用6－溴－4－(3－氯苯基)－2－甲氧基喹啉进行的非对映选择性合成方法
专利名称：用6－溴－4－(3－氯苯基)－2－甲氧基喹啉进行的非对映选择性合成方法
技术领域：
本发明涉及具有法尼基转移酶抑制活性的5-取代的咪唑化合物的非对映选择性合成方法，并且涉及在所述咪唑化合物的合成方法中使用的化合物。
法尼基转移酶抑制剂阻断Ras蛋白的主要翻译后修饰，从而干扰其在质膜内表面上的定位以及随后下游效应子的激活。虽然最初是作为在癌症中靶向Ras的策略研发的，但是后来认识到法尼基转移酶抑制剂通过另外的和更复杂的机制起作用，这些机制可延伸超过Ras，涉及GTP-结合蛋白、激酶、着丝粒结合蛋白和可能其它法尼基化蛋白。
WO97/21701中描述了一种特别的法尼基转移酶抑制剂，即(R)-(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。上述专利说明书中所描述的实验中没有确定该化合物的绝对立体化学构型，但该化合物是用前缀“B”表示的，以表明该化合物是由柱色谱法分离的第二个化合物。已经发现由此获得的化合物具有(R)-(+)-构型。下面将该化合物用其公布的编码R115777来表示，并具有下式(V) R115777(Tipifarnib)是有效的口服活性的法尼基蛋白转移酶抑制剂。它是目前报导的临床研发中的最先进的法尼基蛋白转移酶抑制剂，并且是已经发展到III期研究的药物之一。
R115777已被发现具有非常有效的抗肿瘤疾病的活性。在实体瘤例如乳腺癌中，以及在血癌例如白血病中，已经观察到抗肿瘤活性。而且已经进行了联合研究，证明能够将R115777安全地与几种高活性抗癌药物联合使用。
在WO01/53289中，制备了外消旋体(±)(4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苄氨基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-yl)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮(外消旋体1)和(±)4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-[(4-甲氧基-亚苄基)-氨基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮(外消旋体2)。
外消旋体1 外消旋体2用柱色谱法进行手性分子分离后，所得(+)和/或(-)对映体的苄基氨基或benzilidine部分在酸性条件下被转化为氨基。
在WO97/21701中，描述了(在第9页，7-14行)可以通过将式(XIV)中间体(其中W是适宜的离去基团例如卤素)与式(XV)中间体酮反应，来制备式(XIII)中间体。在WO97/21701中，描述了可以通过把式(XV)中间体转化成有机金属化合物，通过将其与强碱例如丁基锂搅拌并随后加入式(XV)中间体酮，来进行所述反应。该文献进一步指出，虽然所述反应在第一实例中产生羟基衍生物(即R8是羟基)，但通过进行本领域已知的(官能团)转化，可以将所述羟基衍生物转化为其中R8具有另外定义的其它中间体。式(XIII)、(XV)和(XIV)化合物的结构式取自WO97/21701，并且这些结构式中的取代基如WO97/21701中所定义。
在WO97/21701中，还描述了(第7页32行-第8页6行)可以按照本领域已知的方法，通过将式(XIII)的中间体醚水解，例如通过将式(XIII)中间体在酸的水溶液中搅拌，来制备式(XVI)化合物，其中R是C1-6烷基，R(2-8，16-19)可以是选自WO97/21701中所定义取代基表中的取代基，并且R1具有WO 97/21701中所定义的除了氢以外的含义。适宜的酸可以是例如盐酸。随后可以通过本领域已知的N-烷基化，将所得喹啉酮(其中R1是氢)转化成式(XVI)化合物的喹啉酮。式(XIII)和(XVI)的结构式取自WO97/21701，并且这些结构式中的取代基如WO97/21701中所定义。
方案1中给出了最初描述于WO97/21701中的R115777的合成方法。
在该方案的步骤1中，将中间体1-甲基咪唑在四氢呋喃中与正丁基锂在己烷溶剂中的溶液混合，向其中加入氯三乙基甲硅烷(三乙基甲硅烷基氯)，继之加入在己烷中的正丁基锂，把所得混合物冷却至-78℃，然后加入式(I)化合物即6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮在四氢呋喃中的溶液。随后把反应混合物升至室温，然后水解，用乙酸乙酯萃取，并将有机层后处理，获得式(II)化合物，即(±)-6-[羟基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
在步骤2中，用亚硫酰氯将式(II)的羟基化合物氯化，形成式(III)化合物，即(±)-6-[氯(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
在步骤3中，用在四氢呋喃中的NH4OH处理式(III)氯化合物，形成式(IV)氨基化合物，即(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
在步骤4中，通过在Chiracel OD上进行的手性柱色谱法(25cm；洗脱剂100％乙醇；流速0.5ml/min；波长220nm)，将式(IV)的氨基化合物分离为其对映体。收集纯(B)-级分，并从2-丙醇中重结晶，获得式(V)化合物R115777。
方案1然而，WO97/21701中描述的方法具有若干缺点。例如，在第一步骤过程中，该方法导致形成不需要的相应的式(XI)化合物，即6-[羟基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)，其中咪唑环在环的2-位而不是所希望的5-位上连接到分子的其余部分上。该方法的最终，形成式(XII)化合物，即6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
而且，鉴于需要大量的溶剂，并且需要专用设备进行大规模的手性色谱纯化，所以用手性色谱法纯化化合物(V)昂贵而且是不利的。
方案2中给出了WO 02/072574中描述的合成R115777的另一方法。
