四环内酰胺衍生物及其应用的制作方法

专利名称：四环内酰胺衍生物及其应用的制作方法
本申请要求2004年2月26日提交的美国临时专利申请No.60/547,954的优先权，其在本申请中全文引入作为参考。
1.发明领域本发明涉及四环内酰胺衍生物，包含有效量的四环内酰胺衍生物的组合物和涉及治疗或防止炎性疾病，再灌注损伤，缺血性病症，肾衰竭，糖尿病，糖尿病性并发症，血管病，器官移植引起的复氧损伤，帕金森氏疾病，或癌症的方法，该方法包括对需要治疗的动物施用有效量的四环内酰胺衍生物。
2.发明背景炎性疾病，如关节炎，结肠炎，和自身免疫糖尿病，典型地本身显示为与再灌注损伤相关的那些病症不同的病症，例如中风和心脏病发作，并且可以在临床上本身为不同的疾病单元。然而，在这两种类型的病症之间有通常的基础性机理。尤其，炎性疾病和再灌注损伤可以诱导促炎细胞因子和趋化因子合成，这进而可以导致细胞毒性自由基如一氧化氮和超氧化物的产生。NO和超氧化物可以反应形成过氧亚硝酸盐(ONOO-)(Szabó等人，Shock679-88，1996)。
在炎性疾病中和在再灌注损伤中观察到的ONOO--诱导的细胞坏死包括核酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活化。PARP的活化被认为是在炎症和再灌注损伤中观察到的细胞介导的死亡中的重要步骤(Szabó等，Trends Pharmacol.Sci.19287-98，1998)。
许多PARP抑制剂已经在现有技术中得以描述。参见，例如，Banasik等，J.Biol.Chem.，2671569-75，1992，和Banasik等，Mol.Cell.Biochem.，138185-97，1994；WO00/39104；WO00/39070；WO99/59975；WO99/59973；WO99/11649；WO99/11645；WO99/11644；WO99/11628；WO99/11623；WO99/11311；WO00/42040；Zhang等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，278590-98，2000；White等，J.Med.Chem.，434084-4097，2000；Griffin等，J.Med.Chem.，415247-5256，1998；Shinkwin等，Bioorg.Med.Chem.，7297-308，1999；Soriano等，Nature Medicine，7108-113，2001；和Southan and Szabo，Curr.Med.Chem.，10321，2003。与PARP抑制剂的给药有关的不利影响已经在Milan等人，Science，223589-591，1984中进行了讨论。
四环杂环化合物的合成和应用以前已经在现有技术中进行了讨论。例如，S.P.Hiremath等，Oriental Journal of Chemistry13(2)173-176(1997)公开了据说可用作抗真菌药，抗细菌药或驱肠虫药的异喹啉化合物。
S.P.Hiremath等，Journal of the Indian Chemical Society72(10)735-738(1995)公开了异喹啉酮化合物。
S.P.Hiremath等，Indian Journal of Heterocyclic Chemistry3(1)37-42(1993)公开了据说可用作抗真菌药，抗细菌药，催产药或驱肠虫药的异喹啉硫酮化合物。
S.P.Hiremath等，Indian Journal of Chemistry，Section B24B(12)1235-1238(1985)公开了吲哚并异喹啉化合物。
授权于Ishizumi等人的美国专利No.4,623,304公开了据说具有抗肿瘤活性的吲哚并喹啉化合物。
英国专利No.GB 2025932 B2(Sumitomo Chemical Co.)公开了据说具有杀细菌或杀真菌活性的吲哚并喹啉化合物。
G.Winters等人，Farmaco.Ed.Sci.34(6)507-517(1979)公开了据说具有抗细菌或杀真菌活性的吲哚并异喹啉酮。
授权于G.Winters等人的美国专利No.4,113,731公开了吲哚并异喹啉。
美国专利No.5,733,918，5,710,162，和6,028,079(授权于Okazaki等人)公开了据说可用作抗肿瘤剂的茚并喹啉。
S.Srivastava等人，Journal of the Indian Chemical Society66(4)276-81(1989)公开茚并异香豆素和茚并异喹啉酮的合成。
G.Jha等人，Indian Journal of Chemistry，Section B24B(4)440-444(1985)公开了茚并异香豆素和茚并异喹啉酮的合成。
J.N.Chatterjea等人，J.Indian Chem.Soc.44(11)911-919(1967)公开了二氢异香豆素的合成。
然而，在现有技术中仍然需要可用于治疗或预防炎性疾病，再灌注损伤，缺血性病症，肾衰竭，糖尿病，糖尿病性并发症，血管病，或癌症的化合物。
在本申请的2节中任何参考文献的引证不认为是承认所述参考文献是本申请的先有技术。
3.发明概述本发明包括具有通式(I)的化合物
及其药用盐，其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9独立地是-H，-卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2，或-A-B；R5是O，S或NH；A是-SO2-，-SO2NH-，-NHSO2-，-NHCO-，-NHCONH-，-O-，-CO-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CONH-，-CON(C1-C5烷基)-，-NH-，-(CH2)p-，-S-或-C(S)-；B是-C1-C10烷基，-C2-C10链烯基，-C2-C10炔基，-C3-C8单环环烷基，-C8-C14二环环烷基，-C5-C8单环环烯基，-C8-C14二环环烯基，-(含氮3-到7-员单环杂环)，-(含氮7-到10-员二环杂环)，-(3-到7-员单环杂环)，-(7-到10-员二环杂环)，-芳基，-NZ1Z2，-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C5烷基)，-C(O)O-芳基或-C(NH)NH2，它们当中除-NZ1Z2，C(O)OH或-C(NH)NH2之外的每一个是未被取代的或被-C(O)NH2，-O-(C1-C5烷基)，-卤素，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-C1-C10烷基，-芳基，-C(O)OH，或-C(O)O-(C1-C5烷基)中的一个或多个取代；Z1和Z2独立地是-H或-C1-C10烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-N(Z3)(Z4)中的一个或多个所取代，其中Z3和Z4独立地是-H和-C1-C5烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-羟基或-NH2中的一个或多个所取代；或者N，Z3和Z4连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)，或者N，Z1和Z2连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)；R10是-H，-C1-C5烷基，-(CH2)n-CN，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-COO-芳基，-(CH2)n-COOH，-CONH-(CH2)n-COOH，-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-CONH-(CH2)n-芳基，-CONHNH-(C1-C5烷基)，-CONHNH-芳基，-(CH2)n-CONH2，-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-芳基，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(7-到10-员单环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2，-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)，-C(O)(CH2)n-芳基，-C(O)(CH2)n-COOH，-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-C(O)(CH2)n-COO-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)(CH2)n-COO-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)(CH2)n-苯基，-C(O)(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)O(CH2)n-苯基，-C(O)O(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)O(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)N((CH2)n-苯基)2，-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3-到7-员单环杂环)，-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q7-到10-员二环杂环)，-C(O)N((CH2)n-(3-到7-员单环杂环)2，-C(O)N((CH2)n-7-到10-员二环杂环)2，或-SO2NH2；R11是-H，或(-C1-C6烷基)，或R10，R11与它们所连接到的氮原子一起相连形成-(含氮3-到7-员单环杂环)，或-(含氮7-到10-员二环杂环)；各n独立地是0到10的整数；各p独立地是0到5的整数；和各q独立地是0到10的整数。
本发明还包括具有通式(II)的化合物
