一种二甲双胍酸式复盐化合物及制备方法
专利名称：一种二甲双胍酸式复盐化合物及制备方法
技术领域：
本发明属于化工制药技术领域，涉及二甲双胍酸式复盐化合物及其制备方法。
本发明所述的二甲双胍酸式复盐具有稳定性好、生物生物利用度提高的特点，并在体内 转化为二甲双胍，从而达到杀死癌干细胞的目的，与其它化疗药联用，用于癌症的治 疗、复发和转移。
背景技术：
二甲双胍(Guanfacine)结构式如下
CH
3
NH2 NH 临床上应用的是盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride),化学名为l， 1-二甲基 双胍盐酸盐。药理作用为盐酸二甲双胍是一种降血糖药，具有提高2型糖尿病患者的血 糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口 服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取 和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对2型糖 尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不 变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。适应症为用于饮食和运动治疗不能 获良好控制的2型糖尿病患者。 哈佛大学医学院的研究人员在2009年9月14日的《CancerResearch》上发布了 二甲双胍可以改善乳腺癌发展。糖尿病药物能改善胰岛素敏感性，降低血糖和胰岛素水 平，同样有助于改进乳腺癌结果。在试验中，研究人员使用了遗传学上明显不同的4种 乳癌细胞系。结果表明，甲福明二甲双胍和阿霉素(doxorubicin)的联合应用杀死了人类 的癌症干细胞以及普通的癌细胞。 研究人员利用基因技术使实验鼠患上乳腺癌，并将这些实验鼠分为两组。其中 一组同时接受化疗和二甲双胍治疗，对照组仅接受化疗。实验结果显示，同时接受两种 治疗的实验鼠体内肿瘤縮小的速度快于对照组；两个月后，对照组实验鼠体内的乳腺癌 开始复发，而同时接受两种治疗的实验鼠未出现这种情况。说明联合用药同样很快减小 了肿瘤块，并能够长时间预防恶化，单单使用阿霉素则不能防止癌症的复发和转移。
目前的观察研究表明，包括乳癌在内的一些低风险癌症，对联合用药都表现出 很好的反应。这项研究也为癌症治疗提供了潜在的新方法。
发明内容
本发明目的在于提供-
盐，具有以下结构(I)通式
刚
-种质量高、稳定性好、不良反应少的二甲双胍酸式复
<formula>formula see original document page 6</formula>
C I )
其中
M为Na+(钠离子)、K+(钾离子)或Cs+(铯离子)中的一种 Y为S042-(硫酸根)或HP042-(磷酸一氢根)中的一种。 本发明所述化合物为以下结构式中的一种 二甲双胍硫酸氢钠
<formula>formula see original document page 6</formula>
二甲双胍硫酸氢钾
<formula>formula see original document page 6</formula>
二甲双胍硫酸氢铯
本发明的另一个目的是提供二甲双胍酸式复盐的制备方法，二甲双胍与等摩尔 的f^Y混合后，制成二甲双胍酸式盐，再加入与二甲双胍等摩尔的MOR化合物，反应完 全后，浓縮，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得二甲双胍酸式复盐。
反应式为
<formula>formula see original document page 7</formula>
上述反应中
M、 Y如化合物(I)所述；
R为CH3-、 CH3CH2-、 CH3CH2CH
Y，M
CH3CH2CH2CH2-、 CCH3)2CH-、 CCH3)3C-
一CH3CH2CO-、 CH3CH2CH2CO-、 H(分别为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、 特丁醇、醋酸、丙酸、丁酸的化合物、氢氧化物或氨)中的一种。 本发明所述的另一种制备方法为二甲双胍与MHY以1 : l的摩尔比在极性溶 剂中混合、反应完全后，浓縮，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得二甲双胍
<formula>formula see original document page 7</formula>
刚《，H
剛2
.甲双胍磷酸二氢铯
CH^
HPQ42— r
NH
二甲双胍磷酸
+
HP042— Na-
HP042、 Cs+酸式复盐。 反应式为
刚,
N,
細Y
CH，
NH2 NH M、 Y如化合物(I)所述；
腦
CH，
/
NH 、CH
3
MH5
Y，滅
所述的极性溶剂选用乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种； 所述的MHY选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或 磷酸二氢铯中的一种。 本发明制备方法中所述的析晶用的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环 己烷中的一种。 本发明所述的二甲双胍酸式复盐加入药用辅料，可制成口服和注射给药二种途 径的制剂。 本发明所述的二甲双胍酸式复盐具有稳定性好、生物生物利用度提高的特点， 并在体内转化为二甲双胍，从而达到杀死癌干细胞的目的，与其它抗肿瘤化疗药联用， 用于癌症的治疗、复发和转移。所述的抗肿瘤化疗药，包括阿霉素、紫杉醇和多烯紫杉醇。
