喹唑啉化合物的制作方法

专利名称：喹唑啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及如上所定义的式I化合物及其盐。用于药物组合物中的盐应当是可药用的盐，但其它盐也可以用于生产式I化合物和它们的可药用盐。例如，本发明的可药用盐可以包括如上所定义的式I化合物的酸加成盐，这些式I化合物具有足以形成此类盐的碱性。这类酸加成盐包括例如与能提供可药用阴离子的无机酸或有机酸形成的盐，例如与氢卤酸形成的盐(尤其是与盐酸或氢溴酸，特别优选盐酸形成的盐)，或与硫酸或磷酸形成的盐，或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。另外，当式I化合物具有足够强的酸性时，它们可以与能提供可药用阳离子的无机碱或有机碱形成可药用盐。这类与无机碱或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐，如钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐，铵盐，或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
式I化合物或其盐和本发明的其它化合物(如本文所定义的)可通过用于制备化学相关化合物的任何已知方法制备。这样的方法包括例如在国际专利申请WO 00/47212和欧洲专利申请出版物0520722、0566226、0602851和0635498中描述的那些。这样的方法还包括例如固相合成法。提供这样的方法以作为本发明的另一特征，并在下文中对其进行描述。必需的原料可通过标准有机化学方法获得。本文所附的非限制性实施例中描述了这些原料的制备。或者，必需的原料也可以采用有机化学领域普通技术人员所知晓的类似方法获得。
因此，下列方法(a)-(f)和(i)-(vi)构成了本发明的另外的特征。
合成式I化合物 (a)式I化合物及其盐可这样制得将式III化合物
(其中R2和m如上所定义，且L1是可置换部分)，与式IV化合物反应
(其中环C、R1、Z和n如上所定义)以获得式I化合物及其盐。适宜的可置换部分L1是例如卤素、烷氧基(优选C1-4烷氧基)、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷氧基烷硫基或磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲硫基、2-甲氧基乙硫基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
反应宜在碱存在下进行。这样的碱是例如有机胺碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍，或者例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾。或者，这样的碱是例如碱金属氢化物例如氢化钠，或碱金属或碱土金属氨化物例如氨基钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氨基钾或二(三甲基甲硅烷基)氨基钾。该反应优选在惰性溶剂或稀释剂存在下进行，这些溶剂或稀释剂是例如醚如四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷，芳烃溶剂例如甲苯，或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。反应宜在例如10-150℃，优选20-90℃的温度下进行。
当R1或R2包含具有取代基的杂环时，可在上述方法(a)之后使用标准有机化学方法加上取代基。因此，可将例如如上所定义的，但是其中R2含有未取代杂环的式III化合物与如上所定义的式IV化合物反应，以生成其中R2含有未取代杂环的中间体化合物。然后可使用标准有机化学技术将该中间体化合物在R2中的杂环上取代，以生成最终的式I化合物。
当需要获得酸加成盐时，可采用常规方法用酸处理所得游离碱，例如用氢卤酸如盐酸、硫酸，磺酸例如甲磺酸，或羧酸例如乙酸或柠檬酸处理。
(b)其中至少有一个R2是R5X1、Q1X1、Q15W3或Q21W4C1-5烷基X1，其中R5、Q1、Q15、W3、Q21和W4如上所定义，且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物及其盐的制备可这样进行在碱(如上面方法(a)中所定义的碱)存在下，将式V化合物
(其中环C、Z、W3、R1、R2和n如上所定义，X1如本部分所定义，且s为0-2的整数)与一种式VIa-d化合物反应 R5-L1 (VIa) Q1-L1 (VIb) Q15-L1(VIc) Q21-W4-C1-5烷基-L1(VId) (其中R5、Q1、Q15、Q21和W4以及L1如上所定义)，其中L1为可置换部分，例如卤素或磺酰氧基，如溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基，或者L1可在标准Mitsunobu条件下由醇在原位产生(“OrganicReactions”，John Wiely & Sons Inc，1992，vol 42，第2章，DavidL Hughes)。该反应优选在碱(如上面方法(a)中所定义)且宜在惰性溶剂或稀释剂(如上面方法(a)中所定义)存在下进行，有利的反应温度为例如10-150℃，最好约50℃。
(c)其中至少有一个R2是R5X1、Q1X1、Q15W3或Q21W4C1-5烷基X1，其中R5、Q1、Q15、W3、Q21和W4如上所定义，且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物及其盐可这样制得将式VII化合物
与一种式VIIIa-d化合物反应 R5-X1-H (VIIIa) Q1-X1-H (VIIIb) Q15-W3-H(VIIIc) Q21-W4-C1-5烷基-X1-H(VIIId) (其中L1、R1、R2、R5、Q1、Q15、W3、Q21、W4、环C、Z、n和s都如上所定义，且X1如本部分所定义)。该反应宜在碱(如上面方法(a)中所定义)且最好在惰性溶剂或稀释剂(如上面方法(a)中所定义)存在下进行，有利的反应温度为例如10-150℃，最好约100℃。
(d)定义如下的式I化合物及其盐其中至少有一个R2是R5X1、Q1X1、Q21W4C1-5烷基X1、Q28C1-5烷基X1或Q29C1-5烷基X1，其中X1如上所定义，R5是C1-5烷基R113，其中R113选自下列9组基团中的一组 1)X19C1-3烷基(其中X19代表-O-、-S-、-SO2-、-NR114C(O)-或-NR115SO2-(其中R114和R115可相同或不同，并分别是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)； 2)NR116R117(其中R116和R117可相同或不同，并分别是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)； 3)X20C1-5烷基X5R22(其中X20代表-O-、-S-、-SO2-、-NR118C(O)-、-NR119SO2-或-NR120-(其中R118、R119和R120可相同或不同，并分别是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且X5和R22如上所定义)； 4)R28(其中R28如上所定义)； 5)X21R29(其中X21代表-O-、-S-、-SO2-、-NR121C(O)-、-NR122SO2-或-NR123-(其中R121、R122和R123可相同或不同，并分别是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定义)；和 6)X22C1-3烷基R29(其中X22代表-O-、-S-、-SO2-、-NR124C(O)-、-NR125SO2-或-NR126-(其中R124、R125和R126分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上所定义)； 7)R29(其中R29如上所定义)； 8)X22C1-4烷基R28(其中X22和R28如上所定义)；和 9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q、r、X9、R54和R55如上所定义)； Q1是C1-5烷基Q27，其中Q27选自 10)W1Q2(其中W1和Q2如上所定义)； 11)Q2(其中Q2如上所定义)； 12)W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上所定义)； 13)Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2、j、k、Q13和Q14如上所定义)；和 14)Q13(C1-4链烷酰基)Q14n(其中Q13和Q14如上所定义)，且Q21、W4、Q28和Q29如上所定义， 可这样制得 将式IX化合物
(其中L1、X1、R1、R2、环C、Z、n和s如上所定义)与一种式Xa-e化合物反应 R113-H (Xa) Q27-H(Xb) Q21-W4-H (Xc) Q28-H(Xd) Q29-H(Xe) (其中R113、Q27、Q28、Q29、Q21和W4如上所定义)以生成式I化合物或其盐。该反应宜在碱(如上面方法(a)中所定义)且最好在惰性溶剂或稀释剂(如上面方法(a)中所定义)存在下进行，有利的反应温度为例如0-150℃，最好约50℃。
方法(a)、(b)和(d)优于方法(c)。
方法(a)和(b)是更优选的。
(e)其中一个或多个取代基(R2)m由-NR127R128代表，R127与R128当中有一个是C1-3烷基(另一个是氢)或两个都是C1-3烷基的式I化合物及其盐可通过将其中取代基(R2)m是氨基的式I化合物与烷化剂反应，优选在如上所定义的碱存在下反应来制得。这样的烷化剂是携带如上所定义的可置换部分的C1-3烷基，例如C1-3烷基卤化物如C1-3烷基氯、C1-3烷基溴或C1-3烷基碘。该反应优选在惰性溶剂或稀释剂(如上面方法(a)中所定义)存在下，于例如10-100℃温度下，适宜地在约室温进行。其中有一个或多个取代基R2是氨基的式I化合物及其盐可通过将其中在喹唑啉基的相应位置上的取代基是硝基的相应式I化合物还原来制得。还原可便利地按照下文方法(i)中所述来进行。其中在喹唑啉基的相应位置上的取代基是硝基的相应式I化合物可通过上文和下文在方法(a-d)和(i-v)中描述的方法，使用选自其中在喹唑啉基的相应位置上的取代基是硝基的式(I-XXII)化合物的化合物来制得。
(f)其中X1是-SO-或-SO2-的式I化合物可通过氧化由其中X1是-S-或-SO-(当在终产物中需要X是-SO2-时)的相应化合物制得。用于这样的反应的常规氧化条件和试剂是化学领域技术人员众所周知的。
合成中间体 (i)其中L1是卤素的式III化合物及其盐可例如通过将式XI化合物卤化来制得
(其中R2和m如上所定义)。
适宜的卤化剂包括无机酸卤化物，例如亚硫酰氯、三氯化磷(III)、三氯氧化磷(V)和五氯化磷(V)。该卤化反应可在惰性溶剂或稀释剂如卤化溶剂例如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，或芳烃溶剂例如苯或甲苯存在下进行，或者该反应也可以在没有溶剂存在的情况下进行。该反应适宜在例如10-150℃，优选40-100℃温度下进行。
式XI化合物及其盐可例如这样制得将式XII化合物
(其中R2、s和L1如上所定义)与一种如上所定义的式VIIIa-d化合物反应。该反应可以方便地在碱(如上面方法(a)中所定义)存在下，且优选在惰性溶剂或稀释剂(如上面方法(a)中所定义)存在下，优选于例如10-150℃，最好在约100℃的温度下进行。
其中至少有一个R2是R5X1、Q1X1、Q15W3或Q21W4C1-5烷基X1，其中R5、Q1、Q15、Q3、Q21和W4如上所定义，且X1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)NR7、-SO2NR8-或-NR10-(其中R7、R8和R10分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式XI化合物及其盐可这样制得将式XIII化合物
(其中R2、W3和s如上所定义，且X1如本部分所定义)与一种如上所定义的式VIa-d化合物反应。该反应例如可如上面的方法(b)所述进行。然后可通过将产物与碱如氨水、在水中的三乙胺、碱金属或碱土金属的氢氧化物或醇化物，优选氨水、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液在极性质子溶剂如醇例如甲醇或乙醇中反应，来裂解新戊酰氧基甲基基团。反应的适宜温度为20-100℃，优选20-50℃。
式XI化合物及其盐还可以通过将式XIV化合物环合来制备
(其中R2和m如上定义，且A1为羟基、烷氧基(优选C1-4烷氧基)或氨基)，由此生成式XI化合物或其盐。该环合反应可通过将其中A1为羟基或烷氧基的式XIV化合物与甲酰胺或其能有效发生环合作用的等同物反应来完成，从而得到式XI化合物或其盐，例如[3-(二甲氨基)-2-氮杂丙-2-亚烯基]二甲基氯化铵。该环合反应宜在作为溶剂的甲酰胺存在下或者在惰性溶剂或稀释剂如醚例如1，4-二氧杂环己烷存在下进行。该环合反应的温度宜为高温，优选为80-200℃。式XI化合物还可以通过用甲酸或其能有效发生环合作用的等同物环合其中A1为氨基的式XIV化合物来制备，从而得到式XI或其盐。能有效发生环合作用的甲酸等同物包括例如三-C1-4烷氧基甲烷，例如三乙氧基甲烷和三甲氧基甲烷。环合适宜在催化量的无水酸例如磺酸如对甲苯磺酸和惰性溶剂或稀释剂如卤化溶剂例如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚例如乙醚或四氢呋喃，或芳烃溶剂例如甲苯存在下进行。环合反应的温度宜为例如10-100℃，优选20-50℃。
式XIV化合物及其盐可通过例如将式XV化合物中的硝基还原来制得
(其中R2、m和A1如上所定义)，以获得如上所定义的式XIV化合物。硝基的还原可很方便地采用适合这类转化的任何已知方法进行。例如，还原可通过在上述惰性溶剂或稀释剂和能有效催化氢化反应的金属例如钯或铂存在下，在1-4个大气压的氢气氛下搅拌硝基化合物的溶液来进行。其它还原剂包括例如活化金属如活化铁(例如通过用稀的酸溶液如盐酸洗涤铁粉而制得的)。因此，例如，还原可通过在活化金属和溶剂或稀释剂如水与醇例如甲醇或乙醇的混合物存在下，于例如50-150℃，优选约70℃的温度下在2个大气压的氢气氛下加热硝基化合物来进行。
式XV化合物及其盐可例如这样制得将式XVI化合物
(其中R2、s、L1和A1如上定义)与一种如上所定义的式VIIIa-d化合物反应，以生成式XV化合物。式XVI与VIIIa-d化合物的反应适宜在上面方法(c)中所述的条件下进行。
其中至少有一个R2是R5X1、Q1X1、Q15W3或Q21W4C1-5烷基X1，其中R5、Q1、Q15、W3、Q21和W4如上所定义，且X1是-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)NR7、-SO2NR8-或-NR10-(其中R7、R8和R10分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式XV化合物及其盐可这样制得将式XVII化合物
(其中R2、s和A1如上所定义，且X1如本部分所定义)与一种如上所定义的式VIa-d化合物反应，以生成如上所定义的式XV化合物。式XVII与VIa-d化合物的反应适宜在上面方法(b)中所述的条件下进行。
其中至少有一个R2为R5X1，且其中X1为-CH2-的式III化合物及其盐例如可如上所述由式XV(其中R2为-CH3)或XIII(其中HX1-为-CH3)化合物通过以下反应制得将基团溴化或氯化，以生成-CH2Br或-CH2Cl基团，然后可在适合这种取代反应的标准条件下与式R5-H化合物反应。
其中至少有一个R2为R5X1，且其中X1为一个直连键的式III化合物及其盐例如可如上所述由式XI化合物制得，其中R5基团已存在于用于制备式XI化合物的中间体化合物内(例如存在于式XV化合物内)。
其中至少有一个R2为R5X1，且其中X1为-NR6CO-或-NR9SO2-的式III化合物及其盐可例如这样制得将其中HX1-为-NHR6-或-NHR9-基团(例如通过还原硝基由氨基制得(如果需要随后可进行官能化))的式XIII化合物与式R5COCl或R 5SO2Cl酰氯或磺酰氯化合物反应。
其中至少有一个R2是R5X1、Q1X1、Q15W3或Q21W4C1-5烷基X1，其中R5、Q1、Q15、W3、Q21和W4如上所定义，且X1是-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-或-NR10-(其中R7、R8和R10分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式III化合物及其盐可这样制得将式XVIII化合物
(其中R2、W3和s如上所定义，X1如本部分所定义，且L2代表可置换的保护基)与一种如上所定义的式VIa-d化合物反应，以获得其中L1由L2代表的式III化合物。
宜使用其中L2代表苯氧基的式XVIII化合物，如果需要的话，其中的苯氧基可携带最高达5个取代基，优选携带最高达2个取代基，这些取代基选自卤素、硝基和氰基。该反应可以方便地在前面方法(b)所述的条件下进行。
式XVIII化合物及其盐例如可通过将式XIX化合物脱保护来制得
(其中R2、W3、s和L2如上定义，P1为保护基，且X1如描述式XVIII化合物的部分所述)。保护基P1的选择属于有机化学领域技术人员的公知常识，例如包括在标准教科书如“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene和R.G.M.Wuts，第二版，Wiley 1991中的保护基，这些包括N-磺酰基衍生物(例如，对甲苯磺酰基)、氨基甲酸酯(例如叔丁基羰基)、N-烷基衍生物(例如2-氯乙基、苄基)和氨基缩醛衍生物(例如苄氧基甲基)。这类保护基的脱除可采用适合这种转化的任何已知方法，包括例如上述标准教科书中阐述的反应条件或相关方法进行。脱保护可采用文献公知方法进行，例如，当P1代表苄基时，脱保护可通过氢解或用三氟乙酸处理来实现。
如果需要的话，可以将一种式III化合物转化成其中基团L1不相同的另一种式III化合物。例如，其中L1不为卤素，例如为任选取代的苯氧基的式III化合物可通过以下方法转化成其中L1为卤素的式III化合物水解式III化合物(其中L1不为卤素)，生成如上所定义的式XI化合物，然后在由此获得的定义同上的式XI化合物中引入卤化物，以生成其中L1代表卤素的式III化合物。
(ii)其中环C是吲哚基的式IV化合物及其盐可通过本领域已知的任何方法制得，例如在W.J.Houlihan编写的“Indoles Part I”，“Indoles Part II”，1972 John Wiley & Sons Ltd和“Indoles PartIII”1979，John Wiley & Sons Ltd，中描述的方法。
下文实施例1和10中给出了制备吲哚化合物的实例。
其中环C是喹啉基的式IV化合物及其盐可通过本领域已知的任何方法制得，例如在G.Jones编写的“The Chemistry ofHeterocyclic CompoundsQuinolines Parts I，II and III”，1982(Interscience publications)John Wiley & Sons Ltd，及A.J.Boulton和A McKillop编写的“Comprehensive HeterocyclicChemistry Vol II by A.R.Katritzky”，1984 Pergamon Press，中描述的方法。
其中环C是吲唑基的式IV化合物及其盐可通过本领域已知的任何方法制得，例如在Petitcoles，Bull.Soc.Chim.Fr.1950，466和Davies，J.Chem.Soc.1955，2412中描述的方法。
其中环C是氮杂吲哚基的式IV化合物及其盐可通过本领域已知的任何方法制得，例如在Heterocycles 50，(2)，1065-1080，1999中描述的方法。它们还可以依据在下文实施例2中描述的方法制得。
在Heterocycles 50，(2)，1065-1080，1999中描述了如下面反应方案1所示的方法，其中是将7-氮杂吲哚卤化以生成3，3，5-三溴-2-氧代-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶(12)。然后在乙酸中用锌处理12，以生成5-溴-2-氧代-1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶(13)，之后经由两个步骤处理13以生成5-溴-7-氮杂吲哚(14)。该合成如反应方案1所示 反应方案1
我们已惊奇地发现，通过反应方案2所示的3个步骤可更好地合成5-溴-7-氮杂吲哚。
反应方案2
令人惊奇的是，反应方案2好于反应方案1。反应方案2需要更少量的试剂，并且更适于大规模生产，因为与反应方案1相比，其成本更低、效率更高和对环境更有益。
步骤1 还原可通过已知用于这种转化的任何方法来进行。还原可例如这样进行将7-氮杂吲哚在醇例如乙醇，或另一种溶剂例如十氢萘中的溶液用湿的阮内镍处理，然后在例如5个大气压的氢气氛下于50-150℃，优选约95℃搅拌一定时间例如2天，纯化后获得7-氮杂二氢吲哚。
步骤2 溴化可通过已知用于这种反应的任何方法来进行。溴化可例如这样进行将7-氮杂二氢吲哚、对甲苯磺酸一水合物和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲在二氯甲烷中混和，将该混合物在例如室温搅拌一定时间例如3小时。提取和纯化，获得5-溴-7-氮杂二氢吲哚。
步骤3 氧化可通过已知用于这种转化的任何方法来进行。氧化可例如这样进行将5-溴-7-氮杂二氢吲哚与沉淀的活性二氧化锰(IV)在甲苯中混和，将该混合物在50-150℃，优选在约90℃加热，以生成5-溴-7-氮杂吲哚。
在Heterocycles 50，(2)，1065-1080，1999中，在惰性气氛下将5-溴-7-氮杂吲哚(986mg，5.0mmol)溶解在DMF(32ml)与甲醇(20ml)的混合物中。在室温向该溶液中依次加入甲醇钠(14.3g，265mmol)和溴化亚铜(I)(1.43g，10.0mmol)。将该混合物加热回流2.5小时，提取和纯化后，获得了5-甲氧基-7-氮杂吲哚(530mg，72％)。
我们已经发现，如果试剂以比按比例更小的量使用，包括例如不同的溶剂混合物，则该反应的产率令人惊奇且显著地从72％提高到97％。因此在下文的实施例2中 “将5-溴-7-氮杂吲哚(8.6g，44mmol)、溴化亚铜(I)(12.6g，88mmol)和甲醇钠(100g，1.85mol)在“脱气的”DMF(260ml)与甲醇(175ml)的混合物中的溶液在室温于氮气氛下搅拌，然后加热回流3.5小时。” 提取和部分纯化后，获得了固体粗产物5-甲氧基-7-氮杂吲哚(6.3g，97％)，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
5-羟基-7-氮杂吲哚可通过以下方法由5-甲氧基-7-氮杂吲制得。
向5-甲氧基-7-氮杂吲哚在二氯甲烷内的于约-30℃冷却的溶液中加入在二氯甲烷中的三溴化硼。让该混合物温热至室温，将其搅拌一定时间，例如搅拌过夜。将该混合物倒入冰水中，把水相的pH调节至约6。分离有机相，用乙酸乙酯进一步萃取水相。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥，例如用硫酸镁干燥，然后蒸发。可通过例如柱色谱法纯化残余物，用极性不断增加的二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱，获得5-羟基-7-氮杂吲哚。
或者，可将5-甲氧基-7-氮杂吲哚悬浮在二氯甲烷中，在氮气氛下搅拌，在冷水浴中冷却，用一定时间例如30分钟滴加1.0M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。然后将该混合物在室温搅拌一定时间例如4小时，然后例如通过滴加5N氢氧化钠将溶液调节至约pH 7来中止该反应。让所得两相混合物分离，收集有机相，真空蒸发。用上面获得的水相处理残余物，再次将该混合物调节至约pH 7，在一定时间例如18小时内用乙酸乙酯连续萃取。然后将所得乙酸乙酯悬浮液在真空下蒸发，获得了产物，将产物纯化，例如使用Kieselgel 60二氧化硅和二氯甲烷/甲醇/880氢氧化铵(100/8/1)溶剂通过柱色谱法纯化，获得了5-羟基氮杂吲哚。
(iii)如上所定义的式V化合物及其盐可按照例如上面(i)中所述的方法通过将式XX化合物脱保护来制得
(其中环C、Z、R1、R2、P1、W3，n和s如上所定义，且X1如描述式V化合物的部分中所定义)。
式XX化合物及其盐可这样制得在上文(a)中所述的条件下，将如上所定义的式XIX与IV化合物反应，以生成式XX化合物或其盐。
(iv)式VII化合物及其盐可这样制得将式XXI化合物
(其中R2、s和各L1如上所定义，且喹唑啉环4位上的L1与其它位置上的另一L1可相同或不同)与如上所定义的式IV化合物反应，该反应可按照例如上面(a)中所述的方法进行。
(v)如上所定义的式IX化合物及其盐例如可这样制得将如上所定义的式V化合物与式XXII化合物反应 L1-C1-5烷基-L1(XXII) (其中L1如上定义)，以生成式IX化合物或其盐。该反应可通过例如上面(b)中所述的方法进行。
(vi)其中X1为-SO-或-SO2-的中间体化合物可通过将其中X1为-S-或-SO-(当终产物中需要X1为-SO2-时)的相应化合物氧化来制得。适用于此类反应的常规氧化条件和试剂是化学领域技术人员众所周知的。
当需要式I化合物的可药用盐时，其可使用常规方法例如将所述化合物与例如具有可药用阴离子的酸反应来制得。
本文定义的许多中间体是新的，将这些化合物作为本发明的另一特征来提供。这些化合物的制备如本文所述和/或通过有机化学领域技术人员众所周知的方法来进行。
例如，均在实施例7中描述的中间体7-苄氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉是新的，并且分别可用于制备本发明化合物和WO 00/47212的化合物。7-苄氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉可分别用于制备能抑制血管生成和/或提高脉管通透性的化合物。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供了7-苄氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉或其盐。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供了4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉或其盐。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供了7-苄氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉或其盐在制备本发明化合物或WO 00/47212的化合物中的应用。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供了4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉或其盐在制备本发明化合物或WO 00/47212的化合物中的应用。
需要鉴定能抑制血管生成和/或提高脉管通透性，能有效抑制与VEGF受体KDR有关的赖氨酸激酶活性，并且相对于Flt-1对KDR有选择性，具有较短的血浆药动学，在hERG测定中没有活性或者仅有弱活性的化合物，并且这也是本发明的主题。
例如，这些性质可采用下文所述的一种或多种方法进行评价 (a)体外受体酪氨酸激酶抑制试验 本试验测定受试化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。采用全基因合成(Edwards M，国际生物技术实验室(InternationalBiotechnology Lab)5(3)，19-25，1987)或克隆技术制备编码VEGF、FGF或EGF受体胞质域的DNA。然后将它们在合适的表达体系中表达，以获得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，发现通过在昆虫细胞中表达重组蛋白获得的VEGF、FGF和EGF受体胞质域能显示出内在的酪氨酸激酶活性。对于VEGF受体Flt-1(基因文库登记号X51602)的情况，编码大部分胞质域，起始于蛋氨酸783并包括终止密码子的1.7kbDNA片段(见Shibuya等所述(Oncogene，1990，5519-524))由cDNA中分离得到并被克隆到杆状病毒置换型载体上(例如pAcYM1(参见The Baculovirus Expression SystemA Laboratory Guide，L.A.King和R.D.Possee，Chapman and Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(购自Invitrogen公司))。将这种重组构建物与病毒DNA(如Pharmingen BaculoGold)共转染入昆虫细胞(例如草地粘虫21(Sf21))，制备重组杆状病毒。(装配重组DNA分子和制备及使用重组杆状病毒的方法细节见标准教科书，例如Sambrook等人，1989，Molecular Cloning实验室手册，第二版，Cold Spring HarbourPress和O′Reilly等人，1992，Bculovirus Expression Vectors实验室手册，W.H.Freeman and Co，New York)。对于试验中使用的其它酪氨酸激酶，可用类似方法克隆和表达始于蛋氨酸806(KDR，基因文库登记号L04947)、蛋氨酸668(EGF受体，基因文库登记号X00588)和蛋氨酸399(FGF R1受体，基因文库登记号X51803)的胞质片段。
对于cFlt-1酪氨酸激酶活性的表达，将Sf21细胞用噬斑纯cFlt-1重组病毒以3的感染复数感染，48小时后收获。收获的细胞用冰冷磷酸缓冲盐溶液(PBS)(10mM磷酸钠pH 7.4，138mM氯化钠，2.7mM氯化钾)洗涤，然后再悬浮于冰冷HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5，150mM氯化钠，10％v/v甘油，1％v/v曲通X100，1.5mM氯化镁，1mM乙二醇-双(β-氨基乙醚)N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1mM PMSF(苯甲基磺酰氟)；PMSF仅在用前以新制备的100mM甲醇溶液加入)，每一千万个细胞使用1ml HNTG/PMSF。以13,000rpm在4℃离心悬浮液10分钟，移出上清液(酶贮存液)，并分装成数等份于-70℃贮存。在试验中，每一批新制酶贮液通过酶稀释剂(100mM Hepes pH 7.4，0.2mM原钒酸钠，0.1％v/v曲通X100，0.2mM二硫苏糖醇)稀释滴定。对于典型的一批，酶贮液以1/2000比例用酶稀释剂稀释，而且每一测定孔使用50μl稀释酶。
用含有酪氨酸的无规共聚物[例如Poly(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(Sigma P3899)]制备底物溶液的贮存液，以1mg/ml的PBS贮存液形式于-20℃贮藏，并以1/500比例用PBS稀释用于滴定板包被。
试验前一天，在测定板(Nunc Maxisop 96孔免疫滴定板)的所有孔内分配100μl稀释底物溶液，密封并在4℃下放置过夜。
试验当天，弃去底物溶液，将测定板孔用PBST(含0.05％v/v吐温20的PBS)洗涤一次，并用50mM Hepes pH7.4洗涤一次。
受试化合物用10％二甲亚砜(DMSO)稀释，并取25μl稀释化合物转入洗涤过的测定板孔内。“总”对照孔含有10％DMSO来代替化合物。除包含MnCl2但无ATP的“空白”对照孔外，向所有试验孔中加入25μl 40mM含有8μM腺苷-5′-三磷酸(ATP)的氯化锰(II)。为启动反应，向每孔内加入50μl新制稀释酶，并将板在室温下培养20分钟。然后弃去液体，各孔用PBST洗涤两次。100μl小鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗体(Upstate Biotechnology Inc.产品05-321)(以1/6000比例用含0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST稀释)加到每一孔内，并将板在室温下培养1小时，随后弃去液体，用PBST洗涤各孔两次。再加入100μl辣根过氧化物酶(HRP)-结合的绵羊抗小鼠Ig抗体(Amersham产品NXA 931)(用含0.5％w/v BSA的PBST以1/500比例稀释)，并将板在室温下培养1小时，尔后弃去液体，用PBST洗涤各孔两次。每孔加100μl 2，2′-连氮-双-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液，即用一片50mg的ABTS(Boehringer 1204 521)在50ml新制备的50mM磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液pH5.0+0.03％过硼酸钠(系每100ml蒸馏水使用1枚磷酸盐柠檬酸盐缓冲液和过硼酸钠(PCBS)胶囊(Sigma P4922)制得)中制备的新鲜溶液。然后将板在环境温度下培养20-60分钟直至采用平板读数分光光度计在405nm处测得的“总”对照孔的光密度值约为1.0。“空白”(无ATP)和“总”(无化合物)对照组值用于测定受试化合物产生50％酶活性抑制的稀释范围。
(b)体外HUVEC增殖试验 本试验测定受试化合物抑制生长因子刺激的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的能力。
在MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分离HUVEC细胞，并以1000细胞/孔的浓度将这种细胞平铺于(2-8代传代细胞)96孔培养板中的MCDB 131+2％v/v FCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氢化可的松内。最少4小时后，向它们中加入合适的生长因子(即VEGF 3ng/ml，EGF 3ng/ml或b-FGF 0.3ng/ml)和化合物。然后将培养物在37℃和7.5％CO2下孵育4天。第4天，培养物用1μCi/孔氚代胸苷(Amersham产品TRA 61)脉冲并孵育4小时。采用96-孔平板收获器(Tomtek)收获细胞，然后用β-平板计数器测定氚的掺入量。用细胞中放射活性的掺入值(以cpm表示)来测定化合物对生长因子刺激的细胞增殖的抑制。
(c)体内实体瘤疾病模型 该试验测定化合物抑制实体瘤生长的能力。
通过皮下注射在100μl 50％(v/v)Matrigel在不含血清培养基内的溶液中的1×106个CaLu-6细胞/小鼠来在雌性无胸腺Swissnu/nu小鼠的侧腹中建立CaLu-6肿瘤异种移植物。细胞移植10天后，将小鼠分成8-10组，以实现可比的组平均体积。使用游标卡尺测定肿瘤，按照以下公式计算肿瘤体积(1×w)×√(1×w)×(π/6)，其中1是最长直径，w是与最长直径垂直的直径。将受试化合物每天口服给药一次，给药最少21天，对照动物接受化合物稀释剂。每周测定2次肿瘤。使用Student T检验和/或Mann-Whitney Rank Sum Test，通过比较对照组与治疗组的平均肿瘤体积来计算生长抑制水平。当p＜0.05时，化合物治疗的抑制作用视为显著。