及其药用盐，其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9独立地是-H，-卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2，或-A-B；R5是O，S或NH；A是-SO2-，-SO2NH-，-NHSO2-，-NHCO-，-NHCONH-，-O-，-CO-，-OC(O)-， -C(O)O-，-CONH-，-CON(C1-C5alkyl)-，-NH-，-(CH2)p-，-S-或-C(S)-；B是-C1-C10烷基，-C2-C10链烯基，-C2-C10炔基，-C3-C8单环环烷基，-C8-C14二环环烷基，-C5-C8单环环烯基，-C8-C14二环环烯基，-(含氮3-到7-员单环杂环)，-(含氮7-到10-员二环杂环)，-(3-到7-员单环杂环)，-(7-到10-员二环杂环)，-芳基，-NZ1Z2，-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C5烷基)，-C(O)O-芳基或-C(NH)NH2，它们当中除-NZ1Z2，C(O)OH或-C(NH)NH2之外的每一个是未被取代的或被-C(O)NH2，-O-(C1-C5烷基)，-卤素，-OH，-N02，-NH2，-CN，-C1-C10烷基，-芳基，-C(O)OH，或-C(O)O-(C1-C5烷基)中的一个或多个取代；Z1和Z2独立地是-H或-C1-C10烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-N(Z3)(Z4)中的一个或多个所取代，其中Z3和Z4独立地是-H和-C1-C5烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-NH2中的一个或多个所取代；或者N，Z3和Z4连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)，或者N，Z1和Z2连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)；R10是-H，-C1-C5烷基，-(CH2)n-CN，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-COO-芳基，-(CH2)n-COOH，-CONH-(CH2)n-COOH，-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-CONH-(CH2)n-芳基，-CONHNH-(C1-C5烷基)，-CONHNH-芳基，-(CH2)n-CONH2，-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-芳基，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2，-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)，-C(O)(CH2)n-芳基，-C(O)(CH2)n-COOH，-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-C(O)(CH2)n-COO-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)(CH2)n-COO-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)(CH2)n-苯基，-C(O)(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)O(CH2)n-苯基，-C(O)O(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)O(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)N((CH2)n-苯基)2，-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3-到7-员单环杂环)，-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-7-到10-员二环杂环)，-C(O)N((CH2)n-3-到7-员单环杂环)2，-C(O)N((CH2)n-7-到10-员二环杂环)2，或-SO2NH2；各n独立地是0到10的整数；各p独立地是0到5的整数；和各q独立地是0到10的整数。
本发明进一步包括具有通式(III)的化合物
及其药用盐，其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9各自独立地是-H，-O-(C1-C5烷基)，-C1-C10烷基，-C2-C10链烯基，-芳基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C5烷基)，-OC(O)(C1-C5烷基)，-NO2，-NHC(O)(CH2)n-NH2，-NHSO2NH(CH2)n-NH2，-C(O)NH(CH2)n-NH2，-SO2NH(CH2)n-NH2，-卤素，-OH，-NH2，或-A-B；R5是O，S或NH；A是-SO2-，-SO2NH-，-NHCO-，-NHCONH-，-O-，-CO-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CONH-，-CON(C1-C5烷基)-，-NH-，-(CH2)p-，-S-或-C(S)-；B是-C1-C10烷基，-C2-C10链烯基，-C2-C10炔基，-C3-C8单环环烷基，-C8-C14二环环烷基，-C5-C8单环环烯基，-C8-C14二环环烯基，-(含氮3-到7-员单环杂环)，-(含氮7-到10-员二环杂环)，-(3-到7-员单环杂环)，-(7-到10-员二环杂环)，-芳基，-NZ1Z2，-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C5烷基)，-C(O)O-芳基或-C(NH)NH2，它们当中除-NZ1Z2，C(O)OH或-C(NH)NH2之外的每一个是未被取代的或被-C(O)NH2，-O-(C1-C5烷基)，-卤素，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-C1-C10烷基，-芳基，-C(O)OH，或-C(O)O-(C1-C5烷基)中的一个或多个取代；Z1和Z2独立地是-H或-C1-C10烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-N(Z3)(Z4)中的一个或多个所取代，其中Z3和Z4独立地是-H和-C1-C5烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-NH2中的一个或多个所取代；或者N，Z3和Z4连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)，或者N，Z1和Z2连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)；R11是-H，-C1-C5烷基，-(CH2)n-芳基，-C(O)R12，-C(O)OR12，-C(O)O-(C1-C5烷基)，-CONH2，-C(O)NH-(CH2)n-C(O)OH，-(CH2)n-C(O)OH，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)p-(3-到7-员二环杂环)，-(CH2)p-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2，-C(O)-(CH2)n-C(O)O-(C1-C5烷基)，-CONH-(CH2)p-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)N(R12)2，-C(O)NHNHR12，-CONH(CH2)nN(R12)2，-CONHN(Z1)(Z2)，或-A-B；各R12独立地是-H，-(C1-C5烷基)，-(CH2)p-苯基，-(CH2)p-(3-到7-员单环杂环)，或-(CH2)p-(7-到10-员二环杂环)；各n独立地是1到10的整数；各p独立地是0到5的整数；和各q独立地是0到10的整数。
本发明还包括具有通式(IV)的化合物 及其药用盐，
其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9独立地是-H，-卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2，或-A-B；A是-SO2-，-SO2NH-，-NHSO2-，-NHCO-，-NHCONH-，-O-，-CO-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CONH-，-CON(C1-C5烷基)-，-NH-，-(CH2)p-，-S-或-C(S)-；B是-C1-C10烷基，-C2-C10链烯基，-C2-C10炔基，-C3-C8单环环烷基，-C8-C14二环环烷基，-C5-C8单环环烯基，-C8-C14二环环烯基，-(含氮3-到7-员单环杂环)，-(含氮7-到10-员二环杂环)，-(3-到7-员单环杂环)，-(7-到10-员二环杂环)，-芳基，-NZ1Z2，-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C5烷基)，-C(O)O-芳基或-C(NH)NH2，它们当中除-NZ1Z2，C(O)OH或-C(NH)NH2之外的每一个是未被取代的或被-C(O)NH2，-O-(C1-C5烷基)，-卤素，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-C1-C10烷基，-芳基，-C(O)OH，或-C(O)O-(C1-C5烷基)中的一个或多个取代；Z1和Z2独立地是-H或-C1-C10烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-N(Z3)(Z4)中的一个或多个所取代，其中Z3和Z4独立地是-H或-C1-C5烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-NH2中的