含有西酞普兰的药物组合物的制作方法
专利名称：含有西酞普兰的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有西酞普兰，即1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并-呋喃腈的新的药物组合物。
背景技术：
西酞普兰是一种已知的抗抑郁药，有如下结构 它是一种选择性的、中枢活性血清素(5-羟色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因而具有抗抑郁活性。
西酞普兰首先是在DE2657013，相当于US4136193中被披露的。该专利文献描述了用于制备西酞普兰的概括性的方法。所得的西酞普兰分别是以草酸盐、氢溴酸盐及盐酸盐的晶体形式分离的。此外，西酞普兰碱是以油形式得到的(沸点175C/0.03mmHg)。该文献还概括描述了含有西酞普兰盐片剂的制备。西酞普兰分别是以其氢溴酸盐和盐酸盐形式市售。
西酞普兰碱的晶体的制备在共同申请未决的DK200000402中披露。该专利申请描述了西酞普兰碱的晶体的制备，以及西酞普兰碱作为中间体将西酞普兰氢溴酸盐粗品纯化成西酞普兰氢溴酸盐纯品中的用途。该文献还概括描述了含有西酞普兰碱的片剂的制备。
西酞普兰是通过西酞普兰氢溴酸盐、乳糖和其它赋形剂制粒压片成片剂在许多国家市售的。
众所周知，片剂的制备是需要所有的干燥组分具有较好的流动性。若活性组分具有良好的流动性，可以通过直接压片法制备片剂。然而，在许多情况下，活性物质的颗粒粒径太小，活性物粘合在一起，流动性很差。
而且，在制备片剂过程中，小粒径的活性物质与较大的赋形剂混和，常常出现混和不均匀现象。
颗粒太小及流动性差的问题按常规可以通过加大活性物质的粒径来解决，通常是采用将活性物质单独或与填充剂和/或常规制片剂的物质混和制粒的办法。
一种制粒的方法被称为“湿法”制粒。使用这种方法，是将干燥的固体物质(活性物质、填充剂、粘合剂等)混和，用水或另外的润湿试剂(如醇)润湿，可得到湿的固态的团块或颗粒。直到获得理想的均一粒径的颗粒，所得颗粒进行干燥。
另一种“湿法”制粒是“熔融”制粒法，也可以叫作“热塑”制粒，是将一种低熔点的固体用作制粒试剂。最初，干燥的固体混和，加热直至粘合剂熔化。粘合剂熔化并分布在颗粒表面，这些颗粒相互粘合便得到所需的颗粒。粘合剂冷却固化形成干燥的颗粒产品。
像熔融法制粒的混法制粒需要较为复杂和昂贵的设备，操作技术要求也较高。
用常规方法得到的西酞普兰氢溴酸盐粒径非常小，大约在2-20μm，其流动性非常差。因此，为在制备片剂的时候获得适当的西酞普兰剂量，有必要制备较大粒径的西酞普兰颗粒，以改善其流动性。
市售的西酞普兰片剂是通过西酞普兰氢溴酸盐与多种赋形剂混和制粒而得到的。
考虑到直接压片法相对于制粒法压片法既简单又便宜，因此希望发明一种西酞普兰氢溴酸盐的直接压片法。
通过大量的实验室研究，阻碍直接压片法制备西酞普兰片剂的困难已经得到解决。
已经发现大颗粒，也就是粒径可与填充剂的粒径相比，可以通过新的、具有创造性的制备过程获得，并且这些可以用于片剂的直接压片法的制备。精确剂量的胶囊剂也可以使用所述大颗粒。
令人惊奇地是，还发现，可以通过将比填充剂粒径小得多的西酞普兰氢溴酸盐直接压片，得到含量差异非常小的西酞普兰片剂。尽管西酞普兰的粒径很小，精确剂量的胶囊剂也可以得到。
发明目的本发明的目的是提供一种新的含有适当粒径的西酞普兰的药物单元剂型，所述单元剂型可以通过直接压制而得到。
本发明的第二个目的是提供含有西酞普兰的胶囊剂。
本发明的第三个目的是提供适宜直接压制西酞普兰可药用盐的大晶体。
本发明的第四个目的是提供制备西酞普兰可药用盐的大晶体的方法。
发明概述本发明特别包括以下单独的方案或它们的组合一种固体单元剂型，包含通过将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂直接压制而得的西酞普兰，或是将上述混和物装填入硬质胶囊中。
适合用于固体单元剂型的平均粒径至少40μm的西酞普兰可药用盐的晶体。
制备具有至少40μm平均粒径，并可用于固体单元剂型的西酞普兰可药用盐晶体的方法，该方法是将溶于适当溶剂的西酞普兰可药用盐的溶液系统首先从第一温度冷却到第二温度，然后加入所述西酞普兰盐的晶种，在第二温度下放置一段时间，控制冷却到第三温度析出晶体，用常规固/液分离技术分离。
西酞普兰、填充剂和其它可药用赋形剂直接压制成片剂有很大的优点，可省去制粒和干燥的步骤。而且，由于省去了制粒步骤，也不再需要加入粘合剂了。
在这里，“直接压制”意思是固体单元剂型的制备是通过将活性成分与赋形剂简单混和后压制而得的，不需要将活性成分制成中间颗粒以形成大颗粒，改善其流动性。
在这里，“粘合剂”是指在湿法或熔融制粒中应用，在颗粒产品中作粘合作用的试剂。