(d)hERG编码的钾通道抑制试验 该试验测定受试化合物抑制流经人ether-a-go-go-相关-基因(hERG)编码的钾通道的末端电流的能力。
使表达hERG编码通道的人胚胎肾(HEK)细胞在最小必需培养基Eagle(EMEM；Sigma-Aldrich目录号M2279)中生长，所述培养基补充有10％胎牛血清(Labtech International；产品号4-101-500)、10％M1不含血清的培养物(Egg Technologies；产品号70916)和0.4mg/ml Geneticin G418(Sigma-Aldrich；目录号G7034)。每次实验之前的1或2天，通过标准组织培养方法，用Accutase(TCSBiologicals)将细胞从组织培养烧瓶中解吸下来。然后将它们置于在12-孔板的孔中的玻璃盖玻片上，用2ml生长培养基覆盖。
对于所记录的每种细胞，在环境温度(～20℃)将含有细胞的玻璃盖玻片放置在包含浴液(见下文)的Perspex室的底部。将该室固定在倒置的相衬显微镜的载物台上。将盖玻片放置在该室中之后，立即把浴液以～2ml/分钟的速度从重力自流贮器中灌注到该室内，灌注2分钟。然后停止灌注。
使用P-97微量吸移管拉出器(Sutter Instrument Co.)向用硼硅酸盐玻璃管材制成的膜片吸移管(GC 120F，Harvard Apparatus)中填充吸移溶液(见下文)。经由银/氯化银导线将吸移管与膜片箝放大器(Axopatch 200B，Axon Instruments)的头台连接。把头台表面与接地电极连接。将由银/氯化银导线组成的部分插入在用0.85％氯化钠配制的3％琼脂中。
在膜片箝技术的全细胞构型中记录细胞。在-80mV的保持电位(由放大器设定)以及合适的串联电阻调节和电容控制下进行“插入”之后，使用电生理学软件(Clampex，Axon Instruments)来设定保持电压(-80mV)和发送电压协议。该协议每15秒施加一次，并且由1s步进+40mV然后1s步进-50mV组成。使用放大器在1kHz对每一施加的电压协议的电流响应进行低通过滤。通过将来自类似放大器的该类似信号数字化到数字转换器中来在线获得过滤的信号。然后在计算机运行的Clampex软件(Axon Instruments)上捕获数字化的信号。在保持电位和+40mV步长期间，在1kHz抽取电流样本。然后对于电压协议的其余部分，将样本抽取速度设定为5kHz。
浴液和吸移溶液的组成、pH和重量克分子渗透浓度如下表所示。
通过Clampex软件(Axon Instruments)在线记录从+40mV到-50mV的步骤之后hERG编码的钾通道末端电流的幅度。末端电流幅度稳定之后，给细胞施加含有测试物的载体的浴液。当施加的载体对末端电流幅度没有显著作用时，建立对化合物的蓄积浓度作用曲线。
通过在给定浓度受试化合物存在下的末端电流幅度作为在载体存在下的末端电流幅度的百分比来定量表示每一浓度的受试化合物的作用。
通过使用标准数据拟合包将构成浓度-作用的抑制百分值与四参数Hill方程拟合来测定受试化合物效力(IC50)。如果在最高测试浓度观察到的抑制水平不超过50％，则没有产生任何效力值，并引用在该浓度的抑制百分值。
血浆药动学可通过测定体内血浆半衰期来评价。体内血浆半衰期越长，血浆药动学就越长。
本发明化合物的血浆药动学比WO 00/47212的化合物短。本发明化合物的体内半衰期比WO 00/47212的化合物短。
体内血浆半衰期可通过血浆药动学领域众所周知的标准方法测定。可使用任何物种，并且可通过标准方法测定血浆半衰期，例如可在大鼠、狗、猴子或人中测定血浆半衰期。
本发明的另一方面提供了药物组合物，其中包含如上所定义的式I化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体。
本发明组合物可以为适合口服给药的形式例如片剂或胶囊，非胃肠道注射(包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或输注)的形式，例如无菌溶液、悬浮液或乳液，局部施用的形式例如软膏剂或霜剂，或直肠施用的形式例如栓剂。一般来讲，上述组合物可采用常规赋形剂根据常规方法制备。
本发明组合物宜以单位剂量形式提供。通常，化合物以每平方米动物体表面积5-5000mg，即大约0.1-100mg/kg的单位剂量施用于温血动物。设定的单位剂量范围为例如1-100mg/kg，优选1-50mg/kg，通常这也提供了治疗有效剂量。诸如片剂或胶囊之类的单位剂量形式通常含有例如1-250mg活性成分。
本发明的再一方面提供了用于人或动物体治疗方法中的如上所定义的式I化合物或其可药用盐。
我们发现，本发明化合物能够抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性，因而它们的抗血管生成作用和/或引起脉管通透性降低的作用引人注意。
本发明的另一方面涉及用作药物的式I化合物或其可药用盐，适宜的是用作在温血动物如人体内产生抗血管生成和/或脉管通透性降低作用的药物的式I化合物或其可药用盐。
因此，本发明的又一方面是提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物如人体内产生抗血管生成和/或脉管通透性降低作用的药物中的应用。
本发明的再一方面是提供了在需此治疗的温血动物如人体内产生抗血管生成和/或脉管通透性降低作用的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的如上所定义的式I化合物或其可药用盐。
如上所述，治疗性或预防性治疗特定疾病所需剂量的大小必然随所治疗的对象、给药途径和所治疾病的严重程度而变化。优选使用的日剂量为0.1-50mg/kg。然而，日剂量也必定随所治疗的对象、具体的给药途径和所治疗疾病的严重程度而改变。因此，最佳剂量应由主治医师决定。
上文所述的抗血管生成和/或脉管通透性降低治疗可作为单独治疗施用，或者除本发明化合物之外还可包含一种或多种其它物质和/或治疗。这样的联合治疗可通过同时、顺序或分别施用各治疗组分来实现。在医学肿瘤学领域中，标准实践是联合使用不同类型治疗形式来治疗各癌症患者。在医学肿瘤学中，除上文所述的抗血管生成和/或脉管通透性降低治疗以外，这样的联合治疗的其它手段可以是手术、放疗或化疗。这样的化疗可涉及三种主要类型治疗剂 (i)其它抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM])，其作用机理不同于上文所述的那些(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、血管生长抑素、丙亚胺、沙利度胺)，并包括血管靶向剂(例如磷酸考布他汀和国际专利申请WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物，以及在国际专利申请出版物WO 99/02166中描述的血管破坏剂，该文件的整个公开内容引入本文以供参考(例如N-乙酰基colchinol-O-磷酸酯))； (ii)细胞静止剂例如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维司群)、孕激素(例如甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、氟氯唑(vorazole)、依西马丁)、抗孕激素药、抗雄激素药(例如氟硝丁酰胺，尼鲁他米、比卡鲁胺、乙酸环丙氯地孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如乙酸戈舍瑞林、luprolide、布舍瑞林)、5α-还原酶抑制剂(例如菲纳台得)、抗侵袭剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(这类生长因子包括例如血小板衍生生长因子和肝细胞生长因子)，这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])，法尼基转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和 (iii)医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如抗代谢药物(例如抗叶酸剂如甲氨喋呤，氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶、替加氟，嘌呤和腺苷类似物，阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星和伊达柔霉素，丝裂霉素C，更生霉素，光辉霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、苯丙酸氮芥、苯丁酸氮芥、马利兰、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、噻替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春烯碱，和紫杉醇类如紫杉醇、泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，托泊替堪、喜树碱以及伊立替康)；以及酶(例如天冬酰胺酶)；和腺苷酸合成酶抑制剂(例如雷替曲塞)； 其它类型化疗剂包括 (iv)生物反应调节剂(例如干扰素)； (v)抗体(例如依决可单抗)； (vi)反义治疗剂，例如涉及上述靶目标的反义治疗剂，如ISIS2503，这是一种抗-ras反义治疗剂； (vii)基因治疗方法，包括例如用以替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因定向酶前药治疗)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，和用以提高患者对化疗或放疗耐受性的方法，例如多耐药性基因治疗；和 (viii)免疫治疗方法，包括例如用于提高患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，用于降低T-细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
例如，这样的联合治疗可通过同时、顺序或分别施用如上所定义的式I化合物和在WO 99/02166中描述的血管靶向剂例如N-乙酰基colchinol-O-磷酸酯(WO 99/02166的实施例1)来实现。
从WO 01/74360中已知，抗血管生成剂可以与抗高血压剂联合给药。本发明化合物还可以与抗高血压剂联合给药。抗高血压剂是能降低血压的试剂，参见WO 01/74360，该专利引入本文以供参考。
因此，本发明提供了治疗与血管生成有关的疾病的方法，包括给温血动物例如人联合施用有效量的本发明化合物或其可药用盐与抗高血压剂。
根据本发明另一个特征，本发明提供了本发明化合物或其可药用盐与抗高血压剂的组合在制备用于治疗温血哺乳动物例如人中的与血管生成有关的疾病的药物中的应用。
根据本发明另一个特征，本发明提供了用于治疗温血哺乳动物例如人中的与血管生成有关的疾病的药物组合物，其中包含本发明化合物或其可药用盐与抗高血压剂。
根据本发明另一方面，本发明提供了用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或脉管通透性降低作用的方法，包括给所述动物联合施用有效量的本发明化合物或其可药用盐与抗高血压剂。
根据本发明另一方面，本发明提供了本发明化合物或其可药用盐与抗高血压剂的组合在制备用于在温血哺乳动物例如人中产生抗血管生成和/或脉管通透性降低作用的药物中的应用。
优选的抗高血压剂是钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)、利尿剂、β-肾上腺素能受体阻断剂(β-阻断剂)、血管舒张剂和α-肾上腺素能受体阻断剂(α-阻断剂)。特别的抗高血压剂是钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)和β-肾上腺素能受体阻断剂(β-阻断剂)，尤其是钙通道阻断剂。
如上所述，本发明化合物具有有价值的抗血管生成和/或脉管通透性降低作用。因而预计本发明这些化合物可用于多种疾病，包括癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、淋巴水肿、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成与粘连、子宫内膜异位、功能障碍性子宫出血和与视网膜血管增生有关的眼病，包括老年黄斑变性。癌症可影响任何组织，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。特别是预计本发明这些化合物有利于减缓例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤的原发性及复发性实体瘤的生长。更具体地讲，本发明这些化合物预计能够抑制与VEGF有关的任何形式的癌症，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤，以及例如与VEGF有关的原发性和复发性实体瘤的生长，尤其是其生长和扩散显著依赖于VEGF的实体瘤，包括例如结肠、乳腺、前列腺、肺、外阴及皮肤上的一些肿瘤。
除了可以用于治疗药物外，式I化合物及其可药用盐还可以在评价VEGF受体酪氨酸激酶活性抑制剂对实验室动物作用的体外及体内试验系统的研制与标准化方面用作药理学工具，从而作为开发新治疗剂的一部分，其中所述的实验室动物有例如猫、狗、兔、猴子、大鼠以及小鼠。
应当理解，本说明书中所用术语“醚”是指乙醚。
本发明在此用下列非限制性实施例举例说明，其中除另有说明外 (i)蒸发是通过在真空旋转蒸发进行的，后处理步骤是在滤除诸如干燥剂之类残留固体后进行； (ii)操作是在环境温度即18-25℃的温度下于惰性气氛下例如氩气氛下进行； (iii)柱色谱(快速过程)和中压液相色谱(MPLC)在购自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶上进行； (iv)所给产率仅为举例说明，而不一定是所能获得的最大产率； (v)熔点未经校正，并且是用Mettler SP62自动熔点仪、油浴装置或Koffler热板装置测定的。
(vi)式I终产物的结构是通过核(一般为质子)磁共振(NMR)和质谱技术证实的；质子磁共振化学位移值用δ表示，而且峰的多重性表示如下s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰，quin，五重峰； (vii)中间体通常没有充分表征，其纯度通过薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外(IR)或NMR分析评价； (viii)HPLC是在两种不同条件下进行的 1)在TSK Gel超级ODS 2μM 4.6mm×5cm柱上进行，用甲醇在水中的混合物(含有1％乙酸)20-100％梯度洗脱5分钟。流速为1.4ml/分钟。
检测在254nm的U.V.和光散射检测； 2)在TSK Gel超级ODS 2μM 4.6mm×5cm柱上进行，用甲醇在水中的混合物(含有1％乙酸)0-100％梯度洗脱7分钟。流速为1.4ml/分钟。
检测在254nm的U.V.和光散射检测。
(ix)石油醚指沸点介于40-60℃的馏份。
(ix)使用下列缩写 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO二甲亚砜 TFA 三氟乙酸 THF 四氢呋喃 DEAD偶氮二甲酸二乙酯 DMA 二甲基乙酰胺 DMAP4-二甲基氨基吡啶 LC/MS 与质谱偶联的HPLC 实施例1
将偶氮二甲酸二乙酯(0.178g，1.02mmol)加到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.267g，0.787mmol)、三苯基膦(0.31g，1.18mmol)和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.176g，0.945mmol)在二氯甲烷(10ml)内的溶液中。在环境温度下搅拌15分钟后，再加入三苯基膦(0.062mg，0.236mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.041mg，0.3mmol)。在环境温度下搅拌1小时后，将该混合物倒入硅胶柱上，依次用极性渐增的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物以及二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。将含有预期产物的级份合并，并蒸发。用乙醚研碎残余物，将固体过滤，用乙醚洗涤，并真空干燥，获得了6-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.210g，60％)。
1H NMR光谱(DMSOd6，CF3COOD)2.1(s，3H)，2.35(m2H)，2.45(s，3H)，3.0(m，2H)，3.2(m，1H)，3.4(dd，2H)，3.5(m，1H)，3.65(d，2H)，4.1(m，1H)，4.15(s，3H)，4.45(dd，2H)，4.55(d，1H)，6.3(s，0.3H，部分交换的)，7.05(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.6(s，1H)，7.9(s，1H)，9.2(s，1H) MS-ESI508.5[M+H]+ 原料是如下所述制得的 将1-乙酰基哌嗪(3.85g，30mmol)、碳酸钾(8.3g，60mmo)和3-溴-1-丙醇(4ml，45mmol)在乙腈(30ml)中的悬浮液加热并于80℃搅拌5小时。冷却后，将该混合物过滤，将滤液蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用极性渐增的二氯甲烷和乙醇的混合物洗脱。将含有预期产物的级份合并，并蒸发，获得了3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-1-醇(3.15g，56％)。
1H NMR光谱(CDCl3)1.7(m，2H)，2.08(s，3H)，2.45(m，4H)，2.6(dd，2H)，3.45(dd，2H)，3.6(dd，2H)，3.78(dd，2H)，4.6(br s，1H) MS-ESI187[M+H]+ 将6-苄氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(0.39g，1.3mmol)(EP1153920的制备实施例28-30)、4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(0.24g，1.43mmol)和碳酸铯(1.2g，4mmol)在DMF(4ml)中的溶液于95℃搅拌45分钟。冷却后，将该混合物过滤，将滤液真空蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用极性渐增的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，获得了6-苄氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.213g，37％)。
1H NMR光谱(DMSO d6)2.42(s，3H)，4.05(s，3H)，5.3(s，2H)，6.25(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.35-7.6(m，6H)，7.8(s，1H)，8.55(s，1H) MS-ESI430[M+H]+ 将6-苄氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(1.32g，3mmol)、甲酸铵(1.94g，30mmol)和10％披钯炭(0.2g)在含有水(2ml)的DMF(15ml)中的溶液于环境温度搅拌1小时。将该混合物过滤，将滤液蒸发。用乙醚研碎残余物，过滤，依次用乙醚和水洗涤，并用P2O5真空干燥过夜，获得了4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(1g，100％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.35(s，3H)，4.0(s，3H)，6.25(s，1H)，7.0(m，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.0(s，1H)，8.55(s，1H) MS-ESI340[M+H]+ 向2-氟-4-硝基苯甲醚(9.9g，58mmol)和4-氯苯氧基乙腈(10.7g，64mmol)在DMF(50ml)内的冷却至-15℃的溶液中加入在DMF(124ml)中的叔丁醇钾(14.3g，127mmol)。在-15℃搅拌30分钟后，将该混合物倒入冷的1N盐酸中。用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用1N氢氧化钠、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷洗脱。将含有预期产物的级份合并，并蒸发。将残余物溶解在含有10％披钯炭(600mg)的乙醇(180ml)和乙酸(24ml)中，将该混合物在3个大气压下氢化2小时。将该混合物过滤，在真空下除去挥发性物质。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，获得了比例为1/2的4-氟-5-甲氧基吲哚与6-氟-5-甲氧基吲哚的混合物(5.64g，59％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)3.85(s，3H)；6.38(s，1H，6-氟)；6.45(s，1H；4-氟)；6.9-7.4(m，3H) 将比例为1/2的4-氟-5-甲氧基吲哚与6-氟-5-甲氧基吲哚(496mg，3mmol)、二碳酸二叔丁酯(720mg，3.3mmol)在含有DMAP(18mg，0.15mmol)的乙腈(12ml)中的溶液于环境温度搅拌24小时。在真空下除去挥发性物质。将残余物溶解在乙酸乙酯中，依次用1N盐酸、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得了比例为1/2的4-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧基羰基吲哚与6-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧基羰基吲哚的混合物(702mg，88％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.65(s，9H)；3.9(s，3H)；6.6(d，1H，6-氟)；6.72(d，1H，4-氟)；7.2(t，1H，6-氟)；7.4(d，1H，4-氟)；7.62(d，1H，6-氟)；7.68(d，1H，4-氟)；7.78(s，1H，4-氟)；7.85(s，1H，6-氟) 向比例为1/2的4-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧基羰基吲哚与6-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧基羰基吲哚(8.1g，30.5mmol)在THF(100ml)内的于-65℃冷却的溶液中加入叔丁基锂(1.7M)(23ml，35.7mmol)。在-70℃搅拌4小时后，加入甲基碘(8.66g，61mmol)，让该混合物温热至环境温度。加入水，并用乙醚萃取该混合物。用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，并直接用于下一步骤。
将该粗产物溶解在二氯甲烷(100ml)中，加入TFA(25ml)。在环境温度搅拌1小时后，真空除去挥发性物质，将残余物溶解在乙酸乙酯中，将有机层依次用1N氢氧化钠、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，获得了6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(1.6g)和4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(0.8g，48％)。
6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚 MS-ESI180[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.05(s，1H)；7.1(s，1H)；7.12(s，1H)；10.8(s，1H) 4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚 MS-ESI180[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.15(s，1H)；6.9(t，1H)；7.05(d，1H)；11.0(s，1H) 向4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(709mg，3.95mmol)在二氯甲烷(9m l)内的于-30℃冷却的溶液中加入在二氯甲烷(1ml)中的三溴化硼(2.18g，8.7mmol)的溶液。在环境温度搅拌1小时后，将该混合物倒入水中，用二氯甲烷稀释。将水相的pH调节至6。分离出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，获得了4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(461mg，70％)。
MS-ESI166[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)2.35(s，3H)；6.05(s，1H)；6.65(dd，1H)；6.9(d，1H)；8.75(s，1H)；10.9(s，1H) 13C NMR光谱(DMSOd6)13.5；94,0；106,0；112；118.5；132；136；136.5；142.5 或者，4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚可如下所述制得 向氢化钠(5.42g，226mmol)(用戊烷预洗涤过的)在THF(100ml)内的于10℃冷却的溶液中加入乙酰乙酸乙酯(29.4g，226mmol)，同时将温度保持在15℃以下。加入完成后，将该混合物再搅拌15分钟，并冷却至5℃。加入1，2，3-三氟-4-硝基苯(20g，113mmol)在THF(150ml)中的溶液，同时将温度保持在5℃以下。然后将该混合物温热至环境温度，并搅拌24小时。真空除去挥发性物质，将残余物在乙酸乙酯与2N盐酸之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶解在浓盐酸(650ml)和乙酸(600ml)中，将该混合物回流15小时。冷却后，真空除去挥发性物质，将残余物在碳酸氢钠水溶液(5％)与乙酸乙酯之间分配。将有机层用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(75/25)洗脱，获得了3-乙酰基甲基-1，2-二氟-4-硝基苯(17.5g，72％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.4(s，3H)；4.25(s，2H)；7.25(dd，1H)；8.0(dd，1H) 将3-乙酰基甲基-1，2-二氟-4-硝基苯(500mg，2.3mmol)在含有蒙脱石K10(1g)和原甲酸三甲酯(5ml)的二氯甲烷(5ml)中的溶液于环境温度下搅拌24小时。过滤出固体，用二氯甲烷洗涤，将滤液蒸发，获得了1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，88％)。
1H NMR光谱(CDCl3)1.2(s，3H)；3.2(s，6H)；3.52(s，2H)；7.18(dd，1H)；7.6(m，1H) 向苯甲醇(221mg，2.05mmol)在DMA(1.5ml)内的溶液中加入60％氢化钠(82mg，2.05mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌1小时。加入1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，2.05mmol)在DMA(1.5ml)中的溶液，将该混合物在环境温度下搅拌3小时。将该混合物用1N盐酸(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层蒸发，并将残余物溶解在THF(2ml)中，加入6N盐酸(0.3ml)。将该混合物在环境温度下搅拌1小时，并真空除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用乙醚研碎该固体，过滤，用乙醚洗涤，并真空干燥，获得了3-乙酰基甲基-1-苄氧基-2-氟-4-硝基苯(350mg，56％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.35(s，3H)；4.25(s，2H)；5.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；7.32-7.5(m，5H)；8.0(dd，1H) 将3-乙酰基甲基-1-苄氧基-2-氟-4-硝基苯(300mg，0.99mmol)在含有10％披钯炭(30mg)的乙醇(10ml)和乙酸(1ml)中的溶液于2个大气压下氢化2小时。将该混合物过滤，将滤液蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中，将有机层用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并蒸发，获得了4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，获得了4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(63mg，30％)。分析数据同上。
或者，4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚可如下所述制得 将甲醇钠溶液(由钠(1.71g)和甲醇(35ml)新制备的)加到1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(16.2g，62mmol)(如上所述制得的)在甲醇(200ml)内的于5℃冷却的溶液中。让该混合物温热至环境温度，并搅拌3天。真空除去挥发性物质，将残余物在乙酸乙酯与2N盐酸(1ml)之间分配。将有机层浓缩至总体积为100ml，加入THF(100ml)和6N盐酸(25ml)。将该混合物在环境温度搅拌1小时。真空除去挥发性物质，将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脱，获得了3-乙酰基甲基-2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯(12.7g，90％)。
MS-ESI250[MNa]+ 1H NMR光谱(CDCl3)2.38(s，3H)；4.0(s，3H)；4.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；8.05(d，1H) 向3-乙酰基甲基-2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯(11.36g，50mmol)在丙酮(200ml)内的溶液中加入4M乙酸铵水溶液(700ml)，然后滴加三氯化钛溶液(15％水溶液，340ml)。将该混合物在环境温度搅拌10分钟，并用乙醚萃取该混合物。将有机层依次用0.5N氢氧化钠水溶液和水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空除去挥发性物质。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，获得了4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(8.15g，90％)。
1H NMR光谱(DMSO)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.1(s，1H)；6.85(dd，1H)；7.02(d，1H) 如上所述用三溴化硼裂解4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚，获得了4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚。
实施例2
将偶氮二甲酸二乙酯(0.09g，0.518mmol)滴加到4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.133g，0.432mmol)、三苯基膦(0.17g，0.647mmol)和3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.115g，0.519mmol)在DMF(4ml)内的溶液中，将该混合物在环境温度搅拌1小时。真空除去挥发性物质，通过柱色谱法纯化残余物，依次使用极性渐增的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物以及二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。将含有预期产物的级份合并，并蒸发。然后通过制备LC/MS再纯化该固体，用乙腈/水(含有1％乙酸)洗脱。将含有预期产物的级份合并，并蒸发。将残余物溶解在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷中。分离出有机层，用硫酸镁干燥，并蒸发。用乙醚研碎残余物，过滤，用乙醚洗涤，并用P2O5真空干燥，获得了4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基-6-(3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(0.09，40％)。
1H NRM光谱(DMSOd6，CF3COOD)2.3(m，2H)，3.05(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.4(dd，2H)，3.7(d，2H)，3.8(d，2H)，4.1(s，3H)，4.4(dd，2H)，6.6(d，1H)，7.55(s，1H)，7.65(d，1H)，7.8(s，1H)，8.1(s，1H)，8.3(s，1H)，9.0(s，1H) MS-ESI513[M+H]+ 原料是如下所述制得的 将甲磺酰氯(2.28ml)滴加到1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(5g)在含有三乙胺(4.5ml)的二氯甲烷(90ml)内的溶液中。将该溶液在环境温度搅拌24小时。将该溶液倒入冷水中，用二氯甲烷萃取。分离出有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发，获得了4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7g)。