在该方法的步骤1中，将1-甲基咪唑在四氢呋喃中与正己基锂在己烷溶剂中的溶液混合，向其中加入三异丁基甲硅烷基氯，继之再加入正己基锂在己烷中的溶液。然后把在四氢呋喃中的式(I)化合物加到反应混合物中，将温度保持在-5℃-0℃之间。通过成盐将所得式(II)的产物分离。
在步骤2中，通过用在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮中的亚硫酰氯处理式(II)化合物，实现氯化反应。
在步骤3中，用氨在甲醇中的溶液处理式(III)的氯化合物。加入水后，式(IV)化合物沉淀出来并且能够被分离。
在步骤4中，可以将式(IV)化合物与L-(-)-二苯甲酰基酒石酸(DBTA)反应，形成具有式(VI)的非对映异构酒石酸盐，即R-(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮[R-(R*，R*)]-2，3-二(苯甲酰氧基)丁二酸盐(2∶3)。
最后，在步骤5中，用氢氧化铵水溶液处理式(VI)化合物，形成式(V)化合物的粗产物，将其通过从乙醇中重结晶进行纯化，得到纯的式(V)化合物。
方案2然而，由于在所述方法的第三和第五个步骤过程中存在水，所以显著形成式(II)的羟基化合物。这是非常重要的，因为将式(II)和(V)化合物分离是很困难的。为了尽可能高地保持最终产物(V)的质量，关键的是限制式(II)化合物的形成。
上述方法的主要缺点是形成大量的随后必需重复利用的其它对映体。
进行了尝试来研发出解决该问题的方法。一种可能性是在该方法的第一个步骤引入手性。进行了第一个研究来确定式(II)羟基化合物的对映体转化成式(IV)化合物是否能够保持手性。已经用式(II)化合物的对映体测定了几个实验条件，但是总发生外消旋化。
在2001年，Shaw等人(Tetrahedron Letters42，7173-7176)已经公开了用于制备α-芳基-α-杂芳基烷基胺的不对称合成方法，所述方法是使用对N-叔丁烷亚磺酰基酮亚胺的有机金属的加成。然而，用该方法形成的最终对映体的构型和产率取决于酮亚胺的N-叔丁烷亚磺酰基部分的构型，酮亚胺的芳基和/或杂芳基部分的组成，以及有机金属试剂的有机和金属部分。此外，在该文件中描述了使用杂芳基锂试剂，由于其不稳定性，这是一个特别的缺点。
尽管如此，人们还是试图将含有式(VI)化合物分子的一部分的N-C1-6烷基-(S*)-亚磺酰基酮亚胺与含有所述分子的其余部分的杂芳基锂化合物以所形成的N-C1-6烷基-(S*)-亚磺酰基胺可用于被转化为式(IV)化合物的方式连接在一起。
一种方法是从R115777的经典合成方案中引出，并且试图将4-苯基喹啉酮骨架引入到由(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮制得的N-C1-6烷基-(S*)-亚磺酰基酮亚胺上。通过反复试验表明，4-苯基喹啉酮骨架不能直接引入，优选在6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉上进行溴-锂交换，并且与Shaw等人描述的方法相反，由(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮制得的N-C1-6烷基-(S*)-亚磺酰基酮亚胺应当加到有机锂化合物中，反之则不行。
这样，本发明就解决了上述问题。本发明提供了制备式(IV)化合物的新方法，所述方法不需要重复利用一种对映体，同时将不需要的异构体和杂质的形成减至最小，并且是在能够提供用于工业规模生产的经济效益的条件下进行的。
本发明提供了制备式(XVII)化合物的方法 其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-，所述方法包括将式(XVIII)化合物
其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-，与6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉酮反应。
如前述定义和下文中所用，C1-6烷基表示具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等。
某些化合物的化学名称中的(S(R))表示分子中的硫原子是R-构型，而(S(S))表示分子中的硫原子是S-构型。
在上面所描述的方法中，式(XVII)化合物的非对映体过量通常为高于80％，最优选高于94％。可使用标准技术例如结晶或色谱法，将两种非对映体进一步(从另一种非对映体)纯化。
更详细地，可以通过首先制备6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉在溶剂例如四氢呋喃中的溶液，于温度-78℃向其中加入在溶剂例如正己烷中的正丁基锂，来合宜地进行反应。然后把在溶剂例如四氢呋喃中的式(XVIII)化合物加到反应混合物中，将温度保持在-78℃。
在式(IV)化合物的非对映合成过程中，所使用的6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉的当量数通常为1，优选1.25或者更高。
在式(IV)化合物的非对映合成过程中，所使用的正丁基锂的当量数通常为1.1，优选1.35或更高。
在式(IV)化合物的非对映合成过程中，所使用的式(XVIII)化合物当量数通常为1-1.3，优选低于6-溴-4-(3氯苯基)-2-甲氧基-喹啉和正丁基锂的当量数。
式(XVIII)化合物的浓度通常高于0.2mol/L，优选高于0.55mol/L，最优选高于1.65mol/L。
本发明的另一方面提供式(XVIII)化合物 及其立体化学异构形式，其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-。
式(XVIII)化合物可以作为可迅速相互转化的E和Z异构体存在。
优选的式(XVIII)化合物是，其中R是甲基丙基或甲基苯基，更优选2-甲基-2-丙基或4-甲基苯基的式(XVIII)化合物。最优选的式(IX)化合物是化合物22即N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基)[-2-甲基-2-丙亚磺酰胺，化合物23即N-[(4-氯苯基)(-1-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-对甲苯亚磺酰胺，化合物25和化合物29。