在这里，“颗粒的分布”是指用Sympatec Helos设备在1巴分散压力下由激光衍射来决定相当球直径的分布。“平均粒径”相应的是指所说颗粒的分布的平均值。
在这里，“回流温度”是指溶剂或溶剂系统在常压下回流或沸腾时的温度。
在本发明的一个具体实施方案中，涉及将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂的混和物直接压片所得的片剂。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂的混和物填充至硬质胶囊中的胶囊剂。
在一个具体实施方案中，本发明涉及包含平均粒径小于20μm的西酞普兰晶体形式的固体单元剂型。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及包含平均粒径至少40μm，优选在40-200μm，更优选是在45-150μm，最优选是在50-100μm的晶体形式的固体单元剂型。
流动性，分隔及分层，以及西酞普兰晶体对直接压制法的适宜性，除了取决于粒径大小，还取决于颗粒的分布。
优选的是，本发明的固体单元剂型不含有粘合剂。
本发明的固体单元剂型，可以含有2-60％重量百分比的以西酞普兰碱计算的活性成分，优选是10-40％w/w，更优选是15-25％w/w。适当的是，本发明的固体单元剂型包含20％w/w的以西酞普兰碱计算的活性成分。
特别地，本发明涉及固体单元剂型，其中活性成分是西酞普兰氢溴酸盐或西酞普兰盐酸盐。优选地是，包含在本发明的固体单元剂型中的活性成分是西酞普兰氢溴酸盐。
本发明的固体单元剂型可含有填充剂，选自乳糖，或其它糖，如山梨糖醇，甘露糖醇，葡萄糖和蔗糖，磷酸钙(二元的，三元的，含水和不含水的)，淀粉，改性淀粉，微晶纤维素，硫酸钙，和/或碳酸钙。在优选的实施例中，本发明的固体单元剂型不含有乳糖。
适宜的是，填充剂是微晶纤维素，如Penwest Pharmaceuticals制造的ProSolv SMCC90，或FMC Corporation的Avicel PH200。
除了活性成分和填充剂外，药用固体单元剂型可以含有多种其它常规的赋形剂，如崩解剂和任选的少量的润滑剂，着色剂及甜味剂。
本发明所用的润滑剂可以是一种或多种下述硬脂酸金属盐(镁、钙、钠)，硬脂酸，蜡，氢化植物油，滑石粉和胶质二氧化硅。
合适的润滑剂是硬脂酸镁或硬脂酸钙。
崩解剂包括有羟乙酸淀粉钠，croscarmellose，交联聚乙烯吡咯酮，低取代羟丙基纤维素，改性玉米淀粉，预胶化淀粉和天然淀粉。
本发明的药用固体单元剂型可以用常规方法使用具有加压进料性能的压片机制备。
本发明的胶囊剂可以用常规方法使用适合粉末装填的胶囊装填机装填。
在本发明的一个具体实施方案中，药用的西酞普兰可药用盐的晶体具有平均粒径40-200μm，优选是在45-150μm，更优选是50-120μm。
在一个本发明的优选实施方案中，晶体是西酞普兰氢溴酸盐或西酞普兰盐酸盐，优选是西酞普兰氢溴酸盐。
在本发明的另一个具体实施方案中，平均粒径至少40μm并且适用于固体单元剂型的西酞普兰可药用盐晶体从在适当的溶剂系统中的西酞普兰可药用盐溶液中析出。上述溶剂系统可包括一种或多种醇及任选的水，优选溶剂系统是甲醇和水的混和物，其中甲醇和水的重量比为5∶1至50∶1，更优选是10∶1至30∶1，最优选是15∶1至25∶1。上述西酞普兰可药用盐优选在50℃至溶剂系统回流温度下溶解于所述溶剂系统，优选在60℃至回流温度，更优选是在64℃至回流温度。西酞普兰可药用盐与所用溶剂的量按照溶剂和溶质重量比优选为0.5∶1至5∶1，更优选是0.7∶1至2∶1，最优选是0.9∶1至1.5∶1确定。西酞普兰可药用盐的溶液降温至析出结晶的温度，其是在20-40℃范围内，优选是25-35℃范围内，西酞普兰晶体在这一温度下析出，并在这一温度下保持其生长，时间为30分钟到7天，优选是1小时到4天，更优选12-36小时。在这一放置时间后，控制逐渐降温至结晶要从母液中分离的温度，上述所控制的逐渐降温进程是在5分钟到6小时时间范围内逐步降温，优选是在15分钟到4小时，更优选是30分钟到2小时。西酞普兰可药用盐晶体从母液中分离出的温度优选是在0-20℃范围内，更优选是5-15℃范围内，分离是按常规分离技术，如过滤进行的。
在本发明的一个具体实施方案中的西酞普兰可药用盐小晶体的制备是按照US4136193所描述的方法制备的。
在本发明的一个具体实施方案中的西酞普兰碱晶体的制备是按照NL专利No.1016435中所描述的方法制备的。
以下将通过实施例来说明本发明。然而，这些实施例仅仅是说明本发明，并不对本发明起任何限定作用。
实施例1西酞普兰氢溴酸盐结晶成大晶体西酞普兰氢溴酸盐(200g)在69℃下溶解于甲醇(200g)和水(20g)的混和溶剂中。该溶液冷却至30℃，用西酞普兰氢溴酸盐晶体作晶种，在30℃下放置24小时，而后在1小时内降温至10℃。所得结晶过滤分离，用冷的甲醇洗涤，干燥。所得晶体的粒径大小分布情况见表1。
