按相似方式可以制备5-烷基氨基取代的化合物。5-乙炔基取代的化合物可以这样制备，按照N.D.P.Cosford等，J.Med.Chem.393235-3237(1996)所述一般技术，从5-溴化合物开始，与2-甲基-3-丁炔-2-醇进行钯催化的偶联作用，然后是丙酮单元的碱(氢化钠)催化除去。5-叠氮基取代的类似物可以通过5-溴化合物与叠氮化锂在N，N-二甲基甲酰胺中的反应加以制备。利用有机合成领域技术人员已知的技术，5-烷硫基取代的类似物可以通过5-溴化合物与适当的烷基硫醇钠(烷硫醇钠)的反应加以制备。甲苯磺酰基保护基团可以利用萘基钠的还原性脱磺酸基作用除去，如S.Ji等，J.Amer.Chem.Soc.895311-5312(1967)所述。
大量其他在吡啶环5位携带取代基的类似物可以从(E)-7-甲苯磺酰-2-(2-(3-(5-氨基吡啶基))乙烯基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷(其合成如上所述)经由5-重氮盐中间体合成。其他可以从5-重氮盐中间体制备的5-取代的类似物是5-羟基类似物、5-烷氧基类似物、5-氟类似物、5-氯类似物、5-溴类似物、5-碘类似物、5-氰基类似物和5-巯基类似物。这些化合物可以利用C.Zwart等，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 741062-1069(1955)所述通用技术合成。例如，5-羟基取代的类似物可以从对应的5-重氮盐中间体与水的反应制备。5-烷氧基类似物可以从重氮盐与醇的反应制备。5-氟取代的类似物可以从5-重氮盐中间体与氟硼酸的反应制备。5-氯取代的类似物可以从5-氨基化合物与亚硝酸钠和盐酸在氯化铜存在下的反应制备。5-氰基取代的类似物可以从对应的5-重氮盐中间体与氰化铜的反应制备。利用J.M.Hoffman等，J.Med.Chem.36953-966(1993)所述通用技术，适当的5-重氮盐中间体还可以用于合成巯基取代的类似物。5-巯基取代的类似物继而可以通过与氢化钠和适当烷基溴的反应转化为5-烷硫基取代的类似物。利用有机合成领域技术人员已知的技术，上述化合物的5-酰基酰氨基类似物可以通过对应的5-氨基化合物与适当酸酐或酰氯的反应制备。
上述化合物的5-羟基取代的类似物可以通过与适当的酸、酸酐或酰氯的反应用于制备对应的5-烷酰氧基取代的化合物。上述化合物的5-氰基取代的类似物可以水解得到对应的5-甲酰氨基取代的化合物。进一步的水解作用导致对应的5-羧酸取代的类似物的生成。5-氰基取代的类似物用氢化锂铝还原，得到对应的5-氨基甲基类似物。利用本领域技术人员已知的技术，5-酰基取代的类似物可以通过与适当烷基锂的反应从对应的5-羧酸取代的类似物制备。
上述化合物的5-羧酸取代的类似物可以通过与适当的醇和酸催化剂的反应转化为对应的酯。在5-吡啶基位置具有酯基的化合物可以用硼氢化钠或氢化锂铝还原，得到对应的5-羟甲基取代的类似物。利用常规的技术，这些类似物继而通过与氢化钠和适当烷基卤的反应，可以转化为在5-吡啶基位置携带醚部分的化合物。作为替代选择，5-羟甲基取代的类似物可以与甲苯磺酰氯反应，得到对应的5-甲苯磺酰氧甲基类似物。5-羧酸取代的类似物还可以通过与亚硫酰氯和适当烷基胺的反应转化为对应的5-烷氨基酰基类似物。
上述化合物的5-甲苯磺酰氧甲基取代的类似物可以用氢化锂铝还原转化为对应的5-甲基取代的化合物。上述化合物的5-甲苯磺酰氧甲基取代的类似物还可以经由与烷基锂的反应用于制备5-烷基取代的化合物。上述化合物的5-羟基取代的类似物可以通过与N-烷基异氰酸酯的反应用于制备5-N-烷基氨基甲酰氧基取代的化合物。利用有机合成领域技术人员已知的技术，上述化合物的5-氨基取代的类似物可以通过与烷基氯甲酸酯的反应用于制备5-N-烷氧基甲酰氨基取代的化合物。
芳基乙烯基-取代的8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷和芳基乙炔基-取代的8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷的合成是按照类似于芳基乙烯基-取代的7-氮杂二环并[3.2.1]庚烷和芳基乙炔基-取代的7-氮杂二环并[3.2.1]庚烷所述的方式完成的。将假石榴碱(N-甲基-9-氮杂二环并[3.3.1]壬烷-3-酮)如以前关于托品酮所述那样处理(Daly等，Eur.J.Pharmacol.321189-194(1997))，生成8-氮杂-6-(乙氧羰基)二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。假石榴碱是按照Howell等，Org.Syn.Coll.Vol IV816-819(1963)制备的。将8-氮杂-6-(乙氧羰基)二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯用氢化二异丁基铝还原，随后6-甲酰基衍生物与(5-异噁唑基甲基)膦酸二乙酯和正丁基锂反应，得到(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑-8-羧酸乙酯的混合物。分离异构体，然后去保护，得到(E)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑和(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑。类似地可以采用以前关于乙烯基-取代的7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷的五元杂环类似物制备所述的其他方法。
8-氮杂-6-乙烯基二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(通过醛的Wittig亚甲基化作用制备)与3-溴吡啶的钯催化反应继之以胺的去保护，将得到(E)-与(Z)-6-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷。8-氮杂-6-乙炔基二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(通过醛与三苯膦和四溴化碳再与正丁基锂的反应制备)与3-溴吡啶之间的Sonagashira反应继之以水解性去保护作用，将得到6-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷。利用前述方法，其他烯属和炔属衍生物可以从5-取代的-3-溴吡啶制备。
芳基乙烯基-取代的9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷的合成是按照相似方式完成的。例如，9-对-甲苯磺酰-9-氮杂-2-(甲氧羰基)二环并[4.2.1]壬-2-烯充当适合的前体，其合成如B.Trost和J.Oslob，J.Amer.Chem.Soc.1213057-3064(1999)所述。用氢化二异丁基铝还原，得到9-对-甲苯磺酰-9-氮杂-2-甲酰基二环并[4.2.1]壬烷。这种醛与(5-异噁唑基甲基)膦酸二乙酯和正丁基锂反应，随后如前文所述转化，生成(E)-与(Z)-9-对-甲苯磺酰-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)异噁唑。胺被还原性脱磺酸基作用去保护(使用萘基钠，如S.Ji等，J.Amer.Chem.Soc.895311-5312(1967)所述)，得到(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)异噁唑。
9-对-甲苯磺酰-9-氮杂-2-乙烯基二环并[4.2.1]壬烷(通过对应的醛的Wittig亚甲基化作用制备)与3-溴吡啶的钯催化反应继之以胺的去保护，将得到(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。9-对-甲苯磺酰-9-氮杂-2-乙炔基二环并[4.2.1]壬烷(通过醛与三苯膦和四溴化碳再与正丁基锂的反应制备)与3-溴吡啶的Sonagashira反应继之以还原性脱磺酸基作用(使用萘基钠，如S.Ji等，J.Amer.Chem.Soc.895311-5312(1967)所述)，将得到2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。利用前述方法，其他烯属和炔属衍生物可以从5-取代的-3-溴吡啶制备。
其他芳基乙烯取代的氮杂二环系统和芳基乙炔取代的氮杂二环系统可以利用相似方法生成。例如，前述8-氮杂-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(Daly等，Eur.J.Pharmacol.321189-194(1997))提供生成3-取代的8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷系统的入口。用甲氧基亚甲基Wittig试剂处理，将转化8-氮杂-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯为8-氮杂-3-甲酰基二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。这种Wittig试剂的相似用途描述在L.Jenneskens等，J.Org.Chem.512162-2168(1986)中。8-氮杂-3-甲酰基二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯然后可以利用前述技术转化为3-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑或其取代的变型。醛还可以转化为对应的烯或炔，利用钯催化作用与3-溴吡啶偶联，得到(E)-3-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷或3-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷。
本发明涉及为易患疾病或障碍的受治疗者提供疾病或障碍预防和为受治疗者提供治疗的方法。例如，该方法包含对患者给以一定量的化合物，有效提供一定程度的CNS障碍进展的预防(也就是提供保护作用)、CNS障碍症状的改善和CNS障碍复发的改善。该方法涉及给以有效量的选自上述通式的化合物。本发明涉及混有选自上述通式的化合物的药物组合物。可以采用旋光活性化合物的外消旋混合物或对映体。可以采用化合物的游离碱形式或盐形式(例如药学上可接受的盐)。适合的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，例如乙酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、羟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；酸性氨基酸的盐，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐，例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N，N’-二苄基乙二胺盐；碱性氨基酸的盐，例如赖氨酸盐和精氨酸盐。盐在有些情况下可以是水合物或乙醇溶剂化物。代表性药学上可接受的盐及其性质参见Berge等，J.Pharm.Sci.661-19(1977)和Anderson等，The Practice Medicinal Chemistry，Ch.34739-754(1996)。烟碱化合物的代表性盐可以包括下述类型的有机或无机酸加成盐美国专利Dull等的5,597,919，Dull等的5,616,716，Ruecroft等的5,663,356，Caldwell等的5,861,423，Bencherif等的5,986,100，其内容全部引用在此作为参考。另见美国专利Price的3,952050和Barriere等的5,326,782，以及美国专利White等的5,962,737，4,803,207和Wong等的4,528,290。
本发明的化合物可用于治疗其他类型烟碱化合物已被提出作为治疗剂的那些类型疾病和障碍。例如参见Williams等，DN&P 7(4)205-227(1994)；Arneric等，CNS Drug Rev.1(1)1-26(1995)；Arneric等，Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79-100(1996)；Bencherif等，JPET2791413(1996)；Lippiello等，JPET 2791422(1996)；Damai等，Neuroscience(1997)；Holladay等，J.Med.Chem.40(28)4169-4194(1997)；Bannon等，Science 27977-80(1998)；PCT WO 94/08992；PCT WO 96/31475；美国专利Bencherif等的5,583,140，Dull等的5,597,919，Smith等的5,604,231，其内容全部引用在此作为参考。本发明的化合物可以用作止痛剂，治疗溃疡性结肠炎，治疗各种神经变性疾病，和治疗惊厥，例如癫痫的全身发作。可以按照本发明治疗的CNS障碍包括早老性痴呆(早期发作的阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默氏类型的痴呆)、HIV-痴呆、多发性脑梗塞、帕金森氏综合征(包括帕金森氏病)、皮克氏病、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意涣散症、焦虑、抑郁、轻微的认知损伤、诵读困难、精神分裂症和图雷特氏综合征。本发明的化合物还可以用于治疗梅毒和克-雅氏病等疾病。
药物组合物还可以包括各种其他组分作为添加剂或助剂。在有关环境中采用的示范性药学上可接受的组分或助剂包括抗氧化剂、自由基清除剂、肽、生长因子、抗生素、抑菌剂、免疫抑制剂、抗凝剂、缓冲剂、抗炎剂、退热剂、定时释放粘合剂、麻醉剂、类固醇和皮质类固醇。这类组分能够提供额外的治疗效果，影响药物组合物的治疗作用，或者防止任何潜在的由药物组合物给药所导致的副作用。在某些环境中，本发明的化合物仅被用作药物组合物的一部分，此外还有其他预防或治疗特定障碍的化合物。