具体实施例方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本发明进行描述，这些例子
仅仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。 实施例1
<formula>formula see original document page 8</formula> 100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入 硫酸98mg，反应完成后，回收浓縮，得到二甲双胍硫酸盐223mg， 二甲双胍酸式盐再与 丙酮混匀，加54mg甲醇钠反应2小时，减压浓縮，加入适量的乙醚，析出固体、过滤， 用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍硫酸氢钠复盐240mg。
实施例2
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入 硫酸98mg，反应完成后，回收浓縮，得到二甲双胍硫酸盐220mg， 二甲双胍酸式盐再与 丙酮混匀，加70mg甲醇钾反应2小时，减压浓縮，加入适量的石油醚，析出固体、过 滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍硫酸氢钾复盐253mg。
实施例3
圆
H2S04
國:
尸Hs
NH
CH'
NH
SO.4
CsOCH3
HN
CH3
NH2 NH 100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入 硫酸98mg，反应完成后，回收浓縮，得到二甲双胍硫酸盐218mg， 二甲双胍酸式盐再与 丙酮混匀，加164mg甲醇铯反应2小时，减压浓縮，加入适量的正己烷，析出固体、过 滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍硫酸氢铯复盐344mg。
实施例4
c
o
3 -
一
9 HP04% H+
NaOCH3
HP04
NH2 NH 100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓縮，得到二甲双胍磷酸盐220mg， 二甲双胍酸式盐再与乙醇混匀，加54mg甲醇钠反应2小时，减压浓縮，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢钠复盐237mg。
实施例5
H3P04
腳042._ H*
Hi
旨042 100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml DMSO溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓縮，得到二甲双胍磷酸盐224mg， 二甲双胍酸式盐再与丙酮混匀，加70mg甲醇钾反应2小时，减压浓縮，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢钾复盐256mg。
实施例6
10<formula>formula see original document page 11</formula> 100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓縮，得到二甲双胍磷酸盐225mg， 二甲双胍酸式盐再与丙酮混匀，加164mg甲醇铯反应2小时，减压浓縮，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢铯复盐353mg。<formula>formula see original document page 11</formula>
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml甲醇溶解，搅拌，加入硫酸氢钠120mg，反应完成后，回收浓縮，得到白色固体二甲双胍硫酸氢钠复盐246mg。<formula>formula see original document page 11</formula>
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml丙酮溶解，搅拌，加入硫酸氢钾136mg，反应完成后，回收浓縮，得到白色固体二甲双胍硫酸氢钾复盐260mg。
实施例9<formula>formula see original document page 11</formula>
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸氢铯230mg，反应完成后，回收浓縮，得到白色固体二甲双胍硫酸氢铯复盐351mg。
<formula>formula see original document page 12</formula> 100ml反应瓶中，加入:磷酸二氢钠120mg，反应完成后，243mg。 实施例11
<formula>formula see original document page 12</formula>
.甲双胍129.16mg，用50ml丙酮溶解，搅拌，加入回收浓縮，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢钠复盐 100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸二氢钾120mg，反应完成后，回收浓縮，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢钾复盐245mg。 实施例12