实施例2西酞普兰氢溴酸盐结晶成大晶体西酞普兰氢溴酸盐(12.0kg)在回流状态下溶解于甲醇(12.5kg)和水(1.2kg)的混和溶剂中。该溶液冷却至30℃，用西酞普兰氢溴酸盐晶体(27g)作晶种，在30℃下放置16小时，而后在1小时内降温至10℃。所得结晶过滤分离，用冷的(10℃)甲醇(3.5kg)洗涤，干燥。所得晶体的粒径大小分布情况见表1。
实施例3西酞普兰氢溴酸盐结晶成小晶体西酞普兰氢溴酸盐(200kg)在56℃下溶解于甲醇(170L)和丙酮(680L)的混和溶剂中。该溶液冷却至15℃，用西酞普兰氢溴酸盐晶体(50g)作晶种，在60分钟内逐渐将己烷(1600L)加入，所得悬浮液在中速搅拌下保持并放冷8小时。结晶过滤分离，首先用冷的(10℃)丙酮(50L)和己烷混和液洗涤，然后用冷的(10℃)己烷(220L)洗涤，干燥。所得晶体的粒径大小分布情况见表1。
实施例4西酞普兰游离碱的结晶西酞普兰氢溴酸盐(101g)悬浮于水(500ml)和甲苯(500ml)的混和溶剂中。加入NaOH(60ml，5N(aq))，混和液(PH＞10)搅拌15分钟，分层。有机相水洗(2×100ml)，用过滤垫过滤。减压挥发除溶剂，得到油状的化合物。加入正庚烷(400ml)，混和物加热至70℃。冷却得到结晶。过滤得到西酞普兰碱的白色结晶，在环境温度下真空干燥过夜。
表1西酞普兰氢溴酸盐结晶和ProSolv SCMC90的粒径大小分布情况(Sympatec Helos)
实施例5西酞普兰氢溴酸盐小晶体的直接压片法制备片剂片剂组成西酞普兰，HBr5800g(20％w/w)ProSolv SMCC9023055g(79.5％w/w)硬脂酸镁145g(0.5％w/w)得自实施例3的西酞普兰氢溴酸盐晶体与ProSolv SMCC90在100升Bohle PTM 200混和器内在7rpm转速下混和10分钟。加入硬脂酸镁，继续混和3分钟。
所得25kg混和物在30 station Fette P 1200/IC压片机上，使用长方形，凸状5，5×8mm冲头进行压片(125,000片/小时)。片芯重量设定125mg。设计产量大约为200,000片。压片过程进行直至混和物水平超出了加压进料器，也就是说，压片过程尽可能的长，直到确定混和物达到了产生分离趋势的量。
片剂性能参数抗压强度70N崩解时间30秒脆性NA重量差异0.84％的相对标准偏差(测量量20片)粘冲情况未观察到压片过程中组合物西酞普兰内容物为测量分离趋势，在整个压片过程中随时取样检验。由于活性成分西酞普兰氢溴酸盐与填充剂ProSolv SMCC90之间存在粒径大小的显著差异，如表1所示，故在物料从混和器转移至压片进料器时或是在压片过程中物料留存在进料器时粒径不等的组分可能会有分离情况发生，即分离混和。
在压片过程抽样检验有规律地进行50次，相当于每4000片抽样检验一次。每一次样品检验抽出两片。
片剂的含量测定用的是标准的水性溶液的UV吸收法，总数为100片进行分析。西酞普兰内容物的相对标准偏差为1.6％。
片剂的强度变化非常小，这是由于相对于填充剂而言，西酞普兰氢溴酸盐的粒径较小。
对这样令人惊奇的有利结果的一个可能的解释为粒径小的西酞普兰结晶与较大的填充剂的分离趋势被小晶体较差的流动性所平衡了。
实施例6大的西酞普兰氢溴酸盐结晶直接压片法制备片剂片剂组成西酞普兰，HBr(20％w/w)ProSolv SMCC90(79.5％w/w)硬脂酸镁(0.5％w/w)得自实施例2的西酞普兰氢溴酸盐结晶与ProSolv SMCC90混和。随即加入硬脂酸镁继续混和。
制备设计为125mg片重的片剂。
片剂具有令人满意的工艺性能。
实施例7西酞普兰结晶直接压片法制备片剂片剂组成西酞普兰碱(16％w/w)ProSolv SMCC90(83.3％w/w)硬脂酸镁(0.7％w/w)得自实施例4的西酞普兰碱结晶过0.3mm的筛，而后与ProSolvSMCC90在Turbula混和器中混和3分钟。随即加入硬脂酸镁再继续混和30秒。
使用单冲头Korsch EK0压片机压片。
片剂性能参数片强度，mg20理论片重，mg125直径，mm7形状包膜，特定的抗压强度61.6N崩解时间，min＜1脆度0.1％平均片重125.4重量差异0.22％相对标准偏差所得片剂具有令人满意的工艺性能。
权利要求
1.含有西酞普兰的固体单元剂型，其特征在于是通过将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂直接压制而得，或是将上述混和物装填入硬质胶囊中。
2.如权利要求1所述的固体单元剂型，其特征在于它是通过将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂直接压片而成的片剂。