1H NMR光谱(CDCl3)1.45(s，9H)，2.75(s，3H)，3.15(m，4H)，3.5(m，4H) 将4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7g)在含有TFA(35ml)的二氯甲烷(150ml)内的溶液中于环境温度搅拌2小时。真空除去挥发性物质，将所得残余物在二氯甲烷与2N氢氧化钠水溶液之间分配。分离出有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发，获得了1-(甲基磺酰基)哌嗪(2.18g)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.9(s，3H)，3.0(m，4H)，3.2(m，2H) 将1-(甲基磺酰基)哌嗪(3g，18.3mmol)、3-溴丙-1-醇(3.3g，23.8mmol)和碳酸钾(3.28g，23.8mmol)在乙腈(20ml)中的悬浮液于70℃搅拌4小时。冷却后，将该混合物过滤，将滤液蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用极性渐增的甲醇与二氯甲烷的混合物洗脱，获得了3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙-1-醇(2.93g，72％)。
1H NMR光谱(CDCl3)1.72(m，H)，2.55-2.7(m，6H)，2.75(s，3H)，3.25(m，4H)，3.75(dd，2H) MS-ESI223[M+H]+ 将7-氮杂吲哚(20.0g，169mmol)在乙醇(200ml)中的溶液用湿的阮内镍(4g，50％水)处理，在5个大气压下在氢气氛中于95℃搅拌2天。将该反应混合物经由硅藻土过滤，将滤液减压蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，然后用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物(用氨饱和的)洗脱，获得了7-氮杂二氢吲哚(12.1g，79％)。
1H NMR光谱(CDCl3)3.06(t，2H)，3.61(t，2H)，4.48(brs，1H)，6.50(m，1H)，7.25(m，1H)，7.81(d，1H) 将7-氮杂二氢吲哚(22.7g，189mmol)、对甲苯磺酸一水合物(2.95g，15mmol)和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(27.4g，96mmol)在二氯甲烷(1500ml)中的溶液于环境温度搅拌3小时。然后将该反应溶液从黑色聚合材料中倾析出来，依次用0.2M硫代硫酸钠(4×250ml)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将滤液真空蒸发，获得了黑色固体，将其用煮沸的乙酸乙酯(2×800ml和2×500ml)萃取。将合并的萃取液与脱色木炭一起加热回流几分钟，过滤并真空蒸发，获得了5-溴-7-氮杂二氢吲哚(16.6g，44％)。
1H NMR光谱(CDCl3)3.07(t，2H)，3.64(t，2H)，4.52(s，1H)，7.31(d，1H)，7.84(d，1H) 将5-溴-7-氮杂二氢吲哚(15.6g，78mmol)和沉淀的活性二氧化锰(IV)(21.9g，252mmol)在甲苯(300mls)中的混合物于90℃加热1小时，将该热溶液经由硅藻土垫过滤。用丙酮洗涤硅藻土和锰残余物，将洗涤液加到甲苯滤液中。将滤液减压蒸发，获得了5-溴-7-氮杂吲哚(12.1g，78％)。
1H NMR光谱(CDCl3)6.47(m，1H)，7.36(m，1H)，8.08(d，1H)，8.35(d，1H)，9.89(s，1H) 将5-溴-7-氮杂吲哚(8.6g，44mmol)、溴化亚铜(I)(12.6g，88mmol)和甲醇钠(100g，1.85mol)在“脱气的”DMF(260ml)与甲醇(175ml)的混合物中的溶液在环境温度于氮气氛下搅拌，然后加热回流3.5小时。将该混合物浓缩至约一半其初始体积，在冷水浴中冷却，向其中滴加水，引起了放热。将所得悬浮液真空蒸发，获得了棕色固体，然后用水处理，之后用氢氧化铵处理。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取液用稀的氢氧化铵洗涤直至在含水洗涤液中看不见蓝色为止。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。该固体粗产物5-甲氧基-7-氮杂吲哚(6.3g，97％)不用进一步纯化直接用于下一步骤。
将在二氯甲烷(1ml)中的三溴化硼(0.506μl，5.35mmol)加到5-甲氧基-7-氮杂吲哚(0.36g，2.43mmol)在二氯甲烷(25ml)内的于-30℃冷却的溶液中。让该混合物温热至环境温度，并搅拌过夜。将该混合物倒入冰水上，把水相的pH调节至6。分离出有机层，用乙酸乙酯进一步萃取水相。将有机相合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，获得了5-羟基-7-氮杂吲哚(0.23g，71％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)6.25(s，1H)，7.25(s，1H)，7.35(s，1H)，7.85(s，1H)，9.05(brs，1H) MS-ESI135[M+H]+ 将6-苄氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(0.449g，1.49mmol)(EP1153920的制备实施例28-30)、5-羟基-7-氮杂吲哚(0.22g，1.64mmol)和碳酸钾(0.28g，2.02mmol)在DMF(5ml)中的溶液于95℃搅拌3小时。将该混合物过滤，将滤液蒸发，真空干燥过夜。用二氯甲烷和乙酸乙酯研碎残余物，将固体过滤，并真空干燥，获得了4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.36g，60％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)4.05(s，3H)，5.35(s，2H)，6.5(s，1H)，7.35-7.5(m，4H)，7.5-7.6(m，3H)，7.8(s，1H)，7.95(s，1H)，8.2(s，1H)，8.55(s，1H) MS-ESI399[M+H]+ 将4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.36g，0.873mmol)、甲酸铵(0.55g，8.73mmol)和10％披钯炭(0.05g)在含有水(0.3ml)的DMF(7ml)中的溶液于环境温度搅拌1小时。将该混合物过滤，将滤液蒸发。用乙醚研碎残余物，将固体过滤，用乙醚洗涤，并真空干燥。用水研碎该固体，过滤，用水洗涤，并用P2O5真空干燥，获得了4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.26g，85％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)4.05(s，3H)，6.5(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(m，2H)，7.95(s，1H)，8.2(s，1H)，8.5(s，1H) MS-ESI307[M-H]- 实施例3
使用类似于制备实施例2所描述的方法，将4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.133g，0.432mmol)(按照制备实施例2的原料所述的方法制得的)与3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.097g，0.51mmol)(按照制备实施例1或实施例7的原料所述的方法制得的)反应，获得了6-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.11g，53％)。
1H NMR光谱(DMSOd6，CF3COOD)2.08(s，3H)，2.3(m，2H)，2.9-3.1(m，2H)，3.1-3.25(m，1H)，3.35(dd，2H)，3.45(m，1H)，3.6(d，2H)，4.0-4.05(m，1H)，4.1(s，3H)，4.4(dd，2H)，4.5(d，1H)，6.6(d，1H)，7.6(s，1H)，7.68(d，1H)，7.85(s，1H)，8.1(s，1H)，8.38(s，1H)，9.1(s，1H) MS-ESI477[M+H]+ 实施例4 将7-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(0.285g，0.753mmol)、5-羟基-7-氮杂吲哚(0.111g，0.828mmol)(按照制备实施例2的原料所述的方法制得的)和碳酸钾(0.114g，0.828mmol)在DMF(1.6ml)中的溶液于95℃和氮气氛下搅拌加热3小时。将该混合物冷却，过滤，将滤液蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物(用氨饱和的)洗脱。将含有预期产物的级份合并，蒸发，用乙醚研碎残余物，过滤，真空干燥，获得了7-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(0.225g，62％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.98(s，3H)，1.98(m，2H)，2.35(dd，2H)，2.4(dd，2H)，2.5(m，2H)，3.41(m，4H)，4.0(s，3H)，4.25(dd，2H)，6.47(d，1H)，7.38(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.6(s，1H)，7.9(d，1H)，8.18(d，1H)，8.5(s，1H) MS-ESI477.6[M+H]+ 原料是如下所述制得的 将2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，0.04mol)(J.Med.Chem.1997，vol 20，146-149)和Gold’s试剂(7.4g，0.05mol)在二氧杂环己烷(100ml)中的混合物搅拌加热回流24小时。向该反应混合物中加入乙酸钠(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)并将该混合物再加热3小时。将该混合物蒸发，向残余物中加入水，过滤出固体，用水洗涤，并干燥(MgSO4)。从乙酸中重结晶，获得了7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g，84％)。
在氮气氛下，将10％披钯炭(8.3g)加到7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(50g，0.177mol)在二甲基甲酰胺(800ml)内的悬浮液中。然后用5分钟分批加入甲酸铵(111.8g，1.77mol)。将该反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后在80℃加热1小时。将该反应混合物经由硅藻土趁热过滤，用二甲基甲酰胺洗涤残余物。然后将滤液浓缩，把残余物悬浮在水中。使用2M氢氧化钠将pH调节至7.0，将所得混合物在环境温度搅拌1小时。过滤出固体，用水洗涤，用五氧化磷干燥，获得了7-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，为白色固体(20.52g，60％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)3.85(s，3H)，6.95(s，1H)，7.40(s，1H)，7.85(s，1H) MS-ESI193[M+H]+ 将吡啶(20ml)加到7-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(20.5g，107mmol)在乙酸酐(150ml，1.6mol)内的悬浮液中。将该反应混合物在120℃加热3小时，期间固体溶解。让该反应混合物冷却，然后倒入冰水(900ml)中。将该反应混合物搅拌1小时，然后通过过滤除去固体，用五氧化磷干燥，获得了7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，为白色固体(20.98g，84％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.85(s，3H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.00(s，1H) MS-ESI235[M+H]+ 将7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(1g，4.3mmol)悬浮在亚硫酰氯(10.5ml)中。加入1滴二甲基甲酰胺，将该反应在80℃加热2小时，期间固体溶解。将该反应混合物冷却，真空除去亚硫酰氯。把残余物与甲苯共沸，然后悬浮在二氯甲烷中。加入10％氨的甲醇溶液(40ml)，将该反应混合物在80℃加热15分钟。冷却后，真空除去溶剂，把残余物再溶解在水(10ml)中，用2M盐酸将pH调节至7.0。过滤出所得固体，用水洗涤，用五氧化磷干燥，获得了4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉，为白色固体(680mg，75％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)4.00(s，3H)，7.25(s，1H)，7.35(s，1H)，8.75(s，1H) MS-ESI211-213[M+H]+ 将偶氮二甲酸二乙酯(0.243g，1.396mmol)滴加到4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(0.245g，1.16mmol)、三苯基膦(0.396g，1.51mmol)和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.238g，1.28mmol)(按照制备实施例1或实施例7的原料所述的方法制得的)的溶液中。在环境温度搅拌1小时后，将该混合物倒入硅胶中，用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，获得了7-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(0.29g，66％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.0(s，3H)，2.0(m，2H)，2.35(dd，2H)，24(dd，2H)，2.5(dd，2H)，3.45(m，4H)，4.02(s，3H)，4.3(dd，2H)，74(s，1H)，7.5(s，1H)，8.9(s，1H) MS-ESI379-381[M+H]+ 实施例5
将4-氯-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(0.25g，0.6mmol)、5-羟基-7-氮杂吲哚(0.089g，0.663mmol)(按照制备实施例2的原料所述的方法制得的)和碳酸钾(0.091g，0.66mmol)在DMF(3ml)中的悬浮液于85℃搅拌3小时。将该混合物过滤，通过制备LC/MS纯化滤液，用乙腈/水(含有1％乙酸)洗脱。将含有预期产物的级份合并，并蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷中，依次用0.5N氨水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用乙醚研碎残余物，过滤并真空干燥，获得了4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(0.138g，45％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.02(m，2H)，2.52(m，6H)，2.9(s，3H)，3.15(m，4H)，4.02(s，3H)，4.3(dd，2H)，6.5(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(d，1H)，7.65(s，1H)，7.95(d，1H)，8.2(s，1H)，8.52(s，1H) MS-ESI513.5[M+H]+ 原料是如下所述制得的 使用类似于制备实施例4的原料所描述的方法，将4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(0.25g，1.19mmol)(按照制备实施例4的原料所述的方法制得的)与3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.29g，1.3mmol)(按照实施例2中描述的方法制得的)反应，获得了4-氯-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(0.339g，69％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.0(m，2H)，2.5(m，6H)，2.85(s，3H)，3.1(m，4H)，4.0(s，3H)，4.3(dd，2H)，7.4(s，1H)，7.42(s，1H)，8.85(s，1H) MS-ESI415-417[M+H]+ 实施例6
使用类似于制备实施例5所描述的方法，将4-氯-6-甲氧基-7-[2-(N-甲基-N-丙-2-炔-1-基氨基)乙氧基]喹唑啉(0.25g，0.817mmol)与5-羟基-7-氮杂吲哚(0.12g，0.899mmol)(按照制备实施例2的原料所述的方法制得的)反应，获得了4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[2-(N-甲基-N-丙-2-炔-1-基氨基)乙氧基]喹唑啉(0.156g，47％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.35(s，3H)，2.9(dd，2H)，3.2(dd，1H)，3.45(d，2H)，4.02(s，3H)，4.31(dd，2H)，6.5(d，1H)，7.45(s，1H)，7.6(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.95(d，1H)，8.2(d，1H)，8.52(s，1H) MS-ESI404[M+H]+ 原料是如下所述制得的 将6N氢氧化钠水溶液(4.2ml)加到2-(甲基氨基)乙醇(1.42g，18.9mmol)、炔丙基溴的甲苯溶液(1.5g，12.6mmol；1.6ml)在二氧杂环己烷(8ml)内的溶液中。在环境温度搅拌过夜后，将该混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离出有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，获得了2-(N-甲基-N-丙-2-炔-1-基氨基)乙醇(0.794g，56％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.2(dd，1H)，2.3(s，3H)，2.58(dd，2H)，3.35(d，2H)，3.6(dd，2H) 将偶氮二甲酸二乙酯(0.297g，1.71mmol)加到4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(0.3g，1.42mmol)(按照制备实施例4的原料所述的方法制得的)、三苯基膦(0.485g，1.85mmol)和2-(N-甲基-N-丙-2-炔-1-氨基)乙醇(0.177g，1.56mmol)在二氯甲烷(8ml)内的溶液中。将该混合物在环境温度搅拌2小时，倒入硅胶柱上，用极性渐增的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，获得了4-氯-6-甲氧基-7-[2-(N-甲基-N-丙-2-炔-1-基氨基)乙氧基]喹唑啉(0.341g，78％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.33(s，3H)，2.87(t，2H)，3.17(t，1H)，3.44(d，2H)，4.02(s，3H)，4.33(t，2H)，7.41(s，1H)，7.51(s，1H)，8.89(s，1H) 实施例7
将7-(3-溴丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(0.25g，0.543mmol)和1-乙酰基哌嗪(0.208g，1.63mmol)在DMF(4ml)中的溶液于80℃搅拌2.5小时。真空除去挥发性物质，通过柱色谱法纯化残余物，用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。将含有预期产物的级份合并，并蒸发。用乙醚研碎残余物，过滤出所得固体，用乙醚洗涤，并真空干燥，获得了7-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(0.25g，0.543mmol)。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.98(s，3H)，2.0(m，2H)，2.4(s，3H)，2.4(m，4H)，2.55(t，2H)，3.45(dd，4H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.22(s，1H)，6.98(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.4(s，1H)，7.62(s，1H)，8.48(s，1H)，10.98(br s，1H) MS-ESI508[M+H]+ 原料是如下所述制得的 将7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.82g，0.01mol)(按照制备实施例4的原料所述的方法制得的)、亚硫酰氯(40ml)和DMF(0.28ml)的混合物在回流状态下搅拌和加热1小时。将该混合物蒸发，将残余物用甲苯吸收，并蒸发至干，获得了7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(3.45g)。
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉盐酸盐(3.35g)溶解在二氯甲烷(250ml)中，用碳酸氢钠水溶液洗涤直至将水溶液的pH调节至pH 8。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得了7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉游离碱(2.9g，96％)。
将7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉游离碱(10g，33.2mmol)、4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(5.9g，35.7mmol)(按照制备实施例1的原料所述的方法制得的)和碳酸钾(9.2g，66.6mmol)在NMP(100ml)中的悬浮液于95℃搅拌1小时。冷却后，将该混合物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。分离出有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发。用乙腈研碎残余物，将悬浮液冷却。过滤出沉淀，并真空干燥，获得了7-苄氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(8.2g，57％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.4(s，3H)，4.0(s，3H)，5.35(s，2H)，6.22(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.3-7.55(m，6H)，7.51(s，1H)，8.5(s，1H) 将7-苄氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(8.2g，19.1mmol)、甲酸铵(12g，190mmol)在含有10％披钯炭(2g)的DMF(50ml)中的悬浮液于环境温度搅拌1.5小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，经由硅藻土过滤。固体从滤液中沉淀出来。过滤出固体。将滤液依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去挥发性物质。将残余固体与前面从滤液中分离出的固体合并，然后在冷却下用乙腈研碎。过滤出沉淀，依次用乙腈和乙醚洗涤，并真空干燥，获得了4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(6.48g，定量产率)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.4(s，3H)，3.98(s，3H)，6.22(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.2(s，1H)，7.58(s，1H)，8.38(s，1H) 将偶氮二甲酸二乙酯(557μl，3.53mmol)加到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1g，2.95mmol)、三苯基膦(1.15g，4.42mmol)和3-溴-1-丙醇(293μl，3.24mmol)在二氯甲烷(25ml)内的溶液中。将该混合物在环境温度搅拌1小时，通过柱色谱法纯化残余物，用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。将含有预期产物的级份合并，并蒸发。用乙醚研碎残余物，将固体过滤，用乙醚洗涤，并蒸发，获得了7-(3-溴丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(1.35g，100％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.4(m，2H)，2.45(s，3H)，3.75(dd，2H)，4.05(s，3H)，4.35(dd，2H)，6.25(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.45(s，1H)，7.65(s，1H)，8.55(s，1H)，9.0(br s，1H) MS-ESI460-462[M+H]+ 或者，7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉可如下所述制得
将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(14g，41.3mmol)(按照如上所述的制备本实施例原料的方法制得的)、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-1-醇(9.2g，49.5mmol)和三苯基膦(12.9g，49.5mmol)一起在二氯甲烷(210ml)中搅拌。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(9.75ml，49.5mmol)，使用冰/水浴将该反应混合物的温度保持在15-18℃。加入完成后，让该混合物温热至环境温度，并搅拌3小时。将该混合物过滤，减压浓缩，将所得粘稠油状物溶解在丙酮(280ml)中，并搅拌45分钟。过滤出所形成的固体并真空干燥。通过色谱法纯化该固体，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(96/4)洗脱，获得了7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(12.5g，60％)，为白色固体。
MS和NMR数据如上所示。
原料是如下所述制得的 将1-乙酰基哌嗪(15.0g，117mmol)溶解在乙腈(200ml)中，加入碳酸钾(40.4g，293mmol)，然后加入3-溴-1-丙醇(10.6ml，117mmol)。将该混合物加热回流2.5小时，冷却，过滤，并减压浓缩。将所得粘稠的油状物在冰中冷却3小时，把所形成的结晶产物悬浮在乙醚中，过滤。将该吸湿性固体真空干燥(P2O5)过夜，获得了3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-1-醇(17.3g，90％)，为浅黄色固体。
1H NMR光谱(CDCl3)1.75(m，2H)；2.08(s，3H)；2.51(m，4H)；2.65(t，2H)；3.47(brt，2H)；3.64(br t，2H)；3.82(t，2H) MS-ESI187[M+H]+ 或者，7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉可如下所述制得
将7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(20.0g，52.3mmol)、4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(10.5g，63.3mmol)(按照制备实施例1的原料所述的方法制得的)和碳酸铯(34.4g，106mmol)在丙酮(500ml)中的混合物加热回流4小时。将该混合物冷却，并静置过夜。将该混合物过滤，把固体悬浮在水中，再次过滤，并真空干燥。通过柱色谱法纯化该固体，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(95/5)洗脱，获得了7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(20.4g，77％)，为白色固体。
MS和NMR数据如上所示。
原料是如下所述制得的 将4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(3g，14.2mmol)(按照制备实施例4的原料所述的方法制得的)、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-1-醇(3.2g，17.1mmol)(按照如上所述的制备本实施例原料的方法制得的)和三苯基膦(4.5g，17.1mmol)一起在二氯甲烷(140ml)中搅拌。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(3.4ml，17.1mmol)，使用冰/水浴将该反应混合物的温度保持在10℃以下。加入后，让该混合物温热至环境温度，并搅拌过夜。将该混合物减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(2∶1异己烷∶乙酸乙酯，然后是3％-5％甲醇/二氯甲烷)，获得了7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(3.96g，74％)，为白色固体。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.98(m，5H)；2.34(m，2H)；2.40(m，2H)；2.46(t，2H)；3.43(m，4H)；4.01(s，3H)；4.29(t，2H)；7.40(s，1H)；7.46(s，1H)；8.87(s，1H) MS-ESI 379.1和381.1[MH]+ 或者，7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉可如下所述制得
将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(250mg，0.74mmol)(按照如上所述的制备本实施例原料的方法制得的)和碳酸钾(112mg，0.81mmol)-起在N-甲基吡咯烷酮(3ml)中搅拌。加入在N-甲基吡咯烷酮(1ml)中的1-乙酰基-4-(3-氯丙氧基)哌嗪(166mg，0.81mmol)，将该混合物在90℃加热3小时。将该混合物冷却，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(97/3)洗脱，获得了7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(268mg，71％)，为白色固体。
MS和NMR数据如上所示。
原料是如下所述制得的 将1-乙酰基哌嗪(1.0g，7.8mmol)、1-溴-3-氯丙烷(772μl，7.8mmol)和碳酸钾(2.7g，19.5mmol)在乙腈(150ml)中的混合物加热回流2小时。将该混合物冷却，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱，获得了1-乙酰基-4-(3-氯丙氧基)哌嗪(656mg，41％)，为无色油状物。
1H NMR 光谱(CDCl3)1.95(m.2H)；2.08(s，3H)；2.42(m，4H)，2.51(t，2H)；3.46(t，2H)；3.61(t，4H) 实施例8
将6-(3-溴丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.3g，0.652mmol)和1-(甲基磺酰基)哌嗪(0.322g，1.95mmol)(按照制备实施例2的原料所述的方法制得的)在DMF(4ml)中的溶液于80℃搅拌2.5小时。真空除去挥发性物质，通过柱色谱法纯化残余物，用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。将含有预期产物的级份合并，并蒸发。用乙醚研碎残余物，过滤出所得固体，用乙醚洗涤，并真空干燥，获得了4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基-6-(3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(0.08g，23％)。