组合物给药的方式可以各不相同。化合物的给药方式可以是吸入(例如鼻用气雾剂或利用Brooks等的美国专利No.4,922,901所述类型释放装置的气雾剂剂型，其内容全部引用在此作为参考)、局部(例如洗剂剂型)、口服(例如在溶剂、例如水性或非水性液体或者在固体载体中的液体剂型)、静脉内(例如葡萄糖或盐水溶液)、输注或注射(例如在药学上可接受的液体或液体混合物中的悬液或乳剂)、鞘内、脑室内、或透皮(例如利用透皮贴剂)。尽管以批量活性化学品的形式给以组合物是可能的，不过优选的是以药物组合物或制剂的形式呈递每种化合物，以便高效和有效给药。用于给以这类化合物的示范性方法对技术人员来说将是显而易见的。例如，组合物可以以片剂、硬胶囊剂或定时释放胶囊剂的剂型给药。作为另一种实例，化合物可以利用可从Novartis and Alza Corporation得到的贴剂技术类型透皮释放。本发明药物组合物的给药可以是间歇的、或者按渐增的、连续的、恒定的或受控制的比率对温血动物给药(例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猪、牛或猴)；但是有利的是优选对人给药。另外，药物制剂给药的日期和每天给药次数可以各不相同。给药优选地是这样的，使药物制剂的活性成分与受治疗者体内发挥CNS功能的受体部位发生相互作用。具体而言，在治疗CNS障碍时，给药优选地是这样的，以优化对那些对CNS功能具有作用的有关受体亚型的作用，同时最小化对肌肉型受体亚型的作用。其他用于给以本发明组合物的适当方法描述在Smith等的美国专利No.5,604,231中。
化合物的适当剂量是有效预防患者所患有的障碍的症状发生或者治疗该障碍的一些症状的量。“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”表示足以引起所需药理或治疗作用、从而导致障碍的有效预防或治疗的量。因而，在治疗CNS障碍时，化合物的有效量是足以穿过受治疗者的血脑屏障、与受治疗者脑中有关受体部位结合、和激活有关烟碱受体亚型(例如提供神经递质的分泌、从而导致障碍的有效预防或治疗)的量。障碍的预防表现为延缓障碍症状的发作。障碍的治疗表现为与障碍有关的症状减少或障碍症状的复发改善。
有效剂量可以因各种因素而异，例如患者的条件、障碍症状的严重性和药物组合物的给药方式。关于人类患者，典型化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量足以激活有关受体进行神经递质(例如多巴胺)释放，但是该量应当不足以诱导对骨骼肌和神经节的作用至任意显著的程度。化合物的有效剂量当然将因患者而异，但是一般包括始于发生CNS作用或其他所需治疗作用的量，但是低于观察到肌肉作用的量。
通常，化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量小于5mg/kg患者体重。常常，本发明化合物的给药量小于约1mg/kg患者体重，通常小于约100μg/kg患者体重，但是经常在约10μg至小于100μg/kg患者体重之间。关于在低浓度下不诱导对肌肉型烟碱受体的作用的本发明化合物，有效剂量小于5mg/kg患者体重；这类化合物的给药量常常从50μg至小于5mg/kg患者体重。上述有效剂量通常代表单剂的给药量，或者在24小时内的一次或多次给药量。
关于人类患者，典型化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量是至少约1、常常至少约10、经常至少约25μg/24小时/患者。关于人类患者，典型化合物的有效剂量要求给以化合物的量一般不超过约500、常常不超过约400、经常不超过约300μg/24小时/患者。另外，有效剂量的给药是这样的，使化合物在患者血浆内的浓度在正常情况下不超过500ng/ml，经常不超过100ng/ml。
可用于本发明方法的化合物具有穿过患者血脑屏障的能力。照此，这类化合物具有进入患者中枢神经系统的能力。可用于实施本发明的典型化合物的logP值一般大于约-0.5，常常大于约0，经常大于约0.5。这类典型化合物的logP值一般小于约3，常常小于约2，经常小于约1。logP值提供化合物穿过扩散屏障、例如生物膜的能力的量度。参见Hansch等，J.Med.Chem.111(1968)。
可用于本发明方法的化合物具有与患者脑的烟碱多巴胺能受体结合、在多数环境中导致其活化的能力。照此，这类化合物具有表现烟碱药理学、确切地充当烟碱激动剂的能力。可用于实施本发明的典型化合物的受体结合常数一般超过约0.1nM，常常超过约1nM，经常超过约10nM。某些化合物的受体结合常数小于约100μM，常常小于约10μM，经常小于约5μM；优选的化合物一般小于约1μM，常常小于约100nM，经常小于约50nM。尽管不是优选的，不过某些化合物具有小于10μM、进而小于100μM的受体结合常数。受体结合常数提供化合物与患者某些脑细胞的半数有关受体部位结合的能力的量度。参见Cheng等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)。
可用于本发明方法的化合物具有通过有效激活神经末梢制备物(即突触体)分泌神经递质而证明烟碱功能的能力。照此，这类化合物具有激活有关神经元释放或分泌乙酰胆碱、多巴胺和其他神经递质的能力。一般而言，可用于实施本发明的典型化合物提供多巴胺分泌活化作用的量比肌肉型烟碱受体活化作用所需的量低至少三分之一，通常低至少约10倍，经常低至少约100倍，有时低至少约1,000倍。某些本发明化合物使多巴胺的分泌量可以相当于等摩尔量(S)-(-)-烟碱所引起的效果。
本发明的化合物当按照本发明方法采用有效量时，对某些有关烟碱受体是选择性的，但是在至少大于多巴胺释放的活化作用所需的浓度下，不会导致与不需要的副作用有关的受体的显著活化作用。这意味着在比多巴胺释放的活化作用所需浓度高5倍、优选高100倍、更优选高1,000倍的浓度下，导致CNS障碍得到预防和/或治疗的特定剂量化合物在本质上对引起某些肌肉型烟碱受体的活化作用来说是无效的。某些本发明化合物优于负责心血管副作用的神经节型受体的选择性得到下列证明，这些化合物在大于多巴胺释放的活化作用所需的浓度下缺乏激活肾上腺嗜铬组织的烟碱功能的能力。
本发明的化合物当按照本发明方法采用有效量时，有效提供CNS障碍进展的一定程度的预防作用、CNS障碍症状的改善作用、CNS障碍复发的一定程度的改善作用。不过，这类有效量的化合物不足以引起任何可感知的副作用，副作用得到涉及骨骼肌的作用增加的证明。照此，某些本发明化合物的给药提供一种治疗窗口，其中提供了某些CNS障碍的治疗，避免了某些副作用。也就是说，有效剂量的本发明化合物足以提供所需的对CNS的作用，但是不足以(也就是即使在足够高的水平下也不)提供不需要的副作用。优选地，导致CNS障碍得到治疗的本发明化合物的有效给药发生于比足以导致某些副作用至任意显著程度的量低1/5、常常低1/10的给药之时。
本发明的药物组合物可以用于预防或治疗某些其他病症、疾病和障碍。这类疾病和障碍的实例包括炎性肠疾病、急性胆管炎、口疮性口腔炎、关节炎(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经变性疾病、感染继发的恶病质(例如见于AIDS、AIDS相关的复征和瘤形成)、以及PCT WO 98/25619所述那些适应征。本发明的药物组合物可以用于改善很多与那些病症、疾病和障碍有关的症状。因而，本发明的药物组合物可以用于治疗遗传疾病与障碍、治疗自身免疫障碍(例如狼疮)、用作抗感染剂(例如用于治疗细菌、真菌和病毒感染，以及其他类型毒素的作用，例如脓毒病)、用作抗炎剂(例如用于治疗急性胆管炎、口疮性口腔炎、气喘和溃疡性结肠炎)、用作细胞因子释放抑制剂(例如在恶病质、炎症、神经变性疾病、病毒感染和瘤形成的治疗中需要如此)。本发明的化合物还可以在联合疗法中与现有治疗剂组合控制上述类型的疾病和障碍。在这类情形中，给药优选地是这样的，使药物制剂的活性成分优化对异常细胞因子产生的作用，同时最小化对与肌肉和神经节有关的受体亚型的作用。给药优选地是这样的，使活性成分与影响或发生细胞因子产生的区域发生相互作用。关于这类病症或障碍的治疗，本发明的化合物是非常有力的(也就是在非常低的浓度下即可影响细胞因子的产生和/或分泌)，和非常有效的(也就是显著抑制细胞因子产生和/或分泌至相当高的程度)。
有效剂量最优选地是非常低的浓度，此时观察到发生最大作用。浓度取决于每体积有关组织中化合物的量，通常提供化合物影响细胞因子产生的程度的量度。通常，这类化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量大大小于100μg/kg患者体重，进而小于10μg/kg患者体重。上述有效剂量通常代表单剂的给药量，或者在24小时内的一次或多次给药量。
关于人类患者，典型化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量是至少约1、常常至少约10、经常至少约25μg/24hr/患者。关于人类患者，典型化合物的有效剂量要求给以化合物的量一般不超过约1、常常不超过约0.75、常常不超过约0.5、经常不超过约0.25mg/24hr/患者。另外，有效剂量的给药是这样的，使化合物在患者血浆内的浓度在正常情况下不超过500pg/ml，常常不超过300pg/ml，经常不超过100pg/ml。当采用这样一种方式时，本发明的化合物是剂量依赖性的，照此，当采用低浓度时导致细胞因子产生和/或分泌的抑制作用，但是在更高浓度下不表现那些抑制作用。本发明的化合物当采用低于引起有关烟碱受体亚型的活化作用至任意显著程度所需的量时，表现对细胞因子产生和/或分泌的抑制作用。
下列实施例供阐述本发明，不应被解释为限制。在这些实施例中，所有份数和百分率均以重量计，另有注释除外。反应收率以摩尔百分率报告。
实施例11号样本是(E)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑，它是按照下列技术制备的8-氮杂-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯在氮气氛下，向搅拌的托品酮(7.00g，50.3mmol)的无水四氢呋喃(70ml)溶液滴加氯甲酸乙酯(35ml)。将反应混合物搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中和，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并乙酸乙酯萃取液，经无水碳酸钾干燥，随后滤出。在旋转蒸发器上除去乙酸乙酯，得到8-氮杂-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(7.70g，77.7％)，为浅黄色粘性的油(Daly等，Euro.J.Pharmacol.32189-194(1997))。
8-氮杂-2-溴-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯在氮气氛下，在-10℃下向搅拌的8-氮杂-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(3.63g，18.4mmol)的无水二氯甲烷(100ml)溶液滴加溴(0.95ml，18mmol)与30％溴化氢的乙酸溶液(12ml)的混合物。将混合物搅拌45分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取(3×25ml)。合并二氯甲烷萃取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发浓缩，得到8-氮杂-2-溴-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯与二溴代衍生物的混合物。经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作为洗脱剂，得到8-氮杂-2-溴-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯的纯样本(2.95g，58.1％)和所需化合物与二溴衍生物的混合物样本(2.00g)。
7-氮杂-2-(乙氧羰基)二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯向搅拌的8-氮杂-2-溴-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(2.90g，10.5mmol)的无水乙醇(20ml)溶液加入钠(0.32g，14mmol)的无水乙醇(20ml)溶液，将混合物在室温下搅拌45分钟。加入饱和氯化铵水溶液(40ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(4×25ml)。合并乙酸乙酯萃取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，得到浅褐色粘性的油(2.40g)。经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)作为洗脱剂，得到7-氮杂-2-(乙氧羰基)二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯(1.56g，75.4％)，为澄清粘性的油。
7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯在氮气氛和-78℃下，历经五分钟向搅拌的7-氮杂-2-(乙氧羰基)二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯(1.50g，6.22mmol)的无水甲苯(20ml)溶液滴加氢化二异丁基铝(4.14ml 1.5M甲苯溶液，6.2mmol)。在-78℃下4小时后，将反应用饱和氯化铵水溶液(10ml)骤停，用乙酸乙酯萃取(5×15ml)。合并乙酸乙酯萃取液，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发，得到浅褐色油(1.0g)。经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱，用乙酸乙酯∶己烷(3∶1)作为洗脱剂，得到7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯(750mg，61.0％)，为褐色的油。
5-(溴甲基)异噁唑将N-溴琥珀酰亚胺(21.4g，120mmol)、5-甲基异噁唑(9.97g，120mmol)与过氧化苯甲酰(2.91g，12.0mmol)的四氯化碳(250ml)溶液在80℃下加热6小时，过滤，然后浓缩。在减压下蒸馏(bp 55-60℃/1mmHg)，得到纯产物，为无色的油(14.0g，72.0％)。