(化合物22) (化合物23) (化合物25) (化合物29)可以在乙醇钛(IV)和适宜的溶剂(例如二氯甲烷，优选二氯乙烷或四氢呋喃)存在下，通过加入其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-的式(X)手性亚磺酰胺，来制备其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-的式(XVIII)化合物。
式(X)手性亚磺酰胺中的R优选是2-甲基-2-丙基或4-甲基苯基。
术语式(X)手性亚磺酰胺表示式(X)化合物，其中对映体过量为40％或更高，优选高于60％，更优选高于80％，最优选高于94％。
本发明的另一特征提供式式(XVII)化合物 及其立体化学异构形式，其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-。
优选的式(XVII)化合物是其中R是2-甲基-2-丙基的式(XVII)化合物。更优选的式(XVII)是化合物24，即N-[(4-氯苯基)((4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺和化合物26。
(化合物24) (化合物26)可以在酸性条件下例如通过加入盐酸，在适宜的溶剂例如异丙醇或甲醇中，在适宜的温度例如室温下，将式(XVIII)化合物转化为式(XX)化合物。
可以在适宜的溶剂例如四氢呋喃中，通过用适宜的酸例如盐酸水解式(XX)化合物，来制备式(XXI)喹啉酮。
可以在适宜的溶剂例如四氢呋喃中，在适宜的碱例如氢氧化钠和适宜的相转移剂例如苄基三乙基氯化铵存在下，通过将式(XXI)化合物用适宜的烷基化剂例如甲基碘进行N-烷基化，来制备式(IV)化合物。
式(XVII)化合物转化为式(XX)、(XXI)和(IV)化合物对映体后，没有出现外消旋化。因此在上述方法中，式(XX)、(XXI)和(IV)化合物的对映体过量通常高于80％，最优选高于94％。可以通过标准技术例如结晶，将式(XX)、(XXI)和(IV)的对映体进一步纯化(从其它对映体)。
上文所述的可药用酸式加成盐，意指包括式(XVII)和(XVIII)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和无毒碱加成盐形式。通过将所述碱形式用适宜的酸处理，可以把具有碱性的式(XVII)和(XVIII)化合物转化为它们的可药用酸加成盐。适宜的酸包括，例如，无机酸例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸，例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸(pamoic acid)等。
术语酸加成盐还包括式(XVII)和(XVIII)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这样形式的实例有例如水合物和醇化物等。
如前文所用，术语式(XVII)和(XVIII)化合物的立体化学异构体形式，定义式(XVII)和(XVIII)化合物可以具有的所有可能化合物，这些化合物由通过相同键顺序键合的相同原子组成，但是具有不能相互转变的不同三维结构。除非另外说明或指出，化合物的化学名称包括所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构体形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。以纯的形式或彼此混合的形式存在的式(XVII)和(XVIII)化合物的所有立体化学异构体形式，都包含于本发明的范围之内。
下面的实施例举例说明本发明。
在下文中，“BTEAC”表示苄基三乙基氯化铵，“DCM”表示二氯甲烷，“DCE”表示二氯乙烷，“EtOAc”表示乙酸乙酯，“MeOH”表示甲醇，“Ti(OEt)4”表示乙醇钛(IV)，“THF”表示四氢呋喃。
A.制备中间体实施例A.1a)制备N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基)]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺[(S(R)](化合物25) (化合物25)把Ti(OEt)4(0.0162mol)加到(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.0032mol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(0.0032mol)在DCE(7ml)内的混合物中。将混合物搅拌并回流6天，然后冷却至室温。加入冰水。将混合物用硅藻土过滤。用DCM洗涤硅藻土。用饱和氯化钠溶液溶液萃取有机层。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。将所述级分用硅胶柱色谱法纯化(40μm)(洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.5)，获得0.475g化合物25(46％)。
可以用类似的方法，获得化合物N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基)]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺[(S(S)]。
b)制备N-[(4-氯苯基)((4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺[S(R)](化合物26) (化合物26)在-78℃、于氮气流下，把正丁基锂(0.00081mol)滴加到6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉(0.00081mol)在THF(3ml)内的混合物中。将混合物在-78℃搅拌30分钟。加入化合物25(0.00065mol)在THF(0.6ml)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时30分钟，倒入冰水中，并用EtOAc萃取。把有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。将所述级分用硅胶柱色谱法纯化(40μm)(洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.1)。收集纯级分并将溶剂蒸发，获得0.138g(36％)化合物26，熔点153℃。