一个或多个所取代；或者N，Z3和Z4连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)，或者N，Z1和Z2连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)；R10是-H，-C1-C5烷基，-(CH2)n-CN，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-COO-芳基，-(CH2)n-COOH，-CONH-(CH2)n-COOH，-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-CONH-(CH2)n-芳基，-CONHNH-(C1-C5烷基)，-CONHNH-芳基，-(CH2)n-CONH2，-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-芳基，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(7-到10-员单环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2，-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)，-C(O)(CH2)n-芳基，-C(O)(CH2)n-COOH，-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-C(O)(CH2)n-COO-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)(CH2)n-COO-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)(CH2)n-苯基，-C(O)(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)O(CH2)n-苯基，-C(O)O(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)O(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)N((CH2)n-苯基)2，-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q7-到10-员二环杂环)，-C(O)N((CH2)n-(3-到7-员单环杂环)2，-C(O)N((CH2)n-7-到10-员二环杂环)2，或-SO2NH2；R11是-H，或(-C1-C6烷基)，或R10，R11与它们所连接到的氮原子一起相连形成-(含氮3-到7-员单环杂环)，或-(含氮7-到10-员二环杂环)；R13是-C1-C10烷基，-C(O)-C1-C10烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-(3-到7-员单环杂环)，或-苷，它们中的每一个是未被取代的或被一个或多个-卤素，-C(O)OH，或-OH基团取代；各n独立地是0到10的整数；各p独立地是0到5的整数；和各q独立地是0到10的整数。
本发明还包括具有通式(V)的化合物 及其药用盐，
其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9独立地是-H，-卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2，或-A-B；A是-SO2-，-SO2NH-，-NHSO2-，-NHCO-，-NHCONH-，-O-，-CO-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CONH-，-CON(C1-C5烷基)-，-NH-，-(CH2)p-，-S-或-C(S)-；B是-C1-C10烷基，-C2-C10链烯基，-C2-C10炔基，-C3-C8单环环烷基，-C8-C14二环环烷基，-C5-C8单环环烯基，-C8-C14二环环烯基，-(含氮3-到7-员单环杂环)，-(含氮7-到10-员二环杂环)，-(3-到7-员单环杂环)，-(7-到10-员二环杂环)，-芳基，-NZ1Z2，-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C5烷基)，-C(O)O-芳基或-C(NH)NH2，它们当中除-NZ1Z2，C(O)OH或-C(NH)NH2之外的每一个是未被取代的或被-C(O)NH2，-O-(C1-C5烷基)，-卤素，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-C1-C10烷基，-芳基，-C(O)OH，或-C(O)O-(C1-C5烷基)中的一个或多个取代；Z1和Z2独立地是-H或-C1-C10烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-N(Z3)(Z4)中的一个或多个所取代，其中Z3和Z4独立地是-H和-C1-C5烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-NH2中的一个或多个所取代；或者N，Z3和Z4连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)，或者N，Z1和Z2连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)；R10是-H，-C1-C5烷基，-(CH2)n-CN，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-COO-芳基，-(CH2)n-COOH，-CONH-(CH2)n-COOH，-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-CONH-(CH2)n-芳基，-CONHNH-(C1-C5烷基)，-CONHNH-芳基，-(CH2)n-CONH2，-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-芳基，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2，-C(O)(CH2)n-C1-C5烷基，-C(O)(CH2)n-芳基，-C(O)(CH2)n-COOH，-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-C(O)(CH2)n-COO-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)(CH2)n-COO-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)(CH2)n-苯基，-C(O)(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)O(CH2)n-苯基，-C(O)O(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)O(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)N((CH2)n-苯基)2，-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3-到7-员单环杂环)，-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-7-到10-员二环杂环)，-C(O)N((CH2)n-3-到7-员单环杂环)2，-C(O)N((CH2)n-7-到10-员二环杂环)2，或-SO2NH2；R13是-C1-C10烷基，-C(O)-C1-C10烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-(3-到7-员单环杂环)，或-苷，它们中的每一个是未被取代的或被一个或多个-卤素，-C(O)OH，或-OH基团取代；各n独立地是0到10的整数；各p独立地是0到5的整数；和各q独立地是0到10的整数。
本发明进一步包括具有通式(VI)的化合物 及其药用盐，其中
R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9各自独立地是-H，-O-(C1-C5烷基)，-C1-C10烷基，-C2-C10链烯基，-芳基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C5烷基)，-OC(O)(C1-C5烷基)，-NO2，-NHC(O)(CH2)n-NH2，-NHSO2NH(CH2)n-NH2，-C(O)NH(CH2)n-NH2，-SO2NH(CH2)n-NH2，-卤素，-OH，-NH2，或-A-B；A是-SO2-，-SO2NH-，-NHCO-，-NHCONH-，-O-，-CO-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CONH-，-CON(C1-C5烷基)-，-NH-，-(CH2)p-，-S-或-C(S)-；B是-C1-C10烷基，-C2-C10链烯基，-C2-C10炔基，-C3-C8单环环烷基，-C8-C14二环环烷基，-C5-C8单环环烯基，-C8-C14二环环烯基，-(含氮3-到7-员单环杂环)，-(含氮7-到10-员二环杂环)，-(3-到7-员单环杂环)，-(7-到10-员二环杂环)，-芳基，-NZ1Z2，-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C5烷基)，-C(O)O-芳基或-C(NH)NH2，它们当中除-NZ1Z2，C(O)OH或-C(NH)NH2之外的每一个是未被取代的或被-C(O)NH2，-O-(C1-C5烷基)，-卤素，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-C1-C10烷基，-芳基，-C(O)OH，或-C(O)O-(C1-C5烷基)中的一个或多个取代；Z1和Z2独立地是-H或-C1-C10烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-N(Z3)(Z4)中的一个或多个所取代，其中Z3和Z4独立地是-H和-C1-C5烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-NH2中的一个或多个所取代；或者N，Z3和Z4连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)，或者N，Z1和Z2连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)；R11是-H，-C1-C5烷基，-(CH2)n-芳基，-C(O)R12，-C(O)OR12，-C(O)O-(C1-C5烷基)，-CONH2，-C(O)NH-(CH2)n-C(O)OH，-(CH2)n-C(O)OH，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)p-(3-到7-员二环杂环)，-(CH2)p-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2，-C(O)-(CH2)n-C(O)O-(C1-C5烷基)，-CONH-(CH2)p-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)N(R12)2，-C(O)NHNHR12，-CONH(CH2)nN(R12)2，-CONHN(Z1)(Z2)，或-A-B；