(5-异噁唑基甲基)膦酸二乙酯将5-(溴甲基)异噁唑(5.38g，33.2mmol)在0℃下搅拌，同时缓慢加入亚磷酸三乙酯(5.7ml，33.2mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时，在回流下加热24小时，然后浓缩。在减压下蒸馏纯化(bp 109-115℃/0.04mmHg)，得到纯产物，为无色的油(6.75g，92.7％)。
(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑-7-羧酸乙酯在0℃下，向搅拌的(5-异噁唑基甲基)膦酸二乙酯(0.834g，3.80mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液加入正丁基锂(1.52ml 2.5M己烷溶液，3.8mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后加入7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯(0.500g，2.53mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。将混合物搅拌12小时，然后倒在饱和氯化铵溶液上，用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并二氯甲烷萃取液，干燥(硫酸钠)，浓缩。经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)作为洗脱剂，得到纯的(E)-产物，为无色的油(0.103g，16％)，纯的(Z)-产物，为无色的油(0.172g，26％)，和(E)-与(Z)-产物的混合物，为无色的油(0.103g，16％)。
(E)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑将(E)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑-7-羧酸乙酯(0.173g，0.659mmol)和浓含水盐酸(2ml)在回流下加热8小时。使混合物在二氯甲烷(20ml)与水(10ml)之间分配。将含水部分用10％氢氧化钠水溶液调至pH 12，用二氯甲烷萃取(3×25ml)。将萃取液用硫酸钠干燥，浓缩成油。经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱纯化，用甲醇∶氯仿(1∶9)洗脱，得到所需产物，为黄色的油(0.050g，收率40％)。
实施例2与有关受体部位结合的测定按照Dull等的美国专利No.5,597,919所述技术测定化合物与有关受体部位的结合。利用Cheng等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)的方法，从IC50值计算抑制常数(Ki值)，以nM表示。结合常数低说明本发明化合物对某些CNS烟碱受体表现良好的高结合亲合性。实施例1化合物表现80nM的Ki值。
权利要求
1.具有由下式代表的结构的化合物 其中Cy代表5或6元芳族环，B’代表亚烷基桥连部分，Q是(CH2)m，Q’是(CH2)p，Q”是(CH2)q，其中m是1、2、3或4，p是0、1、2或3，q是0、1或2，m、p和q的值是这样选择的，以便该结构所示氮杂二环含有6个、或7个、或8个、或9个成员，ZJ代表非氢取代基，j是从0至5的整数，Z’代表氢或低级烷基，该结构中的虚线表示碳-碳单键或碳-碳双键，其条件是只有一条虚线代表碳-碳双键。
2.权利要求1的化合物，其中Cy是 其中A和A’独立是氢或适合的非氢取代基，取代基的σm值在约-0.3与约0.75之间。
3.权利要求1的化合物，其中Cy是 其中X、X’和X”独立是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，取代基的特征是σm值在约-0.3与约0.75之间，A和A’独立是氢或适合的非氢取代基，取代基的σm值在约-0.3与约0.75之间。
4.权利要求3的化合物，其中X”是氮。
5.权利要求3的化合物，其中X”选自由CNO2、CNH2、CNHCH3和CN(CH3)2组成的组。
6.权利要求3的化合物，其中X’和X”是氮。
7.权利要求3的化合物，其中Cy代表3-吡啶基部分。
8.权利要求1的化合物，选自下组(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑。
9.权利要求1的化合物，选自下组(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-嘧啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-6-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。
10.权利要求1的化合物，选自下组2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-嘧啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷6-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。
11.权利要求1的化合物，其中m是1、2或3。
12.权利要求1的化合物，其中p是0、1或2。
13.权利要求1的化合物，其中q是0或1。
14.权利要求1的化合物，其中j是0或1。
15.权利要求1的化合物，其中B’是烯属的。
16.权利要求1的化合物，其中B’是炔属的。
17.权利要求1的化合物，其中B’是双碳原子桥连种类。
18.权利要求1的化合物，其中j是0；Z’是氢或低级烷基；m是1、2或3；q是0或1；p是1或2；每个E’和E”是氢。
19.权利要求18的化合物，其中m与q之和是3或以下。
20.权利要求1的化合物，其中Cy是未取代的或者在5和/或6位被取代的3-吡啶基、未取代的或者在2位被取代的5-嘧啶基、或未取代的或者分别在4和/或5位和3和/或4位被取代的3-或5-异噁唑基。
21.用于治疗以异常神经递质释放改变为特征的障碍的方法，该方法包含给以有效量的具有由下式代表的结构的化合物 其中Cy代表5或6元芳族环，B’代表亚烷基桥连部分，Q是(CH2)m，Q’是(CH2)p，Q”是(CH2)q，其中m是1、2、3或4，p是0、1、2或3，q是0、1或2，m、p和q的值是这样选择的，以便该结构所示氮杂二环含有6个、或7个、或8个、或9个成员，ZJ代表非氢取代基，j是从0至5的整数，Z’代表氢或低级烷基，该结构中的虚线表示碳-碳单键或碳-碳双键，其条件是只有一条虚线代表碳-碳双键。
22.权利要求21的方法，其中Cy是 其中A和A’独立是氢或适合的非氢取代基，取代基的σm值在约-0.3与约0.75之间。
23.权利要求21的方法，其中Cy是 其中X、X’和X”独立是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，取代基的特征是σm值在约-0.3与约0.75之间，A和A’独立是氢或适合的非氢取代基，取代基的σm值在约-0.3与约0.75之间。
24.权利要求23的方法，其中X”是氮。
25.权利要求23的方法，其中X”选自由CNO2、CNH2、CNHCH3和CN(CH3)2组成的组。
26.权利要求23的方法，其中X’和X”是氮。
27.权利要求23的方法，其中Cy代表3-吡啶基部分。
28.权利要求21的方法，其中该化合物选自下组(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑。
29.权利要求21的方法，其中该化合物选自下组(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-嘧啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-6-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。
30.权利要求21的方法，其中该化合物选自下组2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-嘧啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷6-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。
31.权利要求21的方法，其中m是1、2或3。
32.权利要求21的方法，其中p是0、1或2。
33.权利要求21的方法，其中q是0或1。
34.权利要求21的方法，其中j是0或1。
35.权利要求21的方法，其中B’是烯属的。
36.权利要求21的方法，其中B’是炔属的。
37.权利要求21的方法，其中B’是双碳原子桥连种类。
38.权利要求21的方法，其中j是0；Z’是氢或低级烷基；m是1、2或3；q是0或1；p是1或2；每个E’和E”是氢。
39.权利要求38的方法，其中m与q之和是3或以下。
40.权利要求21的方法，其中Cy是未取代的或者在5和/或6位被取代的3-吡啶基、未取代的或者在2位被取代的5-嘧啶基、或未取代的或者分别在4和/或5位和3和/或4位被取代的3-或5-异噁唑基。
41.药物组合物，包含有效量的具有由下式代表的结构的化合物 其中Cy代表5或6元芳族环，B’代表亚烷基桥连部分，Q是(CH2)m，Q’是(CH2)p，Q”是(CH2)q，其中m是1、2、3或4，p是0、1、2或3，q是0、1或2，m、p和q的值是这样选择的，以便该结构所示氮杂二环含有6个、或7个、或8个、或9个成员，ZJ代表非氢取代基，j是从0至5的整数，Z’代表氢或低级烷基，该结构中的虚线表示碳-碳单键或碳-碳双键，其条件是只有一条虚线代表碳-碳双键。
42.权利要求41的药物组合物，其中Cy是 其中A和A’独立是氢或适合的非氢取代基，取代基的σm值在约-0.3与约0.75之间。
43.权利要求41的药物组合物，其中Cy是 其中X、X’和X”独立是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，取代基的特征是σm值在约-0.3与约0.75之间，A和A’独立是氢或适合的非氢取代基，取代基的σm值在约-0.3与约0.75之间。
44.权利要求43的药物组合物，其中X”是氮。
45.权利要求43的药物组合物，其中X”选自由CNO2、CNH2、CNHCH3和CN(CH3)2组成的组。
46.权利要求43的药物组合物，其中X’和X”是氮。
47.权利要求43的药物组合物，其中Cy代表3-吡啶基部分。
48.权利要求41的药物组合物，其中该化合物选自下组(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑。
49.权利要求41的药物组合物，其中该化合物选自下组(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-嘧啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-6-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。
50.权利要求41的药物组合物，其中该化合物选自下组2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-嘧啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷6-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。
51.权利要求41的药物组合物，其中m是1、2或3。
52.权利要求41的药物组合物，其中p是0、1或2。
53.权利要求41的药物组合物，其中q是0或1。
54.权利要求41的药物组合物，其中j是0或1。
55.权利要求41的药物组合物，其中B’是烯属的。
66.权利要求41的药物组合物，其中B’是炔属的。
67.权利要求41的药物组合物，其中B’是双碳原子桥连种类。
68.权利要求41的药物组合物，其中j是0；Z’是氢或低级烷基；m是1、2或3；q是0或1；p是1或2；每个E’和E”是氢。
69.权利要求58的药物组合物，其中m与q之和是3或以下。
70.权利要求41的药物组合物，其中Cy是未取代的或者在5和/或6位被取代的3-吡啶基、未取代的或者在2位被取代的5-嘧啶基、或未取代的或者分别在4和/或5位和3和/或4位被取代的3-或5-异噁唑基。
全文摘要
药物组合物混有能够影响烟碱胆碱能受体的化合物。广泛的疾病和障碍、确切为与中枢与自主神经系统机能障碍有关的疾病和障碍都可以用混有这类化合物的药物组合物治疗，其中芳族环通过烯属或炔属单元与氮杂二环部分桥连。
文档编号A61K31/506GK1447811SQ01813738
公开日2003年10月8日 申请日期2001年7月13日 优先权日2000年8月4日
发明者B·S·巴蒂, T·J·克拉克 申请人:塔加西普特公司
技术领域：
本发明涉及药物组合物，确切为混有能够影响烟碱胆碱能受体的化合物的药物组合物。更确切地，本发明涉及能够激活烟碱胆碱能受体的化合物的盐，例如特异性烟碱受体亚型激动剂。本发明还涉及治疗各种疾病和障碍的方法，确切为与中枢和自主神经系统机能障碍有关的疾病和障碍。