3.如权利要求1所述的固体单元剂型，其特征在于它是通过将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂的混和物装填入硬质胶囊中而成。
4.如权利要求1-3所述的固体单元剂型，其特征在于不包含粘合剂。
5.如权利要求1-4所述的固体单元剂型，其特征在于含有2-60％重量百分比的以西酞普兰碱计算的活性成分，优选是10-40％w/w，更优选是15-25％w/w。
6.如权利要求1-5所述的固体单元剂型，其特征在于含有填充剂，选自乳糖，糖，优选山梨糖醇，甘露糖醇，葡萄糖和/或蔗糖，磷酸钙，优选二元的，三元的，含水和/或不含水的，淀粉，改性淀粉，微晶纤维素，硫酸钙，和/或碳酸钙。
7.如权利要求6所述的固体单元剂型，其特征在于所述填充剂是微晶纤维素，如ProSolv SMCC90或Avicel PH 200。
8.如权利要求1-7所述的固体单元剂型，其特征在于含有润滑剂，选自硬脂酸盐(镁、钙、钠)，硬脂酸，蜡，氢化植物油，滑石粉及胶质二氧化硅。
9.如权利要求8所述的固体单元剂型，其特征在于所述润滑剂是硬脂酸镁或硬脂酸钙。
10.如权利要求1-9所述的固体单元剂型，其特征在于它是基本上不含乳糖的。
11.如权利要求1-10所述的固体单元剂型，其特征在于活性成分是西酞普兰碱。
12.如权利要求1-10所述的固体单元剂型，其特征在于活性成分是西酞普兰的氢溴酸盐或盐酸盐。
13.如权利要求12所述的固体单元剂型，其特征在于活性成分是西酞普兰的氢溴酸盐。
14.如权利要求12-13所述的固体单元剂型，其特征在于活性成分是晶体形式，其平均粒径小于20μm。
15.如权利要求12-13所述的固体单元剂型，其特征在于活性成分是晶体形式，其平均粒径至少40μm，优选在40-200μm，更优选是在45-150μm，最优选是在50-100μm。
16.西酞普兰的可药用盐的晶体，其特征在于其晶体的平均粒径至少40μm。
17.如权利要求16所述的晶体，其特征在于所述晶体是西酞普兰的氢溴酸盐或盐酸盐。
18.如权利要求17所述的晶体，其特征在于所述晶体是西酞普兰的氢溴酸盐。
19.如权利要求16-18所述的晶体，其特征在于所述晶体平均粒径在40-200μm，优选是在45-150μm，更优选是在50-120μm。
20.制备具有至少40μm平均粒径的西酞普兰可药用盐晶体的方法，其特征在于溶于适当溶剂的西酞普兰可药用盐的溶液系统首先从第一温度冷却到第二温度，然后加入所述西酞普兰盐的晶种，在第二温度下维持一段时间，控制冷却到第三温度析出晶体，用常规固/液分离技术分离。
21.如权利要求20所述方法，其特征在于所述晶体平均粒径在40-200μm，优选是在45-150μm，更优选是在50-100μm。
22.如权利要求20-21所述方法，其特征在于所述溶解的物质是西酞普兰氢溴酸盐或盐酸盐。
23.如权利要求22所述方法，其特征在于所述溶解的物质是西酞普兰氢溴酸盐。
24.如权利要求20-23所述方法，其特征在于所述溶剂系统包含一种或多种醇及任选水。
25.如权利要求24所述方法，其特征在于溶剂系统是甲醇和水的混和溶剂。
26.如权利要求25所述方法，其特征在于甲醇和水的重量比为5∶1至50∶1，优选是10∶1至30∶1，更优选是15∶1至25∶1。
27.如权利要求20-26所述方法，其特征在于溶剂和溶质重量比为0.5∶1至5∶1，优选是0.7∶1至2∶1，更优选是0.9∶1至1.5∶1。
28.如权利要求20-27所述方法，其特征在于所述第一温度是在50℃至溶剂系统回流温度，优选在60℃至回流温度，更优选是在64℃至回流温度。
29.如权利要求20-28所述方法，其特征在于所述第二温度在20-40℃范围内，优选是25-35℃范围内。
30.如权利要求20-29所述方法，其特征在于所述放置时间在30分钟到7天，优选是1小时到4天，更优选12-36小时。
31.如权利要求20-30所述方法，其特征在于所述第三温度在0-20℃范围内，优选是5-15℃范围内。
32.如权利要求20-31所述方法，其特征在于所述控制降温是在5分钟到6小时时间范围内逐步降温，优选是在15分钟到4小时，更优选是30分钟到2小时。
33.如权利要求20-32所述方法，其特征在于所述将西酞普兰可药用盐的晶体从母液中分离的方法是过滤。
全文摘要
一种含有西酞普兰的固体单元剂型，其是通过将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂直接压制而得，或是将上述混和物装填入硬质胶囊中。本发明还涉及西酞普兰的可药用盐的大晶体以及制备上述大晶体的方法。
文档编号A61P25/14GK1446089SQ01813752
公开日2003年10月1日 申请日期2001年7月30日 优先权日2000年8月10日