可以用类似的方法，获得化合物N-[(4-氯苯基)((4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺[S(S)]。
c)制备(S)-1-(4-氯苯基-1-[4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲胺(化合物27) (化合物27)把在异丙醇中的盐酸加到化合物26(0.000018mol)在甲醇(4.2ml)内的溶液中。将混合物在室温搅拌30分钟。把混合物加到在冰上的碳酸钾(10％)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和氧化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发，获得0,086g(100％)化合物27，熔点96℃，对映体过量88％。
d)制备(S)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1H)-喹啉-2-酮(化合物28) (化合物28)将在盐酸3N(9.25ml)和THF(9.25ml)中的化合物27(0.00038mol)于60℃搅拌24小时，并蒸发，获得0,18g(100％)化合物28，熔点210℃。
实施例A.2a)制备N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基)]-对甲苯亚磺酰胺[(S(S)](化合物29) (化合物29)把Ti(OEt)4(0.0419mol)加到(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.0084mol)和(S)-(+)-对甲苯亚磺酰胺(0.0084mol)在DCE(18ml)内的混合物中。将混合物搅拌并回流7天，然后冷却至室温。加入冰水。将混合物用硅藻土过滤。用DCM洗涤硅藻土。用饱和氯化钠溶液萃取有机层。把有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。将所述级分用硅胶柱色谱法纯化(40μm)(洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.5)，获得1.15g化合物29(38％)。
可以用类似的方法，获得化合物N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基)]-对甲苯亚磺酰胺[(S(R)]。
B.制备最终化合物实施例B.1a)制备(S)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物30) 化合物30把化合物28(0.00038mol)加到THF(1.8ml)和NaOH 10N(1.8ml)的溶液中。加入BTEAC(0.0019mol)和甲基碘(0.00076mol)，并将混合物在室温搅拌2小时。加入EtOAc。把有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得0,149g(83％)化合物30，对映体过量86％。
权利要求
1.制备式(XVII)化合物的方法 其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-，所述方法包括将式(XVIII)化合物 其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-，与6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉反应。
2.权利要求1的方法，其中式(XVII)化合物的非对映体过量为80％或更高。
3.权利要求1或2的方法，其中a)把正丁基锂加到6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉在四氢呋喃内的溶液中，b)把式(XVIII)化合物加到反应混合物中，且c)把温度保持在-78℃。
4.权利要求1至3的方法，其中d)6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉的当量数是1.25或更高，e)正丁基锂的当量数是1.35或更高，f)式(XVIII)化合物的当量数是1，且g)式(XVIII)化合物的浓度高于0.55mol/L。
5.权利要求1至4的方法，其中h)通过把式(X)手性亚磺酰胺加到式(XIX)化合物中，制备式(XVIII)化合物， i)在酸性条件下，在适当的溶剂中，于适宜的温度，将式(XVII)化合物转化为式(XX)化合物， j)通过在适当的溶剂中，用适宜的酸水解式(XX)化合物，制备式(XXI)化合物， k)通过在适当的溶剂中，用适宜的烷基化剂将式(XXI)化合物N-烷基化，制备式(IV)喹啉酮。
6.权利要求1至5的方法，其中式(X)手性亚磺酰胺是2-甲基-2-丙亚磺酰胺或对甲苯亚磺酰胺。
7.式(XVIII)化合物及其立体化学异构形式， 其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-。
8.权利要求7的化合物，其中所述化合物是化合物22、化合物23、化合物25或化合物29 (化合物22) (化合物23) (化合物25) (化合物29)。
9.式(XVII)的化合物及其立体化学异构形式， 其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-。
10.权利要求9的化合物，其中所述化合物是化合物24或化合物26 (化合物24) (化合物26)。
全文摘要
制备(R)－(+)－6－[氨基(4－氯苯基)(1－甲基－1H－咪唑－5－基)甲基]－4－(3－氯苯基)－1－甲基2(1H)－喹啉酮的非对映选择性合成方法，所述方法包括制备其中R是C
文档编号A61K31/4178GK1946710SQ200580013074
公开日2007年4月11日 申请日期2005年4月28日 优先权日2004年5月3日
发明者W·F·M·菲利尔斯, R·L·M·布罗克西, P·R·安吉鲍德 申请人:詹森药业有限公司