有人已提出烟碱具有多种药理作用。例如参见Pullan等，N.Engl.J.Med.330811-815(1994)。某些作用可能涉及对神经递质释放的作用。例如参见Sjak-shie等，Brain Res.624295(1993)，其中提出了烟碱的神经保护作用。烟碱给药后神经元释放乙酰胆碱和多巴胺的报道见于Rowell等，J.Neurochem.431593(1984)；Rapier等，J.Neurochem.501123(1988)；Sandor等，Brain Res.567313(1991)和Vizi，Br.J.Pharmacol.47765(1973)。烟碱给药后神经元释放去甲肾上腺素的报道见于Hall等，Biochem.Pharmacol.211829(1972)。烟碱给药后神经元释放血清素的报道见于Hery等，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.29691(1977)。烟碱给药后神经元释放谷氨酸盐的报道见于Toth等，Neurochem.Res.17265(1992)。另外，烟碱据报道加强用于治疗某些障碍的某些药物组合物的药理效果。参见Sanberg等，Pharmacol.Biochem.&Behavior 46303(1993)；Harsing等，J.Neurochem.5948(1993)和Hughes，Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40(1994)。此外，已经提出了烟碱的各种其他有益的药理作用。参见Decina等，Biol.Psychiatry 28502(1990)；Wagner等，Pharmacopsychiatry 21301(1988)；Pomerleau等，AddictiveBehaviors 9265(1984)；Onaivi等，Ljfe Sci.54(3)193(1994)；Tripathi等，JPET 22191-96(1982)和Hamon，Trends in Pharmacol.Res.1536。
各种烟碱化合物已被报道可用于治疗各种疾病和障碍。例如参见下述类型的疾病和障碍Williams等，DN&P 7(4)205-227(1994)；Arneric等，CNS Drug Rev.1(1)1-26(1995)；Arneric等，Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79-100(1996)；Bencherif等，JPET 2791413-1421(1996)；Lippiello等，JPET 2791422-1429(1996)；Damaj等，Neuroscience(1997)；Holladay等，J.Med.Chem.40(28)4169-4194(1997)；Bannon等，Science 27977-80(1998)；PCT WO 94/08992；PCT WO 96/31475；PCT WO 97/19059；欧洲专利申请857,725；美国专利Lin的5,278,176，Bencherif等的5,583,140，Dull等的5,597,919，Smith等的5,604,231，Cosford等的5,817,679与5,852,041和Shen等的6,060,473。烟碱化合物据报道特别可用于治疗广泛的中枢神经系统(CNS)障碍。
CNS障碍是一种神经病学障碍。CNS障碍可以是药物诱发的；可以归因于遗传素因、感染或创伤；或者可以是病因学未知的。CNS障碍包含神经精神病学障碍、神经病学疾病和精神病；包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知与情感障碍。有若干CNS障碍的临床表现已经归因于CNS机能障碍(也就是由不适当水平的神经递质释放、神经递质受体的不适当性质和/或神经递质与神经递质受体之间的不适当作用导致的障碍)。若干CNS障碍可以归因于胆碱能缺陷、多巴胺能缺陷、肾上腺素能缺陷和/或血清素能缺陷。相对常见的CNS障碍包括早老性痴呆(早期发作的阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默氏类型的痴呆)、帕金森氏综合征(包括帕金森氏病)、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意涣散症、焦虑、诵读困难、精神分裂症和图雷特氏综合征。
提供可用于预防和治疗疾病或障碍的方法将是可取的，方法是对易患或患有这样一种疾病或障碍的患者给以烟碱化合物。中断患有某些障碍(例如CNS障碍)的个体这些障碍的症状将是非常有益的，方法是给以含有具有烟碱药理学的活性成分的药物组合物，该组合物具有有益的作用(例如对CNS的功能发挥)，但是不提供任何显著的确关副作用。提供混有与烟碱受体发生相互作用的化合物的药物组合物将是非常可取的，该化合物例如具有作用于CNS功能发挥的潜力，但是当采用足以作用于CNS功能发挥的量时，不显著作用于具有诱导不可取副作用的潜力的那些受体亚型(例如对骨骼肌部位的可感知活性)。
发明概述本发明涉及化合物，其中芳族环与烯属或炔属单元桥连成氮杂二环部分。特别令人感兴趣的是(E)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑和(E)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷等化合物。本发明还涉及本发明化合物的前体药物衍生物。
本发明还涉及预防或治疗各种疾病或障碍的方法，确切为以烟碱胆碱能神经传递机能障碍为特征的那些障碍，包括牵涉神经递质释放(例如多巴胺释放)的神经调节作用的障碍。本发明还涉及预防或治疗例如中枢神经系统(CNS)障碍等障碍的方法，它们是以正常神经递质释放的改变为特征的。本发明还涉及治疗某些疾病的方法(例如减轻疼痛的方法)。这些方法涉及对受治疗者给以有效量的本发明化合物。
本发明在另一方面涉及药物组合物，包含有效量的本发明化合物。该药物组合物混有这样一种化合物，当采用其有效量时，具有与受治疗者有关烟碱受体部位发生相互作用的能力，因而具有充当治疗剂的能力，预防或治疗各种疾病和障碍，确切为以正常神经递质释放的改变为特征的那些障碍。优选的药物组合物包含本发明的化合物。
本发明的药物组合物可用于预防和治疗以正常神经递质释放的改变为特征的障碍，例如CNS障碍。药物组合物为患有这类障碍并且表现这类障碍的临床表现的个体提供治疗效果，在这些组合物中的化合物当采用其有效量时，具有下列潜力(i)表现烟碱的药理学，影响有关的烟碱受体部位(例如充当药理激动剂，激活烟碱受体)，和(ii)引起神经递质分泌，因而防止和抑制与这些疾病有关的症状。另外，化合物预期还具有下列潜力(i)增加患者脑部烟碱胆碱能受体的数量，(ii)表现神经保护作用，和(iii)当采用其有效量时，不会导致可感知的不良副作用(例如血压和心率的显著增加、对胃肠道的显著消极作用和对骨骼肌的显著作用)。本发明的药物组合物据信在预防和治疗各种疾病和障碍上是安全、有效的。
在下列详细说明和实施例中详细解释本发明的上述和其他方面。
发明的详细说明本发明的化合物包括具有由下式代表的结构的化合物 该结构中，Cy代表适合的5或6元芳族环，示范性环系如下所述。B’代表适合的桥连部分，例如长两个碳原子的桥连部分(例如烯属或炔属部分)。若该桥连部分是烯属的，则化合物可以具有Z(顺式)或E(反式)构型，但是优选E(反式)构型。Q是(CH2)m，Q’是(CH2)p，Q”是(CH2)q，其中m是1、2、3或4(优选1、2或3)，p是0、1、2或3(优选0、1或2)，q是0、1或2(优选0或1)。另外，m、p和q的值是这样选择的，以便氮杂二环含有6个、或7个、或8个、或9个成员。ZJ代表适合的非氢取代基，示范性基团如下所述。另外，j是从0至5的整数，优选0或1。在B’与氮杂二环环系连接的位置，化合物的立体化学可以是内型或外型。Z’是氢或低级烷基(C1-8)，Z’可以位于氮杂二环内的任意位置。
关于本发明的代表性化合物，Cy包括下列 或
Cy可以是五元杂芳族环，例如Olesen等的美国专利No.6,022,868所述那些之一，其内容全部引用在此作为参考，它们可以携带适合的非氢取代基，如下所述。因而，本文所用的术语“5或6元芳族环”和“五或六元杂芳族环”表示这样的芳族环系，其中环的结构由5或6个成员(例如碳原子、或碳原子与氮原子)组成；这些5或6元环可以具有适合的取代基部分。每个X、X’和X”独立是氮、与氧键合的氮(例如N-氧化物或N-O官能度)或与取代基键合的碳，取代基的特征在于σm值大于0，常常大于0.1，一般大于0.2，进而大于0.3；小于0，一般小于-0.1；或者是0；这是根据Hansch等，Chem.Rev.91165(1991)测定的。当任意X、X’和X”是与取代基键合的碳时，这些取代基的σm值通常在约-0.3与约0.75之间，经常在约-0.25与约0.6之间；每个σm值独立地可以是0或者不等于0。另外，A和A’独立是氢或适合的非氢取代基；通常，这些取代基的σm值在约-0.3与约0.75之间，经常在约-0.25与约0.6之间；每个σm值独立地可以是0或者不等于0。优选地，1或2个X、X’和X”是氮或与氧键合的氮。另外，非常优选的是不超过一个X、X’和X”是与氧键合的氮；优选的是如果它们中的一个是与氧键合的氮，那么它是X”。通常，X’是CH、CBr、CR'或COR’，其中R’(定义如下)优选地是苄基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)或未取代或取代的五或六元芳族或杂芳族环。最优选地，X”是氮。关于某些其他优选的化合物，X”是C-NR’R”、COR’或CNO2，通常是CNH2、CNHCH3或CN(CH3)2，CNH2是优选的。在某些优选的情形中，X’和X”都是氮。通常，X是与取代基键合的碳，典型的是X是与氢等取代基键合的碳。X、X’、A’、X”和A的相邻取代基(当相邻的X、X’和X”独立是与各取代基组分键合的碳时)可以结合构成一个或多个饱和或不饱和的、取代或未取代的碳环或杂环，含有但不限于醚、缩醛、缩酮、胺、酮、内酯、内酰胺、氨基甲酸酯或脲官能度。
X、X’或X”的取代基(当各自的X、X’和X”是碳)、A、A’和Z的取代基、和与由单元Cy代表的五元杂芳族环连接的取代基可以包括烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、杂环基、取代的杂环基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤素(例如F、Cl、Br或I)、-NR’R”、-CF3、-OH、-CN、-NO2、-C2R’、-SH、-SCH3、-N3、-SO2CH3、-OR’、-SR’、-C(＝O)NR’R”、-NR’C(＝O)R’、-C(＝O)R’、-C(＝O)OR’、-(CH2)xOR’、-OC(＝O)R’、-(CR’R”)xOCH2C2R’、-(CR'R”)xC(＝O)R’、-O(CR’R”)xC(＝O)R’、-C2(CR’R”)xOR’、-(CR’R”)xNR’R”、-OC(＝O)NR’R”和-NR’C(＝O)OR’，其中R’和R”独立是氢或低级烷基(例如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，例如甲基、乙基或异丙基)、含有芳族基团的种类或含有取代的芳族基团的种类，x是从1至6的整数。R’和R”可以是直链或支链烷基，或者R’和R”可以构成环烷基官能度。代表性含有芳族基团的种类包括吡啶基、喹啉基、嘧啶基、苯基和苄基(其中任意上述可以适当被至少一个取代基取代，例如烷基、羟基、烷氧基、卤素或氨基取代基)。其他代表性芳族环系如Gibson等，J.Med.Chem.394065(1996)所述。X、X’或X”的取代基(当各自的X、X’和X”是碳)、A、A’和Z的取代基、和与由单元Cy代表的五元杂芳族环连接的取代基可以独立包括氢。
若B’是烯属的，则B’可以表示为-CE’＝CE”-，其中E’和E”独立代表氢或适合的非氢取代基(例如烷基、取代的烷基、卤代烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基)，优选低级烷基(例如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，例如甲基、乙基或异丙基)或卤代低级烷基(例如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，例如三氟甲基或三氯甲基)。一般地，E’和E”都是氢；或者E’或E”之一不是氢(例如烷基，例如甲基)，另一个是氢。
根据它们的结构，本发明的化合物可以作为立体异构体存在(例如关于双键的E/Z异构体或关于手性中心的R，S异构体)。二环环系和桥连部分(B’)都可以是立体异构化的来源。本发明涉及立体异构体的混合物，例如外消旋物，以及单一的立体异构体化合物。
本文所用的“烷基”表示直链或支链烷基原子团，包括C1-C8，优选C1-C5，例如甲基、乙基或异丙基；“取代的烷基”表示进一步携带一个或多个取代基的烷基原子团，取代基例如羟基、烷氧基、巯基、芳基、杂环基、卤素、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基等；“链烯基”表示直链或支链烃原子团，包括C1-C8，优选C1-C5，且具有至少一条碳-碳双键；“取代的链烯基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的链烯基原子团；“环烷基”表示饱和或不饱和的非芳族的含环原子团，含有三至八个碳原子，优选三至六个碳原子；“取代的环烷基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的环烷基原子团；“芳基”表示具有六至十个碳原子的芳族原子团；“取代的芳基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的芳基原子团；“烷基芳基”表示烷基取代的芳基原子团；“取代的烷基芳基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的烷基芳基原子团；“芳基烷基”表示芳基取代的烷基原子团；“取代的芳基烷基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的芳基烷基原子团；“杂环基”表示饱和或不饱和的环状原子团，含有一个或多个杂原子(例如O、N、S)作为环结构的一部分，并且在环中具有二至七个碳原子；“取代的杂环基”表示进一步携带一个或多个如上所定义的取代基的杂环基原子团。
特别有关的是如下所述结构式的化合物，其中优选地，j是0，Z’是氢或低级烷基；优选地，m是1、2或3，q是0或1，且m与q之和是3或以下；优选地，p是1或2；优选地，每个E’和E”是氢或甲基，但是最优选地，每个E’和E”是氢；优选地，Cy是3-吡啶基(未取代的或者在5和/或6位被任意上述取代基取代)、5-嘧啶基(未取代的或者在2位被任意上述取代基取代)或者3-或5-异噁唑基(未取代的或者分别在4和/或5位和3和/或4位被取代)。
本发明的代表性化合物包括下列