发明者K·利尔耶格伦, P·霍尔姆, O·尼尔森, S·瓦格纳 申请人:H·隆德贝克有限公司
技术领域：
本发明涉及一种含有西酞普兰，即1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并-呋喃腈的新的药物组合物。
背景技术：
西酞普兰是一种已知的抗抑郁药，有如下结构 它是一种选择性的、中枢活性血清素(5-羟色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因而具有抗抑郁活性。
西酞普兰首先是在DE2657013，相当于US4136193中被披露的。该专利文献描述了用于制备西酞普兰的概括性的方法。所得的西酞普兰分别是以草酸盐、氢溴酸盐及盐酸盐的晶体形式分离的。此外，西酞普兰碱是以油形式得到的(沸点175C/0.03mmHg)。该文献还概括描述了含有西酞普兰盐片剂的制备。西酞普兰分别是以其氢溴酸盐和盐酸盐形式市售。
西酞普兰碱的晶体的制备在共同申请未决的DK200000402中披露。该专利申请描述了西酞普兰碱的晶体的制备，以及西酞普兰碱作为中间体将西酞普兰氢溴酸盐粗品纯化成西酞普兰氢溴酸盐纯品中的用途。该文献还概括描述了含有西酞普兰碱的片剂的制备。
西酞普兰是通过西酞普兰氢溴酸盐、乳糖和其它赋形剂制粒压片成片剂在许多国家市售的。
众所周知，片剂的制备是需要所有的干燥组分具有较好的流动性。若活性组分具有良好的流动性，可以通过直接压片法制备片剂。然而，在许多情况下，活性物质的颗粒粒径太小，活性物粘合在一起，流动性很差。
而且，在制备片剂过程中，小粒径的活性物质与较大的赋形剂混和，常常出现混和不均匀现象。
颗粒太小及流动性差的问题按常规可以通过加大活性物质的粒径来解决，通常是采用将活性物质单独或与填充剂和/或常规制片剂的物质混和制粒的办法。
一种制粒的方法被称为“湿法”制粒。使用这种方法，是将干燥的固体物质(活性物质、填充剂、粘合剂等)混和，用水或另外的润湿试剂(如醇)润湿，可得到湿的固态的团块或颗粒。直到获得理想的均一粒径的颗粒，所得颗粒进行干燥。
另一种“湿法”制粒是“熔融”制粒法，也可以叫作“热塑”制粒，是将一种低熔点的固体用作制粒试剂。最初，干燥的固体混和，加热直至粘合剂熔化。粘合剂熔化并分布在颗粒表面，这些颗粒相互粘合便得到所需的颗粒。粘合剂冷却固化形成干燥的颗粒产品。
像熔融法制粒的混法制粒需要较为复杂和昂贵的设备，操作技术要求也较高。
用常规方法得到的西酞普兰氢溴酸盐粒径非常小，大约在2-20μm，其流动性非常差。因此，为在制备片剂的时候获得适当的西酞普兰剂量，有必要制备较大粒径的西酞普兰颗粒，以改善其流动性。
市售的西酞普兰片剂是通过西酞普兰氢溴酸盐与多种赋形剂混和制粒而得到的。
考虑到直接压片法相对于制粒法压片法既简单又便宜，因此希望发明一种西酞普兰氢溴酸盐的直接压片法。
通过大量的实验室研究，阻碍直接压片法制备西酞普兰片剂的困难已经得到解决。
已经发现大颗粒，也就是粒径可与填充剂的粒径相比，可以通过新的、具有创造性的制备过程获得，并且这些可以用于片剂的直接压片法的制备。精确剂量的胶囊剂也可以使用所述大颗粒。
令人惊奇地是，还发现，可以通过将比填充剂粒径小得多的西酞普兰氢溴酸盐直接压片，得到含量差异非常小的西酞普兰片剂。尽管西酞普兰的粒径很小，精确剂量的胶囊剂也可以得到。
发明目的本发明的目的是提供一种新的含有适当粒径的西酞普兰的药物单元剂型，所述单元剂型可以通过直接压制而得到。
本发明的第二个目的是提供含有西酞普兰的胶囊剂。
本发明的第三个目的是提供适宜直接压制西酞普兰可药用盐的大晶体。
本发明的第四个目的是提供制备西酞普兰可药用盐的大晶体的方法。
发明概述本发明特别包括以下单独的方案或它们的组合一种固体单元剂型，包含通过将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂直接压制而得的西酞普兰，或是将上述混和物装填入硬质胶囊中。
适合用于固体单元剂型的平均粒径至少40μm的西酞普兰可药用盐的晶体。
制备具有至少40μm平均粒径，并可用于固体单元剂型的西酞普兰可药用盐晶体的方法，该方法是将溶于适当溶剂的西酞普兰可药用盐的溶液系统首先从第一温度冷却到第二温度，然后加入所述西酞普兰盐的晶种，在第二温度下放置一段时间，控制冷却到第三温度析出晶体，用常规固/液分离技术分离。
西酞普兰、填充剂和其它可药用赋形剂直接压制成片剂有很大的优点，可省去制粒和干燥的步骤。而且，由于省去了制粒步骤，也不再需要加入粘合剂了。
在这里，“直接压制”意思是固体单元剂型的制备是通过将活性成分与赋形剂简单混和后压制而得的，不需要将活性成分制成中间颗粒以形成大颗粒，改善其流动性。
在这里，“粘合剂”是指在湿法或熔融制粒中应用，在颗粒产品中作粘合作用的试剂。