技术领域：
本发明涉及具有法尼基转移酶抑制活性的5-取代的咪唑化合物的非对映选择性合成方法，并且涉及在所述咪唑化合物的合成方法中使用的化合物。
法尼基转移酶抑制剂阻断Ras蛋白的主要翻译后修饰，从而干扰其在质膜内表面上的定位以及随后下游效应子的激活。虽然最初是作为在癌症中靶向Ras的策略研发的，但是后来认识到法尼基转移酶抑制剂通过另外的和更复杂的机制起作用，这些机制可延伸超过Ras，涉及GTP-结合蛋白、激酶、着丝粒结合蛋白和可能其它法尼基化蛋白。
WO97/21701中描述了一种特别的法尼基转移酶抑制剂，即(R)-(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。上述专利说明书中所描述的实验中没有确定该化合物的绝对立体化学构型，但该化合物是用前缀“B”表示的，以表明该化合物是由柱色谱法分离的第二个化合物。已经发现由此获得的化合物具有(R)-(+)-构型。下面将该化合物用其公布的编码R115777来表示，并具有下式(V) R115777(Tipifarnib)是有效的口服活性的法尼基蛋白转移酶抑制剂。它是目前报导的临床研发中的最先进的法尼基蛋白转移酶抑制剂，并且是已经发展到III期研究的药物之一。
R115777已被发现具有非常有效的抗肿瘤疾病的活性。在实体瘤例如乳腺癌中，以及在血癌例如白血病中，已经观察到抗肿瘤活性。而且已经进行了联合研究，证明能够将R115777安全地与几种高活性抗癌药物联合使用。
在WO01/53289中，制备了外消旋体(±)(4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苄氨基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-yl)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮(外消旋体1)和(±)4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-[(4-甲氧基-亚苄基)-氨基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮(外消旋体2)。
外消旋体1 外消旋体2用柱色谱法进行手性分子分离后，所得(+)和/或(-)对映体的苄基氨基或benzilidine部分在酸性条件下被转化为氨基。
在WO97/21701中，描述了(在第9页，7-14行)可以通过将式(XIV)中间体(其中W是适宜的离去基团例如卤素)与式(XV)中间体酮反应，来制备式(XIII)中间体。在WO97/21701中，描述了可以通过把式(XV)中间体转化成有机金属化合物，通过将其与强碱例如丁基锂搅拌并随后加入式(XV)中间体酮，来进行所述反应。该文献进一步指出，虽然所述反应在第一实例中产生羟基衍生物(即R8是羟基)，但通过进行本领域已知的(官能团)转化，可以将所述羟基衍生物转化为其中R8具有另外定义的其它中间体。式(XIII)、(XV)和(XIV)化合物的结构式取自WO97/21701，并且这些结构式中的取代基如WO97/21701中所定义。
在WO97/21701中，还描述了(第7页32行-第8页6行)可以按照本领域已知的方法，通过将式(XIII)的中间体醚水解，例如通过将式(XIII)中间体在酸的水溶液中搅拌，来制备式(XVI)化合物，其中R是C1-6烷基，R(2-8，16-19)可以是选自WO97/21701中所定义取代基表中的取代基，并且R1具有WO 97/21701中所定义的除了氢以外的含义。适宜的酸可以是例如盐酸。随后可以通过本领域已知的N-烷基化，将所得喹啉酮(其中R1是氢)转化成式(XVI)化合物的喹啉酮。式(XIII)和(XVI)的结构式取自WO97/21701，并且这些结构式中的取代基如WO97/21701中所定义。
方案1中给出了最初描述于WO97/21701中的R115777的合成方法。
在该方案的步骤1中，将中间体1-甲基咪唑在四氢呋喃中与正丁基锂在己烷溶剂中的溶液混合，向其中加入氯三乙基甲硅烷(三乙基甲硅烷基氯)，继之加入在己烷中的正丁基锂，把所得混合物冷却至-78℃，然后加入式(I)化合物即6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮在四氢呋喃中的溶液。随后把反应混合物升至室温，然后水解，用乙酸乙酯萃取，并将有机层后处理，获得式(II)化合物，即(±)-6-[羟基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
在步骤2中，用亚硫酰氯将式(II)的羟基化合物氯化，形成式(III)化合物，即(±)-6-[氯(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
在步骤3中，用在四氢呋喃中的NH4OH处理式(III)氯化合物，形成式(IV)氨基化合物，即(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
在步骤4中，通过在Chiracel OD上进行的手性柱色谱法(25cm；洗脱剂100％乙醇；流速0.5ml/min；波长220nm)，将式(IV)的氨基化合物分离为其对映体。收集纯(B)-级分，并从2-丙醇中重结晶，获得式(V)化合物R115777。
方案1然而，WO97/21701中描述的方法具有若干缺点。例如，在第一步骤过程中，该方法导致形成不需要的相应的式(XI)化合物，即6-[羟基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)，其中咪唑环在环的2-位而不是所希望的5-位上连接到分子的其余部分上。该方法的最终，形成式(XII)化合物，即6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮。
而且，鉴于需要大量的溶剂，并且需要专用设备进行大规模的手性色谱纯化，所以用手性色谱法纯化化合物(V)昂贵而且是不利的。
方案2中给出了WO 02/072574中描述的合成R115777的另一方法。
在该方法的步骤1中，将1-甲基咪唑在四氢呋喃中与正己基锂在己烷溶剂中的溶液混合，向其中加入三异丁基甲硅烷基氯，继之再加入正己基锂在己烷中的溶液。然后把在四氢呋喃中的式(I)化合物加到反应混合物中，将温度保持在-5℃-0℃之间。通过成盐将所得式(II)的产物分离。