(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑下列化合物也是本发明的代表性化合物(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-嘧啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-6-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷下列化合物也是本发明的代表性化合物2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-嘧啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷6-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷本发明的芳基乙烯基-和芳基乙炔基-取代的7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷化合物的合成制备方式可以各不相同。在合成途径中可以使用7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯作为关键的中间体。将托品酮用氯甲酸乙酯处理，得到8-氮杂-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，用溴和30％溴化氢的乙酸溶液处理后容易转化为8-氮杂-2-溴-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。随后利用新制备的乙醇钠的乙醇溶液进行Favorski环缩小反应，得到7-氮杂-2-(乙氧羰基)二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯，见Daly等，Eur.J.Pharmacol.321189-194(1997)的报道。酯官能度的氢化二异丁基铝还原作用得到7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯，总收率是适当的。(5-异噁唑基甲基)膦酸二乙酯与7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯之间的Horner-Wadsworth-Emmons反应得到(E)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑羧酸乙酯与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑羧酸乙酯的混合物。这两种异构体容易通过色谱法分离。(5-异噁唑基甲基)膦酸二乙酯是按照Deshong等，J.Org.Chem.531356-1364(1988)所述方法制备的。利用盐酸去保护(E)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑羧酸乙酯的胺官能度，得到(E)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑。这种化合物的合成如实施例1所述。作为替代选择，将7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯用5-(锂代甲基)异噁唑处理，所得醇脱水，如Olesen等的美国专利No.6,022,868所述，然后除去氨基甲酸乙酯保护基团，得到(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑。
本发明的化合物包括其中异噁唑环(例如在3和4位上)被对其生成过程稳定的部分取代的那些。例如，以类似于实施例1所述的方式，将7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯用5-二乙基膦酰甲基-3-甲基异噁唑的阴离子处理，得到(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑。5-二乙基膦酰甲基-3-甲基异噁唑可以如Lee等，Synthetic Commun.293621-3636(1999)和Lee等，Synthesis 2027-2029(1999)所述制备。作为替代选择，将3-甲基-5-(三甲代甲硅烷基(锂代甲基))异噁唑用7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯处理，然后除去氨基甲酸酯保护基团，得到(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑。例如可以采用Olesen等的美国专利No.6,022,868所述工艺。含有其他五元杂环的芳基乙烯基-取代的氮杂二环化合物可以利用Horner-Wadsworth-Emmons反应化学合成，如Olesen等的美国专利No.6,022,868所述。作为替代选择，7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯与5-元(杂环基)甲基锂缩合，然后所得醇脱水，得到所需的化合物。5-元(杂环基)甲基锂的代表性实例如Micetich等，Can.J.Chem.482006-2015(1970)所述。其他五元杂环乙烯基氮杂二环化合物可以从5-元杂环的三甲代甲硅烷基甲基衍生物合成。因而，氯代三甲基硅烷与5-元(杂环基)甲基锂的缩合作用得到三甲代甲硅烷基甲基-取代的杂环，后者可以用正丁基锂去质子化。例如参见Nesi等，J.Organomet.Chem.195275-283(1980)。将这些阴碳离子用7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯处理，然后如前文所述去保护，得到所需的本发明化合物。
本发明的化合物包括其中杂环是含有至少一个氮原子的六元环的那些。例如，这些杂环出现在Olesen等的PCT WO 97/11072中。将7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯用3-甲代吡啶基锂处理，然后是仲胺的脱水和去保护作用，得到(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷。作为替代选择，将7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯用双(二甲氨基)膦酰甲基吡啶的阴离子处理，然后是被氨基甲酸酯保护的胺的去保护作用，得到(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷。双(二甲氨基)膦酰甲基吡啶可以按照Tarasenko等，Tett.Lett.411611-1613(2000)的方法合成。(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷还可以通过3-三甲代甲硅烷基甲基吡啶的锂代衍生物与7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯的反应和随后的去保护作用加以制备。三甲代甲硅烷基甲基吡啶可以如Tamao等，Tetrahedron 383347(1987)所述制备。
本发明的芳基乙烯基-取代的氮杂二环化合物还可以利用烯烃与芳族环之间的钯催化偶联作用加以制备。例如，可以将7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯用亚甲基三苯基正膦处理，得到7-氮杂-2-乙烯基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯。3-溴吡啶或3-碘吡啶与7-氮杂-2-乙烯基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯的钯催化偶联反应和随后的被氨基甲酸酯保护的胺的去保护作用得到(E)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷。反应条件可以采用乙酸钯(II)、三邻甲苯基膦和三乙胺，类似于Frank等，J.Org.Chem.43(15)2947-2949(1978)和Malek等，J.Org.Chem.475395(1982)所述。
本发明的芳基乙炔基-取代的氮杂二环化合物可以按相似方式利用炔烃与芳族环之间的钯催化偶联作用加以制备。因而，在Sonagashira反应条件下偶联7-氮杂-2-乙烯基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯与5-取代的3-卤代吡啶(即3-溴-5-异丙氧基吡啶)，然后除去氨基甲酸乙酯保护基团，得到2-(2-(3-(5-异丙氧基吡啶基))乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷。通常，使用下述类型工艺K.Nakamura等，Synlett.549(1999)，J.W.Tilley等，J.Org.Chem.53386(1988)和S.Thornrad等，J.Org.Chem.638551(1998)，涉及炔烃与卤代吡啶或苯的钯与铜(I)催化偶联作用。7-氮杂-2-乙炔基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯可以这样制备，将7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯用三苯膦和四溴化碳处理，然后用正丁基锂处理。这可以如Eymery等，Synthesis185-213(2000)所述进行。
本发明的化合物包括其中吡啶环(例如在5位上)被对用于生成它们的过程稳定的部分取代的那些。例如，通过前述关于在吡啶环与氮杂二环单元之间装配乙烯基和乙炔基键的反应，可以容纳5-烷氧基、5-芳氧基和5-芳基取代基。制备这些化合物所需的5-烷氧基-与5-芳氧基-3-溴吡啶可以按各种方式制备。在一种方法中，将3，5-二溴吡啶与过量醇钠或芳醇钠在N，N-二甲基甲酰胺中加热(有或没有铜粉催化剂)。为此可以利用D.L.Comins等，J.Org.Chem.5569-73(1990)和H.J.den Hertog等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 741171-1178(1955)所述工艺等。利用钯(II)催化作用，所制备的5-烷氧基-与5-芳氧基-3-溴吡啶可以与7-氮杂-2-乙烯基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯或7-氮杂-2-乙炔基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯。作为替代选择，5-烷氧基-3-溴吡啶可以从5-溴烟酸如下生成(i)将5-溴烟酸先后用亚硫酰氯和氨水处理，转化为5-溴烟酰胺。(ii)如前人C.V.Greco等，J.Heterocyclic Chem.7(4)761(1970)所述，将所得5-溴烟酰胺用氢氧化钠和70％次氯酸钙溶液处理，进行Hofmann降解。(iii)如前人C.V.Greco等，J.Heterocyclic Chem.7(4)761(1970)所述，在醇的存在下，所得3-氨基-5-溴吡啶可以通过重氮化作用(用异戊腈，在酸性条件下)转化为5-烷氧基-3-溴吡啶。
从3，5-二溴吡啶与芳基代硼酸的Suzuki偶联作用生成的5-芳基-3-溴吡啶也可以用在前述钯催化的反应中。例如，5-苯基-3-溴吡啶可以这样制备，在四(三苯膦)钯(0)的存在下，将3，5-二溴吡啶用苯基代硼酸处理。可以利用N.Miyaura和A.Suzuki，Chem.Rev.952457-2483(1995)所述等工艺。随后与7-氮杂-2-乙烯基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯或7-氮杂-2-乙炔基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯进行钯催化反应(如前文关于3-溴吡啶所述)，然后去保护，得到取代的吡啶乙烯基氮杂二环或取代的吡啶乙炔基氮杂二环。例如，7-氮杂-2-乙烯基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯与5-苯基-3-溴吡啶的钯(II)催化偶联作用(继之以氨基甲酸乙酯的水解除去)得到(E)-2-(2-(3-(5-苯基吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷。
利用有机合成领域技术人员已知的技术，其他2-(2-(3-(5-取代的吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷和2-(2-(3-(5-取代的吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷可以从商业上可得到的3，5-二溴吡啶得到。因而，3，5-二溴吡啶与7-氮杂-2-乙烯基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯或7-氮杂-2-乙炔基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯的偶联作用将得到5-溴衍生物，可以用作其他5-取代化合物的前体。例如，如S.Ji等，J.Amer.Chem.Soc.895311-5312(1967)所述，通过甲苯磺酰氯的作用，(E)-2-(2-(3-(5-溴吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷可以转化为(E)-7-甲苯磺酰-2-(2-(3-(5-溴吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷。然后可以将(E)-7-甲苯磺酰-2-(2-(3-(5-溴吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷与氨水和硫酸铜一起加热，生成对应的5-氨基取代的物质(E)-7-甲苯磺酰-2-(2-(3-(5-氨基吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷。这样一种方法报道在C.Zwart等，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 741062-1069(1955)中。按相似方式可以制备5-烷基氨基取代的化合物。5-乙炔基取代的化合物可以这样制备，按照N.D.P.Cosford等，J.Med.Chem.393235-3237(1996)所述一般技术，从5-溴化合物开始，与2-甲基-3-丁炔-2-醇进行钯催化的偶联作用，然后是丙酮单元的碱(氢化钠)催化除去。5-叠氮基取代的类似物可以通过5-溴化合物与叠氮化锂在N，N-二甲基甲酰胺中的反应加以制备。利用有机合成领域技术人员已知的技术，5-烷硫基取代的类似物可以通过5-溴化合物与适当的烷基硫醇钠(烷硫醇钠)的反应加以制备。甲苯磺酰基保护基团可以利用萘基钠的还原性脱磺酸基作用除去，如S.Ji等，J.Amer.Chem.Soc.895311-5312(1967)所述。