在这里，“颗粒的分布”是指用Sympatec Helos设备在1巴分散压力下由激光衍射来决定相当球直径的分布。“平均粒径”相应的是指所说颗粒的分布的平均值。
在这里，“回流温度”是指溶剂或溶剂系统在常压下回流或沸腾时的温度。
在本发明的一个具体实施方案中，涉及将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂的混和物直接压片所得的片剂。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂的混和物填充至硬质胶囊中的胶囊剂。
在一个具体实施方案中，本发明涉及包含平均粒径小于20μm的西酞普兰晶体形式的固体单元剂型。
在另一个具体实施方案中，本发明涉及包含平均粒径至少40μm，优选在40-200μm，更优选是在45-150μm，最优选是在50-100μm的晶体形式的固体单元剂型。
流动性，分隔及分层，以及西酞普兰晶体对直接压制法的适宜性，除了取决于粒径大小，还取决于颗粒的分布。
优选的是，本发明的固体单元剂型不含有粘合剂。
本发明的固体单元剂型，可以含有2-60％重量百分比的以西酞普兰碱计算的活性成分，优选是10-40％w/w，更优选是15-25％w/w。适当的是，本发明的固体单元剂型包含20％w/w的以西酞普兰碱计算的活性成分。
特别地，本发明涉及固体单元剂型，其中活性成分是西酞普兰氢溴酸盐或西酞普兰盐酸盐。优选地是，包含在本发明的固体单元剂型中的活性成分是西酞普兰氢溴酸盐。
本发明的固体单元剂型可含有填充剂，选自乳糖，或其它糖，如山梨糖醇，甘露糖醇，葡萄糖和蔗糖，磷酸钙(二元的，三元的，含水和不含水的)，淀粉，改性淀粉，微晶纤维素，硫酸钙，和/或碳酸钙。在优选的实施例中，本发明的固体单元剂型不含有乳糖。
适宜的是，填充剂是微晶纤维素，如Penwest Pharmaceuticals制造的ProSolv SMCC90，或FMC Corporation的Avicel PH200。
除了活性成分和填充剂外，药用固体单元剂型可以含有多种其它常规的赋形剂，如崩解剂和任选的少量的润滑剂，着色剂及甜味剂。
本发明所用的润滑剂可以是一种或多种下述硬脂酸金属盐(镁、钙、钠)，硬脂酸，蜡，氢化植物油，滑石粉和胶质二氧化硅。
合适的润滑剂是硬脂酸镁或硬脂酸钙。
崩解剂包括有羟乙酸淀粉钠，croscarmellose，交联聚乙烯吡咯酮，低取代羟丙基纤维素，改性玉米淀粉，预胶化淀粉和天然淀粉。
本发明的药用固体单元剂型可以用常规方法使用具有加压进料性能的压片机制备。
本发明的胶囊剂可以用常规方法使用适合粉末装填的胶囊装填机装填。
在本发明的一个具体实施方案中，药用的西酞普兰可药用盐的晶体具有平均粒径40-200μm，优选是在45-150μm，更优选是50-120μm。
在一个本发明的优选实施方案中，晶体是西酞普兰氢溴酸盐或西酞普兰盐酸盐，优选是西酞普兰氢溴酸盐。
在本发明的另一个具体实施方案中，平均粒径至少40μm并且适用于固体单元剂型的西酞普兰可药用盐晶体从在适当的溶剂系统中的西酞普兰可药用盐溶液中析出。上述溶剂系统可包括一种或多种醇及任选的水，优选溶剂系统是甲醇和水的混和物，其中甲醇和水的重量比为5∶1至50∶1，更优选是10∶1至30∶1，最优选是15∶1至25∶1。上述西酞普兰可药用盐优选在50℃至溶剂系统回流温度下溶解于所述溶剂系统，优选在60℃至回流温度，更优选是在64℃至回流温度。西酞普兰可药用盐与所用溶剂的量按照溶剂和溶质重量比优选为0.5∶1至5∶1，更优选是0.7∶1至2∶1，最优选是0.9∶1至1.5∶1确定。西酞普兰可药用盐的溶液降温至析出结晶的温度，其是在20-40℃范围内，优选是25-35℃范围内，西酞普兰晶体在这一温度下析出，并在这一温度下保持其生长，时间为30分钟到7天，优选是1小时到4天，更优选12-36小时。在这一放置时间后，控制逐渐降温至结晶要从母液中分离的温度，上述所控制的逐渐降温进程是在5分钟到6小时时间范围内逐步降温，优选是在15分钟到4小时，更优选是30分钟到2小时。西酞普兰可药用盐晶体从母液中分离出的温度优选是在0-20℃范围内，更优选是5-15℃范围内，分离是按常规分离技术，如过滤进行的。
在本发明的一个具体实施方案中的西酞普兰可药用盐小晶体的制备是按照US4136193所描述的方法制备的。
在本发明的一个具体实施方案中的西酞普兰碱晶体的制备是按照NL专利No.1016435中所描述的方法制备的。
以下将通过实施例来说明本发明。然而，这些实施例仅仅是说明本发明，并不对本发明起任何限定作用。
实施例1西酞普兰氢溴酸盐结晶成大晶体西酞普兰氢溴酸盐(200g)在69℃下溶解于甲醇(200g)和水(20g)的混和溶剂中。该溶液冷却至30℃，用西酞普兰氢溴酸盐晶体作晶种，在30℃下放置24小时，而后在1小时内降温至10℃。所得结晶过滤分离，用冷的甲醇洗涤，干燥。所得晶体的粒径大小分布情况见表1。