R13是-C1-C10烷基，-C(O)-C1-C10烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-(3-到7-员单环杂环)，或-苷，它们中的每一个是未被取代的或被一个或多个-卤素，-C(O)OH，或-OH基团取代；各R12独立地是-H，-(C1-C5烷基)，-(CH2)p-苯基，-(CH2)p-(3-到7-员单环杂环)，或-(CH2)p-7-到10-员二环杂环；各n独立地是1到10的整数；各p独立地是0到5的整数；和各q独立地是0到10的整数。
通式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，或(VI)的化合物，或其药用盐(“四环内酰胺衍生物”)可用于治疗或预防动物体内的炎性疾病，再灌注损伤，缺血性病症，肾衰竭，糖尿病，糖尿病性并发症，血管病，由器官移植引起的复氧损伤，帕金森氏疾病，或癌症(各自是“病症”)。
本发明还涉及组合物，它包括可有效治疗或预防病症量的四环内酰胺衍生物，和生理上可接受的载体或介质。组合物可用于治疗或预防在动物中的病症。
本发明进一步涉及治疗或预防病症的方法，包括对需要治疗的动物施用可有效治疗或预防该病症的量的四环内酰胺衍生物。
本发明可以参考下列的详细说明和说明性的实施例来更完全地理解，它们用于举例说明本发明的的非限制性实施方案。
4.发明的详细说明4.1通式(I)的四环内酰胺衍生物如上所述，本发明包括通式(I)的四环内酰胺衍生物
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11与以上对于通式(I)的四环内酰胺衍生物的定义相同。
在一个实施方案中R1，R2，R3和R4独立地是-H，-NO2，-NH2，-F，-OH，或-O-(C1-C5烷基)。
在另一个实施方案中R1，R2，R3和R4各自是-H。
在另一个实施方案中R2，R3和R4各自是-H。
在另一个实施方案中R6，R7和R9各自是-H。
在另一个实施方案中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9各自是-H。
在另一个实施方案中R5是氧。
在另一个实施方案中R1，R2，R3和R4各自是氢。
在又一个实施方案中R6，R7，R8或R9是-A-B，其中A是-NHC(O)-和B是-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2。
在再一个实施方案中R6，R7，R8或R9是-A-B，其中A是-SO2NH-；B是-(C1-C5亚烷基)-N(Z1)(Z2)；以及N，Z1和Z2连在一起形成含氮3-到7-员单环杂环。
在另一个实施方案中R8是-NHC(O)CH2N(CH3)2。
在又一个实施方案中R8是-SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)。
在一个实施方案中R10是-H，-C1-C5烷基，-(CH2)n-芳基，-COO-(C1-C5烷基)，-CONH2，-CONH-(CH2)n-COOH，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON-(C1-C5烷基)2，-C(O)-(C1-C5烷基)或-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)。
在另一个实施方案中R5是NH。
在又一个实施方案中R5是S。
在一个实施方案中，通式(I)的四环内酰胺衍生物是分离和提纯的形式。
在另一个实施方案中，通式(I)的四环内酰胺衍生物具有通式(Ia)
其中R1，R8和R10与以上对于通式(I)的四环内酰胺衍生物定义相同。
通式(Ia)的化合物的说明性的实例如下所列。
及其药用盐。
在另一个实施方案中，通式(I)的四环内酰胺衍生物具有通式(Ia)
其中R10，R11和它们所连接到的氮原子一起相连形成-(含氮3-到7-员单环杂环)；和其中R1，R8与以上对于通式(I)的四环内酰胺衍生物定义相同。
通式(Ib)的化合物的说明性的实例如下所列。
及其药用盐。
4.2通式(II)的四环内酰胺衍生物如上所述，本发明包括通式(II)的四环内酰胺衍生物
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10与以上对于通式(II)的四环内酰胺衍生物的定义相同。
在一个实施方案中R1，R2，R3和R4独立地是-H，-F，-NO2，-NH2，-OH，或-O-(C1-C5烷基)。
在另一个实施方案中R1，R2，R3和R4各自是-H。
在另一个实施方案中R2，R3和R4各自是-H。
在另一个实施方案中R6，R7和R9各自是-H。
在另一个实施方案中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9各自是氢。
在另一个实施方案中R5是氧。
在又一个实施方案中R6，R7，R8或R9是-A-B，其中A是-NHC(O)-和B是-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2。
在再一个实施方案中R6，R7，R8或R9是-A-B，其中A是-SO2NH-和B是-C1-C10烷基，其中-C1-C10烷基被杂环胺取代。
在另一个实施方案中R8是-NHC(O)CH2N(CH3)2。
在又一个实施方案中R8是-SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)。
在一个实施方案中R10是-H，-C1-C5烷基，-(CH2)n-芳基，-COO-(C1-C5烷基)，-CONH2，-(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-CONH-(CH2)n-COOH，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON-(C1-C5烷基)2，-C(O)-(C1-C5烷基)或-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)。
在另一个实施方案中R5是NH。
在又一个实施方案中R5是S。
在一个实施方案中，通式(II)的化合物是分离和提纯的形式。
在另一个实施方案中，通式(II)的四环内酰胺衍生物具有通式(IIa)
其中R1，R8和R10与以上对于通式(II)的四环内酰胺衍生物定义相同。
通式(IIa)的化合物的说明性的实例如下所列。
及其药用盐。
4.3通式(III)的四环内酰胺衍生物如上所述，本发明包括通式(III)的四环内酰胺衍生物。
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11与以上对于通式(III)的四环内酰胺衍生物的定义相同。
在一个实施方案中R1，R2，R3和R4独立地是-H，-F，-NO2，-NH2，-OH，或-O-(C1-C5烷基)。
在另一个实施方案中R1，R2，R3和R4各自是-H。
在又一个实施方案中R2，R3和R4各自是-H。
在另一个实施方案中R6，和R9各自是-H。
在另一个实施方案中R6，R7，R8和R9各自是-H。
在仍然另一个实施方案中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9各自是-H。
在一个实施方案中R5是O。
在另一个实施方案中R5是S。
在又一个实施方案中R5是NH。
在另一个实施方案中R7是-H和R8是-A-B，其中A是-NHC(O)-和B是-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2。
在仍然另一个实施方案中R8是-H和R7是-A-B，其中A是-NHC(O)-和B是-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2。
在又一个实施方案中R7是-H和R8是-A-B，其中A是-SO2NH-；B是-(C1-C5亚烷基)-N(Z1)(Z2)；以及N，Z1和Z2连在一起形成含氮3-到7-员单环杂环。
在再一个实施方案中R8是-H和R7是-A-B，其中A是-SO2NH-；B是-(C1-C5亚烷基)-N(Z1)(Z2)；以及N，Z1和Z2连在一起形成含氮3-到7-员单环杂环。
在另一个实施方案中R7是-H和R8是-NHC(O)CH2N(CH3)2。
在另一个实施方案中R7是-H和R8是-SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)。
在再一个实施方案中R8是-H和R7是-SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)。
在一个实施方案中R11是-C(O)R12，-C(O)OR12，-C(O)NH-(CH2)p-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)N(R12)2，-C(O)NH(CH2)nN(R12)2，-C(O)NHNHR12，-C(O)NH-N(Z1)(Z2)，-(C1-C5烷基)，-(CH2)p-苯基，-(CH2)p-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)p-7-到10-员二环杂环，或-A-B。