<formula>formula see original document page 12</formula>
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸二氢铯230mg，反应完成后，回收浓縮，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢铯复盐350mg。 实施例13 健康Beagle犬单剂量分别口服给药500mg市售盐酸二甲双胍片、500mg 二甲双胍硫酸氢钠复盐片(以盐酸二甲双胍计)、500mg二甲双胍硫酸氢钾复盐片(以盐酸二甲双胍计)后的动物药代动力学见表l。 二甲双胍硫酸氢钠复盐片、二甲双胍硫酸氢钾复盐片与二甲双胍在体内检测到相同时间的色谱峰，说明本发明所述化合物在动物体内转化为二甲双胍，并且动物吸收的最高血药浓度和生物利用度有了明显的提高。[OOSO] 表1药代动力学参数(y g/ml)
药iii Cmax Tmax tl/2 AUC 0-
二甲双胍硫酸氢钠复盐 2.01 2.5 3,93 19.18
二甲双胍硫酸氢钾复盐 1J4 2,3 3.78 18.60
盐酸二甲取艇1.21 1.5 3,09 11,0权利要求
一种二甲双胍酸式复盐，具有以下结构(I)通式其中M为Na+、K+或Cs+中的一种；Y为SO42-或HPO42-中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种二甲双胍酸式复盐，其特征在于，所述化合物为以下结 构式中的一种，二甲双胍硫酸氢钠.甲双胍硫酸氢钾<formula>formula see original document page 2</formula>.甲双胍硫酸氢铯 <formula>formula see original document page 2</formula>.甲双胍磷酸二氢钠<formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 3</formula>二甲双胍磷酸二氢钾<formula>formula see original document page 3</formula>二甲双胍磷酸二氢铯<formula>formula see original document page 3</formula>
3.根据权利要求1所述的一种二甲双胍酸式复盐的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现二甲双胍与等摩尔的HJ混合后，制成二甲双胍酸式盐，再加入与二甲双胍等摩尔的MOR化合物，反应完全后，浓縮，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得 二甲双胍酸式复盐， 反应式为<formula>formula see original document page 3</formula>其中M和Y同权利要求1中所定义，R为CH3-、 CH3CH2-、 CH3CH2CH2-、 CH3CH2CH2CH2-、 (CH3)2CH-、 (CH3)3C-、 CH3CO-、 CH3CH2CO-、 CH3CH2CH2CO-或H中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种二甲双胍酸式复盐的制备方法，其特征在于通过以下步 骤实现将二甲双胍与MHY以1 : 1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓縮，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得二甲双胍酸式复盐， 反应式为<formula>formula see original document page 4</formula>Y，M
5. 根据权利要求3或4所述的一种二甲双胍酸式复盐的制备方法，其特征在于，所述 弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷或环己烷中的一种。
6. 根据权利要求4所述的一种二甲双胍酸式复盐的制备方法，其特征在于，所述极性 溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种。
7. 根据权利要求4所述的一种二甲双胍酸式复盐的制备方法，其特征在于，所述的 MHY选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢铯中的 一种。
8. 根据权利要求1所述的一种二甲双胍酸式复盐，其特征在于，所述二甲双胍酸式复 盐与药用辅料制成口服或注射二种给药途径的制剂。
全文摘要
本发明提供一种二甲双胍酸式复盐，通过将二甲双胍与H2Y或MHR混合反应，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，干燥制得。本发明所述的二甲双胍酸式复盐具有稳定性好、生物生物利用度提高的特点，并在体内转化为二甲双胍，从而达到杀死癌干细胞的目的。可与其它抗肿瘤化疗药联用，疗效更佳。本发明的二甲双胍酸式复盐的结构通式
文档编号A61K31/155GK101691344SQ200910153699
公开日2010年4月7日 申请日期2009年10月26日 优先权日2009年10月26日