大量其他在吡啶环5位携带取代基的类似物可以从(E)-7-甲苯磺酰-2-(2-(3-(5-氨基吡啶基))乙烯基)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷(其合成如上所述)经由5-重氮盐中间体合成。其他可以从5-重氮盐中间体制备的5-取代的类似物是5-羟基类似物、5-烷氧基类似物、5-氟类似物、5-氯类似物、5-溴类似物、5-碘类似物、5-氰基类似物和5-巯基类似物。这些化合物可以利用C.Zwart等，Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 741062-1069(1955)所述通用技术合成。例如，5-羟基取代的类似物可以从对应的5-重氮盐中间体与水的反应制备。5-烷氧基类似物可以从重氮盐与醇的反应制备。5-氟取代的类似物可以从5-重氮盐中间体与氟硼酸的反应制备。5-氯取代的类似物可以从5-氨基化合物与亚硝酸钠和盐酸在氯化铜存在下的反应制备。5-氰基取代的类似物可以从对应的5-重氮盐中间体与氰化铜的反应制备。利用J.M.Hoffman等，J.Med.Chem.36953-966(1993)所述通用技术，适当的5-重氮盐中间体还可以用于合成巯基取代的类似物。5-巯基取代的类似物继而可以通过与氢化钠和适当烷基溴的反应转化为5-烷硫基取代的类似物。利用有机合成领域技术人员已知的技术，上述化合物的5-酰基酰氨基类似物可以通过对应的5-氨基化合物与适当酸酐或酰氯的反应制备。
上述化合物的5-羟基取代的类似物可以通过与适当的酸、酸酐或酰氯的反应用于制备对应的5-烷酰氧基取代的化合物。上述化合物的5-氰基取代的类似物可以水解得到对应的5-甲酰氨基取代的化合物。进一步的水解作用导致对应的5-羧酸取代的类似物的生成。5-氰基取代的类似物用氢化锂铝还原，得到对应的5-氨基甲基类似物。利用本领域技术人员已知的技术，5-酰基取代的类似物可以通过与适当烷基锂的反应从对应的5-羧酸取代的类似物制备。
上述化合物的5-羧酸取代的类似物可以通过与适当的醇和酸催化剂的反应转化为对应的酯。在5-吡啶基位置具有酯基的化合物可以用硼氢化钠或氢化锂铝还原，得到对应的5-羟甲基取代的类似物。利用常规的技术，这些类似物继而通过与氢化钠和适当烷基卤的反应，可以转化为在5-吡啶基位置携带醚部分的化合物。作为替代选择，5-羟甲基取代的类似物可以与甲苯磺酰氯反应，得到对应的5-甲苯磺酰氧甲基类似物。5-羧酸取代的类似物还可以通过与亚硫酰氯和适当烷基胺的反应转化为对应的5-烷氨基酰基类似物。
上述化合物的5-甲苯磺酰氧甲基取代的类似物可以用氢化锂铝还原转化为对应的5-甲基取代的化合物。上述化合物的5-甲苯磺酰氧甲基取代的类似物还可以经由与烷基锂的反应用于制备5-烷基取代的化合物。上述化合物的5-羟基取代的类似物可以通过与N-烷基异氰酸酯的反应用于制备5-N-烷基氨基甲酰氧基取代的化合物。利用有机合成领域技术人员已知的技术，上述化合物的5-氨基取代的类似物可以通过与烷基氯甲酸酯的反应用于制备5-N-烷氧基甲酰氨基取代的化合物。
芳基乙烯基-取代的8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷和芳基乙炔基-取代的8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷的合成是按照类似于芳基乙烯基-取代的7-氮杂二环并[3.2.1]庚烷和芳基乙炔基-取代的7-氮杂二环并[3.2.1]庚烷所述的方式完成的。将假石榴碱(N-甲基-9-氮杂二环并[3.3.1]壬烷-3-酮)如以前关于托品酮所述那样处理(Daly等，Eur.J.Pharmacol.321189-194(1997))，生成8-氮杂-6-(乙氧羰基)二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。假石榴碱是按照Howell等，Org.Syn.Coll.Vol IV816-819(1963)制备的。将8-氮杂-6-(乙氧羰基)二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯用氢化二异丁基铝还原，随后6-甲酰基衍生物与(5-异噁唑基甲基)膦酸二乙酯和正丁基锂反应，得到(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑-8-羧酸乙酯的混合物。分离异构体，然后去保护，得到(E)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑和(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑。类似地可以采用以前关于乙烯基-取代的7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷的五元杂环类似物制备所述的其他方法。
8-氮杂-6-乙烯基二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(通过醛的Wittig亚甲基化作用制备)与3-溴吡啶的钯催化反应继之以胺的去保护，将得到(E)-与(Z)-6-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷。8-氮杂-6-乙炔基二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(通过醛与三苯膦和四溴化碳再与正丁基锂的反应制备)与3-溴吡啶之间的Sonagashira反应继之以水解性去保护作用，将得到6-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷。利用前述方法，其他烯属和炔属衍生物可以从5-取代的-3-溴吡啶制备。
芳基乙烯基-取代的9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷的合成是按照相似方式完成的。例如，9-对-甲苯磺酰-9-氮杂-2-(甲氧羰基)二环并[4.2.1]壬-2-烯充当适合的前体，其合成如B.Trost和J.Oslob，J.Amer.Chem.Soc.1213057-3064(1999)所述。用氢化二异丁基铝还原，得到9-对-甲苯磺酰-9-氮杂-2-甲酰基二环并[4.2.1]壬烷。这种醛与(5-异噁唑基甲基)膦酸二乙酯和正丁基锂反应，随后如前文所述转化，生成(E)-与(Z)-9-对-甲苯磺酰-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)异噁唑。胺被还原性脱磺酸基作用去保护(使用萘基钠，如S.Ji等，J.Amer.Chem.Soc.895311-5312(1967)所述)，得到(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)异噁唑。
9-对-甲苯磺酰-9-氮杂-2-乙烯基二环并[4.2.1]壬烷(通过对应的醛的Wittig亚甲基化作用制备)与3-溴吡啶的钯催化反应继之以胺的去保护，将得到(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。9-对-甲苯磺酰-9-氮杂-2-乙炔基二环并[4.2.1]壬烷(通过醛与三苯膦和四溴化碳再与正丁基锂的反应制备)与3-溴吡啶的Sonagashira反应继之以还原性脱磺酸基作用(使用萘基钠，如S.Ji等，J.Amer.Chem.Soc.895311-5312(1967)所述)，将得到2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。利用前述方法，其他烯属和炔属衍生物可以从5-取代的-3-溴吡啶制备。
其他芳基乙烯取代的氮杂二环系统和芳基乙炔取代的氮杂二环系统可以利用相似方法生成。例如，前述8-氮杂-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(Daly等，Eur.J.Pharmacol.321189-194(1997))提供生成3-取代的8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷系统的入口。用甲氧基亚甲基Wittig试剂处理，将转化8-氮杂-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯为8-氮杂-3-甲酰基二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。这种Wittig试剂的相似用途描述在L.Jenneskens等，J.Org.Chem.512162-2168(1986)中。8-氮杂-3-甲酰基二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯然后可以利用前述技术转化为3-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑或其取代的变型。醛还可以转化为对应的烯或炔，利用钯催化作用与3-溴吡啶偶联，得到(E)-3-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷或3-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷。
本发明涉及为易患疾病或障碍的受治疗者提供疾病或障碍预防和为受治疗者提供治疗的方法。例如，该方法包含对患者给以一定量的化合物，有效提供一定程度的CNS障碍进展的预防(也就是提供保护作用)、CNS障碍症状的改善和CNS障碍复发的改善。该方法涉及给以有效量的选自上述通式的化合物。本发明涉及混有选自上述通式的化合物的药物组合物。可以采用旋光活性化合物的外消旋混合物或对映体。可以采用化合物的游离碱形式或盐形式(例如药学上可接受的盐)。适合的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，例如乙酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、羟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；酸性氨基酸的盐，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐，例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N，N’-二苄基乙二胺盐；碱性氨基酸的盐，例如赖氨酸盐和精氨酸盐。盐在有些情况下可以是水合物或乙醇溶剂化物。代表性药学上可接受的盐及其性质参见Berge等，J.Pharm.Sci.661-19(1977)和Anderson等，The Practice Medicinal Chemistry，Ch.34739-754(1996)。烟碱化合物的代表性盐可以包括下述类型的有机或无机酸加成盐美国专利Dull等的5,597,919，Dull等的5,616,716，Ruecroft等的5,663,356，Caldwell等的5,861,423，Bencherif等的5,986,100，其内容全部引用在此作为参考。另见美国专利Price的3,952050和Barriere等的5,326,782，以及美国专利White等的5,962,737，4,803,207和Wong等的4,528,290。
本发明的化合物可用于治疗其他类型烟碱化合物已被提出作为治疗剂的那些类型疾病和障碍。例如参见Williams等，DN&P 7(4)205-227(1994)；Arneric等，CNS Drug Rev.1(1)1-26(1995)；Arneric等，Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79-100(1996)；Bencherif等，JPET2791413(1996)；Lippiello等，JPET 2791422(1996)；Damai等，Neuroscience(1997)；Holladay等，J.Med.Chem.40(28)4169-4194(1997)；Bannon等，Science 27977-80(1998)；PCT WO 94/08992；PCT WO 96/31475；美国专利Bencherif等的5,583,140，Dull等的5,597,919，Smith等的5,604,231，其内容全部引用在此作为参考。本发明的化合物可以用作止痛剂，治疗溃疡性结肠炎，治疗各种神经变性疾病，和治疗惊厥，例如癫痫的全身发作。可以按照本发明治疗的CNS障碍包括早老性痴呆(早期发作的阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默氏类型的痴呆)、HIV-痴呆、多发性脑梗塞、帕金森氏综合征(包括帕金森氏病)、皮克氏病、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意涣散症、焦虑、抑郁、轻微的认知损伤、诵读困难、精神分裂症和图雷特氏综合征。本发明的化合物还可以用于治疗梅毒和克-雅氏病等疾病。
药物组合物还可以包括各种其他组分作为添加剂或助剂。在有关环境中采用的示范性药学上可接受的组分或助剂包括抗氧化剂、自由基清除剂、肽、生长因子、抗生素、抑菌剂、免疫抑制剂、抗凝剂、缓冲剂、抗炎剂、退热剂、定时释放粘合剂、麻醉剂、类固醇和皮质类固醇。这类组分能够提供额外的治疗效果，影响药物组合物的治疗作用，或者防止任何潜在的由药物组合物给药所导致的副作用。在某些环境中，本发明的化合物仅被用作药物组合物的一部分，此外还有其他预防或治疗特定障碍的化合物。