1H NMR光谱(DMSOd6and CF3COOD)2.3(m，2H)，2.4(s，3H)，3.0(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.4(dd，2H)，3.7(d，2H)，3.8(d，2H)，4.1(s，3H)，4.4(dd，2H)，6.25(s，0.2H，部分交换的)，7.0(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.55(s，1H)，7.82(s，1H)，9.1(s，1H) MS-ESI544[M+H]+ 原料是如下所述制得的 将偶氮二甲酸二乙酯(0.847g，4.86mmol)加到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(1.5g，4.42mmol)(按照制备实施例1的原料所述的方法制得的)、三苯基膦(1.74g，6.63mmol)和3-溴-1-丙醇(0.923g，6.63mmol)在二氯甲烷内的溶液中。在环境温度搅拌1小时后，加入三苯基膦(1.16g)和DEAD(0.770g)。搅拌30分钟后，真空除去挥发性物质，通过柱色谱法纯化残余物，用极性渐增的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，获得了6-(3-溴丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(1.5g，73％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.4(m，2H)，2.45(s，3H)，3.75(dd，2H)，4.05(s，3H)，4.32(dd，2H)，6.25(s，1H)，7.02(dd，2H)，7.18(d，1H)，7.42(s，1H)，7.7(s，1H)8.55(s，1H) MS-ESI460-462[M+H]+ 实施例9
使用类似于制备实施例8所描述的方法，将7-(3-溴丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(0.25g，0.54mmol)(按照制备实施例7的原料所述的方法制得的)与1-甲基磺酰基哌嗪(0.268g，163mmol)(按照制备实施例2的原料所述的方法制得的)在DMF中反应，获得了4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(0.14g，47％)。
1H NMR光谱(DMSOd6，CF3COOD)2.35(m，2H)，2.4(s，3H)，3.02(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.4(dd，2H)，3.7(d，2H)，3.8(d，2H)，4.08(s，3H)，4.4(dd，2H)，6.25(s，0.2H，部分交换的)，7.0(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.58(s，1H)，7.82(s，1H)，9.1(s，1H) MS-ESI544[M+H]+ 实施例10
将偶氮二甲酸二乙酯(117μl，0.738mmol)滴加到4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.2g，0.615mmol)、三苯基膦(0.242g，0.92mmol)和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.137g，0.738mmol)(按照制备实施例1或实施例7的原料所述的方法制得的)在二氯甲烷(5ml)内的溶液中。在环境温度搅拌1小时后，加入三苯基膦(0.032mg)、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.022g)和偶氮二甲酸二乙酯(20μl)。将该混合物在环境温度搅拌1小时，减压蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，依次用极性渐增的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物以及二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。将含有预期产物的级份合并，并蒸发。通过制备LC/MS再纯化残余物，用极性渐增的乙腈与水的混合物(含有1％乙酸)洗脱。将含有预期产物的级份合并，并蒸发。用乙醚和戊烷研碎残余物，将残余物过滤，用乙醚洗涤，并真空干燥，获得了6-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.057g，19％)。
1H NMR光谱(DMSOd6，CF3COOD)2.05(s，3H)，2.3(m，2H)，2.9-3.1(m，2H)，3.15(m，1H)，3.35(dd，2H)，3.45(m，1H)，3.6(d，2H)，4.05(m，1H)，4.1(s，3H)，4.4(dd，2H)，4.5(d，1H)，6.55(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.5(d，1H)，7.58(s，1H)，7.85(s，1H)，9.12(s，1H) MS-ESI494[M+H]+ 原料是如下所述制得的 将6-苄氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(0.88g，2.9mmol)(EP1153920的制备实施例28-30)、4-氟-5-羟基吲哚(0.53g，3.5mmol)和碳酸钾(0.607g，4.39mmol)在DMF(18ml)中的混合物于95℃搅拌2小时。冷却后，将该混合物过滤，在真空下除去挥发性物质。通过柱色谱法纯化残余物，用极性渐增的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱，获得了6-苄氧基-4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.8g，67％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)4.05(s，3H)，5.35(s，2H)，6.6(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.35-7.5(m，5H)，7.55(d，2H)，7.8(s，1H)，8.55(s，1H)，11.5(br s，1H) MS-ESI[M+H]+416 将6-苄氧基-4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.75g，1.8mmol)、甲酸铵(1.14g，18mmol)和10％披钯炭(115mg)在含有水(1.5ml)的DMF(8ml)中于环境温度搅拌2.5小时。将该混合物经由硅藻土过滤，将滤液蒸发。用乙醚研碎残余物，过滤，依次用水和乙醚洗涤，P2O5干燥，获得了4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(0.471g，80％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)4.02(s，3H)，6.55(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(dd，1H)，7.6(s，1H)，8.48(s，1H) MS-ESI326[M+H]+ 将2-氟-4-硝基苯酚(15g，95.5mmol)和苄基溴(18g，105mmol)在含有碳酸钾(26.5g，190mmol)的丙酮(125ml)中的混合物加热回流2小时。除去挥发性物质，将残余物在2N盐酸与乙酸乙酯之间分配。分离出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去挥发性物质。用石油醚研碎该固体，获得了2-氟-4-硝基-苄氧基苯(23g，97％)。
1H NMR光谱(CDCl3)5.3(s，2H)；7.1(t，1H)；7.35-7.55(m，5H)；8.0(m，2H) 向叔丁醇钾(1.72g，15.4mmol)在DMF(15ml)内的于-30℃冷却的溶液中滴加2-氟-4-硝基-苄氧基苯(1.73g，7mmol)和4-氯苯氧基乙腈(1.29g，7.7mmol)的溶液，同时将温度保持在-25℃以下。加入完成后，将该混合物在-20℃搅拌30分钟，然后倒入冷的1N盐酸与乙醚的混合物中。分离出有机层，依次用1N氢氧化钠、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空除去挥发性物质，通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/石油醚(3/1)洗脱，获得了3-氰基甲基-2-氟-4-硝基苄氧基苯与5-氰基甲基-2-氟-4-硝基苄氧基苯的混合物(1.2g，60％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)4.22(s，2H，3-氰基甲基异构体)；4.3(s，2H，5-氰基甲基异构体)；5.32(s，2H，5-氰基甲基异构体)；5.36(s，2H，3-氰基甲基异构体)；7.3-7.7(m，6H)；8.1(d，1H，3-氰基甲基异构体)；8.2(d，1H，5-氰基甲基异构体) 将3-氰基甲基-2-氟-4-硝基苄氧基苯与5-氰基甲基-2-氟-4-硝基苄氧基苯的混合物(23g，80.4mmol)在含有10％披钯炭(600mg)的乙醇(220ml)和乙酸(30ml)中的溶液在3个大气压下氢化直至氢气摄入停止。将该混合物过滤，将滤液真空蒸发。使用

装置通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/石油醚(20/80)洗脱，获得了4-氟-5-羟基吲哚(2.48g)和6-氟-5-羟基吲哚(3.5g)。
4-氟-5-羟基吲哚 1H NMR光谱(DMSOd6)6.32(s，1H)；6.75(dd，1H)；7.0(d，1H)；7.28(dd，1H)；8.8(br s，1H)；11.05(br s，1H) 6-氟-5-羟基吲哚 1H NMR光谱(DMSOd6)6.25(s，1H)；7.0(d，1H)；7.12(d，1H)；7.2(dd，1H)；9.0(brs，1H) 实施例11
将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(150mg，0.34mmol)悬浮在二氯甲烷(5ml)中，加入二异丙基乙基胺(72μl，0.41mmol)和乙酰氯(29μl，0.41mmol)。将该混合物在环境温度搅拌半小时，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将固体悬浮在甲醇中，并过滤，获得了7-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(117mg，71％)。
MS-ESI479.5[MH)+ 1H NMR光谱(DMSOd6)1.22(m，2H)；1.83(m，2H)；1.99(s，3H)；2.13(m，1H)；2.40(s，3H)；2.58(m，1H)；3.06(m，1H)，3.85(m，1H)；3.98(s，3H)；4.08(d，2H)；4.40(m，1H)；6.22(s，1H)；6.96(t，1H)；7.14(d，1H)；7.38(s，1H)；7.59(s，1H)；8.48(s，1H)；11.29(br s，1H) 原料是如下所述制得的 在将温度保持在0-5℃的条件下，将二碳酸二叔丁酯(41.7g，0.19mol)在乙酸乙酯(75ml)中的溶液分批加到4-哌啶甲酸乙酯(30g，0.19mol)在乙酸乙酯(150ml)内的于5℃冷却的溶液中。在环境温度搅拌48小时后，将该混合物倒入水(300ml)中。分离出有机层，依次用水(200ml)、0.1N盐酸(200ml)、饱和碳酸氢钠(200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得了4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶)甲酸乙酯(48g，98％)。
1H NMR光谱(CDCl3)1.25(t，3H)；1.45(s，9H)；1.55-1.70(m，2H)；1.8-2.0(d，2H)；2.35-2.5(m，1H)；2.7-2.95(t，2H)；3.9-4.1(br s，2H)；4.15(q，2H) 将1M氢化锂铝的THF溶液(133ml，0.133mol)分批加到4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶)甲酸乙酯(48g，0.19mol)在无水THF(180ml)内的于0℃冷却的溶液中。在0℃搅拌2小时后，加入水(30ml)，然后加入2N氢氧化钠(10ml)。通过经由硅藻土过滤除去沉淀，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得了1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基甲基哌啶(36.3g，89％)。
MS(EI)215[M.]+ 1H NMR光谱(CDCl3)1.05-1.2(m，2H)；1.35-1.55(m，10H)；1.6-1.8(m，2H)；2.6-2.8(t，2H)；3.4-3.6(t，2H)；4.0-4.2(br s，2H) 将偶氮二甲酸二异丙酯(139μl，0.71mmol)加到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(200mg，0.59mmol)(按照制备实施例7的原料所述的方法制得的)、三苯基膦(186mg，0.71mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基甲基哌啶(还称为4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯)(152mg，0.71mmol)在二氯甲烷(3ml)内的在冰/水浴中冷却的混合物中。让该混合物温热至环境温度，并搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，通过柱色谱法纯化残余物，用1％甲醇/二氯甲烷和0.1％三乙胺洗脱，获得了4-[(4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(293mg，含有13.5mol％三苯基膦氧化物，86％)。
MS-ESI537.6[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)1.22(m，2H)；1.39(s，9H)；1.78(m，2H)；2.04(m，1H)；2.40(s，3H)；2.76(m，2H)；3.97(m，5H)；4.07(d，2H)；6.22(s，1H)；6.96(t，1H)；7.14(d，2H)；7.37(s，1H)；7.69[m，3.3H(1H+Ph3PO)]；8.47(s，1H)；11.29(br s，1H) 将4-[(4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[285mg(含有13.5％三苯基膦氧化物)，0.49mmol]溶解在4M氯化氢的二氧杂环己烷溶液(5ml)中，在环境温度搅拌3小时。减压除去溶剂，把固体悬浮在二氯甲烷中，过滤。将固体溶解在甲醇中，吸附在Isolute SCX柱上，用甲醇洗涤，然后用7N氨的甲醇溶液将产物洗脱下来。将所需级份浓缩，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(185mg，86％)。
MS-ESI437.5[MH]+ 1H NMR光谱(CDCl3)1.34(m，2H)；1.85-2.20(m，3H)；2.45(s，3H)；2.68(m，2H)；3.15(m，2H)；4.05(m，5H)；6.32(s，1H)；6.97(t，1H)；7.11(d，1H)；7.30(s，1H)7.63(s，1H)；8.58(s，1H)；9.08(br s，1H) 实施例12
使用类似于制备实施例11所描述的方法，将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉(120mg，0.28mmol)与乙酰氯(24μl，0.34mmol)反应。通过柱色谱法纯化粗产物，用甲醇/二氯甲烷(2/98)洗脱，获得了7-[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基甲氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(76mg，58％)。
MS-ESI465.6[MH]+ 1H NMR光谱(100℃，DMSOd6)2.02(m，7H)；2.41(s，3H)；3.50(m，2H)；4.00(s，3H)，4.29(m，3H)；6.22(s，1H)；6.95(t，1H)；7.14(d，1H)；7.43(s，1H)；7.63(s，1H)；8.47(s，1H)；11.02(br s，1H) 原料是如下所述制得的 使用类似于制备实施例11的原料所描述的方法，将(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(142mg，0.71mmol)与4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(200mg，0.59mmol)(按照制备实施例7的原料所述的方法制得的)反应，通过柱色谱法纯化产物，用含有0.1％三乙胺的甲醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，获得了(2S)-2-[(4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(178mg，58％)。
MS-ESI523.3[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)1.40(s，9H)；1.80(m，1H)；1.98(m，3H)；2.40(s，3H)；3.98(s，3H)；4.19(m，3H)；6.22(s，1H)；6.97(t，1H)；7.14(d，1H)；7.43(br s，1H)；7.59(s，1H)；8.48(s，1H)；11.29(br s，1H) 使用类似于制备实施例11的原料所描述的方法，将(2S)-2-[(4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.33mmol)与氯化氢在二氧杂环己烷中反应。将固体溶解在甲醇中，吸附在Isolute SCX柱上，用甲醇洗涤，然后用7N氨的甲醇溶液将产物洗脱下来，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉(128mg，93％)。
MS-ESI423.5[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)1.53(m，1H)；1.71(m，2H)；1.88(m，1H)；2.40(s，3H)；2.84(m，2H)；3.52(m，1H)；3.98(s，3H)；4.04(d，2H)；6.22(s，1H)；6.97(t，1H)；7.14(d，1H)；7.37(s，1H)；7.59(s，1H)；8.47(s，1H)；11.30(br s，1H) 实施例13
使用类似于制备实施例11所描述的方法，将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉(160mg，0.38mmol)与乙酰氯(32μl，0.46mmol)反应。通过柱色谱法纯化粗产物，用甲醇/二氯甲烷(2/98)洗脱，获得了7-[(2R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基甲氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(82mg，46％)。
MS-ESI465.6[MH]+ 1H NMR光谱(100℃，DMSOd6)2.02(m，7H)；2.41(s，3H)；3.50(m，2H)；4.00(s，3H)，4.29(m，3H)；6.22(s，1H)；6.95(t，1H)；7.14(d，1H)；7.43(s，1H)；7.63(s，1H)；8.47(s，1H)；11.02(br s，1H) 原料是如下所述制得的 使用类似于制备实施例11的原料所描述的方法，将(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.48g，7.37mmol)与4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.0g，2.95mmol)(按照制备实施例7的原料所述的方法制得的)反应，通过柱色谱法纯化产物，用含有0.1％三乙胺的甲醇/二氯甲烷(1/9)洗脱，获得了(2R)-2-[(4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(970mg，62％)。
MS-ESI523.3[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)1.40(s，9H)；1.80(m，1H)；1.98(m，3H)；2.40(s，3H)；3.98(s，3H)；4.19(m，3H)；6.22(s，1H)；6.97(t，1H)；7.14(d，1H)；7.43(br s，1H)；7.59(s，1H)；8.48(s，1H)；11.29(br s，1H) 使用类似于制备实施例11的原料所描述的方法，将(2R)-2-[(4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(960mg，1.84mmol)与氯化氢在二氧杂环己烷中反应。将固体溶解在甲醇中，吸附在Isolute SCX柱上，用甲醇洗涤，然后用7N氨的甲醇溶液将产物洗脱下来，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉(480mg，62％)。
MS-ESI423.5[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)1.53(m，1H)；1.71(m，2H)；1.88(m，1H)；2.40(s，3H)；2.84(m，2H)；3.52(m，1H)；3.98(s，3H)；4.04(d，2H)；6.22(s，1H)；6.97(t，1H)；7.14(d，1H)；7.37(s，1H)；7.59(s，1H)；8.47(s，1H)；11.30(br s，1H) 实施例14
将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(180mg，0.41mmol)(按照制备实施例11的原料所述的方法制得的)悬浮在四氢呋喃(15ml)中，加入二异丙基乙基胺(108μl，0.45mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(98mg，0.62mmol)。将该混合物加热回流1.5小时。加入二异丙基乙基胺(36μl，0.21mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(45mg，0.21mmol)，将该混合物再加热回流2小时。将该混合物减压浓缩，通过柱色谱法纯化残余物，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了有粘性的固体。将其用乙醚研碎，过滤，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基甲氧基]喹唑啉(93mg，44％)。
MS-ESI519.1[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)1.40(m，2H)；1.80(m，3H)；2.36(m，5H)；2.95(br d，2H)；3.14(m，2H)；3.98(s，3H)；4.06(d，2H)；6.22(s，1H)；6.96(t，1H)；7.14(d，1H)；7.36(s，1H)；7.58(s，1H)；8.48(s，1H)；11.29(br s，1H) 实施例15
使用类似于制备实施例14所描述的方法，将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉(250mg，0.54mmol)与三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(128mg，0.59mmol)反应，通过柱色谱法纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了粘稠固体。将该粘稠固体溶解在甲醇中，吸附在Isolute SCX柱上。用甲醇洗涤该柱，用7N氨的甲醇溶液洗脱。将产物在乙醚/异己烷中研碎，过滤，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉(130mg，44％)。
MS-ESI548.6[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)1.95(m，2H)；2.40(m，9H)；2.62(m，4H)；3.12(q，2H)；3.97(s，3H)；4.22(t，2H)；6.22(s，1H)；6.96(t，1H)；7.14(d，1H)；7.36(s，1H)；7.58(s，1H)；8.47(s，1H)；11.29(br s，1H) 原料是如下所述制得的 将1-叔丁氧基羰基哌嗪(1.0g，5.37mmol)、3-溴-1-丙醇(0.49ml，5.37mmol)和碳酸钾(1.86g，13.4mmol)的混合物在乙腈(10ml)中加热回流1.5小时。将该混合物减压浓缩，通过柱色谱法纯化残余物，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了1-叔丁氧基羰基-4-(3-羟基丙基)哌嗪(1.2g，91％)。
1H NMR光谱(CDCl3)1.46(s，9H)；1.74(m，2H)；2.46(m，4H)；261(t，2H)；3.43(m，4H)；3.80(t，2H) 使用类似于制备实施例11的原料所描述的方法，将1-叔丁氧基羰基-4-(3-羟基丙基)哌嗪(432mg，1.77mmol)与4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(500mg，1.47mmol)(按照制备实施例7的原料所述的方法制得的)反应。通过柱色谱法纯化产物，用2％-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了4-[3-(4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(582mg，70％)。
LC-MS(ESI)1.67min，100％，566.7[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)1.38(s，9H)；1.97(m，2H)；2.24-2.35(m，6H)；2.46(s，3H)；3.31(m，4H)；3.97(s，3H)；4.24(t，2H)；6.22(s，1H)；6.96(t，1H)；714(d，1H)；7.37(s，1H)；7.58(s，1H)；8.48(s，1H)；11.29(br s，1H) 使用类似于制备实施例11的原料所描述的方法，将4-[3-(4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯与氯化氢在二氧杂环己烷中反应。将粗产物吸附在Isolute SCX柱上，用甲醇洗涤，用7N氨的甲醇溶液洗脱，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉(96％)，为浅橙色泡沫状物。
MS-ESI 466.5[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)1.96(m，2H)；2.30(m，4H)；2.40(m，5H)；2.69(m，4H)，3.97(s，3H)；4.23(t，2H)；6.22(s，1H)；6.96(t，1H)；7.13(d，1H)；7.37(1H，s)；7.58(s，1H)；8.49(s，1H)；11.32(br s，1H) 实施例16
使用类似于制备实施例14所描述的方法，将三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯与4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)喹唑啉反应。通过柱色谱法纯化产物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了粘稠固体。将该粘稠固体溶解在甲醇中，吸附在Isolute SCX柱上，用甲醇洗涤，用7N氨的甲醇溶液洗脱。将产物从乙醚中浓缩，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉。
MS-ESI534.2[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)2.40(s，3H)；2.55(m，4H)；2.63(m，4H)；2.79(t，2H)；3.13(q，2H)；3.97(s，3H)；4.29(t，2H)；6.22(s，1H)；6.97(t，1H)；7.14(d，1H)；7.41(s，1H)；7.58(s，1H)；8.48(s，1H)；11.29(br s，1H) 实施例17
将7-(2-溴乙氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(150mg，0.36mmol)、1-(2-氟乙基)哌嗪二-三氟乙酸盐(240mg，0.67mmol)和二异丙基乙基胺(293μl，1.68mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物于环境温度搅拌过夜。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤(×2)，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了7-{2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(50mg，30％)。
MS-ESI498.6[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)2.42(s，3H)；2.64(t，1H)；2.81(t，2H)；4.00(s，3H)；4.32(t，2H)；4.47(t，1H)；4.59(t，1H)；6.25(s，1H)；6.99(t，1H)；7.17(d，1H)；7.44(s，1H)；7.61(s，1H)；8.50(s，1H)；11.32(br s，1H) 原料是如下所述制得的 将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(530mg，1.56mmol)(按照制备实施例7的原料所述的方法制得的)在二氯甲烷(15ml)中的悬浮液用三苯基膦(570mg，2.18mmol)、2-溴乙醇(300mg，2.40mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(380mg，1.88mmol)处理，将该混合物在环境温度搅拌2小时。将该粗制的反应混合物负载到硅胶柱上，使用乙酸乙酯作为溶剂洗脱。将相关级份合并，并真空蒸发，获得了残余物，用乙醚研碎残余物，过滤并干燥。获得了7-(2-溴乙氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，为白色固体(546mg，78％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.40(s，3H)，3.90(t，2H)，3.99(s，3H)，4.56(t，2H)，6.21(s，1H)，6.97(t，1H)，7.16(d，1H)，7.42(s，1H)，7.62(s，1H)，8.49(s，1H)and 11.29(s，1H) MS(ESI)446和448(MH)+ 将1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(5g)、1-溴-2-氟乙烷(5.11g)、碳酸钾(9.26g)和乙腈(60ml)的混合物在60℃搅拌加热4小时。将该反应混合物冷却至环境温度，过滤，将滤液蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用极性渐增的异己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。获得了4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-氟乙基)哌嗪，为固体(3.7g)。
1H NMR光谱(DMSOd6and CD3CO2D)1.37(s，9H)，2.34-2.4(m，4H)，2.56(t，1H)，2.67(t，1H)，3.25-3.34(m，4H)，4.42(t，1H)，4.58(t，1H) 将三氟乙酸(20ml)加到4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-氟乙基)哌嗪(3.7g)、三乙基甲硅烷(8ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中，将所得混合物在环境温度搅拌1.5小时。将该混合物蒸发，用乙醚研碎残余物。分离出所获得的固体，用乙醚洗涤，并干燥，获得了1-(2-氟乙基)哌嗪三氟乙酸盐(6.0g)，为固体。
1H NMR光谱(DMSOd6和CD3CO2D)3.0-3.31(m，10H)，4.59(m，1H)，4.75(m，1H) 实施例18
将7-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]-6-甲氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(165mg，0.38mmol)和1-乙酰基哌嗪(129mg，1.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中于环境温度搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该混合物，用盐水洗涤(×2)，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用5％7N氨在甲醇/二氯甲烷中的溶液洗脱，获得了7-{2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(130mg，72％)。
MS-ESI538.6[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)1.94(s，3H)；2.38(m，7H)；3.37(m，4H)；3.63(t，2H)；3.82(br t，2H)；3.98(s，3H)；4.33(br t；2H) 6.22(s，1H)；6.97(t，1H)；7.14(d，1H)；7.41(s，1H)；7.60(s，1H)；8.48(s，1H)；11.29(br s，1H) 原料是如下所述制得的 使用类似于制备实施例11的原料所描述的方法，将2-(2-溴乙氧基)乙醇(600mg，3.54mmol)(J.Org.Chem.，7697，58，1993)与4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.0g，2.95mmol)(按照制备实施例7的原料所述的方法制得的)反应。通过柱色谱法纯化粗产物，用甲醇/二氯甲烷(1/98，然后是2/98)洗脱，获得了被三苯基膦氧化物污染的预期产物。将产物从甲醇中结晶，获得了7-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]-6-甲氧基-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(675mg，47％)。