在步骤2中，通过用在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮中的亚硫酰氯处理式(II)化合物，实现氯化反应。
在步骤3中，用氨在甲醇中的溶液处理式(III)的氯化合物。加入水后，式(IV)化合物沉淀出来并且能够被分离。
在步骤4中，可以将式(IV)化合物与L-(-)-二苯甲酰基酒石酸(DBTA)反应，形成具有式(VI)的非对映异构酒石酸盐，即R-(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮[R-(R*，R*)]-2，3-二(苯甲酰氧基)丁二酸盐(2∶3)。
最后，在步骤5中，用氢氧化铵水溶液处理式(VI)化合物，形成式(V)化合物的粗产物，将其通过从乙醇中重结晶进行纯化，得到纯的式(V)化合物。
方案2然而，由于在所述方法的第三和第五个步骤过程中存在水，所以显著形成式(II)的羟基化合物。这是非常重要的，因为将式(II)和(V)化合物分离是很困难的。为了尽可能高地保持最终产物(V)的质量，关键的是限制式(II)化合物的形成。
上述方法的主要缺点是形成大量的随后必需重复利用的其它对映体。
进行了尝试来研发出解决该问题的方法。一种可能性是在该方法的第一个步骤引入手性。进行了第一个研究来确定式(II)羟基化合物的对映体转化成式(IV)化合物是否能够保持手性。已经用式(II)化合物的对映体测定了几个实验条件，但是总发生外消旋化。
在2001年，Shaw等人(Tetrahedron Letters42，7173-7176)已经公开了用于制备α-芳基-α-杂芳基烷基胺的不对称合成方法，所述方法是使用对N-叔丁烷亚磺酰基酮亚胺的有机金属的加成。然而，用该方法形成的最终对映体的构型和产率取决于酮亚胺的N-叔丁烷亚磺酰基部分的构型，酮亚胺的芳基和/或杂芳基部分的组成，以及有机金属试剂的有机和金属部分。此外，在该文件中描述了使用杂芳基锂试剂，由于其不稳定性，这是一个特别的缺点。
尽管如此，人们还是试图将含有式(VI)化合物分子的一部分的N-C1-6烷基-(S*)-亚磺酰基酮亚胺与含有所述分子的其余部分的杂芳基锂化合物以所形成的N-C1-6烷基-(S*)-亚磺酰基胺可用于被转化为式(IV)化合物的方式连接在一起。
一种方法是从R115777的经典合成方案中引出，并且试图将4-苯基喹啉酮骨架引入到由(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮制得的N-C1-6烷基-(S*)-亚磺酰基酮亚胺上。通过反复试验表明，4-苯基喹啉酮骨架不能直接引入，优选在6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉上进行溴-锂交换，并且与Shaw等人描述的方法相反，由(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮制得的N-C1-6烷基-(S*)-亚磺酰基酮亚胺应当加到有机锂化合物中，反之则不行。
这样，本发明就解决了上述问题。本发明提供了制备式(IV)化合物的新方法，所述方法不需要重复利用一种对映体，同时将不需要的异构体和杂质的形成减至最小，并且是在能够提供用于工业规模生产的经济效益的条件下进行的。
本发明提供了制备式(XVII)化合物的方法 其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-，所述方法包括将式(XVIII)化合物
其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-，与6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉酮反应。
如前述定义和下文中所用，C1-6烷基表示具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等。
某些化合物的化学名称中的(S(R))表示分子中的硫原子是R-构型，而(S(S))表示分子中的硫原子是S-构型。
在上面所描述的方法中，式(XVII)化合物的非对映体过量通常为高于80％，最优选高于94％。可使用标准技术例如结晶或色谱法，将两种非对映体进一步(从另一种非对映体)纯化。
更详细地，可以通过首先制备6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉在溶剂例如四氢呋喃中的溶液，于温度-78℃向其中加入在溶剂例如正己烷中的正丁基锂，来合宜地进行反应。然后把在溶剂例如四氢呋喃中的式(XVIII)化合物加到反应混合物中，将温度保持在-78℃。
在式(IV)化合物的非对映合成过程中，所使用的6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉的当量数通常为1，优选1.25或者更高。
在式(IV)化合物的非对映合成过程中，所使用的正丁基锂的当量数通常为1.1，优选1.35或更高。
在式(IV)化合物的非对映合成过程中，所使用的式(XVIII)化合物当量数通常为1-1.3，优选低于6-溴-4-(3氯苯基)-2-甲氧基-喹啉和正丁基锂的当量数。
式(XVIII)化合物的浓度通常高于0.2mol/L，优选高于0.55mol/L，最优选高于1.65mol/L。
本发明的另一方面提供式(XVIII)化合物 及其立体化学异构形式，其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-。
式(XVIII)化合物可以作为可迅速相互转化的E和Z异构体存在。
优选的式(XVIII)化合物是，其中R是甲基丙基或甲基苯基，更优选2-甲基-2-丙基或4-甲基苯基的式(XVIII)化合物。最优选的式(IX)化合物是化合物22即N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基)[-2-甲基-2-丙亚磺酰胺，化合物23即N-[(4-氯苯基)(-1-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-对甲苯亚磺酰胺，化合物25和化合物29。