发明者张冯敏, 揭清, 漆又毛, 顾颖 申请人:漆又毛
技术领域：
本发明属于化工制药技术领域，涉及二甲双胍酸式复盐化合物及其制备方法。
本发明所述的二甲双胍酸式复盐具有稳定性好、生物生物利用度提高的特点，并在体内 转化为二甲双胍，从而达到杀死癌干细胞的目的，与其它化疗药联用，用于癌症的治 疗、复发和转移。
背景技术：
二甲双胍(Guanfacine)结构式如下
CH
3
NH2 NH 临床上应用的是盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride),化学名为l， 1-二甲基 双胍盐酸盐。药理作用为盐酸二甲双胍是一种降血糖药，具有提高2型糖尿病患者的血 糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口 服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取 和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对2型糖 尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不 变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。适应症为用于饮食和运动治疗不能 获良好控制的2型糖尿病患者。 哈佛大学医学院的研究人员在2009年9月14日的《CancerResearch》上发布了 二甲双胍可以改善乳腺癌发展。糖尿病药物能改善胰岛素敏感性，降低血糖和胰岛素水 平，同样有助于改进乳腺癌结果。在试验中，研究人员使用了遗传学上明显不同的4种 乳癌细胞系。结果表明，甲福明二甲双胍和阿霉素(doxorubicin)的联合应用杀死了人类 的癌症干细胞以及普通的癌细胞。 研究人员利用基因技术使实验鼠患上乳腺癌，并将这些实验鼠分为两组。其中 一组同时接受化疗和二甲双胍治疗，对照组仅接受化疗。实验结果显示，同时接受两种 治疗的实验鼠体内肿瘤縮小的速度快于对照组；两个月后，对照组实验鼠体内的乳腺癌 开始复发，而同时接受两种治疗的实验鼠未出现这种情况。说明联合用药同样很快减小 了肿瘤块，并能够长时间预防恶化，单单使用阿霉素则不能防止癌症的复发和转移。
目前的观察研究表明，包括乳癌在内的一些低风险癌症，对联合用药都表现出 很好的反应。这项研究也为癌症治疗提供了潜在的新方法。
发明内容
本发明目的在于提供-
盐，具有以下结构(I)通式
刚
-种质量高、稳定性好、不良反应少的二甲双胍酸式复
<formula>formula see original document page 6</formula>
C I )
其中
M为Na+(钠离子)、K+(钾离子)或Cs+(铯离子)中的一种 Y为S042-(硫酸根)或HP042-(磷酸一氢根)中的一种。 本发明所述化合物为以下结构式中的一种 二甲双胍硫酸氢钠
<formula>formula see original document page 6</formula>
二甲双胍硫酸氢钾
<formula>formula see original document page 6</formula>
二甲双胍硫酸氢铯
本发明的另一个目的是提供二甲双胍酸式复盐的制备方法，二甲双胍与等摩尔 的f^Y混合后，制成二甲双胍酸式盐，再加入与二甲双胍等摩尔的MOR化合物，反应完 全后，浓縮，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得二甲双胍酸式复盐。
反应式为
<formula>formula see original document page 7</formula>
上述反应中
M、 Y如化合物(I)所述；
R为CH3-、 CH3CH2-、 CH3CH2CH
Y，M
CH3CH2CH2CH2-、 CCH3)2CH-、 CCH3)3C-
一CH3CH2CO-、 CH3CH2CH2CO-、 H(分别为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、 特丁醇、醋酸、丙酸、丁酸的化合物、氢氧化物或氨)中的一种。 本发明所述的另一种制备方法为二甲双胍与MHY以1 : l的摩尔比在极性溶 剂中混合、反应完全后，浓縮，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得二甲双胍
<formula>formula see original document page 7</formula>
刚《，H
剛2
.甲双胍磷酸二氢铯
CH^
HPQ42— r
NH
二甲双胍磷酸
+
HP042— Na-
HP042、 Cs+酸式复盐。 反应式为
刚,
N,
細Y
CH，
NH2 NH M、 Y如化合物(I)所述；
腦
CH，
/
NH 、CH
3
MH5
Y，滅
所述的极性溶剂选用乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种； 所述的MHY选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或 磷酸二氢铯中的一种。 本发明制备方法中所述的析晶用的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环 己烷中的一种。 本发明所述的二甲双胍酸式复盐加入药用辅料，可制成口服和注射给药二种途 径的制剂。 本发明所述的二甲双胍酸式复盐具有稳定性好、生物生物利用度提高的特点， 并在体内转化为二甲双胍，从而达到杀死癌干细胞的目的，与其它抗肿瘤化疗药联用， 用于癌症的治疗、复发和转移。所述的抗肿瘤化疗药，包括阿霉素、紫杉醇和多烯紫杉醇。