在另一个实施方案中R11是-C(O)O-(C1-C5烷基)，或-C(O)O-(C1-C5烷基)-NZ1Z2。
在再一个实施方案中R1-R4各自是-H，R5是O，和R11是-C(O)O-(C1-C5烷基)，或-C(O)O-(C1-C5烷基)-NZ1Z2。
在一个实施方案中，当R11是-H和R5是O时，则R1-R4和R6-R9不同时是-H。
在一个实施方案中，通式(III)的四环内酰胺衍生物是分离和提纯的形式。
在另一个实施方案中，通式(III)的四环内酰胺衍生物具有通式(IIIa)
其中R1，R7，R8和R11与以上对于通式(III)的四环内酰胺衍生物定义相同。
通式(IIIa)的化合物的说明性的实例如下所列。
及其药用盐。
在另一个实施方案中，通式(IIIa)的化合物是其中R1，R7和R8是-H的那些化合物。
在又一个实施方案中，通式(IIIa)的化合物是这样一些化合物其中R1，R7和R8是-H；和R11是-C(O)O(C1-C5烷基)，或-C(O)O-(C1-C5烷基)-NZ1Z2。
4.4通式(IV)的四环内酰胺衍生物如上所述，本发明包括通式(IV)的四环内酰胺衍生物
其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R13与以上对于通式(IV)的四环内酰胺衍生物的定义相同。
在一个实施方案中R1，R2，R3和R4独立地是-H，-NO2，-NH2，-F，-OH，或-O-(C1-C5烷基)。
在另一个实施方案中R1，R2，R3和R4各自是-H。
在另一个实施方案中R2，R3和R4各自是-H。
在另一个实施方案中R6，R7和R9各自是-H。
在另一个实施方案中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9各自是-H。
在仍然另一个实施方案中R1，R2，R3和R4各自是氢。
在又一个实施方案中R6，R7，R8或R9是-A-B，其中A是-NHC(O)-和B是-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2。
在再一个实施方案中R6，R7，R8或R9是-A-B，其中A是-SO2NH-；B是-(C1-C5亚烷基)-N(Z1)(Z2)；以及N，Z1和Z2连在一起形成含氮3-到7-员单环杂环。
在另一个实施方案中R8是-NHC(O)CH2N(CH3)2。
在又一个实施方案中R8是-SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)。
在一个实施方案中R10是-H，-C1-C5烷基，-(CH2)n-芳基，-COO-(C1-C5烷基)，-CONH2，-CONH-(CH2)n-COOH，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON-(C1-C5烷基)2，-C(O)-(C1-C5烷基)或-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)。
在一个实施方案中，通式(IV)的四环内酰胺衍生物是分离和提纯的形式。
在另一个实施方案中，通式(IV)的四环内酰胺衍生物具有通式(IVa) 其中R1，R8，R10和R13与以上对于通式(IV)的四环内酰胺衍生物的定义相同。
在另一个实施方案中，通式(IV)的四环内酰胺衍生物具有通式(IVb) 其中R10，R11和它们所连接到的氮原子一起相连形成-(含氮3-到7-员单环杂环)；和其中R1，R8和R13与以上对于通式(IV)的四环内酰胺衍生物的定义相同。
4.5通式(V)的四环内酰胺衍生物如上所述，本发明包括通式(V)的四环内酰胺衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10和R13与以上对于通式(V)的四环内酰胺衍生物定义相同。
在一个实施方案中R1，R2，R3和R4独立地是-H，-F，-NO2，-NH2，-OH，或-O-(C1-C5烷基)。
在另一个实施方案中R1，R2，R3和R4各自是-H。
在另一个实施方案中R2，R3和R4各自是-H。
在另一个实施方案中R6，R7和R9各自是-H。
在另一个实施方案中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9各自是氢。
在又一个实施方案中R6，R7，R8或R9是-A-B，其中A是-NHC(O)-和B是-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2。
在再一个实施方案中R6，R7，R8或R9是-A-B，其中A是-SO2NH-和B是-C1-C10烷基，其中-C1-C10烷基被杂环胺取代。
在另一个实施方案中R8是-NHC(O)CH2N(CH3)2。
在又一个实施方案中R8是-SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)。
在一个实施方案中R10是-H，-C1-C5烷基，-(CH2)n-芳基，-COO-(C1-C5烷基)，-CONH2，-(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-CONH-(CH2)n-COOH，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON-(C1-C5烷基)2，-C(O)-(C1-C5烷基)或-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)。
在一个实施方案中，通式(V)的化合物是分离和提纯的形式。
在另一个实施方案中，通式(V)的四环内酰胺衍生物具有通式(Va) 其中R1，R8，R10和R13与以上对于通式(V)的四环内酰胺衍生物的定义相同。
4.6通式(VI)的四环内酰胺衍生物如上所述，本发明包括通式(VI)的四环内酰胺衍生物。
其中R1，R2，R3，R4，R7，R8，R9，R11和R13与以上对于通式(VI)的四环内酰胺衍生物的定义相同。
在一个实施方案中R1，R2，R3和R4独立地是-H，-F，-NO2，-NH2，-OH，或-O-(C1-C5烷基)。
在另一个实施方案中R1，R2，R3和R4各自是-H。
在又一个实施方案中R2，R3和R4各自是-H。
在另一个实施方案中R6，和R9各自是-H。
在另一个实施方案中R6，R7，R8和R9各自是-H。
在仍然另一个实施方案中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9各自是-H。
在另一个实施方案中R7是-H和R8是-A-B，其中A是-NHC(O)-和B是-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2。
在仍然另一个实施方案中R8是-H和R7是-A-B，其中A是-NHC(O)-和B是-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2。
在又一个实施方案中R7是-H和R8是-A-B，其中A是-SO2NH-；B是-(C1-C5亚烷基)-N(Z1)(Z2)；以及N，Z1和Z2连在一起形成含氮3-到7-员单环杂环。
在再一个实施方案中R8是-H和R7是-A-B，其中A是-SO2NH-；B是-(C1-C5亚烷基)-N(Z1)(Z2)；以及N，Z1和Z2连在一起形成含氮3-到7-员单环杂环。
在另一个实施方案中R7是-H和R8是-NHC(O)CH2N(CH3)2。
在另一个实施方案中R7是-H和R8是-SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)。
在再一个实施方案中R8是-H和R7是-SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)。
在一个实施方案中R11是-C(O)R12，-C(O)OR12，-C(O)NH-(CH2)p-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)N(R12)2，-C(O)NH(CH2)nN(R12)2，-C(O)NHNHR12，-C(O)NH-N(Z1)(Z2)，-(C1-C5烷基)，-(CH2)p-苯基，-(CH2)p-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)p-7-到10-员二环杂环，或-A-B。
在另一个实施方案中R11是-C(O)O-(C1-C5烷基)，或-C(O)O-(C1-C5烷基)-NZ1Z2。
在再一个实施方案中R1-R4各自是-H，和R11是-C(O)O-(C1-C5烷基)，或-C(O)O-(C1-C5烷基)-NZ1Z2。
在另一个实施方案中，通式(VIa)的化合物是其中R1，R7和R8是-H的那些化合物。
在又一个实施方案中，通式(VIa)的化合物是这样一些化合物其中R1，R7和R8是-H；和R11是-C(O)O(C1-C5烷基)，或-C(O)O-(C1-C5烷基)-NZ1Z2。
在一个实施方案中，当R11是-H和R5是O时，则R1-R4和R6-R9不同时是-H。
在一个实施方案中，通式(VI)的四环内酰胺衍生物是分离和提纯的形式。
在另一个实施方案中，通式(VI)的四环内酰胺衍生物具有通式(VIa) 其中R1，R7，R8，R11和R13与以上对于通式(VI)的四环内酰胺衍生物的定义相同。
4.7通式(I)，(II)和(III)的四环内酰胺衍生物该四环内酰胺衍生物可以酮或烯醇互变异构形式存在。本发明包括四环内酰胺衍生物的酮和烯醇形式。因此，通式(I)，(II)和(III)，虽然描述了该四环内酰胺衍生物的酮式，但同时包括酮和烯醇形式。
本发明还包括四环内酰胺衍生物，其中氢，碳或其它原子中的一个或多个被其同位素替代。此类化合物可以在药物动力学研究中和在结合分析中用作研究或诊断工具。