MS-ESI492.4[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)2.40(s，3H)；3.63(t，2H)；3.85(t，2H)；3.90(brt，2H)，3.98(s，3H)；4.34(br t，2H)；6.22(s，1H)；6.97(t，1H)；7.14(d，1H)；7.41(s，1H)；7.60(s，1H)；8.48(s，1H)；11.29(br s，1H) 实施例19
将在二氯甲烷(0.5ml)中的二异丙基乙基胺(72μl，0.41mmol)和异丁酰氯(44mg，0.41mmol)加到4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(150mg，0.34mmol)(按照制备实施例11的原料所述的方法制得的)在二氯甲烷(4ml)内的悬浮液中。几分钟后，所有物质都已溶解。将该混合物在环境温度搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(1-异丁酰基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹唑啉(90mg，52％)。
MS-ESI507.5[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)0.99(d，6H)；1.20(m，2H)；1.85(brt，2H)；2.13(m，1H)；2.40(s，3H)；2.58(br t，1H)；2.87(m，1H)；3.07(br t，1H)；3.98(m，4H)；4.08(br d，2H)；4.44(brd，1H)；6.22(s，1H)；6.96(t，1H)；7.14(d，1H)；7.37(s，1H)；7.58(s，1H)；8.48(s，1H)；11.29(br s，1H) 实施例20
使用类似于制备实施例19所描述的方法，将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉(150mg，0.36mmol)(按照制备实施例12的原料所述的方法制得的)与异丁酰氯(45μl，0.43mmol)反应。通过柱色谱法纯化产物，用甲醇/二氯甲烷(2/98)洗脱，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[(2S)-1-异丁酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉(95mg，54％)。
MS-ESI493.2[MH]+ 1H NMR光谱(100℃，DMSOd6)1.03(m，6H)；2.02(m，4H)；2.41(s，3H)；2.72(m，1H)；3.54(m，2H)；3.99(s，3H)；4.26(m，2H)；4.39(m，1H)；6.22(s，1H)；6.95(t，1H)；7.14(d，1H)，7.44(s，1H)；7.62(s，1H)；8.46(s，1H)；11.02(br s，1H) 实施例21
使用类似于制备实施例19所描述的方法，将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉(160mg，0.38mmol)(按照制备实施例13的原料所述的方法制得的)与异丁酰氯(48μl，0.45mmol)反应。通过柱色谱法纯化产物，用甲醇/二氯甲烷(2/98)洗脱，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[(2R)-1-异丁酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉(120mg，64％)。
MS-ESI493.2[MH]+ 1H NMR光谱(100℃，DMSOd6)1.03(m，6H)；2.02(m，4H)；2.41(s，3H)；2.72(m，1H)；3.54(m，2H)；3.99(s，3H)；4.26(m，2H)；4.39(m，1H)；6.22(s，1H)；6.95(t，1H)；7.14(d，1H)，7.44(s，1H)；7.62(s，1H)；8.46(s，1H)；11.02(br s，1H) 实施例22
将二异丙基乙基胺(72μl，0.41mmol)和甲磺酰氯(32μl，0.41mmol)加到4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(150mg，0.34mmol)(按照制备实施例11的原料所述的方法制得的)在二氯甲烷(4ml)内的悬浮液中。几分钟后，所有物质都已溶解。将该混合物在环境温度搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将固体悬浮在甲醇中，并过滤，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉(83mg，47％)。
MS-ESI515.5[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)1.41(m，2H)；1.95(m，3H)；2.40(s，3H)；2.77(br t，2H)；2.85(s，3H)；3.60(br t，2H)；3.98(s，3H)；4.12(br d，2H)；6.22(s，1H)；6.97(t，1H)；7.14(d，1H)；7.39(s，1H)；5.59(s，1H)；8.48(s，1H)；11.29(br s，1H) 实施例23
使用类似于制备实施例22所描述的方法，将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉(150mg，0.36mmol)(按照制备实施例12的原料所述的方法制得的)与甲磺酰氯(33μl，0.43mmol)反应。通过柱色谱法纯化产物，用甲醇/二氯甲烷(2/98)洗脱，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{[(2S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(105mg，59％)。
MS-ESI501.6[MH]+ 1H NMR光谱(100℃，DMSOd6)2.02(m，4H)；2.41(s，3H)；3.38(br t，2H)；4.00(s，3H)；4.19(m，2H)；4.30(dd，1H)；6.22(s，1H)；6.96(t，1H)；7.14(d，1H)；7.40(s，1H)；7.64(s，1H)；8.47(s，1H)；11.02(br s，1H) 实施例24
使用类似于制备实施例22所描述的方法，将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉(160mg，0.38mmol)(按照制备实施例13的原料所述的方法制得的)与甲磺酰氯(35μl，0.45mmol)反应。通过柱色谱法纯化产物，用甲醇/二氯甲烷(2/98)洗脱，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{[(2R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(108mg，57％)。
MS-ESI501.6[MH]+ 1H NMR光谱(100℃，DMSOd6)2.02(m，4H)；2.41(s，3H)；3.38(br t，2H)；4.00(s，3H)；4.19(m，2H)；4.30(dd，1H)；6.22(s，1H)；6.96(t，1H)；7.14(d，1H)；7.40(s，1H)；7.64(s，1H)；8.47(s，1H)；11.02(br s，1H) 实施例25
将7-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(288mg，0.76mmol)、5-羟基-7-氮杂吲哚(113mg，0.84mmol)(按照制备实施例2的原料所述的方法制得的)和碳酸钾(116mg，0.84mmol)在DMA(8ml)中的混合物于85℃搅拌3小时，让其冷却至环境温度。将该混合物过滤，将滤液真空蒸发，通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(100/8/1)洗脱。真空除去挥发性物质，获得了白色固体，用乙醚研碎，过滤并干燥，获得了7-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(280mg，77％)。
MS-ESI475[MH]+ 1H NMR光谱(CDCl3)2.14(m，2H)；2.53(m，8H)；2.59(t，2H)，3.03(d，2H)；4.07(s，3H)；4.29(t，2H)；5.20(m，2H)；5.89(m，1H)；6.55(m，1H)；7.35(s，1H)；7.40(m，1H)；7.61(s，1H)；7.86(d，1H)；8.30(d，1H)；8.60(s，1H)；9.68(s，1H) 原料是如下所述制得的 向4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(300mg，1.43mmol)(按照制备实施例4的原料所述的方法制得的)在二氯甲烷(15ml)内的悬浮液中加入三苯基膦(522mg，2.0mmol)、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙-1-醇(288mg，1.57mmol)(DE 2755707)和偶氮二甲酸二异丙酯(336μl，1.71mmol)，将该混合物在环境温度搅拌2小时。将该粗制的反应混合物直接负载到硅胶色谱柱上，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。真空除去挥发性溶剂，获得了7-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉，为油状物，其在静置时结晶(480mg，89％)。
MS-ESI377-379[MH]+ 1H NMR光谱(CDCl3)2.12(m，2H)；2.51(m，8H)；2.57(t，2H)；3.01(d，2H)；4.05(s，3H)；4.27(t，2H)；5.16(m，2H)；5.87(m，1H)；7.34(s，1H)；7.38(s，1H)；8.85(s，1H) 实施例26
将1-丙-2-炔基哌嗪二TFA盐(329mg，0.94mmol)和碳酸钾(258mg，1.87mmol)加到7-(3-溴丙氧基)-4-[(4-氟-2-甲基吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(144mg，0.31mmol)(按照制备实施例7的原料所述的方法制得的)在DMA(3.6ml)内的溶液中。将该反应混合物在85℃搅拌过夜，然后过滤。将滤液真空浓缩，通过柱色谱法纯化粗产物，用极性渐增的氨/甲醇在二氯甲烷中的混合物(1-7％)洗脱。通过柱色谱法进行第二次纯化，用甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱(1/9)，获得了4-[(4-氟-2-甲基吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2-丙炔基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，为白色固体(115mg，73％)。
MS-ESI504[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)1.96(m，2H)；2.39(s，3H)；2.42(m，2H)；2.45(m，4H)；3.09(t，1H)；3.22(d，2H)；3.28(m，4H)；3.97(s，3H)；4.22(t，2H)；6.22(s，1H)；6.96(t，1H)；7.14(d，1H)；7.36(s，1H)；7.58(s，1H)；8.47(s，1H)；11.29(br s，1H) 原料是如下所述制得的 将碳酸钾(1.04g，7.5mmol)和炔丙基溴(654mg，5.5mmol)加到1-哌嗪甲酸叔丁酯(931mg，5.0mmol)在丙酮(5ml)内的溶液中。将该反应混合物在60℃加热1小时，然后过滤以除去无机物。真空除去溶剂，获得了粗产物，通过柱色谱法纯化(10-30％乙酸乙酯/己烷)，获得了4-炔丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(894mg，80％)。
1H NMR光谱(CDCl3)1.46(s，9H)；2.25(t，1H)；2.51(t，4H)；3.31(d，2H)；347(t，4H) 将三氟乙酸(5ml，29.2mmol)加到4-炔丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(559mg，2.5mmol)在二氯甲烷(2ml)内的溶液中。将该反应混合物在环境温度搅拌40分钟，然后在高度真空下除去溶剂。将残余物与乙醇共沸，获得了1-丙-2-炔-1-基哌嗪二-三氟乙酸盐(865mg，98％)，为白色固体。
MS-EI 125[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)2.91(t，4H)；3.20(t，4H)；3.45(t，1H)；3.64(d，2H)；8.88(brs，1H) 实施例27
将偶氮二甲酸二异丙酯(230μl，1.17mmol)滴加到3-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]丙-1-醇(203mg，1.07mmol)、三苯基膦(357mg，1.36mmo l)和4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(330mg，0.97mmol)(按照制备实施例7的原料所述的方法制得的)在二氯甲烷(8.5ml)内的溶液中。将该反应混合物在环境温度搅拌1.5小时，然后直接负载到硅胶柱上，用甲醇在二氯甲烷中的混合物(11/89)洗脱，获得了7-{3-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(413mg，83％)，为白色固体。
MS-ESI512[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)1.96(m，2H)；2.40(s，3H)；2.43(m，4H)；2.45(m，4H)；2.48(m，2H)；2.58(dt，2H)；3.97(s，3H)；4.23(t，2H)；4.50(dt，2H)；6.22(s，1H)；6.97(t，1H)；7.14(d，1H)；7.36(s，1H)；7.58(s，1H)；8.48(s，1H)；11.29(br s，1H) 原料是如下所述制得的 将碳酸钾(1.85g，13.4mmol)和1-溴-2-氟乙烷(440μl，5.9mmol)加到1-哌嗪甲酸叔丁酯(1g，5.4mmol)在乙腈(12ml)内的溶液中，将该反应混合物在65℃搅拌3.5小时，然后再加入1-溴-2-氟乙烷(160μl，2.1mmol)。将该反应再加热3小时，然后过滤以除去无机固体。将滤液浓缩，通过柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯洗脱，获得了4-(2-氟乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(714mg，57％)。
MS-ESI233[MH]+ 1H NMR光谱(CDCl3)1.46(s，9H)；2.50(t，4H)；2.70(dt，2H)；3.45(t，4H)；4.57(dt，2H) 将三氟乙酸(3ml，17.5mmol)加到4-(2-氟乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.5mmol)在二氯甲烷(12ml)内的溶液中。将该反应混合物在环境温度搅拌40分钟，然后将溶剂在高度真空下蒸发。将残余物与甲苯共沸，获得了1-(2-氟乙基)-哌嗪二TFA盐(377mg，96％)。
MS-EI133[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)3.06(s，4H)；3.17(m，2H)；3.25(m，4H)；4.67(dt，2H)；9.03(br s，1H) 将3-溴丙-1-醇(581mg，4.18mmol)和碳酸钾(2.88g，20.9mmol)加到1-(2-氟乙基)-哌嗪二TFA盐(1.5g，4.18mmol)在乙腈(11ml)内的溶液中。将该反应混合物在85℃搅拌4小时，然后直接负载到柱上，用甲醇在二氯甲烷中的混合物(7/93)洗脱，获得了3-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]丙-1-醇(721mg，91％)。
MS-EI191[MH]+ 1H NMR光谱(CDCl3)1.72(m，2H)；2.58(m，8H)2.62(m，2H)；2.73(t，2H)；3.79(t，2H)；4.55(dt，2H) 实施例28
将7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(12.24g，33.5mmol)、4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(5.54g，33.5mmol)(按照制备实施例1的原料所述的方法制得的)和碳酸钾(4.64g，33.5mmol)的混合物在N，N-二甲基乙酰胺(150ml)中于85℃加热4小时。加入4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(33mg，0.2mmol)和碳酸钾(108mg，57％)，将该混合物在85℃再加热1小时，然后在环境温度搅拌过夜。将该混合物过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，获得了白色固体，将其悬浮在丙酮(150ml)中，加热回流1小时。冷却后，将该混合物过滤，把固体风干，获得了7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(10g，60％)，为白色固体。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.00(s，3H)；2.42(s，3H)；2.52(t，2H)；2.56(br t，2H)；2.85(t，2H)；3.45(m，4H)；4.00(s，3H)；4.35(t，2H)；6.25(s，1H)，6.99(t，1H)；7.17(d，1H)；7.45(s，1H)；7.62(s，1H)；8.51(s，1H)；11.32(br s，1H) MS-ESI494.3[M+H]+ 原料是如下所述制得的 将4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(222mg，1.05mmol)(按照制备实施例4的原料所述的方法制得的)在二氯甲烷(12ml)中的悬浮液用三苯基膦(389mg，1.48mmol)、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙醇(200mg，1.16mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(255mg，1.26mmol)处理，将该混合物在环境温度搅拌2.5小时。将该粗制的反应混合物负载到硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(92/8)洗脱。将相关级份合并，并真空蒸发，获得了残余物，用丙酮研碎该残余物，过滤并干燥。获得了7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉，为白色固体(240mg，62％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.97(s，3H)，2.50(m，4H)，2.82(t，2H)，3.41(m，4H)，3.98(s，3H)，4.32(t，2H)，7.38(s，1H)，7.48(s，1H)，8.85(s，1H) MS-ESI365(MH)+ 或者，7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉可如下所述制得
将7-(2-溴乙氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(310mg样本，含有三苯基膦氧化物(约12％w/w)，0.61mmol)和1-乙酰基哌嗪(258mg，2.02mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物于环境温度搅拌过夜，然后减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，获得了7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(202mg，67％)，为白色固体。
MS和NMR数据如上所示。
原料是如下所述制得的 将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(530mg，1.56mmol)(按照制备实施例7的原料所述的方法制得的)在二氯甲烷(15ml)中的悬浮液用三苯基膦(570mg，2.18mmol)、2-溴乙醇(300mg，2.40mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(380mg，1.88mmol)处理，将该混合物在环境温度搅拌2小时。将该粗制的反应混合物负载到硅胶柱上，使用乙酸乙酯作为溶剂洗脱。将相关级份合并，并真空蒸发，获得了残余物，用乙醚研碎残余物，过滤并干燥。获得了7-(2-溴乙氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，为白色固体(546mg，78％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.40(s，3H)，3.90(t，2H)，3.99(s，3H)，4.56(t，2H)，6.21(s，1H)，6.97(t，1H)，7.16(d，1H)，7.42(s，1H)，7.62(s，1H)，8.49(s，1H)，11.29(s，1H) MS(ESI)446和448(MH)+ 或者，7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉可如下所述制得
将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(300mg，0.88mmol)(按照制备实施例7的原料所述的方法制得的)、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙醇(183mg，1.06mmol)和三苯基膦(278mg，1.06mmol)一起在二氯甲烷(10ml)中搅拌，将该混合物在冰/水浴中冷却。加入偶氮二甲酸二异丙酯(209μl，1.06mmol)，将该混合物搅拌1.5小时。再加入1摩尔当量的2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙醇(172mg，1mmol)、三苯基膦(262mg，1mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(197μl，1mmol)，将该混合物再搅拌1小时。真空除去挥发性物质，通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，获得了固体粗产物，通过制备HPLC纯化，获得了7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(75mg，17％)。
MS和NMR数据如上所示。
原料是如下所述制得的 将1-乙酰基哌嗪(2.5g，19.5mmol)、2-溴乙醇(1.38ml，19.5mmol)和碳酸钾(6.7g，48.8mmol)在乙腈(30ml)中的混合物加热回流3小时。将该混合物冷却，过滤并减压浓缩.通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱，获得了2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙醇(1.89g，56％)，为无色油状物。
1H NMR光谱(CDCl3)2.09(s，3H)；2.50(m，4H)；2.57(t，2H)；3.48(t，2H)；3.63(m，4H) 或者，7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉可如下所述制得 将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(250mg，0.74mmol)、1-乙酰基-4-(2-氯乙基)哌嗪(144mg，0.81mmol)和碳酸钾(112mg，0.81mmol)在N-甲基吡咯烷酮(6ml)中的混合物于90℃加热2小时。将该混合物冷却，加入水。30分钟后，过滤出固体，并真空干燥。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(96/4)洗脱，获得了7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(310mg，58％)，为白色固体。
MS和NMR数据如上所示。
原料是如下所述制得的 将2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙醇(500mg，2.90mmol)(按照如上所述的制备本实施例原料的方法制得的)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入三乙胺(445μl，3.19mmol)和4-甲苯磺酰氯(609mg，3.19mmol)，将该混合物在环境温度搅拌过夜。将该混合物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱，获得了1-乙酰基-4-(2-氯乙基)哌嗪(300mg，54％)，为油状物。
1H NMR光谱(CDCl3)2.08(s，3H)；2.48(br t，2H)；2.52(br t，2H)；2.75(t，2H)；3.48(br t，2H)；3.59(t，2H)；3.63(br t，2H) 实施例29
将7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(235mg，0.62mmol)(按照制备实施例7的原料所述的方法制得的)、5-羟基吲唑(100mg，0.75mmol)和碳酸铯(303mg，0.93mmol)在丙酮(15ml)中的混合物加热回流1.25小时。将该混合物冷却，过滤，将滤液减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(96/4)洗脱。通过制备HPLC进一步纯化残余物，获得了7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-(1H-吲唑-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(127mg，43％)，为白色泡沫状物。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.98(m，5H)；2.33(m，2H)；2.39(m，2H)；2.48(t，2H)；3.42(m，4H)；3.97(s，3H)；4.24(t，2H)；7.26(dd，1H)；7.36(s，1H)；7.60(m，2H)；7.65(d，1H)；8.07(s，1H)；848(s，1H)；13.15(br s，1H) MS-ESI477.6[M+H]+ 原料是如下所述制得的 将5-甲氧基吲唑(1.7g，11.5mmol)(Tetrahedron，1994，50，3529)溶解在二氯甲烷(35ml)中，在冰/水浴中冷却。用10分钟加入三溴化硼(57.4ml 1M在二氯甲烷中的溶液，57.4mmol)，然后让该混合物温热至环境温度。将该混合物搅拌2小时，然后再次在冰/水浴中冷却。缓慢地加入2N氢氧化钠直至pH8。过滤出沉淀固体，在60℃真空干燥过夜。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，获得了5-羟基吲唑(1.0g，65％)，为棕色固体。
1H NMR光谱(DMSOd6)6.87(dd，1H)；6.95(d，1H)；7.32(d，1H)；7.81(s，1H)；8.99(s，1H)；12.69(s，1H) MS-ESI135[M+H]+ 实施例30
将7-(3-溴丙氧基)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(200mg，0.47mmol)(WO 00/47212A1，实施例314)和1-乙酰基哌嗪(180mg，1.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物于环境温度搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用盐水洗涤(×2)，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(5％甲醇/二氯甲烷)，获得了7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(109mg，49％)，为白色固体。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.97(m，5H)；2.32(m，2H)；2.39(m，2H)；2.48(t，2H)；3.42(m，4H)；3.97(s，3H)；4.24(t，2H)；6.43(s，1H)；6.96(dd，1H)；7.35(s，1H)；7.42(m，3H)；7.58(s，1H)；8.46(s，1H)；11.17(br s，1H) MS-ESI476.6[MH]+ 实施例31
将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉(60mg，0.14mmol)(按照制备实施例12的原料所述的方法制得的)溶解在吡啶(3ml)中，冷却至0℃。加入三氯乙酰基异氰酸酯(17μl，0.14mmol)，并将该混合物搅拌2小时。减压除去溶剂，把残余物溶解在7N氨的甲醇溶液中，在环境温度搅拌过夜，然后在50℃搅拌2小时。减压除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物(2％-5％甲醇/二氯甲烷)，获得了7-[(2S)-1-氨基甲酰基吡咯烷-2-基甲氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(40mg，69％)，为黄色固体。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.80-2.50(m，4H)；2.40(s，3H)；3.25(m，2H)；3.99(s，3H)；4.17(m，3H)；5.85(s，2H)；6.22(s，1H)；6.97(t，1H)；7.14(d，1H)；7.44(s，1H)；7.59(s，1H)；8.47(s，1H)；11.29(br s，1H) MS-ESI466.5[MH]+ 实施例32
将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉(240mg，0.52mmol)(按照制备实施例15的原料所述的方法制得的)溶解在吡啶(5ml)中，冷却至0℃。加入三氯乙酰基异氰酸酯(61μl，0.52mmol)，将该混合物在环境温度搅拌1小时。将该混合物减压浓缩，把残余物溶解在7N氨的甲醇溶液中，在45℃搅拌2.5小时。加入氨水(1ml)，将该混合物在60℃搅拌1.5小时，然后在环境温度搅拌过夜。减压除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(90/10)洗脱，获得了固体，将其悬浮在甲醇中，并过滤，获得了7-{3-[4-氨基甲酰基哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(120mg，46％)，为浅黄色固体。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.98(m，2H)；2.32(m，4H)；2.40(s，3H)；2.48(t，2H)；3.28(m，4H)；3.97(s，3H)；4.24(t，2H)；5.88(s，2H)；6.22(s，1H)；6.97(t，1H)；7.14(d，1H)；7.37(s，1H)；7.58(s，1H)；8.48(s，1H)；11.29(br s，1H) MS-ESI509.6[MH]+ 实施例33
将6-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(235mg，0.62mmol)、5-羟基吲唑(100mg，0.75mmol)(按照制备实施例29的原料所述的方法制得的)和碳酸铯(303mg，0.93mmol)在丙酮(20ml)中的混合物加热回流2小时。将该混合物过滤，将滤液减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，获得了6-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-(1H-吲唑-5-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(200mg，68％)，为浅绿色固体。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.95(s，3H)；2.00(m，2H)；2.34(br t，2H)；2.41(br t，2H)；2.4(t，2H)；2.5(m，2H)；3.42(m，4H)；4.01(s，3H)；4.25(t，2H)；7.29(dd，1H)；7.39(s，1H)；7.63(m，2H)；7.68(d，1H)；8.09(s，1H)；8.51(s，1H)；13.18(br s，1H) MS-ESI477.6[MH]+ 原料是如下所述制得的 将6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(10.0g，39.6mmol)(WO01/04102，表VI实施例)分批加到搅拌着的7N氨的甲醇溶液(220ml)中，将该混合物在冰/水浴中冷却至10℃。首先固体溶解，获得了黄色溶液，然后沉积出黄色沉淀。搅拌1小时后，过滤出沉淀，用乙醚洗涤，在高度真空下充分干燥，获得了4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(5.65g，67.8％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)3.96(s，3H)；7.25(s，1H)；7.31(s，1H)；8.68(s，1H) MS-ESI211[M+H]+ 将偶氮二甲酸二乙酯(991mg，5.7mmol)滴加到4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(1g，4.75mmol)、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-1-醇(972mg，5.22mmol)(按照制备实施例1或实施例7的原料所述的方法制得的)和三苯基膦(1.74g，6.65mmol)在二氯甲烷(25ml)内的溶液中。将该混合物在环境温度搅拌2小时。将该溶液倒入硅胶中，用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇(97/3，之后是92/8)洗脱。将含有预期产物的级份合并，并蒸发，获得了6-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(1.3g，72％)。