组合物给药的方式可以各不相同。化合物的给药方式可以是吸入(例如鼻用气雾剂或利用Brooks等的美国专利No.4,922,901所述类型释放装置的气雾剂剂型，其内容全部引用在此作为参考)、局部(例如洗剂剂型)、口服(例如在溶剂、例如水性或非水性液体或者在固体载体中的液体剂型)、静脉内(例如葡萄糖或盐水溶液)、输注或注射(例如在药学上可接受的液体或液体混合物中的悬液或乳剂)、鞘内、脑室内、或透皮(例如利用透皮贴剂)。尽管以批量活性化学品的形式给以组合物是可能的，不过优选的是以药物组合物或制剂的形式呈递每种化合物，以便高效和有效给药。用于给以这类化合物的示范性方法对技术人员来说将是显而易见的。例如，组合物可以以片剂、硬胶囊剂或定时释放胶囊剂的剂型给药。作为另一种实例，化合物可以利用可从Novartis and Alza Corporation得到的贴剂技术类型透皮释放。本发明药物组合物的给药可以是间歇的、或者按渐增的、连续的、恒定的或受控制的比率对温血动物给药(例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猪、牛或猴)；但是有利的是优选对人给药。另外，药物制剂给药的日期和每天给药次数可以各不相同。给药优选地是这样的，使药物制剂的活性成分与受治疗者体内发挥CNS功能的受体部位发生相互作用。具体而言，在治疗CNS障碍时，给药优选地是这样的，以优化对那些对CNS功能具有作用的有关受体亚型的作用，同时最小化对肌肉型受体亚型的作用。其他用于给以本发明组合物的适当方法描述在Smith等的美国专利No.5,604,231中。
化合物的适当剂量是有效预防患者所患有的障碍的症状发生或者治疗该障碍的一些症状的量。“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”表示足以引起所需药理或治疗作用、从而导致障碍的有效预防或治疗的量。因而，在治疗CNS障碍时，化合物的有效量是足以穿过受治疗者的血脑屏障、与受治疗者脑中有关受体部位结合、和激活有关烟碱受体亚型(例如提供神经递质的分泌、从而导致障碍的有效预防或治疗)的量。障碍的预防表现为延缓障碍症状的发作。障碍的治疗表现为与障碍有关的症状减少或障碍症状的复发改善。
有效剂量可以因各种因素而异，例如患者的条件、障碍症状的严重性和药物组合物的给药方式。关于人类患者，典型化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量足以激活有关受体进行神经递质(例如多巴胺)释放，但是该量应当不足以诱导对骨骼肌和神经节的作用至任意显著的程度。化合物的有效剂量当然将因患者而异，但是一般包括始于发生CNS作用或其他所需治疗作用的量，但是低于观察到肌肉作用的量。
通常，化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量小于5mg/kg患者体重。常常，本发明化合物的给药量小于约1mg/kg患者体重，通常小于约100μg/kg患者体重，但是经常在约10μg至小于100μg/kg患者体重之间。关于在低浓度下不诱导对肌肉型烟碱受体的作用的本发明化合物，有效剂量小于5mg/kg患者体重；这类化合物的给药量常常从50μg至小于5mg/kg患者体重。上述有效剂量通常代表单剂的给药量，或者在24小时内的一次或多次给药量。
关于人类患者，典型化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量是至少约1、常常至少约10、经常至少约25μg/24小时/患者。关于人类患者，典型化合物的有效剂量要求给以化合物的量一般不超过约500、常常不超过约400、经常不超过约300μg/24小时/患者。另外，有效剂量的给药是这样的，使化合物在患者血浆内的浓度在正常情况下不超过500ng/ml，经常不超过100ng/ml。
可用于本发明方法的化合物具有穿过患者血脑屏障的能力。照此，这类化合物具有进入患者中枢神经系统的能力。可用于实施本发明的典型化合物的logP值一般大于约-0.5，常常大于约0，经常大于约0.5。这类典型化合物的logP值一般小于约3，常常小于约2，经常小于约1。logP值提供化合物穿过扩散屏障、例如生物膜的能力的量度。参见Hansch等，J.Med.Chem.111(1968)。
可用于本发明方法的化合物具有与患者脑的烟碱多巴胺能受体结合、在多数环境中导致其活化的能力。照此，这类化合物具有表现烟碱药理学、确切地充当烟碱激动剂的能力。可用于实施本发明的典型化合物的受体结合常数一般超过约0.1nM，常常超过约1nM，经常超过约10nM。某些化合物的受体结合常数小于约100μM，常常小于约10μM，经常小于约5μM；优选的化合物一般小于约1μM，常常小于约100nM，经常小于约50nM。尽管不是优选的，不过某些化合物具有小于10μM、进而小于100μM的受体结合常数。受体结合常数提供化合物与患者某些脑细胞的半数有关受体部位结合的能力的量度。参见Cheng等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)。
可用于本发明方法的化合物具有通过有效激活神经末梢制备物(即突触体)分泌神经递质而证明烟碱功能的能力。照此，这类化合物具有激活有关神经元释放或分泌乙酰胆碱、多巴胺和其他神经递质的能力。一般而言，可用于实施本发明的典型化合物提供多巴胺分泌活化作用的量比肌肉型烟碱受体活化作用所需的量低至少三分之一，通常低至少约10倍，经常低至少约100倍，有时低至少约1,000倍。某些本发明化合物使多巴胺的分泌量可以相当于等摩尔量(S)-(-)-烟碱所引起的效果。
本发明的化合物当按照本发明方法采用有效量时，对某些有关烟碱受体是选择性的，但是在至少大于多巴胺释放的活化作用所需的浓度下，不会导致与不需要的副作用有关的受体的显著活化作用。这意味着在比多巴胺释放的活化作用所需浓度高5倍、优选高100倍、更优选高1,000倍的浓度下，导致CNS障碍得到预防和/或治疗的特定剂量化合物在本质上对引起某些肌肉型烟碱受体的活化作用来说是无效的。某些本发明化合物优于负责心血管副作用的神经节型受体的选择性得到下列证明，这些化合物在大于多巴胺释放的活化作用所需的浓度下缺乏激活肾上腺嗜铬组织的烟碱功能的能力。
本发明的化合物当按照本发明方法采用有效量时，有效提供CNS障碍进展的一定程度的预防作用、CNS障碍症状的改善作用、CNS障碍复发的一定程度的改善作用。不过，这类有效量的化合物不足以引起任何可感知的副作用，副作用得到涉及骨骼肌的作用增加的证明。照此，某些本发明化合物的给药提供一种治疗窗口，其中提供了某些CNS障碍的治疗，避免了某些副作用。也就是说，有效剂量的本发明化合物足以提供所需的对CNS的作用，但是不足以(也就是即使在足够高的水平下也不)提供不需要的副作用。优选地，导致CNS障碍得到治疗的本发明化合物的有效给药发生于比足以导致某些副作用至任意显著程度的量低1/5、常常低1/10的给药之时。
本发明的药物组合物可以用于预防或治疗某些其他病症、疾病和障碍。这类疾病和障碍的实例包括炎性肠疾病、急性胆管炎、口疮性口腔炎、关节炎(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经变性疾病、感染继发的恶病质(例如见于AIDS、AIDS相关的复征和瘤形成)、以及PCT WO 98/25619所述那些适应征。本发明的药物组合物可以用于改善很多与那些病症、疾病和障碍有关的症状。因而，本发明的药物组合物可以用于治疗遗传疾病与障碍、治疗自身免疫障碍(例如狼疮)、用作抗感染剂(例如用于治疗细菌、真菌和病毒感染，以及其他类型毒素的作用，例如脓毒病)、用作抗炎剂(例如用于治疗急性胆管炎、口疮性口腔炎、气喘和溃疡性结肠炎)、用作细胞因子释放抑制剂(例如在恶病质、炎症、神经变性疾病、病毒感染和瘤形成的治疗中需要如此)。本发明的化合物还可以在联合疗法中与现有治疗剂组合控制上述类型的疾病和障碍。在这类情形中，给药优选地是这样的，使药物制剂的活性成分优化对异常细胞因子产生的作用，同时最小化对与肌肉和神经节有关的受体亚型的作用。给药优选地是这样的，使活性成分与影响或发生细胞因子产生的区域发生相互作用。关于这类病症或障碍的治疗，本发明的化合物是非常有力的(也就是在非常低的浓度下即可影响细胞因子的产生和/或分泌)，和非常有效的(也就是显著抑制细胞因子产生和/或分泌至相当高的程度)。
有效剂量最优选地是非常低的浓度，此时观察到发生最大作用。浓度取决于每体积有关组织中化合物的量，通常提供化合物影响细胞因子产生的程度的量度。通常，这类化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量大大小于100μg/kg患者体重，进而小于10μg/kg患者体重。上述有效剂量通常代表单剂的给药量，或者在24小时内的一次或多次给药量。
关于人类患者，典型化合物的有效剂量一般要求给以化合物的量是至少约1、常常至少约10、经常至少约25μg/24hr/患者。关于人类患者，典型化合物的有效剂量要求给以化合物的量一般不超过约1、常常不超过约0.75、常常不超过约0.5、经常不超过约0.25mg/24hr/患者。另外，有效剂量的给药是这样的，使化合物在患者血浆内的浓度在正常情况下不超过500pg/ml，常常不超过300pg/ml，经常不超过100pg/ml。当采用这样一种方式时，本发明的化合物是剂量依赖性的，照此，当采用低浓度时导致细胞因子产生和/或分泌的抑制作用，但是在更高浓度下不表现那些抑制作用。本发明的化合物当采用低于引起有关烟碱受体亚型的活化作用至任意显著程度所需的量时，表现对细胞因子产生和/或分泌的抑制作用。
下列实施例供阐述本发明，不应被解释为限制。在这些实施例中，所有份数和百分率均以重量计，另有注释除外。反应收率以摩尔百分率报告。
实施例11号样本是(E)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑，它是按照下列技术制备的8-氮杂-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯在氮气氛下，向搅拌的托品酮(7.00g，50.3mmol)的无水四氢呋喃(70ml)溶液滴加氯甲酸乙酯(35ml)。将反应混合物搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中和，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并乙酸乙酯萃取液，经无水碳酸钾干燥，随后滤出。在旋转蒸发器上除去乙酸乙酯，得到8-氮杂-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(7.70g，77.7％)，为浅黄色粘性的油(Daly等，Euro.J.Pharmacol.32189-194(1997))。
8-氮杂-2-溴-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯在氮气氛下，在-10℃下向搅拌的8-氮杂-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(3.63g，18.4mmol)的无水二氯甲烷(100ml)溶液滴加溴(0.95ml，18mmol)与30％溴化氢的乙酸溶液(12ml)的混合物。将混合物搅拌45分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取(3×25ml)。合并二氯甲烷萃取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发浓缩，得到8-氮杂-2-溴-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯与二溴代衍生物的混合物。经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作为洗脱剂，得到8-氮杂-2-溴-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯的纯样本(2.95g，58.1％)和所需化合物与二溴衍生物的混合物样本(2.00g)。
7-氮杂-2-(乙氧羰基)二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯向搅拌的8-氮杂-2-溴-3-氧代二环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(2.90g，10.5mmol)的无水乙醇(20ml)溶液加入钠(0.32g，14mmol)的无水乙醇(20ml)溶液，将混合物在室温下搅拌45分钟。加入饱和氯化铵水溶液(40ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(4×25ml)。合并乙酸乙酯萃取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，得到浅褐色粘性的油(2.40g)。经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)作为洗脱剂，得到7-氮杂-2-(乙氧羰基)二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯(1.56g，75.4％)，为澄清粘性的油。
7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯在氮气氛和-78℃下，历经五分钟向搅拌的7-氮杂-2-(乙氧羰基)二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯(1.50g，6.22mmol)的无水甲苯(20ml)溶液滴加氢化二异丁基铝(4.14ml 1.5M甲苯溶液，6.2mmol)。在-78℃下4小时后，将反应用饱和氯化铵水溶液(10ml)骤停，用乙酸乙酯萃取(5×15ml)。合并乙酸乙酯萃取液，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发，得到浅褐色油(1.0g)。经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱，用乙酸乙酯∶己烷(3∶1)作为洗脱剂，得到7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯(750mg，61.0％)，为褐色的油。
5-(溴甲基)异噁唑将N-溴琥珀酰亚胺(21.4g，120mmol)、5-甲基异噁唑(9.97g，120mmol)与过氧化苯甲酰(2.91g，12.0mmol)的四氯化碳(250ml)溶液在80℃下加热6小时，过滤，然后浓缩。在减压下蒸馏(bp 55-60℃/1mmHg)，得到纯产物，为无色的油(14.0g，72.0％)。
(5-异噁唑基甲基)膦酸二乙酯将5-(溴甲基)异噁唑(5.38g，33.2mmol)在0℃下搅拌，同时缓慢加入亚磷酸三乙酯(5.7ml，33.2mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时，在回流下加热24小时，然后浓缩。在减压下蒸馏纯化(bp 109-115℃/0.04mmHg)，得到纯产物，为无色的油(6.75g，92.7％)。