实施例2西酞普兰氢溴酸盐结晶成大晶体西酞普兰氢溴酸盐(12.0kg)在回流状态下溶解于甲醇(12.5kg)和水(1.2kg)的混和溶剂中。该溶液冷却至30℃，用西酞普兰氢溴酸盐晶体(27g)作晶种，在30℃下放置16小时，而后在1小时内降温至10℃。所得结晶过滤分离，用冷的(10℃)甲醇(3.5kg)洗涤，干燥。所得晶体的粒径大小分布情况见表1。
实施例3西酞普兰氢溴酸盐结晶成小晶体西酞普兰氢溴酸盐(200kg)在56℃下溶解于甲醇(170L)和丙酮(680L)的混和溶剂中。该溶液冷却至15℃，用西酞普兰氢溴酸盐晶体(50g)作晶种，在60分钟内逐渐将己烷(1600L)加入，所得悬浮液在中速搅拌下保持并放冷8小时。结晶过滤分离，首先用冷的(10℃)丙酮(50L)和己烷混和液洗涤，然后用冷的(10℃)己烷(220L)洗涤，干燥。所得晶体的粒径大小分布情况见表1。
实施例4西酞普兰游离碱的结晶西酞普兰氢溴酸盐(101g)悬浮于水(500ml)和甲苯(500ml)的混和溶剂中。加入NaOH(60ml，5N(aq))，混和液(PH＞10)搅拌15分钟，分层。有机相水洗(2×100ml)，用过滤垫过滤。减压挥发除溶剂，得到油状的化合物。加入正庚烷(400ml)，混和物加热至70℃。冷却得到结晶。过滤得到西酞普兰碱的白色结晶，在环境温度下真空干燥过夜。
表1西酞普兰氢溴酸盐结晶和ProSolv SCMC90的粒径大小分布情况(Sympatec Helos)
实施例5西酞普兰氢溴酸盐小晶体的直接压片法制备片剂片剂组成西酞普兰，HBr5800g(20％w/w)ProSolv SMCC9023055g(79.5％w/w)硬脂酸镁145g(0.5％w/w)得自实施例3的西酞普兰氢溴酸盐晶体与ProSolv SMCC90在100升Bohle PTM 200混和器内在7rpm转速下混和10分钟。加入硬脂酸镁，继续混和3分钟。
所得25kg混和物在30 station Fette P 1200/IC压片机上，使用长方形，凸状5，5×8mm冲头进行压片(125,000片/小时)。片芯重量设定125mg。设计产量大约为200,000片。压片过程进行直至混和物水平超出了加压进料器，也就是说，压片过程尽可能的长，直到确定混和物达到了产生分离趋势的量。
片剂性能参数抗压强度70N崩解时间30秒脆性NA重量差异0.84％的相对标准偏差(测量量20片)粘冲情况未观察到压片过程中组合物西酞普兰内容物为测量分离趋势，在整个压片过程中随时取样检验。由于活性成分西酞普兰氢溴酸盐与填充剂ProSolv SMCC90之间存在粒径大小的显著差异，如表1所示，故在物料从混和器转移至压片进料器时或是在压片过程中物料留存在进料器时粒径不等的组分可能会有分离情况发生，即分离混和。
在压片过程抽样检验有规律地进行50次，相当于每4000片抽样检验一次。每一次样品检验抽出两片。
片剂的含量测定用的是标准的水性溶液的UV吸收法，总数为100片进行分析。西酞普兰内容物的相对标准偏差为1.6％。
片剂的强度变化非常小，这是由于相对于填充剂而言，西酞普兰氢溴酸盐的粒径较小。
对这样令人惊奇的有利结果的一个可能的解释为粒径小的西酞普兰结晶与较大的填充剂的分离趋势被小晶体较差的流动性所平衡了。
实施例6大的西酞普兰氢溴酸盐结晶直接压片法制备片剂片剂组成西酞普兰，HBr(20％w/w)ProSolv SMCC90(79.5％w/w)硬脂酸镁(0.5％w/w)得自实施例2的西酞普兰氢溴酸盐结晶与ProSolv SMCC90混和。随即加入硬脂酸镁继续混和。
制备设计为125mg片重的片剂。
片剂具有令人满意的工艺性能。
实施例7西酞普兰结晶直接压片法制备片剂片剂组成西酞普兰碱(16％w/w)ProSolv SMCC90(83.3％w/w)硬脂酸镁(0.7％w/w)得自实施例4的西酞普兰碱结晶过0.3mm的筛，而后与ProSolvSMCC90在Turbula混和器中混和3分钟。随即加入硬脂酸镁再继续混和30秒。
使用单冲头Korsch EK0压片机压片。
片剂性能参数片强度，mg20理论片重，mg125直径，mm7形状包膜，特定的抗压强度61.6N崩解时间，min＜1脆度0.1％平均片重125.4重量差异0.22％相对标准偏差所得片剂具有令人满意的工艺性能。
权利要求
1.含有西酞普兰的固体单元剂型，其特征在于是通过将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂直接压制而得，或是将上述混和物装填入硬质胶囊中。
2.如权利要求1所述的固体单元剂型，其特征在于它是通过将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂直接压片而成的片剂。
3.如权利要求1所述的固体单元剂型，其特征在于它是通过将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂的混和物装填入硬质胶囊中而成。