NMR光谱(DMSOd6)2.0(s，3H)，2.05(m，2H)，2.35(m，2H)，2.4(m，2H)，2.5(m，2H)，2.45(m，4H)，4.02(s，3H)，4.2(m，2H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，8.9(s，1H) MS-ESI379[M+H]+ 实施例34
将4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉(200mg，0.46mmol)溶解在吡啶(5ml)中，冷却至0℃。加入三氯乙酰基异氰酸酯(55μl，0.46mmol)，将该混合物在环境温度搅拌3小时。将该混合物减压浓缩，把残余物溶解在7N氨的甲醇溶液中，并在环境温度搅拌20小时。减压除去溶剂，通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗脱，获得了4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(95mg，43％)，为白色固体。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.01(m，2H)；2.35(br t，4H)；2.48(t，2H)；3.3(m，4H)；4.01(s，3H)；4.27(t，2H)；5.91(s，2H)；6.50(dd，1H)；7.40(s，1H)；7.57(t，1H)；7.64(s，1H)；7.93(d，1H)；8.20(d，1H)；8.51(s，1H)；11.78(br s，1H) MS-ESI478.6[MH]+ 原料是如下所述制得的 将4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(1.7g，0.08mmol)(按照制备实施例4的原料所述的方法制得的)、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.17g，8.89mmol)(按照制备实施例15的原料所述的方法制得的)和三苯基膦(2.97g，11.3mmol)加到二氯甲烷(42.5ml)中。加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.91ml，9.70mmol)，将该反应混合物在环境温度搅拌1.5小时，然后减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95/5，然后是92/8)洗脱，获得了含有一种杂质的产物。进行第二次柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(96/4)洗脱，获得了4-{3-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g，99％)，为白色固体。
1H NMR光谱(CDCl3)1.46(s，9H)；2.12(m，2H)；2.42(t，4H)；2.57(t，2H)；3.44(t，4H)；4.05(s，3H)；4.29(t，2H)；7.35(s，1H)；7.38(s，1H)；8.85(s，1H) MS-ESI437.1，439.0[MH]+ 将4-{3-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，4.42mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(60ml)中，加入5-羟基-7-氮杂吲哚(651mg，4.86mmol)(按照制备实施例2的原料所述的方法制得的)和碳酸钾(671mg，4.86mmol)。将该反应混合物在85℃加热3小时。将该混合物冷却，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(8-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-7-{3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉(2.0g，85％)，为白色固体。
1H NMR光谱(CDCl3)1.47(s，9H)；2.14(m，2H)；2.44(t，4H)；2.59(t，2H)；3.45(t，4H)；4.07(s，3H)；4.29(t，2H)；6.55(m，1H)；7.36(s，1H)；7.41(m，1H)；7.61(s，1H)；7.86(d，1H)；8.30(d，1H)；8.61(s，1H)；9.80(br s，1H) MS-ESI535.0[MH]+ 将4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-7-{3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉(1.9g，3.55mmol)悬浮在二氯甲烷(60ml)中，滴加三氟乙酸(2ml)。所有固体都已溶解，获得了橙色溶液，将其在环境温度搅拌3小时。再加入三氟乙酸(4ml)，将该混合物搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，把残余物从二氯甲烷(×3)和甲苯中浓缩以除去三氟乙酸。将残余物溶解在甲醇，置于Isolute SCX柱上，用甲醇洗涤，然后用7N氨的甲醇溶液洗脱。然后通过柱色谱法纯化产物，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(95/5，然后是93/7)洗脱，获得了4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉(660mg，43％)，为白色泡沫状物。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.95(m，2H)；2.30(m，4H)；2.41(t，2H)；2.68(t，4H)；3.97(s，3H)，4.22(t，2H)；6.46(d，2H)；7.36(s，1H)；7.55(d，1H)；7.60(s，1H)；7.90(d，1H)；8.17(d，1H)；8.48(s，1H)；11.76(br s，1H) MS-ESI435.6[MH)+ 实施例35
将4-氯-7-[3-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(200mg，0.57mmol)、4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(113mg，0.68mmol)(按照制备实施例1的原料所述的方法制得的)和碳酸铯(279mg，0.86mmol)在丙酮(15ml)中的混合物加热回流4小时。将该混合物冷却，过滤，将滤液减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(97/3，然后是95/5)洗脱，获得了7-{3-[2，5-二氧代-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑烷-1-基]丙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-6-甲氧基喹唑啉(87mg，28％)，为棕色泡沫状物。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.17(s，3H)；1.22(s，3H)；2.06(m，2H)；2.42(s，3H)；3.57(t，2H)；3.84(d，1H)；4.01(s，3H)；4.21(t，2H)；4.78(s，1H)；6.25(s，1H)；6.99(t，1H)；7.16(d，1H)；7.33(s，1H)；7.62(s，1H)；8.19(s，1H)；8.50(s，1H)；11.32(br s，1H) MS-ESI538.6[M+H]+ 原料是如下所述制得的 将咪唑烷-2，4-二酮(1.0g，9.99mmol)、3-苄氧基丙-1-醇(1.9ml，12.0mmol)和三苯基膦(3.1g，12.0mmol)在二氯甲烷(20ml)中搅拌，并冷却至0℃。缓慢地加入在二氯甲烷(5ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(2.36μl，12.0mmol)，将该混合物在环境温度搅拌过夜。将该混合物用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱，获得了3-(3-苄氧基丙基)咪唑烷-2，4-二酮(1.3g，53％，含有7％w/w三苯基膦氧化物)，为浅黄色固体。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.76(m，2H)；3.40(m，4H)；3.83(d，2H)；4.41(s，2H)；7.31(m，5H)；7.94(br s，1H) 将3-(3-苄氧基丙基)咪唑烷-2，4-二酮(1.3g，5.26mmol)溶解在甲醇(15ml)中，用氮气吹扫该系统。加入10％披钯炭(130mg，10％重量)和几滴冰醋酸，并将该混合物在氢气氛下(1个大气压)搅拌3天。将该混合物过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(98/2-95/5)洗脱，获得了3-(3-羟基丙基)咪唑烷-2，4-二酮(606mg，73％)，为粘稠的油状物，其在静置时会结晶。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.65(m，2H)；3.39(m，4H)；3.88(s，2H)；4.44(t，1H)，7.96(br s，1H) 将4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(665mg，3.16mmol)(按照制备实施例4的原料所述的方法制得的)、3-(3-羟基丙基)咪唑烷-2，4-二酮(600mg，3.79mmol)和三苯基膦在二氯甲烷(15ml)中的混合物搅拌，并冷却至0℃。加入在二氯甲烷(5ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(747μl，3.79mmol)，将该混合物在环境温度搅拌3小时。开始时所有物质都溶解，但是之后形成了沉淀。将该混合物浓缩，把固体残余物悬浮在甲醇中，过滤并风于，获得了4-氯-7-[3-(2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(765mg，69％)，为浅黄色固体。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.09(m，2H)；3.58(t，2H)；3.88(d，2H)；4.02(s，3H)；4.25(t，2H)；7.39(s，1H)，7.41(s，1H)；7.99(br s，1H)；8.87(s，1H) MS-ESI351.5和353.5[MH]+ 实施例36
将4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(260mg，0.80mmol)(按照制备实施例10的原料所述的方法制得的)、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙醇(165mg，0.96mmol)(按照制备实施例28的原料所述的方法制得的)和三苯基膦(252mg，0.96mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物搅拌，并在冰/水浴中冷却。加入偶氮二甲酸二异丙酯(189μl，0.96mmol)。将该混合物搅拌3小时，然后再加入0.5摩尔当量的2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙醇、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯。将该混合物再搅拌1小时，然后减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，获得了6-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基喹唑啉(260mg，68％)，为白色固体。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.98(s，3H)；2.45(m，2H)；2.55(m，2H)；2.83(t，2H)；3.43(m，4H)；4.00(s，3H)；4.33(t，2H)；6.55(s，1H)；7.09(t，1H)；7.30(d，1H)；7.41(s，1H)；7.48(t，1H)；7.70(s，1H)；8.51(s，1H)；11.52(br s，1H) MS-ESI480.1[MH]+ 实施例37
将4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(210mg，0.50mmol)悬浮在二氯甲烷(7ml)中，加入二异丙基乙基胺(104μl，0.60mmol)和乙酰氯(42μl，0.60mmol)。所有固体物质都已溶解。将该混合物在环境温度搅拌过夜。将该混合物依次用盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱，获得了6-[(1-乙酰基哌嗪-4-基)甲氧基]-4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基喹唑啉(146mg，63％)，为白色泡沫状物。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.14-1.36(m，2H)；1.85(m，2H)；2.01(s，3H)；2.12(m，1H)；2.61(br t，1H)；3.09(br t，1H)；3.87(br d，1H)；4.01(s，3H)；4.09(d，2H)；4.41(br d，1H)；6.55(s，1H)；7.09(t，1H)；7.30(d，1H)；7.41(s，1H)；7.47(t，1H)；7.63(s，1H)；8.51(s，1H)；11.49(br s，1H) MS-ESI465.1[MH]+ 原料是如下所述制得的 将4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(250mg，0.77mmol)(按照制备实施例10的原料所述的方法制得的)、4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(199mg，0.92mmol)(按照制备实施例11的原料所述的方法制得的)和三苯基膦(242mg，0.92mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物搅拌，并冷却至0℃。加入在二氯甲烷(2ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(182μl，0.92mmol)。将该混合物搅拌3小时，然后再加入0.5摩尔当量的4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯。将该混合物搅拌1小时，然后减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脱，获得了6-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基-4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基喹唑啉(306mg，含有10％w/w三苯基膦氧化物)，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
MS-ESI523.1[MH]+ 将6-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基-4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基喹唑啉(306mg，含有10％w/w三苯基膦氧化物)溶解在1，4-二氧杂环己烷(5ml)中，加入4M氯化氢的1，4-二氧杂环己烷溶液(5ml)。将该混合物在环境温度搅拌2.5小时，然后减压浓缩。将残余物溶解在甲醇中，吸附在Isolute SCX柱上，用甲醇洗涤，然后用7N氨的甲醇溶液洗脱，获得了4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(215mg，两个步骤的产率为66％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.24(m，2H)；1.75(br d，2H)；1.93(m，1H)；2.98(br d，2H)；4.01(m，5H)；6.55(s，1H)；7.09(t，1H)，7.30(d，1H)；7.40(s，1H)；7.47(t，1H)，7.61(s，1H)；8.50(s，1H)；11.50(s，1H) MS-ESI423.1[MH]+ 实施例38
将4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉(215mg，0.53mmol)悬浮在二氯甲烷(10ml)中，加入二异丙基乙基胺(110μl，0.63mmol)和乙酰氯(45μl，0.63mmol)。将该混合物在环境温度搅拌3小时。将该混合物依次用盐水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱，获得了6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基喹唑啉(128mg，54％)，为白色泡沫状物。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.67(m，1H)；1.79(m，1H)，2.09(m，5H)；3.35(m，1H)；3.47(m，1H)；3.76(m，1H)；3.93(m，1H)；4.06(s，3H)；5.00(m，1H)；6.61(s，1H)；7.16(t，1H)；7.63(d，1H)；7.49(s，1H)；7.53(t，1H)；7.82(s，1H)；8.57(s，1H)；11.55(br s，1H) MS-ESI451.1[MH]+ 原料是如下所述制得的 将4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(700mg，2.15mmol)(按照制备实施例10的原料所述的方法制得的)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(520mg，2.58mmol)和三苯基膦(677mg，2.58mmol)在二氯甲烷(20ml)中搅拌，并冷却至0℃。加入在二氯甲烷(3ml)中的偶氮二甲酸二异丙酯(508μl，2.58mmol)，将该混合物在环境温度搅拌过夜。将该混合物过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/异己烷(1/1)洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脱，获得了6-[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基]-4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基喹唑啉(933mg，含有35％w/w三苯基膦氧化物)，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
MS-ESI509.2[MH]+ 将6-[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基]-4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基喹唑啉(933mg，含有35％w/w三苯基膦氧化物)溶解在1，4-二氧杂环己烷(5ml)中，加入4M氯化氢在1，4-二氧杂环己烷中的溶液(10ml)。将该混合物在环境温度搅拌1小时，然后减压浓缩。将残余物溶解在甲醇中，吸附在Isolute SCX柱上，用甲醇洗涤，然后用7N氨的甲醇溶液洗脱，获得了4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉(430mg，两步的产率为49％)，其纯度约为86％。不用进一步纯化直接使用。
MS-ESI409.1[MH]+ 实施例39
将4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉(215mg，0.53mmol)(按照制备实施例38的原料所述的方法制得的)悬浮在二氯甲烷(10ml)中，加入二异丙基乙基胺(110μl，0.63mmol)和甲磺酰氯(49μl，0.63mmol)。所有固体物质都已溶解。将该混合物在环境温度搅拌3小时。将该混合物依次用盐水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱，获得了4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉(168mg，66％)，为白色泡沫状物。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.85(m，2H)；2.12(m，2H)；2.91(s，3H)；3.19(m，2H)；3.43(m，2H)；4.02(s，3H)；4.87(m，1H)；6.55(s，1H)；7.10(t，1H)；7.30(d，1H)；7.44(s，1H)；7.47(t，1H)；7.76(s，1H)；8.52(s，1H)；11.49(s，1H) MS-ESI487.1[MH]+ 实施例40
将7-(2-溴乙氧基)-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(250mg，0.56mmol)(按照制备实施例17的原料所述的方法制得的)在DMF(2.5ml)中的搅拌着的溶液用N-甲基炔丙基胺(116mg，1.68mmol)处理，并在环境温度搅拌过夜。将溶剂真空蒸发，通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(92/8)洗脱。将相关级份合并，并真空蒸发，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{2-[N-甲基-N-(2-丙炔基)氨基]乙氧基}喹唑啉，为白色固体(165mg，68％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.32(s，3H)，2.40(s，3H)，2.86(t，2H)，3.14(s，1H)，3.42(d，2H)，3.98(s，3H)，4.30(t，2H)，6.21(s，1H)，6.96(t，1H)，7.14(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.50(s，1H)，和11.29(s，1H) MS-ESI435[M+H]+ 实施例41
将7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(224mg，0.61mmol)(按照制备实施例28的原料所述的方法制得的)、5-羟基-7-氮杂吲哚(91mg，0.68mmol)(按照制备实施例2的原料所述的方法制得的)和碳酸钾(94mg，0.68mmol)在DMA(5ml)中的混合物于85℃搅拌2小时，让其冷却至环境温度，将溶剂真空蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(95/5)洗脱，获得了白色固体。用丙酮研碎该固体，过滤并干燥，获得了7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(227mg，80％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.03(s，3H)，2.57(m，4H)，2.91(t，2H)，3.43(t，2H)，3.59(t，2H)，3.99(s，3H)，4.29(t，2H)，6.48(m，1H)，7.27(s，1H)，7.33(t，1H)，7.55(s，1H)，7.78(d，1H)，8.22(d，1H)，8.54(s，1H)和9.59(s，1H) MS-ESI463[M+H]+ 实施例42
将7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(190mg，0.50mmol)(按照制备实施例4的原料所述的方法制得的)、5-羟基-2-甲基吲哚(81mg，0.55mmol)(WO 00/47212，实施例48)和碳酸钾(76mg，0.55mmol)在DMA(6ml)中的混合物于85℃搅拌3小时，让其冷却至环境温度，将溶剂真空蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(92/8)洗脱，获得了白色固体。用乙醚与丙酮的混合物研碎该固体，过滤并干燥，获得了7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(130mg，53％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.02(s，3H)，2.09(m，2H)，2.39(s，3H)，2.41(m，4H)，2.54(t，2H)，3.40(m，2H)，3.57(m，2H)，3.98(s，3H)，4.22(t，2H)，6.17(s，1H)，6.90(dd，1H)，7.24(m，3H)，7.56(s，1H)，8.00(br s，1H)和8.52(s，1H) MS-ESI490[M+H]+ 实施例43
将7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(190mg，0.50mmol)(按照制备实施例4的原料所述的方法制得的)、4-氟-5-羟基吲哚(83mg，0.55mmol)(WO 00/47212，实施例242)和碳酸钾(76mg，0.55mmol)在DMA(6ml)中的混合物于85℃搅拌3小时，让其冷却至环境温度，将溶剂真空蒸发。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(92/8)洗脱，获得了白色固体。用丙酮研碎该固体，过滤并干燥，获得了7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(75mg，30％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.03(s，3H)，2.06(m，2H)，2.40(m，4H)，2.53(t，2H)，3.40(m，2H)，3.58(m，2H)，4.00(s，3H)，4.22(t，2H)，6.60(m，1H)，7.05(m，1H)，7.17(m，2H)，7.30(s，1H)，7.58(s，1H)，8.44(br s，1H)和8.56(s，1H) MS-ESI494[M+H]+ 实施例44
将4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉(87mg，0.2mmol)(按照制备实施例34的原料所述的方法制得的)、碘乙酰胺(41mg，0.22mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(26mg，0.22mmol)在乙腈(5ml)中的混合物在回流状态下搅拌1小时，让其冷却至环境温度。将该粗制的反应混合物负载到硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(92/8)溶剂洗脱。将相关级份合并，真空蒸发，获得了残余物，用丙酮研碎，过滤并干燥，获得了4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-7-[3-(4-氨基甲酰基甲基)哌嗪-1-基]丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉(62mg，63％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.07(m，2H)，2.51(m，10H)，2.96(s，2H)，4.00(s，3H)，4.22(t，2H)，5.57(br s，1H)，6.48(m，1H)，6.96(br s，1H)，7.28(s，1H)，7.33(m，1H)，7.54(s，1H)，7.78(d，1H)；8.21(d，1H)；8.53(s，1H)和9.37(s，1H) MS-ESI492[M+H]+ 实施例45
将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)喹唑啉(370mg，0.8mmol)(按照制备实施例15的原料所述的方法制得的)、碘乙酰胺(162mg，0.88mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(230mg，1.80mmol)在乙腈(10ml)中的混合物在回流状态下搅拌1小时，让其冷却至环境温度。真空除去溶剂，通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(92/8)溶剂洗脱。将相关级份合并，并真空蒸发，获得了固体，用丙酮研碎，过滤并干燥，获得了7-[3-(4-氨基甲酰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(132mg，32％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.06(m，2H)，2.39(s，3H)，2.51(m，10H)，2.95(s，2H)，3.99(s，3H)，4.21(t，2H)，5.33(br s，1H)，6.28(m，1H)，6.93(m，2H)，7.03(d，1H)，7.27(s，1H)，7.56(s，1H)，8.05(br s，1H)，8.53(s，1H) MS-ESI523[M+H]+ 实施例46
将4-氯-7-{3-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉(240mg，0.63mmol)在DMA(5ml)中的溶液用碳酸钾(96mg，0.69mmol)和5-羟基-2-甲基吲哚(102mg，0.69mmol)(WO 00/47212，实施例48)处理，在85℃搅拌4小时。将该混合物冷却，将溶剂真空蒸发，获得了残余物，通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(92/8)洗脱。将相关级份蒸发，获得了油状物，该油状物在用乙醚研碎时会发生结晶，获得了7-{3-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉(150mg，48％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.06(m，2H)，2.39(s，3H)，2.51(m，10H)，2.60(t，1H)，2.67(t，1H)，3.97(s，3H)，4.20(t，2H)，4.44(t，1H)，4.56(t，1H)，6.17(s，1H)，6.90(m，1H)，7.26(m，3H)，7.54(s，1H)，7.92(br s，1H)，8.53(s，1H) MS-ESI494[M+H]+ 原料是如下所述制得的 将4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(202mg，0.96mmol)(按照制备实施例4的原料所述的方法制得的)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液用三苯基膦(352mg，1.35mmol)、3-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]丙-1-醇(200mg，1.06mmol)(按照制备实施例27的原料所述的方法制得的)和偶氮二甲酸二异丙酯(226mg，1.15mmol)处理，将该混合物在环境温度搅拌2小时。将该粗制的反应混合物负载到硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱。将相关级份合并，并真空蒸发，获得了4-氯-7-{3-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉(208mg，57％)，为白色固体。
1H NMR光谱(CDCl3)2.12(t，2H)，2.57(m，10H)，2.66(t，1H)，2.75(t，1H)，4.05(s，3H)，4.28(t，2H)，4.49(t，1H)，4.65(t，1H)，7.35(s，1H)，7.38(s，1H)，8.85(s，1H) MS-ESI383[M+H]+ 实施例47
将8-氯[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹唑啉(100mg，0.48mmol)(WO 9749688)溶解在二甲基乙酰胺(2.5ml)中。加入5-羟基-7-氮杂吲哚(71mg，0.53mmol)(按照制备实施例2的原料所述的方法制得的)和碳酸钾(73mg，0.53mmol)，将该混合物在85℃加热3小时。将该反应混合物冷却，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化所得残余物，用二氯甲烷/甲醇(91/9)洗脱，获得了4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6，7-亚甲二氧基喹唑啉(92mg，63％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)6.30(s，2H)，645(d，1H)，7.35(s，1H)，7.55(t，1H)，7.65(s，1H)，7.90(d，1H)，8.15(d，1H)，8.45(s，1H)，11.75(br s，1H) MS-ESI307[M+H]+ 实施例48