4.8定义在这里使用的，以上使用的术语具有以下含义在这里使用的术语“-(C1-C10)烷基”指具有1到10个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链-(C1-C10)烷基包括-甲基，-乙基，-正丙基，-正丁基，-正戊基，-正己基，-正庚基，-正辛基，-正壬基和-正癸基。代表性的支链-(C1-C10)烷基包括-异丙基，-仲丁基，-异丁基，-叔丁基，-异戊基，-新戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，3-乙基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基，-异丙基，-仲丁基，-异丁基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，1，2-二甲基戊基，1，3-二甲基戊基，1，2-二甲基己基，1，3-二甲基己基，3，3-二甲基己基，1，2-二甲基庚基，1，3-二甲基庚基，和3，3-二甲基庚基。
在这里使用的术语“-(C1-C5)烷基”指具有1到5个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链-(C1-C5)烷基包括-甲基，-乙基，-正丙基，-正丁基和-正戊基。代表性的支链-(C1-C5)烷基包括-异丙基，-仲丁基，-异丁基，-叔丁基，-异戊基，-新戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基和1，2-二甲基丙基。被卤素基团取代的C1-C5烷基的代表性例子包括，但不限于-CH2F，-CCl3，-CF3，-CH2Cl，-CH2CH2Br，-CH2CH2I，-CH2CH2CH2F，-CH2CH2CH2Cl，-CH2CH2CH2CH2Br，-CH2CH2CH2CH2I，-CH2CH2CH2CH2CH2Br，-CH2CH2CH2CH2CH2I，-CH2CH(Br)CH3，-CH2CH(Cl)CH2CH3，-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。被-NH2基团取代的C1-C5烷基的代表性例子包括，但不限于-CH2NH2，-CH2CH2NH2，-CH2CH2CH2NH2，-CH2CH2CH2CH2NH2，-CH2CH(NH2)CH3，-CH2CH(NH2)CH2CH3，-CH(NH2)CH2CH3，-C(CH3)2(CH2NH2)，-CH2CH2CH2CH2CH2NH2，-CH2CH2CH(NH2)CH3，-CH2CH(NH2)CH2CH2CH3，-CH2CH(NH2)CH2CH3和-CH2C(CH3)2(CH2NH2)。被-C(O)NH2基团取代的C1-C5烷基的代表性例子包括，但不限于-CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NH2，-CH2CH2CH2C(O)NH2，-CH2CH2CH2CH2C(O)NH2，-CH2CH2CH2CH2CH2C(O)NH2，-CH2CH(C(O)NH2)CH3，-CH2CH(C(O)NH2)CH2CH3，-CH(C(O)NH2)CH2CH3和-C(CH3)2CH2C(O)NH2。被-OH基团取代的C1-C5烷基的代表性例子包括，但不限于-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2CH2CH2CH2OH，-CH2CH2CH2CH2CH2OH，-CH2CH(OH)CH3，-CH2CH(OH)CH2CH3，-CH(OH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2OH。被-C(O)OH基团取代的C1-C5烷基的代表性例子包括，但不限于-CH2COOH，-CH2CH2COOH，-CH2CH2CH2COOH，-CH2CH2CH2CH2COOH，-CH2CH(COOH)CH3，-CH2CH2CH2CH2CH2COOH，-CH2CH(COOH)CH2CH3，-CH(COOH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2COOH。
在这里使用的术语“-(C2-C10)链烯基”指具有2到10个碳原子并包括至少一个碳-碳双键的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链(C2-C10)链烯基包括-乙烯基，-丙烯基，-1-丁烯基，-2-丁烯基，-异丁烯基，-1-戊烯基，-2-戊烯基，-3-甲基-1-丁烯基，-2-甲基-2-丁烯基，-2，3-二甲基-2-丁烯基，-1-己烯基，-2-己烯基，-3-己烯基，-1-庚烯基，-2-庚烯基，-3-庚烯基，-1-辛烯基，-2-辛烯基，-3-辛烯基，-1-壬烯基，-2-壬烯基，-3-壬烯基，-1-癸烯基，-2-癸烯基，-3-癸烯基等等。
在这里使用的术语“-(C2-C10)炔基”指具有2到1O个碳原子并包括至少一个碳-碳叁键的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C10)炔基包括-乙炔基，-丙炔基，-1-丁炔基，-2-丁炔基，-1-戊炔基，-2-戊炔基，-3-甲基-1-丁炔基，-4-戊炔基，-1-己炔基，-2-己炔基，-5-己炔基，-1-庚炔基，-2-庚炔基，-6-庚炔基，-1-辛炔基，-2-辛炔基，-7-辛炔基，-1-壬炔基，-2-壬炔基，-8-壬炔基，-1-癸炔基，-2-癸炔基，-9-癸炔基等等。
在这里使用的术语“-(C3-C8)单环环烷基”指具有3到8个碳原子的饱和环状烃。代表性(C3-C8)环烷基包括-环丙基，-环丁基，-环戊基，-环己基，-环庚基和-环辛基。
在这里使用的该术语“-(C8-C14)二环环烷基”指具有8到14个碳原子和至少一个饱和环状烷基环的双环族烃环体系。代表性-(C8-C14)双环烷基包括-茚满基，-1，2，3，4-四氢萘基，-5，6，7，8-四氢萘基，-全氢萘基等。
在这里使用的该术语“-(C5-C8)单环环烯基”指在环体系中具有至少一个碳-碳双键和具有5到8个碳原子的环状非芳族烃。代表性(C5-C8)单环环烯基包括-环戊烯基，-环戊二烯基，-环己烯基，-环己二烯基，-环庚烯基，-环庚二烯基，-环庚三烯基，-环辛烯基，-环辛二烯基，-环辛三烯基，-环辛四烯基等等。
在这里使用的术语“-(C8-C14)二环环烯基”指在各环中具有至少一个碳-碳双键和具有8到14个碳原子的双环族烃环体系。代表性-(C8-C14)二环环烯基包括-茚基，-并环戊二烯基，-萘基，-甘菊环基，-庚间三烯并庚间三烯，-1，2，7，8-四氢萘基等等。
“3-到7-员单环杂环”指单环3-到7-员芳族或非芳族单环环烷基，其中1-4个的环上碳原子已经独立地被N，O或S原子替代。该3-到7-员单环杂环可以经由氮，硫或碳原子来连接。3-到7-员单环杂环基团的代表性例子包括，但不限于，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯基，恶嗪基，噻嗪基，二嗪基，三嗪基，四嗪基，咪唑基，四唑基，吡咯烷基，异恶唑基，呋喃基，呋咱基，吡啶基，恶唑基，噻唑基，苯硫基，吡唑基，三唑基，和嘧啶基。
“7-到10-员二环杂环”指二环7-到10-员芳族或非芳族二环环烷基，其中1-4个的环上碳原子已经独立地被N，O或S原子替代。7-到10-员二环杂环可以经由氮，硫或碳原子连接。7-到10-员二环杂环基团的代表性例子包括，但不限于，苯并咪唑基，吲哚基，异喹啉基，吲唑基，喹啉基，喹唑啉基，嘌呤基，苯并异恶唑基，苯并恶唑基，苯并噻唑基，苯并二唑基，苯并三唑基，异吲哚基和吲唑基。
“含氮3-到7-员单环杂环”指以上定义的3-到7-员单环杂环，它含有至少一个的环中氮原子。含氮3-到7-员单环杂环可以经由氮，硫或碳原子来连接。含氮-3-到7-员单环杂环的代表性例子包括，但不限于，哌啶基，哌嗪基，吡咯基，恶嗪基，噻嗪基，二嗪基，三嗪基，四嗪基，咪唑基，四唑基，吡咯烷基，异恶唑基，吡啶基，恶唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，嘧啶基，和吗啉基。
“含氮7-到10-员二环杂环”指以上定义的7-到10-员二环杂环，它含有至少一个环中氮原子。含氮7-到10-员二环杂环可以经由氮，硫或碳原子连接。代表性的含氮7-到10-员二环杂环包括-喹啉基，-异喹啉基，-色酮基，-吲哚基，-异吲哚基，-吲嗪基，-吲唑基，-嘌呤基，-4H-喹嗪基，-异喹啉基，-喹啉基，-酞嗪基，-萘啶基-咔唑基，-β-咔啉基等等。
在这里使用的术语“苷”指形成α-或β-配糖键的己糖或戊糖。苷的代表性实例包括，但不限于核糖，脱氧核糖，果糖，半乳糖，葡糖醛酸和葡萄糖。
在这里使用的术语“芳基”指苯基或萘基。
在这里使用的该术语“动物”包括，但不限于，牛，猴子，马，绵羊，猪，小鸡，火鸡，鹌鹑，猫，狗，小鼠，大鼠，兔，豚鼠和人。在一个实施方案中，动物是人。
在这里使用的短语“药用盐”是从酸与在四环内酰胺衍生物当中的一种衍生物的碱性氮基团形成的盐。说明性的盐包括，但不限于硫酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，草酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，硝酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，酸柠檬酸盐，酒石酸盐，油酸盐，丹宁酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐，蔗糖盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯磺酸盐，p-甲苯磺酸盐，besylate，甲磺酸盐，莰酮磺酸盐，和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-OH-3-萘甲酸盐))盐。该术语“药用盐”还指从具有酸性官能团如羧酸官能团的四环内酰胺衍生物，和药用无机或有机碱制备的盐。合适的碱包括，但不限于，碱金属如钠，钾和锂的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其它金属如铝和锌的氢氧化物；氨，和有机胺，如未被取代的或羟基取代的单-，二-，或三-烷基胺，二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-，双-，或三-(2-OH-低级烷基胺)，如单-；双-，或三-(2-羟乙基)胺，2-羟基叔丁基胺，或三-(羟甲基)甲胺，N，N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；和氨基酸如精氨酸，赖氨酸，等等。水合物是药用盐的另一个例子。