(化合物22) (化合物23) (化合物25) (化合物29)可以在乙醇钛(IV)和适宜的溶剂(例如二氯甲烷，优选二氯乙烷或四氢呋喃)存在下，通过加入其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-的式(X)手性亚磺酰胺，来制备其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-的式(XVIII)化合物。
式(X)手性亚磺酰胺中的R优选是2-甲基-2-丙基或4-甲基苯基。
术语式(X)手性亚磺酰胺表示式(X)化合物，其中对映体过量为40％或更高，优选高于60％，更优选高于80％，最优选高于94％。
本发明的另一特征提供式式(XVII)化合物 及其立体化学异构形式，其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-。
优选的式(XVII)化合物是其中R是2-甲基-2-丙基的式(XVII)化合物。更优选的式(XVII)是化合物24，即N-[(4-氯苯基)((4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺和化合物26。
(化合物24) (化合物26)可以在酸性条件下例如通过加入盐酸，在适宜的溶剂例如异丙醇或甲醇中，在适宜的温度例如室温下，将式(XVIII)化合物转化为式(XX)化合物。
可以在适宜的溶剂例如四氢呋喃中，通过用适宜的酸例如盐酸水解式(XX)化合物，来制备式(XXI)喹啉酮。
可以在适宜的溶剂例如四氢呋喃中，在适宜的碱例如氢氧化钠和适宜的相转移剂例如苄基三乙基氯化铵存在下，通过将式(XXI)化合物用适宜的烷基化剂例如甲基碘进行N-烷基化，来制备式(IV)化合物。
式(XVII)化合物转化为式(XX)、(XXI)和(IV)化合物对映体后，没有出现外消旋化。因此在上述方法中，式(XX)、(XXI)和(IV)化合物的对映体过量通常高于80％，最优选高于94％。可以通过标准技术例如结晶，将式(XX)、(XXI)和(IV)的对映体进一步纯化(从其它对映体)。
上文所述的可药用酸式加成盐，意指包括式(XVII)和(XVIII)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和无毒碱加成盐形式。通过将所述碱形式用适宜的酸处理，可以把具有碱性的式(XVII)和(XVIII)化合物转化为它们的可药用酸加成盐。适宜的酸包括，例如，无机酸例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸，例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸(pamoic acid)等。
术语酸加成盐还包括式(XVII)和(XVIII)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这样形式的实例有例如水合物和醇化物等。
如前文所用，术语式(XVII)和(XVIII)化合物的立体化学异构体形式，定义式(XVII)和(XVIII)化合物可以具有的所有可能化合物，这些化合物由通过相同键顺序键合的相同原子组成，但是具有不能相互转变的不同三维结构。除非另外说明或指出，化合物的化学名称包括所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构体形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。以纯的形式或彼此混合的形式存在的式(XVII)和(XVIII)化合物的所有立体化学异构体形式，都包含于本发明的范围之内。
下面的实施例举例说明本发明。
在下文中，“BTEAC”表示苄基三乙基氯化铵，“DCM”表示二氯甲烷，“DCE”表示二氯乙烷，“EtOAc”表示乙酸乙酯，“MeOH”表示甲醇，“Ti(OEt)4”表示乙醇钛(IV)，“THF”表示四氢呋喃。
A.制备中间体实施例A.1a)制备N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基)]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺[(S(R)](化合物25) (化合物25)把Ti(OEt)4(0.0162mol)加到(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.0032mol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(0.0032mol)在DCE(7ml)内的混合物中。将混合物搅拌并回流6天，然后冷却至室温。加入冰水。将混合物用硅藻土过滤。用DCM洗涤硅藻土。用饱和氯化钠溶液溶液萃取有机层。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。将所述级分用硅胶柱色谱法纯化(40μm)(洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.5)，获得0.475g化合物25(46％)。
可以用类似的方法，获得化合物N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基)]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺[(S(S)]。
b)制备N-[(4-氯苯基)((4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺[S(R)](化合物26) (化合物26)在-78℃、于氮气流下，把正丁基锂(0.00081mol)滴加到6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉(0.00081mol)在THF(3ml)内的混合物中。将混合物在-78℃搅拌30分钟。加入化合物25(0.00065mol)在THF(0.6ml)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时30分钟，倒入冰水中，并用EtOAc萃取。把有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。将所述级分用硅胶柱色谱法纯化(40μm)(洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.1)。收集纯级分并将溶剂蒸发，获得0.138g(36％)化合物26，熔点153℃。