将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]喹唑啉(200mg，0.5mmol)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，加到1-丙-2-炔-1-基哌嗪二-三氟乙酸盐(535mg，1.5mmol)(按照制备实施例26的原料所述的方法制得的)和碳酸钾(414mg，3mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)内的溶液中。将该反应加热至60℃，并放置过夜。将该反应混合物冷却，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化所得残余物，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(94/6)洗脱，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{(2R)-2-羟基-3-[4-丙-2-炔-1-基哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉(200mg，76％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.35(s，3H)，2.40(m，10H)，3.05(t，1H)，3.20(d，2H)，4.00(s，3H)，4.05(m，2H)，4.20(m，1H)，4.90(d，1H)，6.20(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，11.30(br s，1H) MS-ESI520[M+H]+ 原料是如下所述制得的 在氮气氛下，将4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(339mg，1mmol)(按照制备实施例7的原料所述的方法制得的)溶解在二甲基乙酰胺(5ml)中。加入(2R)甘油甲苯磺酸酯(285mg，1.25mmol)和碳酸钾(345mg，2.5mmol)，反应在环境温度搅拌2.5小时，然后温热至40℃，并放置过夜。真空除去溶剂，将残余物在水与二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤有机相，并干燥(Na2SO4)。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱，获得了4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]喹唑啉(339mg，85％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.40(s，3H)，2.75(m，1H)，2.90(m，1H)，3.40(m，1H)，4.00(s，3H)，4.05(m，1H)，4.60(m，1H)，6.20(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，11.30(br s，1H) MS-ESI396[M+H]+. 实施例49
将4-氯-7-{2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉(172mg，0.47mmol)溶解在二甲基乙酰胺(5ml)中。加入5-羟基-7-氮杂吲哚(69mg，0.51mmol)(按照制备实施例2的原料所述的方法制得的)和碳酸钾(71mg，0.51mmol)，将该混合物在85℃加热回流4小时。将该反应混合物冷却，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化所得残余物，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(94/6)洗脱。将含有预期产物的级份真空蒸发，把残余物悬浮在丙酮中，过滤并真空干燥，获得了4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-7-{2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉(123mg，56％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.60(m，4H)，2.65(m，4H)，2.75(t，2H)，3.00(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，4.50(t，1H)，4.65(t，1H)，6.55(d，1H)，7.35(s，1H)，7.40(t，1H)，7.60(s，1H)，7.85(d，1H)，8.30(d，1H)，8.60(s，1H)，9.70(br s，1H) MS-ESI467[M+H]+ 原料是如下所述制得的 将1-(2-氟乙基)哌嗪二TFA盐(464mg，1.29mmol)(按照制备实施例27的原料所述的方法制得的)溶解在乙腈(3.5ml)中。加入碳酸钾(889mg，6.44mmol)和2-溴乙醇(95μl，1.34mmol)，将该混合物加热至85℃，并放置过夜。再加入溴乙醇(95μl，1.34mmol)，将该反应混合物在85℃再加热2小时。将该反应混合物冷却，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(92/8)洗脱，获得了2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]乙醇(151mg，66％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.60(m，10H)，2.65(t，1H)，2.75(t，1H)，3.60(t，2H)，4.45(t，1H)，4.65(t，1H) MS-ESI177[M+H]+ 将4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(146mg，0.69mmol)(按照制备实施例4的原料所述的方法制得的)悬浮在二氯甲烷(7.5ml)中。加入三苯基膦(254mg，0.97mmol)和2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]乙醇(134mg，0.76mmol)。然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(165μl0.83mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌2.25小时，然后直接负载到硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(92/8)洗脱，获得了4-氯-7-{2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉(172mg，67％)。
1H NMR光谱(CDCl3)2.65(10H，m)，2.95(2H，t)，4.05(3H，s)，4.30(2H，t)，4.50(1H，t)，4.65(1H，t)，7.30(1H，s)，7.40(1H，s)，8.85(1H，s) MS-ESI369和371[M+H]+ 实施例50
将4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-丙-2-炔-1-基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(300mg，0.8mmol)溶解在二甲基乙酰胺(10ml)中。加入5-羟基-7-氮杂吲哚(118mg，0.88mmol)(按照制备实施例2的原料所述的方法制得的)和碳酸钾(122mg，0.88mmol)，将该混合物在85℃加热1.5小时。将该反应混合物冷却，过滤并浓缩。将所得残余物预吸收到硅胶上，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(90/10)洗脱，获得了4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(4-丙-2-炔-1-基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(288mg，76％)。
1H NMR光谱(DMSO-d6)1.95(m，2H)，2.45(m，10H)，3.10(t，1H)，3.25(d，2H)，4.00(s，3H)，4.20(t，2H)，6.45(d，1H)，7.35(s，1H)，7.55(t，1H)，7.60(s，1H)，7.90(d，1H)，8.20(d，1H)，8.50(s，1H)，11.75(br s，1H) MS-ES473(M+H)+ 原料是如下所述制得的 将1-丙-2-炔-1-基哌嗪二TFA盐(704mg，2mmol)(按照制备实施例26的原料所述的方法制得的)溶解在乙腈(5ml)中。加入碳酸钾(1.38g，10mmol)和3-溴丙-1-醇(180μL，2mmol)，将该混合物在85℃加热6.5小时。将该反应混合物冷却，过滤并浓缩，获得了油状物。用乙醚研碎该油状物，获得了白色固体，将其在二氯甲烷与水之间分配。然后将有机相干燥(MgSO4)，并浓缩，获得了3-(4-丙-2-炔-1-基哌嗪-1-基)丙-1-醇(286mg，79％)。
1H NMR光谱(CDCl3)1.70(m，2H)，2.25(t，1H)，2.60(m，10H)，3.25(d，2H)，3.80(t，2H) MS-ESI183[M+H]+ 将4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(300mg，1.42mmol)(按照制备实施例4的原料所述的方法制得的)悬浮在二氯甲烷(15ml)中。加入三苯基膦(523mg，2mmol)和3-(4-丙-2-炔-1-基哌嗪-1-基)丙-1-醇(267mg，1.46mmol)。然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(340μl，1.71mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌1.25小时，然后直接负载到硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(90/8，然后是90/10)洗脱，获得了4-氯-6-甲氧基-7-[3-(4-丙-2-炔-1-基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉(409mg，77％)。
1H NMR光谱(DMSO-d6)1.95(m，2H)，2.45(m，10H)，3.10(t，1H)，3.20(d，2H)，4.00(s，3H)，4.25(t，2H)，7.35(s，1H)，7.40(s，1H)，8.80(s，1H) MS-ESI375和377[M+H]+ 实施例51
将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]喹唑啉(200mg，0.506mmol)(按照制备实施例48的原料所述的方法制得的)和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(195μl，1.52mmol)在DMF(3ml)中的混合物在70℃于氩气氛下搅拌3小时。真空除去挥发性物质，通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95/5，然后是90/10)洗脱。将含有预期产物的级份合并，并蒸发至干。用乙醚研碎残余物，过滤，并真空干燥，获得了7-{(2R)-3-[(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)]-2-羟基丙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(190mg，70％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)1.65(t，4H)；2.43(s，3H)；2.49-2.64(m，6H)；3.87(s，4H)；4.01(s，3H)；4.05(br s；1H)；4.13(dd，1H)；4.26(dd，1H)；4.97(d，1H)；6.26(s，1H)；7.01(dd，1H)；7.18(d，1H)；7.44(s，1H)；7.63(s，1H)；8.52(s，1H)；11.31(s，1H) MS-ESI539.5[M+H]+ 实施例52
使用类似于制备实施例51所描述的方法，将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[(2R)-环氧乙烷-2-基甲氧基]喹唑啉(200mg，0.506mmol)(按照制备实施例48的原料所述的方法制得的)与1-乙酰基哌嗪(195mg，1.51mmol)反应，获得了7-{(2R)-3-[4-乙酰基哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉(175mg，66％)。
1H NMR光谱(DMSOd6)2.00(s，3H)；2.43(s，3H)；2.35-2.60(m，6H)；3.40-3.52(m，4H)；4.02(s，3H)；4.11(br s，1H)；4.15(dd，1H)；4.27(dd，1H)；5.05(d，1H)；6.26(s，1H)；7.01(dd，1H)；7.18(d，1H)；7.46(s，1H)；7.63(s，1H)；8.52(s，1H)；11.36(s，1H) MS-ESI524.5[M+H]+ 实施例53
将4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(500mg，1.15mmol)(按照制备实施例11的原料所述的方法制得的)、N，N-二甲基甘氨酸(142mg，1.37mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(523mg，1.37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中搅拌，加入N，N-二异丙基乙基胺(399μl，2.29mmol)。将该混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，依次用盐水和2N氢氧化钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(用氨饱和的)(98/2)洗脱，获得了7-[1-(N，N-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基甲氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-6-甲氧基喹唑啉(455mg，76％)，为白色泡沫状物。
MS-ESI522.1[MH]+ 1H NMR光谱(DMSOd6)1.33(m，2H)；1.87(br d，2H)；2.22(m，7H)；2.44(s，3H)；2.65(br t，1H)；3.10(m，3H)；4.02(s，3H)；4.12(m，3H)；4.43(br d，1H)；6.27(s，1H)；7.01(t，1H)；7.18(d，1H)；7.42(s，1H)；7.63(s，1H)；8.52(s，1H)；11.34(br s，1H) 实施例54 下面举例说明用于人类治疗或预防用途的代表性药物剂型，其中包含式I化合物或其可药用盐(即下文中的化合物X)。
(a)片剂Img/片 化合物X 100 乳糖(欧洲药典) 182.75 交联羧甲基纤维素钠 12.0 玉米淀粉糊(5％w/v糊)2.25 硬脂酸镁3.0 (b)片剂II mg/片 化合物X 50 乳糖(欧洲药典) 223.75 交联羧甲基纤维素钠 6.0 玉米淀粉15.0 聚乙烯基吡咯烷酮(5％w/v糊)2.25 硬脂酸镁3.0 (c)片剂III mg/片 化合物X 1.0 乳糖(欧洲药典) 93.25 交联羧甲基纤维素钠 4.0 玉米淀粉糊(5％w/v糊)0.75 硬脂酸镁1.0 (d)胶囊剂 mg/胶囊 化合物X 10 乳糖(欧洲药典)488.5 硬脂酸镁 1.5 (e)注射剂I(50mg/ml) 化合物X 5.0％w/v 1M氢氧化钠溶液15.0％v/v 0.1M盐酸 (调节至pH 7.6) 聚乙二醇400 4.5％w/v 注射用水 加至100％ (f)注射剂II (10mg/ml) 化合物X 1.0％w/v 磷酸钠BP 3.6％w/v 0.1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v 注射用水 加至100％ (g)注射剂III (1mg/ml，缓冲至pH6) 化合物X 0.1％w/v 磷酸钠BP 2.26％w/v 柠檬酸0.38％w/v 聚乙二醇400 3.5％w/v 注射用水 加至100％ 附注 上述制剂可采用制药领域众所周知的常规方法制得。片剂(a)-(c)可通过常规方法进行肠溶包衣，例如形成乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。
权利要求
1.式I化合物或其盐
其中
环C是吲哚基、吲唑基或氮杂吲哚基；
Z是-O-、-NH-或-S-；
n是0、1、2、3、4或5；
m是0、1、2或3；
R2代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-NR3R4(其中R3和R4可相同或不同，并分别代表氢或C1-3烷基)或R5X1-(其中X1代表一个直连键、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R5选自下列22组基团中的一组
1)氢、环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，所述基团可未取代或者可被一个或多个选自下列的基团取代；羟基、氟、氯、溴和氨基；
2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可相同或不同，并分别代表氢、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基，或具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可携带1或2个选自下列的取代基氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基，且所述环状基团可携带1或2个选自下列的取代基氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可相同或不同，并分别是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R22代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
5)R28(其中R28是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基(经由碳或氮连接)，其中所述杂环基可携带1或2个选自下列的取代基氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
6)C1-5烷基R28(其中R28如本权项所定义)；
7)C2-5链烯基R28(其中R28如本权项所定义)；
8)C2-5炔基R28(其中R28如本权项所定义)；
9)R29(其中R29代表吡啶酮基，苯基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基(经由碳或氮连接)，其中所述吡啶酮、苯基或芳族杂环基可携带最高达5个选自下列的取代基氧代基、羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31和-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可相同或不同，并分别代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
10)C1-5烷基R29(其中R29如本权项所定义)；
11)C2-5链烯基R29(其中R29如本权项所定义)；
12)C2-5炔基R29(其中R29如本权项所定义)；
13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如本权项所定义)；
14)C2-5链烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和43分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如本权项所定义)；
15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如本权项所定义)；
16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如本权项所定义)；
17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如本权项所定义)；
18)C2-5链烯基，所述链烯基可未取代或者可被一个或多个选自下列的基团取代羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，所述炔基可未取代或者可被一个或多个选自下列的基团取代羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-5链烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如本权项所定义)；
21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如本权项所定义)；和
22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如本权项所定义，q是0或1，r是0或1，且R54和R55分别独立地选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可携带1或2个选自下列的取代基氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基，且所述环状基团可携带1或2个选自下列的取代基氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是R54不能为氢)；
另外，其中R5X1-中的与X1连接的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基都可以携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)；
R1代表氢、氧代基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基甲基、C1-4链烷酰基、C1-4卤代烷基、氰基、氨基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-3链烷酰氧基、硝基、C1-4链烷酰基氨基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基、N-(C1-4烷基磺酰基)氨基、N-(C1-4烷基磺酰基)-N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二(C1-4烷基磺酰基)氨基、与两个环碳原子连接的C3-7亚烷基链、C1-4链烷酰基氨基C1-4烷基、羧基或基团R56X10(其中X10代表一个直连键、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR57C(O)-、-C(O)NR58-、-SO2NR59-、-NR60SO2-或-NR61-(其中R57、R58、R59、R60和R61分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R56选自下列22组基团中的一组
1)氢、环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，所述基团可未取代或者可被一个或多个选自下列的基团取代羟基、氟、氯、溴和氨基；
2)C1-5烷基X11C(O)R62(其中X11代表-O-或-NR63-(其中R63代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R62代表C1-3烷基、-NR64R65或-OR66(其中R64、R65和R66可相同或不同，并分别代表氢、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)C1-5烷基X12R67(其中X12代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR68C(O)-、-C(O)NR69-、-SO2NR70-、-NR71SO2-或-NR72-(其中R68、R69、R70、R71和R72分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R67代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基，或具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可携带1或2个选自下列的取代基氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基，且所述环状基团可携带1或2个选自下列的取代基氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
4)C1-5烷基X13C1-5烷基X14R73(其中X13和X14可相同或不同，并分别是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR74C(O)-、-C(O)NR75-、-SO2NR76-、-NR77SO2-或-NR78-(其中R74、R75、R76、R77和R78分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R73代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
5)R79(其中R79是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基(经由碳或氮连接)，其中所述杂环基可携带1或2个选自下列的取代基氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
6)C1-5烷基R79(其中R79如本权项所定义)；
7)C2-5链烯基R79(其中R79如本权项所定义)；
8)C2-5炔基R79(其中R79如本权项所定义)；
9)R80(其中R80代表吡啶酮基，苯基或具有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基(经由碳或氮连接)，其中所述吡啶酮、苯基或芳族杂环基可携带最高达5个选自下列的取代基氧代基、羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR81R82、-NR83C(O)R84(其中R81、R82、R83和R84可相同或不同，并分别代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
10)C1-5烷基R80(其中R80如本权项所定义)；
11)C2-5链烯基R80(其中R80如本权项所定义)；
12)C2-5炔基R80(其中R80如本权项所定义)；
13)C1-5烷基X15R80(其中X15代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR85C(O)-、-C(O)NR86-、-SO2NR87-、-NR88SO2-或-NR89-(其中R85、R86、R87、R88和R89分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如本权项所定义)；
14)C2-5链烯基X16R80(其中X16代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR90C(O)-、-C(O)NR91-、-SO2NR92-、-NR93SO2-或-NR94-(其中R90、R91、R92、R93和R94分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如本权项所定义)；
15)C2-5炔基X17R80(其中X17代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR95C(O)-、-C(O)NR96-、-SO2NR97-、-NR98SO2-或-NR99-(其中R95、R96、R97、R98和R99分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如本权项所定义)；
16)C1-4烷基X18C1-4烷基R80(其中X18代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR100C(O)-、-C(O)NR101-、-SO2NR102-、-NR103SO2-或-NR104-(其中R100、R101、R102、R103和R104分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R80如本权项所定义)；
17)C1-4烷基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如本权项所定义)；
18)C2-5链烯基，所述链烯基可未取代或者可被一个或多个选自下列的基团取代羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，所述炔基可未取代或者可被一个或多个选自下列的基团取代羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)C2-5链烯基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如本权项所定义)；
21)C2-5炔基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如本权项所定义)；和
22)C1-4烷基R105(C1-4烷基)x(X18)yR106(其中X18如本权项所定义，x是0或1，y是0或1，且R105和R106分别独立地选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可携带1或2个选自下列的取代基氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基，且所述环状基团可携带1或2个选自下列的取代基氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是R105不能为氢)；
另外，其中R56X10-中的与X10连接的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基都可以携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)；
条件是，一个或多个R1和/或一个或多个R2选自下列5组基团中的一组
(i)Q1X1-
其中X1如本权项所定义，且Q1选自下列10组基团中的一组
1)Q2(其中Q2是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基，其中所述杂环基携带至少一个选自下列的取代基C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-6氟烷基、C1-6链烷酰基、氨基C1-6链烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6链烷酰基、C1-6氟链烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟烷基磺酰基，并且所述杂环基可任选携带另外1或2个选自下列的取代基C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-6氟烷基、C1-6链烷酰基、氨基C1-6链烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6链烷酰基、C1-6氟链烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基，其中所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7分别独立地代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，且Q2如本权项所定义；
3)C1-5烷基Q2(其中Q2如本权项所定义)；
4)C2-5链烯基Q2(其中Q2如本权项所定义)；
5)C2-5炔基Q2(其中Q2如本权项所定义)；
6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12分别独立地代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，且Q2如本权项所定义)；
7)C2-5链烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本权项所定义)；
8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本权项所定义)；
9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如本权项所定义，j是0或1，k是0或1，且Q13和Q14分别独立地选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基和具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可携带1或2个选自下列的取代基氧代基、羟基、卤素和C1-4烷氧基，并且所述环状基团可携带1、2或3个选自下列的取代基C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-6氟烷基、C1-6链烷酰基、氨基C1-6链烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6链烷酰基、C1-6氟链烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基，其中所述杂环基可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q13不能为氢，并且Q13与Q14当中必须有一个或两个是如本权项所定义的5-6元饱和或部分不饱和杂环基，所述杂环基携带至少一个选自下列的取代基C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-6氟烷基、C1-6链烷酰基、氨基C1-6链烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6链烷酰基、C1-6氟链烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟烷基磺酰基，并且所述杂环基可任选携带另外1或2个选自如本权项所定义的基团的取代基)；