具体实施例方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本发明进行描述，这些例子
仅仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。 实施例1
<formula>formula see original document page 8</formula> 100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入 硫酸98mg，反应完成后，回收浓縮，得到二甲双胍硫酸盐223mg， 二甲双胍酸式盐再与 丙酮混匀，加54mg甲醇钠反应2小时，减压浓縮，加入适量的乙醚，析出固体、过滤， 用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍硫酸氢钠复盐240mg。
实施例2
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入 硫酸98mg，反应完成后，回收浓縮，得到二甲双胍硫酸盐220mg， 二甲双胍酸式盐再与 丙酮混匀，加70mg甲醇钾反应2小时，减压浓縮，加入适量的石油醚，析出固体、过 滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍硫酸氢钾复盐253mg。
实施例3
圆
H2S04
國:
尸Hs
NH
CH'
NH
SO.4
CsOCH3
HN
CH3
NH2 NH 100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入 硫酸98mg，反应完成后，回收浓縮，得到二甲双胍硫酸盐218mg， 二甲双胍酸式盐再与 丙酮混匀，加164mg甲醇铯反应2小时，减压浓縮，加入适量的正己烷，析出固体、过 滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍硫酸氢铯复盐344mg。
实施例4
c
o
3 -
一
9 HP04% H+
NaOCH3
HP04
NH2 NH 100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓縮，得到二甲双胍磷酸盐220mg， 二甲双胍酸式盐再与乙醇混匀，加54mg甲醇钠反应2小时，减压浓縮，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢钠复盐237mg。
实施例5
H3P04
腳042._ H*
Hi
旨042 100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml DMSO溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓縮，得到二甲双胍磷酸盐224mg， 二甲双胍酸式盐再与丙酮混匀，加70mg甲醇钾反应2小时，减压浓縮，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢钾复盐256mg。
实施例6
10<formula>formula see original document page 11</formula> 100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓縮，得到二甲双胍磷酸盐225mg， 二甲双胍酸式盐再与丙酮混匀，加164mg甲醇铯反应2小时，减压浓縮，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢铯复盐353mg。<formula>formula see original document page 11</formula>
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml甲醇溶解，搅拌，加入硫酸氢钠120mg，反应完成后，回收浓縮，得到白色固体二甲双胍硫酸氢钠复盐246mg。<formula>formula see original document page 11</formula>
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml丙酮溶解，搅拌，加入硫酸氢钾136mg，反应完成后，回收浓縮，得到白色固体二甲双胍硫酸氢钾复盐260mg。
实施例9<formula>formula see original document page 11</formula>
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸氢铯230mg，反应完成后，回收浓縮，得到白色固体二甲双胍硫酸氢铯复盐351mg。
<formula>formula see original document page 12</formula> 100ml反应瓶中，加入:磷酸二氢钠120mg，反应完成后，243mg。 实施例11
<formula>formula see original document page 12</formula>
.甲双胍129.16mg，用50ml丙酮溶解，搅拌，加入回收浓縮，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢钠复盐 100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸二氢钾120mg，反应完成后，回收浓縮，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢钾复盐245mg。 实施例12