可以用类似的方法，获得化合物N-[(4-氯苯基)((4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-甲基-2-丙亚磺酰胺[S(S)]。
c)制备(S)-1-(4-氯苯基-1-[4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲胺(化合物27) (化合物27)把在异丙醇中的盐酸加到化合物26(0.000018mol)在甲醇(4.2ml)内的溶液中。将混合物在室温搅拌30分钟。把混合物加到在冰上的碳酸钾(10％)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和氧化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发，获得0,086g(100％)化合物27，熔点96℃，对映体过量88％。
d)制备(S)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1H)-喹啉-2-酮(化合物28) (化合物28)将在盐酸3N(9.25ml)和THF(9.25ml)中的化合物27(0.00038mol)于60℃搅拌24小时，并蒸发，获得0,18g(100％)化合物28，熔点210℃。
实施例A.2a)制备N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基)]-对甲苯亚磺酰胺[(S(S)](化合物29) (化合物29)把Ti(OEt)4(0.0419mol)加到(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(0.0084mol)和(S)-(+)-对甲苯亚磺酰胺(0.0084mol)在DCE(18ml)内的混合物中。将混合物搅拌并回流7天，然后冷却至室温。加入冰水。将混合物用硅藻土过滤。用DCM洗涤硅藻土。用饱和氯化钠溶液萃取有机层。把有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。将所述级分用硅胶柱色谱法纯化(40μm)(洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.5)，获得1.15g化合物29(38％)。
可以用类似的方法，获得化合物N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基)]-对甲苯亚磺酰胺[(S(R)]。
B.制备最终化合物实施例B.1a)制备(S)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物30) 化合物30把化合物28(0.00038mol)加到THF(1.8ml)和NaOH 10N(1.8ml)的溶液中。加入BTEAC(0.0019mol)和甲基碘(0.00076mol)，并将混合物在室温搅拌2小时。加入EtOAc。把有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得0,149g(83％)化合物30，对映体过量86％。
权利要求
1.制备式(XVII)化合物的方法 其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-，所述方法包括将式(XVIII)化合物 其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-，与6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉反应。
2.权利要求1的方法，其中式(XVII)化合物的非对映体过量为80％或更高。
3.权利要求1或2的方法，其中a)把正丁基锂加到6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉在四氢呋喃内的溶液中，b)把式(XVIII)化合物加到反应混合物中，且c)把温度保持在-78℃。
4.权利要求1至3的方法，其中d)6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基-喹啉的当量数是1.25或更高，e)正丁基锂的当量数是1.35或更高，f)式(XVIII)化合物的当量数是1，且g)式(XVIII)化合物的浓度高于0.55mol/L。
5.权利要求1至4的方法，其中h)通过把式(X)手性亚磺酰胺加到式(XIX)化合物中，制备式(XVIII)化合物， i)在酸性条件下，在适当的溶剂中，于适宜的温度，将式(XVII)化合物转化为式(XX)化合物， j)通过在适当的溶剂中，用适宜的酸水解式(XX)化合物，制备式(XXI)化合物， k)通过在适当的溶剂中，用适宜的烷基化剂将式(XXI)化合物N-烷基化，制备式(IV)喹啉酮。
6.权利要求1至5的方法，其中式(X)手性亚磺酰胺是2-甲基-2-丙亚磺酰胺或对甲苯亚磺酰胺。
7.式(XVIII)化合物及其立体化学异构形式， 其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-。
8.权利要求7的化合物，其中所述化合物是化合物22、化合物23、化合物25或化合物29 (化合物22) (化合物23) (化合物25) (化合物29)。
9.式(XVII)的化合物及其立体化学异构形式， 其中R是C1-6烷基或C1-6烷基苯基-。
10.权利要求9的化合物，其中所述化合物是化合物24或化合物26 (化合物24) (化合物26)。
全文摘要
制备(R)－(+)－6－[氨基(4－氯苯基)(1－甲基－1H－咪唑－5－基)甲基]－4－(3－氯苯基)－1－甲基2(1H)－喹啉酮的非对映选择性合成方法，所述方法包括制备其中R是C
文档编号A61K31/4178GK1946710SQ200580013074
公开日2007年4月11日 申请日期2005年4月28日 优先权日2004年5月3日
发明者W·F·M·菲利尔斯, R·L·M·布罗克西, P·R·安吉鲍德 申请人:詹森药业有限公司
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