10)C1-4烷基Q13C1-4链烷酰基Q14n，其中Q13如本权项所定义，并且不是氢，且Q14n是含有至少一个氮原子，且任选含有另外的氮原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基，其中Q14n经由氮原子与C1-6链烷酰基连接，并且其中Q14n可任选携带1、2或3个选自下列的取代基C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-6氟烷基、C1-6链烷酰基、氨基C1-6链烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6链烷酰基、C1-6氟链烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D是具有1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环基，其中所述环状基团可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基)；
另外，其中Q1X1-中的与X1连接的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基都可以携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)；
(ii)Q15W3-
其中W3代表-NQ16C(O)-、-C(O)NQ17-、-SO2NQ18-、-NQ19SO2-或-NQ20-(其中Q16、Q17、Q18、Q19和Q20分别独立地代表C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-4卤代烷基)，且Q15是C1-6卤代烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基；
(iii)Q21W4C1-5烷基X1-，其中W4代表-NQ22C(O)-、-C(O)NQ23-、-SO2NQ24-、-NQ25SO2-或-NQ26-(其中Q22、Q23、Q24、Q25和Q26分别独立地代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，Q21代表C1-6卤代烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基，且X1如本权项所定义；
(iv)Q28C1-5烷基X1-、Q28C2-5链烯基X1-或Q28C2-5炔基X1-，其中X1如本权项所定义，且Q28是咪唑烷基，所述咪唑烷基携带2个氧代基和一个C1-6烷基或C3-10环烷基，所述C1-6烷基或C3-10环烷基可在与咪唑烷基连接的碳原子上携带羟基取代基，并且其中与X1连接的C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基；和
(v)Q29C1-5烷基X1-、Q29C2-5链烯基X1-或Q29C2-5炔基X1-，其中X1如本权项所定义，与X1连接的C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基可携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基；且Q29是基团1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基，该基团可用下式代表
或者R1可选自任何如本权项所定义的基团，且R2是6，7-亚甲二氧基或6，7-亚乙二氧基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式Ia化合物或其盐
其中
环Ca是吲哚基、吲唑基或氮杂吲哚基；
R1a选自氧代基、羟基、C1-2烷氧基甲基、氨基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-3链烷酰基，
(i)Q1X1，其中Q1和X1如权利要求1所定义；
(ii)Q15W3，其中Q15和W3如权利要求1所定义；
(iii)Q21W4C1-5烷基X1-，其中Q21、W4和X1如权利要求1所定义；
R2如权利要求1所定义；
ma是0、1、2或3；
Za是-O-或-S-；
且na是0、1或2；
条件是至少有一个R2选自如权利要求1在R2的定义中所定义的(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)，和/或R1a选自如本权项所定义的(i)、(ii)和(iii)，
或者R2是6，7-亚甲二氧基或6，7-亚乙二氧基。
3.权利要求2的化合物，其中ma是2。
4.权利要求1或2的化合物，其中R2选自下列5组基团中的一组
(i)Q1X1，其中Q1和X1如权利要求1所定义；
(ii)Q15W3，其中Q15和W3如权利要求1所定义；
(iii)Q21W4C1-5烷基X1-，其中Q21、W4和X1如权利要求1所定义；
(iv)Q28C1-5烷基X1-、Q28C2-5链烯基X1-或Q28C2-5炔基X1-，其中Q28和X1如权利要求1所定义；和
(v)Q29C1-5烷基X1-、Q29C2-5链烯基X1-或Q29C2-5炔基X1-，其中Q29和X1如权利要求1所定义；
和/或R2代表甲氧基，或者R2代表6，7-亚甲二氧基或6，7-亚乙二氧基。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式II化合物或其盐
其中
环Ca是吲哚基、吲唑基或氮杂吲哚基；
R1a选自氧代基、羟基、C1-2烷氧基甲基、氨基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-3链烷酰基，
(i)Q1X1，其中Q1和X1如权利要求1所定义；
(ii)Q15W3，其中Q15和W3如权利要求1所定义；和
(iii)Q21W4C1-5烷基X1-，其中Q21、W4和X1如权利要求1所定义；
R2a和R2b分别独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-NR3aR4a(其中R3a和R4a可相同或不同，并分别代表氢或C1-3烷基)，
(i)Q1X1，其中Q1和X1如权利要求1所定义；
(ii)Q15W3，其中Q15和W3如权利要求1所定义；
(iii)Q21W4C1-5烷基X1-，其中Q21、W4和X1如权利要求1所定义；
(iv)Q28C1-5烷基X1-、Q28C2-5链烯基X1-或Q28C2-5炔基X1-，其中Q28和X1如权利要求1所定义；或
(v)Q29C1-5烷基X1-、Q29C2-5链烯基X1-或Q29C2-5炔基X1-，其中Q29和X1如权利要求1所定义；
或者R2a和R2b一起形成6，7-亚甲二氧基或6，7-亚乙二氧基；
Za是-O-或-S-；
且na是0、1或2；
条件是R2a和R2b当中至少有一个选自如权利要求1所定义的(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)，和/或R1a选自如本权项所定义的(i)、(ii)和(iii)，或者R2a和R2b一起形成6，7-亚甲二氧基或6，7-亚乙二氧基。
6.权利要求5的化合物，其中R1a是氟或甲基。
7.权利要求5或6的化合物，其中Za是-O-。
8.权利要求5、6和7任一项的化合物，其中R2a是甲氧基，且R2b选自下列5组基团中的一组
(i)Q1X1，其中Q1和X1如权利要求1所定义；
(ii)Q15W3，其中Q15和W3如权利要求1所定义；
(iii)Q21W4C1-5烷基X1-，其中Q21、W4和X1如权利要求1所定义；
(iv)Q28C1-5烷基X1-、Q28C2-5链烯基X1-或Q28C2-5炔基X1-，其中Q28和X1如权利要求1所定义；和
(v)Q29C1-5烷基X1-、Q29C2-5链烯基X1-或Q29C2-5炔基X1-，其中Q29和X1如权利要求1所定义。
9.权利要求5、6和7任一项的化合物，其中R2b是甲氧基，且R2a选自下列5组基团中的一组
(i)Q1X1，其中Q1和X1如权利要求1所定义；
(ii)Q15W3，其中Q15和W3如权利要求1所定义；
(iii)Q21W4C1-5烷基X1-，其中Q21、W4和X1如权利要求1所定义；
(iv)Q28C1-5烷基X1-、Q28C2-5链烯基X1-或Q28C2-5炔基X1-，其中Q28和X1如权利要求1所定义；和
(v)Q29C1-5烷基X1-、Q29C2-5链烯基X1-或Q29C2-5炔基X1-，其中Q29和X1如权利要求1所定义。
10.权利要求2-8任一项的化合物，其中环Ca是吲哚-5-基、吲哚-6-基、7-氮杂吲哚-5-基、吲唑-5-基或吲唑-6-基。
11.权利要求5的化合物，其中所述化合物是式IId化合物或其盐
其中
M是-CH-或-N-；
R2c连接在5元环的碳原子上，并选自氢和甲基；
R2d连接在6元环的碳原子上，并选自氢和氟；
R2a和R2b当中有一个是甲氧基，另一个是Q1X1，其中X1如本权项所定义，且Q1选自下列10组基团中的一组
1)Q2(其中Q2是选自下列的杂环基吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
其中所述杂环基携带至少一个选自下列的取代基C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-4氟烷基、C1-4链烷酰基、氨基C1-6链烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6链烷酰基、C1-4氟链烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4氟烷基磺酰基，并且所述杂环基可任选携带另外1或2个选自下列的取代基C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-4氟烷基、C1-4链烷酰基、氨基C1-6链烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6链烷酰基、C1-4氟链烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4氟烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
其中所述杂环基可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基))；
2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7分别独立地代表氢、C1-2烷基、C1-2烷氧基C2-3烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，且Q2如本权项所定义；
3)C1-5烷基Q2(其中Q2如本权项所定义)；
4)C2-5链烯基Q2(其中Q2如本权项所定义)；
5)C2-5炔基Q2(其中Q2如本权项所定义)；
6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12分别独立地代表氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基或C1-4卤代烷基)，且Q2如本权项所定义)；
7)C2-5链烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本权项所定义)；
8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本权项所定义)；
9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如本权项所定义，j是0或1，k是0或1，且Q13和Q14分别独立地选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
其中所述杂环基可携带1、2或3个选自下列的取代基C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-4氟烷基、C1-4链烷酰基、氨基C1-6链烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6链烷酰基、C1-4氟链烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4氟烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f是0或1，g是0或1，且环D选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
其中所述杂环基可携带一个或多个选自C1-4烷基的取代基)，条件是Q13与Q14当中至少有一个携带至少一个选自下列的取代基C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-4氟烷基、C1-4链烷酰基、氨基C1-6链烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6链烷酰基、C1-4氟链烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、C1-4烷基磺酰基和C1-4氟烷基磺酰基)；和
10)C1-4烷基Q13C1-4链烷酰基Q14n，其中Q13如本权项所定义，且Q14n选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
其中Q14n经由氮原子与C1-6链烷酰基连接；
另外，其中Q1X1-中的与X1连接的任何C1-5烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基都可以携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基。
12.权利要求11的化合物，其中R2a和R2b当中有一个是甲氧基，另一个是Q1X1，其中X1是-O-，且Q1选自下列4组基团中的一组
1)Q2(其中Q2是选自下列的杂环基吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
其中所述杂环基携带一个选自下列的取代基C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-4链烷酰基、氨基C1-6链烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6链烷酰基、C1-6氟链烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4氟烷基磺酰基；
2)C1-5烷基Q2(其中Q2如本权项所定义)；
3)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2如权利要求11所定义并且Q2如本权项所定义)；
4)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如权利要求11所定义，j是0或1，k是0或1，且Q13和Q14分别独立地选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、
其中所述杂环基可携带1、2或3个选自下列的取代基C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-4链烷酰基、氨基C1-6链烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6链烷酰基、C1-6氟链烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4氟烷基磺酰基、氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基；
条件是Q13与Q14当中至少有一个携带至少一个选自下列的取代基C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-4链烷酰基、氨基C1-6链烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6链烷酰基、C1-6氟链烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4氟烷基磺酰基)；
另外，其中Q1X1-中的与X1连接的任何C1-5烷基都可以携带一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基。
13.权利要求5的化合物，其中所述化合物是式IIh化合物或其盐
其中
M和T分别独立地代表碳原子或氮原子，条件是M和T不能同时为氮原子；
R2c连接在5元环的碳原子上，并选自氢和甲基；
R2d连接在6元环的碳原子上，并选自氢和氟；
R2a和R2b形成6，7-亚甲二氧基，或者
R2a和R2b当中有一个是甲氧基，另一个选自下列4组基团中的一组
(a)Q1X1-
其中X1是-O-，且Q1选自下列3组基团中的一组
1)Q2(其中Q2是选自吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的杂环基，所述杂环基携带一个选自下列的取代基C2-5链烯基、C2-5炔基、C1-6氟烷基、C1-6链烷酰基、氨基C1-6链烷酰基、C1-4烷基氨基C1-6链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-6链烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基和C1-6烷基磺酰基；
2)C1-5烷基Q2(其中Q2如本权项所定义)；和
3)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-，且Q2如本权项所定义)；
另外，其中Q1X1-中的与X1连接的任何C1-5烷基都可以携带一个或多个选自羟基的取代基)；
(b)Q21W4C1-5烷基X1-(其中X1是-O-，W4是NQ26(其中Q26是氢或C1-3烷基)，且Q21是C2-5炔基)；
(c)Q28C1-5烷基X1-，其中X1是-O-，且Q28是咪唑烷基，所述咪唑烷基携带2个氧代基和一个C1-6烷基，所述C1-6烷基在与咪唑烷基连接的碳原子上携带羟基取代基；和
(d)Q29C1-5烷基X1-，其中X1是-O-，且Q29是基团1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。
14.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基-6-(3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，
6-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉，
4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[(2S)-1-异丁酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉，
4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，
6-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，
4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-7-[3-(4-氨基甲酰基甲基)哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-7-{2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲氧基喹唑啉，
4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(4-丙-2-炔-1-基哌嗪-1-基)丙氧基]喹唑啉，
7-[1-(N，N-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基甲氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚)-5-基氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
和它们的盐。
15.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
6-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲唑-5-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉，
7-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，
4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[2-(N-甲基-N-丙-2-炔-1-基氨基)乙氧基]喹唑啉，
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基-6-(3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，
4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，
6-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉，
7-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
7-[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基甲氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
7-[(2R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基甲氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基甲氧基]喹唑啉，
4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，
4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}喹唑啉，
7-{2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
7-{2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-[(1-异丁酰基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{[(2R)-1-异丁酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉，
4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，
4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{[(2S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉，
4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{[(2R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉，
7-[3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-(7-氮杂吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，
4-[(4-氟-2-甲基吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{3-[4-(2-丙炔基)哌嗪-1-基]丙氧基}喹唑啉，
7-{3-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，
7-[(2S)-1-氨基甲酰基吡咯烷-2-基甲氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
7-{3-[4-氨基甲酰基哌嗪-1-基]丙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
7-{3-[2，5-二氧代-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑烷-1-基]丙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基喹唑啉，
4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-甲氧基-6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉，
4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基-7-{2-[N-甲基-N-(2-丙炔基)氨基]乙氧基}喹唑啉，
7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，
7-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
7-[3-(4-氨基甲酰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
7-{3-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基-4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹唑啉，
4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-7-{(2R)-2-羟基-3-[4-丙-2-炔-1-基哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉，
7-{(2R)-3-[(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)]-2-羟基丙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
7-{(2R)-3-[4-乙酰基哌嗪-1-基]-2-羟基丙氧基}-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉，
和它们的盐。
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物是7-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉及其盐。
17.权利要求1的化合物，其中所述化合物是7-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-6-甲氧基喹唑啉及其盐。
18.可药用盐形式的权利要求1、2或5的化合物。
19.制备权利要求1的式I化合物或其盐的方法，所述方法包括
(a)将式III化合物
(其中R2和m如权利要求1所定义，且L1是可置换部分)，
与式IV化合物反应
(其中环C、R1、Z和n如权利要求1所定义)；
(b)其中至少有一个R2是R5X1、Q1X1、Q15W3或Q21W4C1-5烷基X1，其中R5、Q1、Q15、W3、Q21和W4如权利要求1所定义，且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物及其盐可这样制得将式V化合物
(其中环C、Z、W3、R1、R2和n如权利要求1所定义，X1如本部分所定义，且s为0-2的整数)与一种式VIa-d化合物反应
R5-L1(VIa)
Q1-L1 (VIb)
Q15-L1(VIc)
Q21-W4-C1-5烷基-L1(VId)
(其中R5、Q1、Q15、Q21和W4如权利要求1所定义，且L1如本权项所定义)；
(c)其中至少有一个R2是R5X1、Q1X1、Q15W3或Q21W4C1-5烷基X1，其中R5、Q1、Q15、W3、Q21和W4如权利要求1所定义，且X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物及其盐可这样制得将式VII化合物
与一种式VIIIa-d化合物反应
R5-X1-H (VIIIa)
Q1-X1-H (VIIIb)
Q15-W3-H(VIIIc)
Q21-W4-C1-5烷基-X1-H(VIIId)
(其中s和L1如本权项所定义，R1、R2、R5、Q1、Q15、W3、Q21、W4、环C、Z和n如权利要求1所定义，且X1如本部分所定义)；
(d)定义如下的式I化合物及其盐其中至少有一个R2是R5X1、Q1X1、Q21W4C1-5烷基X1、Q28C1-5烷基X1或Q29C1-5烷基X1，其中X1如权利要求1所定义，R5是C1-5烷基R113，其中R113选自下列9组基团中的一组
1)X19C1-3烷基(其中X19代表-O-、-S-、-SO2-、-NR114C(O)-或-NR115SO2-(其中R114和R115可相同或不同，并分别是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
2)NR116R117(其中R116和R117可相同或不同，并分别是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
3)X20C1-5烷基X5R22(其中X20代表-O-、-S-、-SO2-、-NR118C(O)-、-NR119SO2-或-NR120-(其中R118、R119和R120可相同或不同，并分别是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且X5和R22如权利要求1所定义)；
4)R28(其中R28如权利要求1所定义)；
5)X21R29(其中X21代表-O-、-S-、-SO2-、-NR121C(O)-、-NR122SO2-或-NR123-(其中R121、R122和R123可相同或不同，并分别是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如权利要求1所定义)；和
6)X22C1-3烷基R29(其中X22代表-O-、-S-、-SO2-、-NR124C(O)-、-NR125SO2-或-NR126-(其中R124、R125和R126分别独立地代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如权利要求1所定义)；
7)R29(其中R29如权利要求1所定义)；
8)X22C1-4烷基R28(其中X22和R28如权利要求1所定义)；和
9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q、r、X9、R54和R55如权利要求1所定义)；
Q1是C1-5烷基Q27，其中Q27选自
10)W1Q2(其中W1和Q2如权利要求1所定义)；
11)Q2(其中Q2如权利要求1所定义)；
12)W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如权利要求1所定义)；和
13)Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2、j、k、Q13和Q14如权利要求1所定义)；
14)Q13(C1-4链烷酰基)Q14n(其中Q13和Q14n如权利要求1所定义)，且Q21、W4、Q28和Q29如权利要求1所定义，
可这样制得
将式IX化合物
(其中L1和s如本权项所定义，X1、R1、R2、环C、Z和n如权利要求1所定义)与一种式Xa-e化合物反应
R113-H (Xa)
Q27-H(Xb)
Q21-W4-H (Xc)
Q28-H(Xd)
Q29-H(Xe)
(其中R113和Q27如本权项所定义，且Q21、W4、Q28和Q29如权利要求1所定义)；
(e)其中一个或多个取代基(R2)m由-NR127R128代表，R127与R128当中有一个是C1-3烷基(另一个是氢)或两个都是C1-3烷基的式I化合物或其盐可通过将其中取代基(R2)m是氨基的式I化合物与烷化剂反应来制得；或
(f)其中X1是-SO-或-SO2-的式I化合物或其盐可通过氧化由其中X1是-S-或-SO-的相应化合物制得。
并且当需要式I化合物的盐时，用酸或碱与该化合物反应，由此制得需要的盐。
20.药物组合物，其中包含作为活性组分的权利要求1、2或5的式I化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体。
21.权利要求1、2或5的化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物中产生抗血管生成和/或脉管通透性降低作用的药物中的应用。
22.制备5-溴-7-氮杂吲哚的方法，所述方法包括以下步骤
步骤1将7-氮杂吲哚还原，以获得7-氮杂二氢吲哚；之后
步骤2将7-氮杂二氢吲哚溴化，以获得5-溴-7-氮杂二氢吲哚；之后
步骤3将5-溴-7-氮杂二氢吲哚氧化，以获得5-溴-7-氮杂吲哚。
23.制备5-甲氧基-7-氮杂吲哚的方法，所述方法包括将根据以下所给出量的相对量的以下物质的溶液混和
5-溴-7-氮杂吲哚(8.6g，44mmol)、溴化亚铜(I)(12.6g，88mmol)和甲醇钠(100g，1.85mol)在“脱气的”DMF(260ml)与甲醇(175ml)的混合物中的溶液；
将所得混合物在环境温度于氮气氛下搅拌；然后将该混合物加热回流。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其盐其中环C如说明书中所定义，例如是吲哚基、吲唑基或氮杂吲哚基；Z是-O-、-NH-或-S-；n是0-5；m是0-3；R1和R2如说明书中所定义，并包括以下基团(i)Q1X1，其中Q1和X1如说明书所定义；(ii)Q15W3，其中Q15和W3如说明书所定义；(iii)Q21W4C1-5烷基X1-，其中Q21、W4和X1如说明书所定义；(iv)Q28C1-5烷基X1-、Q28C2-5链烯基X1-或Q28C2-5炔基X1-，其中Q28和X1如说明书所定义；和(v)Q29C1-5烷基X1、Q29C2-5链烯基X1-或Q29C2-5炔基X1-，其中Q29和X1如说明书所定义；R2还可以是6，7-亚甲二氧基或6，7-亚乙二氧基；所述化合物在制备用于在温血动物体中产生抗血管生成和/或脉管通透性降低作用的药物中的应用；制备所述化合物的方法；用于所述方法的中间体；制备所述中间体的方法；含有式I化合物或其可药用盐的药物组合物，和通过施用式I化合物或其可药用盐来治疗涉及血管生成的疾病的方法。式I化合物抑制VEGF的作用，这种有价值的性质使得其可用于治疗多种疾病，包括癌症和类风湿性关节炎。
文档编号A61P9/00GK101607958SQ20091015211
公开日2009年12月23日 申请日期2003年1月28日 优先权日2002年2月1日
发明者L·F·A·亨内奎恩 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司