一种坦洛新缓释片剂及其制备方法

专利名称：：一种坦洛新缓释片剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种坦洛新缓释片剂，尤其涉及一种通过制粒前内加，制粒后外加羟丙甲纤维素来制备的坦洛新缓释片剂及其制备方法。
背景技术：
：坦洛新(Tamsulosin，又翻译为坦索罗辛)化学名称为(一)-(R)-5-[2-[[2-(邻-乙氧苯氧基)乙基鹏基两基]-2-甲氧基苯基磺酰胺，为选择性ctl肾上腺素受体阻断剂，用于前列腺增生症引起的排尿障碍(BPH)。本发明中所述的坦洛新包括了坦洛新及其可药用盐。缓释制剂主要有骨架型和jfc库型两种。其中药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，就形成骨架型缓释制剂。骨架型缓释制剂所涉及的释药原理主要为溶出、扩散或溶蚀等中的一种或几种原理的结合。骨架型缓释、控释制剂主要有以下几种(1)亲水性凝胶骨架片；(2)蜡质类骨架片；(3)不溶性骨架片。其中制成亲水凝胶骨架型片剂不需要特殊的制剂设备，而且工艺简单，为大多数缓释制剂厂家所接受。亲水凝胶骨架型缓释片利用遇水或消化液骨架膨胀，形成凝胶屏障的材料制得。其主要骨架材料为羟丙甲纤维素(HPMC)，一般规格在4000mPa.s以上。HPMC遇水形成凝胶，水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度较小的药物，释放速度由凝胶层逐步溶蚀速度所决定。处方中药物含量低时，可以通过调节HPMC在处？中的比例及HPMC的规格来调节释放速度。直接压片缚湿法制粒压片两种方法都可以采用。US20060204570公开了一种制备坦洛新缓释片的方法，首先将盐酸坦洛新溶于有机溶剂中；之后将盐酸坦洛新溶液与羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HydroxypropylmethylcellulosePhthalate，HPMCP)混合制成粘合剂溶液；将粘合剂溶液与羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)和/或二十二酸单甘油酯(glycerydibehenate)混合制粒，制成片剂，可以使盐酸坦洛新在体外以恒定的速率释放。US20070298101公开了一种制备盐酸坦洛新缓释片的方法，该方法首先将盐酸坦洛新均匀分布于脂溶性成分和疏水性成分的基质中，并含有至少一种稀释剂，也可选择其它药用辅料，制成片剂，包肠溶衣，可以达到缓释目的。CN1652760公开了一种干法制粒制备洛新缓释片的方法，此方法将坦洛新活性物质与一种药物上可接受的赋形剂掺合而形成第一掺合物，然后将该第一掺合物与一种或多种另外的赋形剂用一步或多步掺合，形成预压縮掺合物，将所说的预压縮掺合物压制成缓释片。利用亲水凝胶骨架型缓释材料制备坦洛新缓释片时，如采用直接压片，往往由于处方中主药含量过低，导致含量均匀性不好以及释放度的批内及批间重现性不好；如采用湿法制粒，由于制粒过程中湿润剂需要含有一定的水分以保证粘合效果，但水分的存在会引起HPMC等缓释材料凝胶化，导致片剂释放度的批内及批间重现性较差。在实验过程中，我们发现，一般来说，由亲水凝胶骨架型缓释材料制备坦洛新缓释片2小时释放度会偏高(超过40%)，而4小时和8小时的释放度一般满足要求，即4小时释放度为35%~65%，8小时释放度不低于70%。越来越多的制剂厂家采用微丸、双层片或者渗透泵打孔半透膜等新技术来达到缓释的目的。虽然制备缓释片的方法很多，但总的来说缺乏一种简单有效的制备方法，上述的方法往往需要复杂的制剂设备和较长的生产工艺流程。