4.如权利要求1-3所述的固体单元剂型，其特征在于不包含粘合剂。
5.如权利要求1-4所述的固体单元剂型，其特征在于含有2-60％重量百分比的以西酞普兰碱计算的活性成分，优选是10-40％w/w，更优选是15-25％w/w。
6.如权利要求1-5所述的固体单元剂型，其特征在于含有填充剂，选自乳糖，糖，优选山梨糖醇，甘露糖醇，葡萄糖和/或蔗糖，磷酸钙，优选二元的，三元的，含水和/或不含水的，淀粉，改性淀粉，微晶纤维素，硫酸钙，和/或碳酸钙。
7.如权利要求6所述的固体单元剂型，其特征在于所述填充剂是微晶纤维素，如ProSolv SMCC90或Avicel PH 200。
8.如权利要求1-7所述的固体单元剂型，其特征在于含有润滑剂，选自硬脂酸盐(镁、钙、钠)，硬脂酸，蜡，氢化植物油，滑石粉及胶质二氧化硅。
9.如权利要求8所述的固体单元剂型，其特征在于所述润滑剂是硬脂酸镁或硬脂酸钙。
10.如权利要求1-9所述的固体单元剂型，其特征在于它是基本上不含乳糖的。
11.如权利要求1-10所述的固体单元剂型，其特征在于活性成分是西酞普兰碱。
12.如权利要求1-10所述的固体单元剂型，其特征在于活性成分是西酞普兰的氢溴酸盐或盐酸盐。
13.如权利要求12所述的固体单元剂型，其特征在于活性成分是西酞普兰的氢溴酸盐。
14.如权利要求12-13所述的固体单元剂型，其特征在于活性成分是晶体形式，其平均粒径小于20μm。
15.如权利要求12-13所述的固体单元剂型，其特征在于活性成分是晶体形式，其平均粒径至少40μm，优选在40-200μm，更优选是在45-150μm，最优选是在50-100μm。
16.西酞普兰的可药用盐的晶体，其特征在于其晶体的平均粒径至少40μm。
17.如权利要求16所述的晶体，其特征在于所述晶体是西酞普兰的氢溴酸盐或盐酸盐。
18.如权利要求17所述的晶体，其特征在于所述晶体是西酞普兰的氢溴酸盐。
19.如权利要求16-18所述的晶体，其特征在于所述晶体平均粒径在40-200μm，优选是在45-150μm，更优选是在50-120μm。
20.制备具有至少40μm平均粒径的西酞普兰可药用盐晶体的方法，其特征在于溶于适当溶剂的西酞普兰可药用盐的溶液系统首先从第一温度冷却到第二温度，然后加入所述西酞普兰盐的晶种，在第二温度下维持一段时间，控制冷却到第三温度析出晶体，用常规固/液分离技术分离。
21.如权利要求20所述方法，其特征在于所述晶体平均粒径在40-200μm，优选是在45-150μm，更优选是在50-100μm。
22.如权利要求20-21所述方法，其特征在于所述溶解的物质是西酞普兰氢溴酸盐或盐酸盐。
23.如权利要求22所述方法，其特征在于所述溶解的物质是西酞普兰氢溴酸盐。
24.如权利要求20-23所述方法，其特征在于所述溶剂系统包含一种或多种醇及任选水。
25.如权利要求24所述方法，其特征在于溶剂系统是甲醇和水的混和溶剂。
26.如权利要求25所述方法，其特征在于甲醇和水的重量比为5∶1至50∶1，优选是10∶1至30∶1，更优选是15∶1至25∶1。
27.如权利要求20-26所述方法，其特征在于溶剂和溶质重量比为0.5∶1至5∶1，优选是0.7∶1至2∶1，更优选是0.9∶1至1.5∶1。
28.如权利要求20-27所述方法，其特征在于所述第一温度是在50℃至溶剂系统回流温度，优选在60℃至回流温度，更优选是在64℃至回流温度。
29.如权利要求20-28所述方法，其特征在于所述第二温度在20-40℃范围内，优选是25-35℃范围内。
30.如权利要求20-29所述方法，其特征在于所述放置时间在30分钟到7天，优选是1小时到4天，更优选12-36小时。
31.如权利要求20-30所述方法，其特征在于所述第三温度在0-20℃范围内，优选是5-15℃范围内。
32.如权利要求20-31所述方法，其特征在于所述控制降温是在5分钟到6小时时间范围内逐步降温，优选是在15分钟到4小时，更优选是30分钟到2小时。
33.如权利要求20-32所述方法，其特征在于所述将西酞普兰可药用盐的晶体从母液中分离的方法是过滤。
全文摘要
一种含有西酞普兰的固体单元剂型，其是通过将西酞普兰碱或其可药用盐与可药用赋形剂直接压制而得，或是将上述混和物装填入硬质胶囊中。本发明还涉及西酞普兰的可药用盐的大晶体以及制备上述大晶体的方法。
文档编号A61P25/14GK1446089SQ01813752
公开日2003年10月1日 申请日期2001年7月30日 优先权日2000年8月10日
发明者K·利尔耶格伦, P·霍尔姆, O·尼尔森, S·瓦格纳 申请人:H·隆德贝克有限公司
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