当第一基团“被一个或多个”第二基团取代时，一或多个的第一基团的氢原子中的每一个被第二基团替代。在一个实施方案中第一基团的每一碳原子独立地被一个或两个第二基团取代。在另一个实施方案中第一基团的每一碳原子独立地被仅仅一个第二基团取代。
当与四环内酰胺衍生物相结合使用时该术语“有效量”是这样一种量，它有效地(a)治疗或预防病症；或(b)在体内或体外细胞中抑制PARP。
当与另一种抗癌剂相结合使用时的“有效量”是这样一种量，它可以单独地或与四环内酰胺衍生物相结合地来有效治疗或预防癌症。“与...相结合”包括在同一组合物内和在单独的组合物内给药。在后一种情况下，该抗癌剂是在四环内酰胺衍生物发挥它的预防或治疗效果的过程中被施用，或反之亦然。
在这里使用的术语“分离和提纯”是指与反应混合物的其它组分或天然来源分离。
下列缩写是在这里使用的并具有以下意义DIEA是二异丙基乙胺，DMF是二甲基甲酰胺，DMSO是二甲亚砜，DPPA是二苯基磷酰基叠氮化物，Et3N是三乙胺，EtOH是乙醇，MeOH是甲醇，NaH是氢化钠，NBS是N-溴琥珀酰亚胺，PPA是多磷酸，pyr是吡啶，THF是四氢呋喃，和TMZ是替莫唑胺(temozolomide)。
4.9制造四环内酰胺衍生物的方法该四环内酰胺衍生物可以通过使用普通的有机合成方法或通过下面反应历程1-4所示的说明性的方法来制备。
下面的反应历程1举例说明了用于制造通式(I)的四环内酰胺衍生物的方法，其中R1-R11与以上对于通式(I)的化合物的定义相同。
反应历程1通式A的二苯甲酮可以通过使用溴丙二酸乙基酯在碳酸钾存在下被环化成通式B的二环中间体。通式B的中间体然后在甲醇中在氨存在下被转化成通式C的内酰胺中间体。C的弗里德尔-克拉夫特(Fridel-Crafts)介导的环闭合可以得到通式D的四环酮中间体，它可以与肼偶合得到通式(I)的四环内酰胺衍生物。
反应历程2进一步说明了通式(I)的特定-NR10R11基团的形成。将通式D的四环酮中间体与在反应历程2中所列的特定肼在合适的酸如乙酸或盐酸存在下进行反应，分别导致化合物1，7，105和106的形成。
反应历程2下面的反应历程3举例说明了用于制造通式(II)的四环内酰胺衍生物的方法，其中R1-R10与以上对于通式(II)的化合物的定义相同。
反应历程3通式E的酮可以通过使用溴丙二酸乙基酯在碳酸钾存在下被环化成通式F的二环中间体。通式F的中间体然后在甲醇中在氨存在下被转化成通式G的内酰胺中间体。G的弗里德尔-克拉夫特介导的环闭合可得到通式H的四环酮中间体，它可以利用Wittig程序(参见，March，J，Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms，and Structure，第956-963页(第4版，1992))与膦酸盐或磷内翁盐反应得到通式(II)的四环内酰胺衍生物。或者，通式H的四环酮中间体可以与试剂如R10CH2Li反应，随后脱水，得到通式(II)的四环内酰胺衍生物。
通式(III)的四环内酰胺衍生物可以通过使用以下在反应历程4中所述的方法来制备，其中R1-R10与以上对于通式(III)的化合物的定义相同。
反应历程4通式J的化合物的羧酸基团(参见Wacker等人，Tet.Lett.，435189-5191，2002；和Bourdais等人，J.Het.Chem.，121111-1115，1975，对于制备通式J化合物的方法)可以与DPPA偶合得到通式K的相应碳酸酯中间体，该中间体然后通过通式K的化合物在二苯基醚中回流或通过将通式K的净化合物加热到在300℃和350℃之间的温度来实现热环化，得到通式(III)的四环内酰胺衍生物。
或者，通式(III)的四环内酰胺衍生物可以通过使用单釜偶合/环化方法，由通式L的溴中间体与通式M的芳族腈在氢化钠存在下进行反应来制备。
通式(IV)，(V)或(VI)的四环内酰胺衍生物可以分别由通式(I)，(II)或(III)的四环内酰胺衍生物，与具有如下通式的化合物，在有机合成领域中的技术人员公知的条件下进行反应来制备(a)R13X，其中X是离去基团如卤素；或(b)R13-C(O)-O-C(O)-R13。
4.10四环内酰胺衍生物的治疗用途本发明还包括药物组合物，它包括有效量的四环内酰胺衍生物和生理上可接受的载体或介质。
根据本发明，该四环内酰胺衍生物被施用于需要治疗或预防病症的动物。
4.10.1炎性疾病的治疗或预防该四环内酰胺衍生物可用于治疗或预防炎性疾病。当在身体组织中有炎症时，会引起炎性疾病。这些包括局部的炎症响应和系统性炎症。可使用四环内酰胺衍生物治疗或预防的炎性疾病的例子包括，但不限于，器官移植排斥反应；关节的慢性炎性疾病，其中包括关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎和与增多的骨吸收有关的骨疾病；炎性的肠疾病如回肠炎，溃疡性结肠炎，巴雷特氏(Barret)综合症，和克劳恩氏(Crohn)疾病；炎性的肺疾病如哮喘，成人呼吸窘迫综合征，和慢性阻塞性气道疾病；眼睛的炎性疾病，其中包括角膜营养不良，沙眼，盘尾丝虫病，眼色素层炎，交感神经眼炎和眼内炎；牙龈的慢性炎性疾病，其中包括牙龈炎和牙周炎；肺结核；麻疯病；肾的炎性疾病，其中包括尿毒症并发症，肾小球肾炎和肾变病；皮肤的炎性疾病，其中包括皮炎，硬化性皮炎，牛皮癣和湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，其中包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病，多发性脑脊髓硬化症，爱滋病相关的神经退行性疾病和阿尔茨海默氏病，传染性的脑膜炎，脑脊髓炎，帕金森氏疾病，亨汀顿氏(Huntington)疾病，肌萎缩性侧索硬化和病毒或自身免疫脑炎；免疫复合血管炎；系统性红斑狼疮(SLE)；心脏的炎性疾病如心肌病，缺血性心脏病，高胆甾醇血，和动脉粥样硬化；以及各种其它具有明显的炎性成分的疾病，其中包括先兆子痫，慢性肝功能衰竭，以及脑和脊髓伤损。该炎性疾病也可以是身体的系统性炎症，例如格兰氏阳性或革兰氏阴性休克，出血性或过敏性休克，或响应于炎症前细胞因子由癌症化疗诱导的休克，例如与炎症前细胞因子有关的休克。此类休克可以，例如，由作为癌症的治疗剂所施用的化疗剂所诱导。
4.10.2再灌注损伤的治疗或预防该四环内酰胺衍生物可用于治疗或预防再灌注损伤。再灌注是指一个过程，在血管中的血流在局部缺血之后重新开始，如在血管的收缩或梗阻之后发生。再灌注损伤可以在自然的急性发作如心肌梗塞、中风之后，或在血管中的血流被有意或无意地阻断的外科手术手续过程中引起。使用四环内酰胺衍生物可治疗或预防的再灌注损伤的例子包括，但不限于，肠内再灌注损伤，心肌再灌注损伤，和从心肺分流术外科手术、主动脉瘤修复外科手术、颈动脉内膜切除术外科手术或失血性休克所引起的再灌注损伤。
在一个实施方案中，该再灌注损伤是从心肺分流术外科手术，主动脉瘤修复外科手术，颈动脉内膜切除术外科手术，或失血性休克所引起。
在一个实施方案中，该再灌注损伤是从外科手术，特别与器官移植有关的外科手术，引起的复氧损伤(reoxygenation injury)。
4.10.3从器官移植引起的复氧损伤的治疗或预防四环内酰胺衍生物可用于治疗或预防从外科手术，特别与器官移植有关的外科手术，引起的复氧损伤。使用四环内酰胺衍生物可治疗或预防的复氧损伤的例子包括，但不限于，下列器官的移植心脏，肺，肝脏，肾，胰腺，肠和角膜。
在一个实施方案中，从器官移植引起的复氧损伤是在器官移植过程中发生的。
4.10.4缺血性病症的治疗或预防该四环内酰胺衍生物可用于治疗或预防缺血性病症。使用四环内酰胺衍生物可治疗或预防的缺血性病症的例子包括，但不限于，稳定的绞痛，不稳定的绞痛，心肌缺血，肝缺血，肠系膜动脉局部缺血，肠内局部缺血，危象的肢局部缺血，慢性危象的肢局部缺血，脑缺血，急性的心脏局部缺血，和中枢神经系统的缺血性疾病，如中风或脑缺血。
在一个实施方案中，该缺血性病症是心肌缺血，稳定的绞痛，不稳定的绞痛，中风，缺血性心脏病或脑缺血。
4.10.5肾衰竭的治疗或预防该四环内酰胺衍生物可用于治疗或预防肾衰竭。在一个实施方案中该肾衰竭是慢性肾衰竭。在另一个实施方案中，该肾衰竭是急性肾衰竭。
4.10.6血管病的治疗或预防该四环内酰胺衍生物可用于治疗或预防血管病。使用该四环内酰胺衍生物可治疗或预防的血管疾病的例子包括，但不限于，周边动脉阻塞，血栓闭塞性脉管炎，雷诺氏(Reynaud)疾病和现象，手足发绀，红斑性肢痛病，静脉血栓形成，曲张静脉，动静脉瘘，淋巴水肿，和脂肪水肿。
4.10.7心血管病的治疗或预防该四环内酰胺衍生物可用于治疗或预防心血管病。使用该四环内酰胺衍生物可治疗或预防的心血管疾病的例子包括慢性心力衰竭，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭，循环休克，心肌病，心脏移植，心肌梗塞，和心脏心律不齐，如心房纤维性颤动，室上性心动过速，心房扑动，和阵发性心搏过速。
在一个实施方案中，该心血管病是慢性心力衰竭在另一个实施方案中，该心血管病是心脏心律不齐。
在仍然另一个实施方案中，该心脏心律不齐是心房纤维性颤动，室上性心动过速，心房扑动或阵发性心搏过速。
4.10.8糖尿病或糖尿病性并发症的治疗或预防该四环内酰胺衍生物可用于治疗或预防糖尿病或它的并发症。使用该四环内酰胺衍生物可治疗或预防的糖尿病的例子包括，但不限于，I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)，II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，妊娠期糖尿病，胰岛素病，由于胰腺疾病引起的糖尿病，与其它内分泌疾病有关的糖尿病(如库辛氏(Cushing)综合症，肢端肥大症，嗜铬细胞瘤，胰升血糖素瘤，原发性醛甾酮增多症或生长激素释放抑制因子瘤)，A型胰岛素抵抗综合症，B型胰岛素抵抗综合症，皮下脂肪萎缩糖尿病，和由β细胞毒素诱导的糖尿病。
该四环内酰胺衍生物可用于治疗或预防糖尿病性并发症。使用该四环内酰胺衍生物可治疗或预防的糖尿病或它的并发症的例子包括，但不限于，糖尿病性白内障，青光眼，视网膜病，肾病，(如microaluminuria和渐进糖尿病性的肾病)，多神经病，脚的坏疽，动脉粥样硬化性的冠状动脉疾病，周边动脉疾病，非酮病性血糖过多-高渗性昏迷，单神经病，自主神经系统的神经病，皮肤或粘膜并发症(如感染，胫骨斑点，念珠菌感染或脂性渐进性坏死的diabeticorumobesity)，高脂血症，高血压，胰岛素抵抗综合症，冠状动脉病，视网膜病，糖尿病性神经病变，多神经病，单神经病，自主神经系统的神经病，脚溃疡，关节病，真菌感染，和细菌感染，和心肌病。