(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑-7-羧酸乙酯在0℃下，向搅拌的(5-异噁唑基甲基)膦酸二乙酯(0.834g，3.80mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液加入正丁基锂(1.52ml 2.5M己烷溶液，3.8mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后加入7-氮杂-2-甲酰基二环并[2.2.1]庚烷-7-羧酸乙酯(0.500g，2.53mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。将混合物搅拌12小时，然后倒在饱和氯化铵溶液上，用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并二氯甲烷萃取液，干燥(硫酸钠)，浓缩。经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)作为洗脱剂，得到纯的(E)-产物，为无色的油(0.103g，16％)，纯的(Z)-产物，为无色的油(0.172g，26％)，和(E)-与(Z)-产物的混合物，为无色的油(0.103g，16％)。
(E)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑将(E)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑-7-羧酸乙酯(0.173g，0.659mmol)和浓含水盐酸(2ml)在回流下加热8小时。使混合物在二氯甲烷(20ml)与水(10ml)之间分配。将含水部分用10％氢氧化钠水溶液调至pH 12，用二氯甲烷萃取(3×25ml)。将萃取液用硫酸钠干燥，浓缩成油。经过Merck硅胶60(70-230目)柱色谱纯化，用甲醇∶氯仿(1∶9)洗脱，得到所需产物，为黄色的油(0.050g，收率40％)。
实施例2与有关受体部位结合的测定按照Dull等的美国专利No.5,597,919所述技术测定化合物与有关受体部位的结合。利用Cheng等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)的方法，从IC50值计算抑制常数(Ki值)，以nM表示。结合常数低说明本发明化合物对某些CNS烟碱受体表现良好的高结合亲合性。实施例1化合物表现80nM的Ki值。
权利要求
1.具有由下式代表的结构的化合物 其中Cy代表5或6元芳族环，B’代表亚烷基桥连部分，Q是(CH2)m，Q’是(CH2)p，Q”是(CH2)q，其中m是1、2、3或4，p是0、1、2或3，q是0、1或2，m、p和q的值是这样选择的，以便该结构所示氮杂二环含有6个、或7个、或8个、或9个成员，ZJ代表非氢取代基，j是从0至5的整数，Z’代表氢或低级烷基，该结构中的虚线表示碳-碳单键或碳-碳双键，其条件是只有一条虚线代表碳-碳双键。
2.权利要求1的化合物，其中Cy是 其中A和A’独立是氢或适合的非氢取代基，取代基的σm值在约-0.3与约0.75之间。
3.权利要求1的化合物，其中Cy是 其中X、X’和X”独立是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，取代基的特征是σm值在约-0.3与约0.75之间，A和A’独立是氢或适合的非氢取代基，取代基的σm值在约-0.3与约0.75之间。
4.权利要求3的化合物，其中X”是氮。
5.权利要求3的化合物，其中X”选自由CNO2、CNH2、CNHCH3和CN(CH3)2组成的组。
6.权利要求3的化合物，其中X’和X”是氮。
7.权利要求3的化合物，其中Cy代表3-吡啶基部分。
8.权利要求1的化合物，选自下组(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑。
9.权利要求1的化合物，选自下组(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-嘧啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-6-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。
10.权利要求1的化合物，选自下组2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-嘧啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷6-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。
11.权利要求1的化合物，其中m是1、2或3。
12.权利要求1的化合物，其中p是0、1或2。
13.权利要求1的化合物，其中q是0或1。
14.权利要求1的化合物，其中j是0或1。
15.权利要求1的化合物，其中B’是烯属的。
16.权利要求1的化合物，其中B’是炔属的。
17.权利要求1的化合物，其中B’是双碳原子桥连种类。
18.权利要求1的化合物，其中j是0；Z’是氢或低级烷基；m是1、2或3；q是0或1；p是1或2；每个E’和E”是氢。
19.权利要求18的化合物，其中m与q之和是3或以下。
20.权利要求1的化合物，其中Cy是未取代的或者在5和/或6位被取代的3-吡啶基、未取代的或者在2位被取代的5-嘧啶基、或未取代的或者分别在4和/或5位和3和/或4位被取代的3-或5-异噁唑基。
21.用于治疗以异常神经递质释放改变为特征的障碍的方法，该方法包含给以有效量的具有由下式代表的结构的化合物 其中Cy代表5或6元芳族环，B’代表亚烷基桥连部分，Q是(CH2)m，Q’是(CH2)p，Q”是(CH2)q，其中m是1、2、3或4，p是0、1、2或3，q是0、1或2，m、p和q的值是这样选择的，以便该结构所示氮杂二环含有6个、或7个、或8个、或9个成员，ZJ代表非氢取代基，j是从0至5的整数，Z’代表氢或低级烷基，该结构中的虚线表示碳-碳单键或碳-碳双键，其条件是只有一条虚线代表碳-碳双键。
22.权利要求21的方法，其中Cy是 其中A和A’独立是氢或适合的非氢取代基，取代基的σm值在约-0.3与约0.75之间。
23.权利要求21的方法，其中Cy是 其中X、X’和X”独立是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，取代基的特征是σm值在约-0.3与约0.75之间，A和A’独立是氢或适合的非氢取代基，取代基的σm值在约-0.3与约0.75之间。
24.权利要求23的方法，其中X”是氮。
25.权利要求23的方法，其中X”选自由CNO2、CNH2、CNHCH3和CN(CH3)2组成的组。
26.权利要求23的方法，其中X’和X”是氮。
27.权利要求23的方法，其中Cy代表3-吡啶基部分。
28.权利要求21的方法，其中该化合物选自下组(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑。
29.权利要求21的方法，其中该化合物选自下组(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-嘧啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-6-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。
30.权利要求21的方法，其中该化合物选自下组2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-嘧啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷6-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。
31.权利要求21的方法，其中m是1、2或3。
32.权利要求21的方法，其中p是0、1或2。
33.权利要求21的方法，其中q是0或1。
34.权利要求21的方法，其中j是0或1。
35.权利要求21的方法，其中B’是烯属的。
36.权利要求21的方法，其中B’是炔属的。
37.权利要求21的方法，其中B’是双碳原子桥连种类。
38.权利要求21的方法，其中j是0；Z’是氢或低级烷基；m是1、2或3；q是0或1；p是1或2；每个E’和E”是氢。
39.权利要求38的方法，其中m与q之和是3或以下。
40.权利要求21的方法，其中Cy是未取代的或者在5和/或6位被取代的3-吡啶基、未取代的或者在2位被取代的5-嘧啶基、或未取代的或者分别在4和/或5位和3和/或4位被取代的3-或5-异噁唑基。
41.药物组合物，包含有效量的具有由下式代表的结构的化合物 其中Cy代表5或6元芳族环，B’代表亚烷基桥连部分，Q是(CH2)m，Q’是(CH2)p，Q”是(CH2)q，其中m是1、2、3或4，p是0、1、2或3，q是0、1或2，m、p和q的值是这样选择的，以便该结构所示氮杂二环含有6个、或7个、或8个、或9个成员，ZJ代表非氢取代基，j是从0至5的整数，Z’代表氢或低级烷基，该结构中的虚线表示碳-碳单键或碳-碳双键，其条件是只有一条虚线代表碳-碳双键。
42.权利要求41的药物组合物，其中Cy是 其中A和A’独立是氢或适合的非氢取代基，取代基的σm值在约-0.3与约0.75之间。
43.权利要求41的药物组合物，其中Cy是 其中X、X’和X”独立是氮、与氧键合的氮或与取代基键合的碳，取代基的特征是σm值在约-0.3与约0.75之间，A和A’独立是氢或适合的非氢取代基，取代基的σm值在约-0.3与约0.75之间。
44.权利要求43的药物组合物，其中X”是氮。
45.权利要求43的药物组合物，其中X”选自由CNO2、CNH2、CNHCH3和CN(CH3)2组成的组。
46.权利要求43的药物组合物，其中X’和X”是氮。
47.权利要求43的药物组合物，其中Cy代表3-吡啶基部分。
48.权利要求41的药物组合物，其中该化合物选自下组(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(7-氮杂二环并[2.2.1]庚-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-6-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(8-氮杂二环并[3.2.1]辛-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)异噁唑(E)-与(Z)-5-(2-(9-氮杂二环并[4.2.1]壬-2-基)乙烯基)-3-甲基异噁唑。
49.权利要求41的药物组合物，其中该化合物选自下组(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(5-嘧啶基)乙烯基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-6-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷(E)-与(Z)-2-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。
50.权利要求41的药物组合物，其中该化合物选自下组2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-乙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丙氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-异丁氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苄氧基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-甲氧甲基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-苯基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-羟基-3-吡啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(5-嘧啶基)乙炔基)-7-氮杂二环并[2.2.1]庚烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷6-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-8-氮杂二环并[3.2.1]辛烷2-(2-(3-吡啶基)乙炔基)-9-氮杂二环并[4.2.1]壬烷。
51.权利要求41的药物组合物，其中m是1、2或3。
52.权利要求41的药物组合物，其中p是0、1或2。
53.权利要求41的药物组合物，其中q是0或1。
54.权利要求41的药物组合物，其中j是0或1。
55.权利要求41的药物组合物，其中B’是烯属的。
66.权利要求41的药物组合物，其中B’是炔属的。
67.权利要求41的药物组合物，其中B’是双碳原子桥连种类。
68.权利要求41的药物组合物，其中j是0；Z’是氢或低级烷基；m是1、2或3；q是0或1；p是1或2；每个E’和E”是氢。
69.权利要求58的药物组合物，其中m与q之和是3或以下。
70.权利要求41的药物组合物，其中Cy是未取代的或者在5和/或6位被取代的3-吡啶基、未取代的或者在2位被取代的5-嘧啶基、或未取代的或者分别在4和/或5位和3和/或4位被取代的3-或5-异噁唑基。
全文摘要
药物组合物混有能够影响烟碱胆碱能受体的化合物。广泛的疾病和障碍、确切为与中枢与自主神经系统机能障碍有关的疾病和障碍都可以用混有这类化合物的药物组合物治疗，其中芳族环通过烯属或炔属单元与氮杂二环部分桥连。
文档编号A61K31/506GK1447811SQ01813738
公开日2003年10月8日 申请日期2001年7月13日 优先权日2000年8月4日
发明者B·S·巴蒂, T·J·克拉克 申请人:塔加西普特公司
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