发明内容_为了解决上述技术问题，本发明人进行了大量k验，发现釆用制粒说明书第3/7页前内加，制粒后外加羟丙甲纤维素的方法可以制备坦洛新缓释片剂。此制备方法操作简单，采用普通片剂的设备即可以生产缓释片剂，不需要增加新的设备，也不需要对生产工艺进行大的变动和调整。此方法制备出来的片剂批内和批间重现性的释放度较好，可以使坦洛新片剂2小时释放度控制在20%40%。本发明的目的在于提供一种坦洛新缓释片剂，其按重量比基于缓释片剂总重的包括以下组分坦洛新0.05%~0.5%羟丙甲纤维素25%85%该缓释片剂由包括下述步骤的方法制得-a)将坦洛新和羟丙甲纤维素总量的一部分混合；b)制粒；、C)向制得的颗粒加入其余部分的羟丙甲纤维素；d)压片，制得所述缓释片剂。优选地，该缓释片剂由包括下述步骤的方法制得a)向坦洛新溶液加入羟丙甲纤维素总量的一部分、混匀；b)制粒；C)向制得的颗粒加入其余部分的羟丙甲纤维素、混匀；d)压片，制得所述缓释片剂。优选地，所述a)步骤中所加入的羟丙甲纤维素重量占羟丙甲纤维素总重量的82%93%。优选地，所述羟丙甲纤维素为METHCEL⑧K系列羟丙甲纤维素，更优选为120目~200目的K100M型羟丙甲纤维素。优选地，所述a)步骤中还加入一种或几种除羟丙甲纤维素以外的药用辅料。优选地，所述药用辅料选自聚维酮K30、滑石粉、硬脂酸镁、喷雾干燥乳糖和微粉硅胶中的一种或多种。优选地，上述a)步骤中坦洛新溶解于重量百分比浓度为70%80%的乙醇溶液中。本发明同时还提供上述坦洛新缓释片剂的制备方法，其包含以下歩骤a)将坦洛新和羟丙甲纤维素总量的一部分混合；b)制粒；C)向制得的颗粒加入其余部分的羟丙甲纤维素；d)压片，制得所述缓释片剂。本发明所制得的坦洛新缓释片剂2小时释放度可有效地控制在40%以内，大大地提高了药物缓释效果。本发明所述的坦洛新缓释片剂的制备中虽然也使用了湿法制粒，但由于HPMC是分二次加入，避免了其凝胶化过程。另外，与现有技术中其他坦洛新缓释片剂的制备方法相比较，本发明所述的坦洛新缓释片剂的制备方法所采用的设备简单，生产工艺简便。具体实施方式以下实施例仅用于对本发明进行举例说明，并无意于限定本发明的范围。以下为采用已有常规技术制备坦洛新缓释片的比较例比较例1处方盐酸坦洛新0.2g羟丙甲纤维素48.5g聚维酮K303.5g滑石粉15.5g硬脂酸镁0.6g采用湿法制粒方法。对所制备的坦洛新缓释片剂取6个样品，检测2小时释放度，结果分别为45.4%、49.1%、45.6%、50.3%、49.2%、47.8%。平均值为48.0%，相对标准偏差(RSD)为5.4%。比较例2处方盐酸坦洛新0.2g羟丙甲纤维素30g喷雾干燥乳糖42g滑石粉2g微粉硅胶0.4g硬脂酸镁0.4g采用直接压片工艺。对所制备的坦洛新缓释片剂取样6次，检测结果分别为39.6%、35.9%、47.5%、36.8%、42.8%、37.5°/。。平均值为40.0%，RSD为11.0%。在上述比较例1中，采用的是湿法制粒方法；在比较例2中，采用的是直接压片法；湿法制粒方法平均释放度超过限度，直接压片法则批内重现性较差。以下为采用本发明的制备方法制备的坦洛新缓释片的实施例实施例1缓释片剂的制备如表1所示，通过固定处方中内加羟丙甲纤维素的用量，逐渐加大外加羟丙甲纤维素的用量，采用湿法制粒压片，观察2小时释放度的变化规律。表1外加不同数量羟丙甲纤维素的处方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>硬脂酸镁0.6g0.6g0.6g0.6g片重M.:3g".9g75.3g79.1g具体操作如下1.按表1中所示，称量各种原料，其中羟丙甲纤维素为METHCELK系列羟丙甲纤维素中的K100M型羟丙甲纤维素，其颗粒度为120目~200目。2.将称取的坦洛新，加80%乙醇溶解，得溶液a备用；3.称取聚维酮K30，加80%乙醇溶解后，加入溶液a中，混匀得溶液b;4.称取表1中所述的内加羟丙甲纤维素和滑石粉，加入槽型混合机，搅拌混匀后，均匀缓慢地加入溶液b，搅拌使润湿均匀，得软材；5.将上述软材加入摇摆制粒机制粒(20目筛网)，所得湿颗粒于6(TC干燥，过20目筛网制粒；6.取上述颗粒、表1中所示的外加羟丙甲纤维素和硬脂酸镁，加入槽型混合机，搅拌混匀得半成品；7.取半成品压片。释放度的测定方法采用《中国药典》二部附录XC溶出度测定法第三法仪器装置，释放介质为盐酸，转速为100转/分钟，取样时点为2小时，4小时，8小时。