含吡嗪和噻唑酮结构的化合物及其在制备治疗糖尿病药物中的用途的制作方法

专利名称：：含吡嗪和噻唑酮结构的化合物及其在制备治疗糖尿病药物中的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含吡嗪和噻唑酮结构的化合物及其在制备治疗糖尿病药物中的用途。
背景技术：
：依帕司他为醛糖还原酶抑制剂，以可逆地抑制与糖尿病性并发症的发病机制相关的多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶而发挥作用。已知山梨醇能影响神经细胞功能，它在神经元内蓄积会引起糖尿病性支配感觉运动的外周神经病症状，如末梢神经障碍(麻木感、疼痛)、振动感觉异常及心搏异常(显示糖化血红蛋白值高)等，依帕司他即可用于预防、改善和治疗这些外周神经病症状。依帕司他在临床上尤其适用于饮食疗法、运动疗法、口服降血糖药或用胰岛素治疗而糖化血红蛋白值高的糖尿病患者，但对伴有不可逆的器质性变化的糖尿病性末梢神经障碍的患者不能肯定其效果。默克公司生产的磷酸西他列汀是一种新型抗II型糖尿病药物，于2006年IO月被美国FDA批准上市，成为迄今为止第一个用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-IV(dip印tidylp印tidase-IV，DPP-IV)抑制剂类药物。本品作用机制不同于以往口服降糖药，它通过提高糖尿病患者自身胰岛P细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌。当血糖升高时，如进食后，机体胃肠内分泌细胞会分泌2种肠促胰岛素，即胰高血糖素样肽-l(GLP-l)和肠抑胃肽(GIP)，它们能促进胰岛13细胞分泌胰岛素，从而控制血糖的升高。通常这些肠促胰岛素会很快地被DPP-IV降解。本品服用后能减少肠促胰岛素GLP-1的降解，延长其活性，使胰岛素分泌增加，胰高血糖素分泌减少，并能减少肝脏葡萄糖的合成，从而控制糖尿病患者的血糖水平。该药物疗效好，不引起患者体重增加，导致低血糖的风险较小。
发明内容本发明要解决的技术问题是提供一种不仅能有效降低依帕司他和西他列汀单独给药所带来的副作用，而且发挥了这两种单体药物对糖尿病的协同治疗作用的含有吡嗪和噻唑酮结构的化合物。本发明所提供的一种含吡嗪和噻唑酮结构的化合物，该化合物的结构如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>本发明的含吡嗪和噻唑酮结构的化合物，其合成路线如下图所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>本发明要解决的另一个技术问题在于提供上述含吡嗪和噻唑酮结构的化合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。本发明的化合物通过动物实验显示该化合物在大鼠体内的药动学行为与它分解后得到的单体的药动学行为没有显著性差异，表明该化合物吸收良好，且两者(即分解后的两种单体)的吸收不存在明显的相互抑制或者促进作用。本发明的优点和有益效果本发明含有吡嗪和噻唑酮结构的化合物，是根据依帕司他和磷酸西他列汀治疗糖尿病的作用机制不同，磷酸西他列汀又是以成盐的形式给药，将磷酸西他列汀的磷酸分子替换成依帕司他分子而形成的一种新的化合物，该化合物在体内分解后以依帕司他和西他列汀单体的形式吸收，不仅有效降低了依帕司他和西他列汀单独给药所带来的副作用，而且发挥了这两种单体药物对糖尿病的协同治疗作用。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。实施例1在150ml圆底烧瓶中加入4.07克(10,1)7_[(3R)-氨基+氧+(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-恶唑-[4，3，_a]甲酰基吡嗪(西他列汀)(2)和3.51克(llmmol)(Z，Z)_5_(2-甲基_3_苯基-2-丙烯基)-4-氧-2-硫氧基-3-噻唑啉乙酸(依帕司他)(1)溶于50毫升无水乙醇中，搅拌下回流反应24小时，反应完毕后过滤，滤渣干燥得产物(本发明化合物)6.53克(9mmol)，熔程188.0189.5°C，产率90%。上述使用的两种原料(7-[(3R)-氨基-l-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(l-三氟甲基)-l，2，4-恶唑-[4，3，-a]甲酰基吡嗪和(Z，Z)-5-(2-甲基-3-苯基-2-丙烯基)-4-氧-2-硫氧基-3-噻唑啉乙酸)均购自Acros公司。对本发明实施例1所得的目标终产物进行表征力画R(DMS0):52.21(s，3H，_CH3)，2.67(d，2H，_CH2_)，2.83(d，2H，_CH2_)，3.56(s，2H，-CH2_)，3.90(t，2H，_CH2_)，3.94(t，2H，_CH2_)，4.10(s，1H，-CH-)，4.20(s，1H，-CH-)，4.45(s，2H，_CH2_)，4.95(s，1H，-CH=C-)，7.34—7.55(m，7H，Ar—H)13C画R(DMS0):S16.30，33.13，41.48，43.48，45.42，47.46，48.41，117.56，120.01，120.76，122.01，122.94，129.08，129.23，130.02，130.08，133.51，136.29，140.52，142.76，144.99，147.32，149.77，151.26，151.37，166.89，167.75，169.95，193.70.本发明对实施例1所得的化合物进行了大鼠的药代动力学实验，方法和结果如下依帕司他，磷酸西他列汀和它们的盐(本发明的化合物)分别以5mg/kg，lOmg/kg和15mg/kg的剂量，进行大鼠灌胃给药，并在0，0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6和8h分别采集血0.3ml置含肝素的塑料管中，离心获得血浆。采用HPLC法测定血浆中依帕司他和西他列汀的浓度，并分别计算相应的药动学参数，如下表l，n=5(n=5指的是每个试验组的大鼠都是5只)。表1依帕司他、西他列汀和本发明的化合物在大鼠的药代动力学实验中的药动学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注P>0.05表示没有显著性差异；表1中的单体指依帕司他和西他列汀，盐指本发明的化合物，即由两种单体形成的盐。表1中的各个药代动力学参数含义为Cmax平均高峰血药浓度；AUC。—①平均药时曲线下面积；T1/2e平均血消除半衰期。该结果表明，该化合物在大鼠体内的药动学行为与它分解后得到的单体的药动学行为没有显著性差异，表明该化合物吸收良好，且两者(即分解后的两种单体)的吸收不存在明显的相互抑制或者促进作用。由于这两个单体化合物已经为上市药物，且在糖尿病治疗中有协同作用，故利用上述两个单体合成的本发明的化合物在糖尿病的治疗中具有良好的应用前景。权利要求一种含吡嗪和噻唑酮结构的化合物，其特征在于该化合物的结构式如下F2009101539511C00011.tif2.权利要求1所述含吡嗪和噻唑酮结构的化合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。全文摘要本发明公开一种含吡嗪和噻唑酮结构的化合物，该化合物的结构式如下通过药代动力学检测显示该化合物在大鼠体内的药动学行为与它分解后得到的单体的药动学行为没有显著性差异，表明该化合物吸收良好，且两者的吸收不存在明显的相互抑制或者促进作用。由于这两个单体化合物已经为上市药物，且在糖尿病治疗中有协同作用，故利用上述两个单体合成的本发明的化合物在糖尿病的治疗中具有良好的应用前景。文档编号A61P3/00GK101717399SQ20091015395公开日2010年6月2日申请日期2009年11月24日优先权日2009年11月24日发明者余露山,余魏峰,张华星,徐亚萍,杨志杰,陈金虎,骆成才申请人:宁波尖锋紫星生物科技有限公司