<formula>formula see original document page 12</formula>
100ml反应瓶中，加入二甲双胍129.16mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸二氢铯230mg，反应完成后，回收浓縮，得到白色固体二甲双胍磷酸二氢铯复盐350mg。 实施例13 健康Beagle犬单剂量分别口服给药500mg市售盐酸二甲双胍片、500mg 二甲双胍硫酸氢钠复盐片(以盐酸二甲双胍计)、500mg二甲双胍硫酸氢钾复盐片(以盐酸二甲双胍计)后的动物药代动力学见表l。 二甲双胍硫酸氢钠复盐片、二甲双胍硫酸氢钾复盐片与二甲双胍在体内检测到相同时间的色谱峰，说明本发明所述化合物在动物体内转化为二甲双胍，并且动物吸收的最高血药浓度和生物利用度有了明显的提高。[OOSO] 表1药代动力学参数(y g/ml)
药iii Cmax Tmax tl/2 AUC 0-
二甲双胍硫酸氢钠复盐 2.01 2.5 3,93 19.18
二甲双胍硫酸氢钾复盐 1J4 2,3 3.78 18.60
盐酸二甲取艇1.21 1.5 3,09 11,0权利要求
一种二甲双胍酸式复盐，具有以下结构(I)通式其中M为Na+、K+或Cs+中的一种；Y为SO42-或HPO42-中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种二甲双胍酸式复盐，其特征在于，所述化合物为以下结 构式中的一种，二甲双胍硫酸氢钠.甲双胍硫酸氢钾<formula>formula see original document page 2</formula>.甲双胍硫酸氢铯 <formula>formula see original document page 2</formula>.甲双胍磷酸二氢钠<formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 3</formula>二甲双胍磷酸二氢钾<formula>formula see original document page 3</formula>二甲双胍磷酸二氢铯<formula>formula see original document page 3</formula>
3.根据权利要求1所述的一种二甲双胍酸式复盐的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现二甲双胍与等摩尔的HJ混合后，制成二甲双胍酸式盐，再加入与二甲双胍等摩尔的MOR化合物，反应完全后，浓縮，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得 二甲双胍酸式复盐， 反应式为<formula>formula see original document page 3</formula>其中M和Y同权利要求1中所定义，R为CH3-、 CH3CH2-、 CH3CH2CH2-、 CH3CH2CH2CH2-、 (CH3)2CH-、 (CH3)3C-、 CH3CO-、 CH3CH2CO-、 CH3CH2CH2CO-或H中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种二甲双胍酸式复盐的制备方法，其特征在于通过以下步 骤实现将二甲双胍与MHY以1 : 1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓縮，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得二甲双胍酸式复盐， 反应式为<formula>formula see original document page 4</formula>Y，M
5. 根据权利要求3或4所述的一种二甲双胍酸式复盐的制备方法，其特征在于，所述 弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷或环己烷中的一种。
6. 根据权利要求4所述的一种二甲双胍酸式复盐的制备方法，其特征在于，所述极性 溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种。
7. 根据权利要求4所述的一种二甲双胍酸式复盐的制备方法，其特征在于，所述的 MHY选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢铯中的 一种。
8. 根据权利要求1所述的一种二甲双胍酸式复盐，其特征在于，所述二甲双胍酸式复 盐与药用辅料制成口服或注射二种给药途径的制剂。
全文摘要
本发明提供一种二甲双胍酸式复盐，通过将二甲双胍与H2Y或MHR混合反应，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，干燥制得。本发明所述的二甲双胍酸式复盐具有稳定性好、生物生物利用度提高的特点，并在体内转化为二甲双胍，从而达到杀死癌干细胞的目的。可与其它抗肿瘤化疗药联用，疗效更佳。本发明的二甲双胍酸式复盐的结构通式
文档编号A61K31/155GK101691344SQ200910153699
公开日2010年4月7日 申请日期2009年10月26日 优先权日2009年10月26日
发明者张冯敏, 揭清, 漆又毛, 顾颖 申请人:漆又毛
最新回复(0)