取样后，过滤，采用经过方法学验证的HPLC法进行测定，2小时释放度应为20%40%，4小时释放度应为35%65%，8小时释放度不得低于70%。释放度的测定表2外加不同数量羟丙甲纤维素的处方2小时溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>处方339.10%39.60%38.60%36.70%38.60%32.60%37.53%7.0%处方435.20%33.90%38.50%35.60%38.70%37.40%36.55%5.3%实施例2本实施例中所取原料和操作与实施例1中基本相同，唯一区别在于本实施例中的使用内加和外加的羟丙甲纤维素均为下表中任一种的羟丙甲纤维素。1234商标90SH-10000090SH-1500090SH-100000SR60SH-10000号型号平均.7Qum70um50um70um粒度生产日本信越化学日本信越化学曰本信越化学工日本信越化学工厂家工业株式会社工业株式会社业株式会社业株式会社(ShinEtsu)(ShinEtsu)(ShinEtsu)(ShinEtsu)利用上述4种羟丙甲纤维素中的任一种制备出的坦洛新缓释片剂的测定结果均为2小时释放度小于40%，4小时释放度为35%~65%，8小时释放度不低于70%。上述结果表明，制粒后再加入7%18%的羟丙甲纤维素，充分混匀后压制成缓释片，其2小时释放度明显优于处方1和比较例1、2中没有外加羟丙甲纤维素的处方。本发明提供的坦洛新缓释片剂的2小时释放度小于40%，达到了坦洛新片剂缓释的要求。而且本发明提供的片剂制备方法所使用的设备与通常湿法制粒设备相同，与现有缓释片的制备相比，节约了生产成本，简化了生产工艺。权利要求1、一种坦洛新缓释片剂，其按重量比包括基于缓释片剂总重的以下组分坦洛新0.05％～0.5％羟丙甲纤维素25％～85％；该缓释片剂由包括下述步骤的方法制得a)将坦洛新和羟丙甲纤维素总量的一部分混合；b)制粒；c)向制得的颗粒加入其余部分的羟丙甲纤维素；d)压片，制得所述缓释片剂。2、如权利要求1所述的缓释片剂，其中所述缓释片剂由包括下述步骤的方法制得a)向坦洛新溶液加入羟丙甲纤维素总量的一部分、混匀；b)制粒；c)向制得的颗粒加入其余部分的羟丙甲纤维素、混匀；d)压片，制得所述缓释片剂。3、如权利要求1或2所述的坦洛新缓释片剂，其特征在于，所述a)步骤中所加入的羟丙甲纤维素重量占羟丙甲纤维素总重量的82%93%。4、如权利要求3所述的坦洛新缓释片剂，其特征在于，所述羟丙甲纤维素为120目200目的K100M型羟丙甲纤维素。5、如权利要求1或2所述的坦洛新缓释片剂，其特征在于，所述a)步骤中还加入一种或几种除羟丙甲纤维素以外的药用辅料。一6、如权利要求5所述的坦洛新缓释片剂，其特征在于，所述药用辅料选自聚维酮K30、滑石粉、硬脂酸镁、喷雾干燥乳糖和微粉硅胶中的一种或多种。7、一种制备坦洛新缓释片剂的方法，其包括以下步骤a)将坦洛新和羟丙甲纤维素总量的一部分混合；b)制粒；c)向制得的颗粒加入其余部分的羟丙甲纤维素；d)压片，制得所述缓释片剂。8、如权利要求7所述的制备坦洛新缓释片剂的方法，其特征在于，所述a)步骤中所加入的羟丙甲纤维素重量占羟丙甲纤维素总重量的82%93%。9、如权利要求7所述的制备坦洛新缓释片剂的方法，其特征在于，所述a)步骤中还加入一种或几种除羟丙甲纤维素以外的药用辅料。10、如权利要求7-9中任一项所述的制备坦洛新缓释片剂的方法，其中所述羟丙甲纤维素为120目~200目的K100M型羟丙甲纤维素。全文摘要本发明提供一种坦洛新片剂，其制备步骤为取坦洛新，先溶解于乙醇中，之后与加入一部分的羟丙甲纤维素以及其它适宜的药物辅料混匀、制粒，制粒后再加入剩余的羟丙甲纤维素，充分混匀后压制成缓释片。本发明所述的坦洛新片剂2小时释放度有效地控制在40％以内，大大地提高了药物缓释效果。其制备方法所采用的设备简单，生产工艺简洁。文档编号A61K9/22GK101596171SQ20091015091公开日2009年12月9日申请日期2009年6月25日优先权日2009年6月25日发明者曹天海,文王,苏礼镜申请人:昆明积大制药有限公司