4.10.9帕金森氏病的治疗或预防该四环内酰胺衍生物可用于治疗或预防帕金森氏病。
4.10.10癌症的治疗或预防该四环内酰胺衍生物可用于治疗或预防癌症。使用该四环内酰胺衍生物可治疗或预防的癌症的例子包括，但不限于，在下面表1中公开的癌症及其转移性病灶。
表1实体肿瘤，包括但不限于纤维肉瘤粘液肉瘤脂肉瘤软骨肉瘤骨原性肉瘤脊索瘤血管肉瘤内皮肉瘤淋巴管肉瘤淋巴内皮肉瘤滑膜瘤间皮瘤Ewing瘤平滑肌肉瘤横纹肌肉瘤结肠癌结肠直肠的癌症肾癌症胰腺癌骨癌乳腺癌卵巢癌症前列腺癌食道癌症胃癌口腔癌鼻癌咽喉癌鳞状细胞癌皮肤基底细胞癌腺癌汗腺癌皮脂腺癌乳头状癌乳头状腺癌囊腺癌髓样癌支气管癌肾脏细胞癌肝细胞瘤胆管癌绒毛膜癌精原细胞瘤胚胎性癌Wilms肿瘤宫颈癌症子宫癌睾丸癌小细胞肺癌膀胱癌肺癌上皮癌皮肤癌黑色素瘤成神经细胞瘤成视网膜细胞瘤血源性癌，包括但不限于急性的成淋巴细胞白血病(“ALL”)急性的成淋巴细胞的B细胞白血病急性的成淋巴细胞的T细胞白血病急性成髓细胞性白血病(“AML”)急性早幼粒细胞性白血病(“APL”)急性的单核母细胞性白血病急性的红白细胞性白血病急性的成巨核细胞性白血病急性髓单核细胞白血病急性的非淋巴细胞白血病急性未分化性白血病慢性粒细胞性白血病(“CML”)慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)毛细胞白血病多发性骨髓瘤急性的和慢性的白血病成淋巴细胞的骨髓内产生性的淋巴细胞的骨髓性白血症的淋巴瘤Hodgkin氏病非Hodgkin氏淋巴瘤多发性骨髓瘤Waldenstrm’s巨球蛋白血症重链病瓦凯氏病CNS和脑癌神经胶质瘤纤维性星形细胞瘤星形细胞瘤间变的星形细胞瘤多形性胶质母细胞瘤成神经管细胞瘤颅咽管瘤室管膜瘤松果体瘤成血管细胞瘤听神经瘤寡枝神经胶质细胞瘤脑膜瘤前庭神经鞘瘤腺瘤转移性的脑肿瘤脑膜瘤脊椎骨肿瘤成神经管细胞瘤在一个实施方案中该癌症是肺癌，乳腺癌，结肠直肠癌，前列腺癌，白血病，淋巴瘤，非Hodgkin氏淋巴瘤，皮肤癌，脑癌，中枢神经系统的癌症，卵巢癌，子宫癌，胃癌，胰腺癌，食道癌，肾癌，肝癌，或者头和颈癌。
在另一个实施方案中该癌症是转移性的癌症。
在另一个实施方案中，需要治疗的动物预先经历或正在经历了癌症治疗。此类预先的治疗包括，但不限于，在先的化疗，放疗，外科手术或免疫疗法，如癌症疫苗。
该四环内酰胺衍生物也可用于由于病毒引起的癌症的治疗或预防。此类病毒包括人类乳头瘤病毒，它可以导致宫颈癌(参见，例如，Hernandez-Avila等人，Archives of Medical Research(1997)28265-271)；埃-巴二氏病毒(EBV)，它可以导致淋巴瘤(参见，例如，Herrmann等人，J Pathol(2003)199(2)140-5)；乙型肝炎或丙型肝炎病毒，它可以导致肝癌(参见，例如，EL-Serag，J Clin Gastroenterol(2002)35(5 Suppl2)S72-8)；人类T细胞白血病毒(HTLV)-I，它可以导致T细胞白血病(参见，例如，Mortreux等人，Leukemia(2003)17(1)26-38)；人类疱疹病毒-8感染，它可以导致卡波济氏肉瘤(参见，例如，Kadow等人，Curr OpinInvestig Drugs(2002)3(11)1574-9)；和人免疫缺陷病毒(HIV)感染，它可以导致由于免疫缺陷引起的癌症(参见，例如，Maso等人，LancetOncol(2003)4(2)110-9)。
本发明的四环内酰胺衍生物也可以经过给药来防止癌症的发展，包括但不限于在表1中所列的癌症。此类预防用途包括其中发生了由增生、组织变形或最特别地发育异常所组成的非赘生性细胞生长。
另外或除了存在表现为增生、组织变形或发育异常的异常细胞生长之外，由来自动物的细胞样品在体内显示出的或在体外显示出的转变的表现型的一种或多种特性的存在，或恶性表现型的一种或多种特性的存在，可以表明四环内酰胺衍生物的预防/治疗给药的需要性。转变的表现型的此类特性包括形态变化，松散的培养基附着，接触抑制的损失，锚固依赖性的损失，蛋白酶释放，增多的糖运输，减少的血清需求，胎抗原的表达，250,000道尔顿细胞表面蛋白的消失，等等。(参见同上地，在第84-90页，与转变的或恶性的表现型有关的特性)。
在特定的实施方案中，黏膜白斑病，上皮的看似良性的增生性的或混合体型的损害，或Bowen氏病，原位癌，可以根据本发明的方法来治疗或预防。
在另一个实施方案中，纤维性囊肿病(囊性增生，乳腺发育不良，特别地腺病(良性上皮细胞增生))可以根据该本方法来治疗或预防。
在其它实施方案中，显示出下列的恶性肿瘤的易感因素当中的一种或多种的动物可以施用有效治疗或预防癌症量的四环内酰胺衍生物与恶性肿瘤有关的染色体易位(例如，慢性粒性白血病的费城染色体，滤泡性淋巴瘤的t(14；18))；家族性息肉病或加特纳综合征；良性单克隆丙种球蛋白病；与具有显示孟德尔学派(Mendelian)(遗传学)遗传图案的癌症或癌症前期疾病的人之间的第一级血缘关系(例如，结肠的家族性息肉病，加特纳综合征，遗传性的外生性骨疣，多内分泌腺型腺瘤病，有淀粉状蛋白产生的甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤，皮扶粘膜色素沉着-胃肠道多发性息肉综合征，范-雷克林豪森(VonRecklinghausen)的神经纤维瘤，成视网膜细胞瘤，颈动脉体瘤，皮肤黑素癌，眼内黑素癌，着色性干皮病，运动失调性毛细血管扩张症，切一稀(Chediak-Higashi)综合征，白化病，凡科尼氏再生障碍性贫血，和布卢姆氏综合症；和暴露于致癌物质(例如，吸烟，二手烟接触，和某些化学品的吸入或接触)。
在另一个特定的实施方案中，四环内酰胺衍生物被施用于人患者以防止乳房，结肠，卵巢或宫颈癌的发展。
在一个实施方案中，治疗或预防癌症的该方法进一步包括施用另一种抗癌剂。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防动物的癌症的方法，该方法包括施用有效量的(i)四环内酰胺衍生物，和(ii)另一种抗癌剂。
在一个实施方案中，四环内酰胺衍生物和另一种抗癌剂是以通常使用的剂量施用，当这些药剂用作癌症治疗的单一治疗剂(monotherapy)时。
在另一个实施方案中，四环内酰胺衍生物和另一种抗癌剂协同作用并且是以低于常用剂量的一种剂量施用，当这些药剂用作癌症治疗的单一治疗剂(monotherapy)时。
四环内酰胺衍生物和另一种抗癌剂的给药剂量以及剂量给药日程表取决于各种参数，其中包括但不限于所要治疗的癌症，患者的一般健康状况和诊断医生的判断。
四环内酰胺衍生物可以在另一种抗癌剂给药于需要治疗的动物之前(例如，之前的5分钟，15分钟，30分钟，45分钟，1小时，2小时，4小时，6小时，12小时，24小时，48小时，72小时，96小时，1星期，2星期，3星期，4星期，5星期，6星期，8星期，或12星期之前)，同时地，或之后(例如，之后的5分钟，15分钟，30分钟，45分钟，1小时，2小时，4小时，6小时，12小时，24小时，48小时，72小时，96小时，1星期，2星期，3星期，4星期，5星期，6星期，8星期或12星期)施用。在各种实施方案，四环内酰胺衍生物和另一种抗癌剂是以1分钟间隔，10分钟间隔，30分钟间隔，低于1小时间隔，1小时到2小时间隔，2小时到3小时间隔，3小时到4小时间隔，4小时到5小时间隔，5小时到6小时间隔，6小时到7小时间隔，7小时到8小时间隔，8小时到9小时间隔，9小时到10小时间隔，10小时到11小时间隔，11小时到12小时间隔，不超过24小时间隔，或不超过48小时间隔来给药。在一个实施方案中，四环内酰胺衍生物和另一种抗癌剂是以3小时(间隔)给药。在另一个实施方案中，四环内酰胺衍生物和另一种抗癌剂是以1分钟到24小时间隔给药。
在一个实施方案中，有效量的四环内酰胺衍生物和有效量的另一种抗癌剂存在于同一组合物中。在一个实施方案中，该组合物用于口服。在另一个实施方案中，该组合物用于静脉内给药。
可以通过施用四环内酰胺衍生物和另一种抗癌剂来治疗或预防的癌症包括，但不限于，在表1中列出的癌症的列表。
在一个实施方案中，该癌症是脑癌症。
在具体的实施方案中，脑癌症是纤维性星形细胞瘤，星形细胞瘤，间变的星形细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤或转移性的脑癌。
在具体的实施方案中，该癌症是黑色素瘤。
在一个实施方案中，该癌症是转移性的黑色素瘤。
4.10.11本发明的治疗/预防给药和组合物由于它们的活性，四环内酰胺衍生物优选用于兽医和人类药物。如上所述，该四环内酰胺衍生物可用于治疗或预防需要治疗的动物的病症。
当给药于动物时，四环内酰胺衍生物可以作为包含生理上可接受的载体或介质的一种组合物的组分来给药。包含四环内酰胺衍生物的该组合物可以口服给药。本发明的四环内酰胺衍生物也可以通过任何适当的途径给药，例如通过灌注或快速浓注(bolus injection)，通过皮膜或粘膜皮肤内层的吸收(例如，口，直肠，和肠粘膜，等等)，并可以与另一种生物活性剂一起给药。给药可以是系统的或局部的。各种输送体系是已知的，例如，包封在脂质体，微粒，微囊剂，胶囊剂中，并且可以给药。
给药的方法包括，但不限于，真皮内，肌内，腹膜内，静脉内，皮下，鼻内，硬膜外，口服，舌下，脑内，阴道内，透皮，直肠，通过吸入，或局部，特别地在耳朵，鼻子，眼睛或皮肤。在有些情况下，给药将导致四环内酰胺衍生物释放到血流中。给药的模式可以由医师来判断。
在一个实施方案中，该四环内酰胺衍生物是口服的。
在其它实施方案中，希望局部施用四环内酰胺衍生物。这可以，例如，但无限制意味，通过以下方式来实现通过在外科手术过程中的局部灌注，局部施用，例如，在外科手术之后与伤口敷料相结合，通过注射，利用导管，利用栓剂或灌肠法，或利用植入物，该植入物是多孔性，无孔的，或凝胶状的材料，其中包括膜(如sialastic膜)或纤维。
在某些实施方案中，希望通过包括心室内、鞘内和硬膜外注射，和灌肠法在内的任何合适途径来将四环内酰胺衍生物引入到中枢神经系统或胃肠道中。心室内注射可以通过心室内的导管，例如，附着于贮器，如Ommaya贮器，来得到促进。
肺部给药途径也可以使用，例如，利用喷雾器的吸入器，和用雾化剂配方设计，或经由在碳氟化合物桨(oar)中的灌注，合成肺表面活性剂。在某些实施方案中，该四环内酰胺衍生物可以用传统的粘结剂和赋形剂如三酸甘油酯配制成栓剂。
在另一个实施方案中该四环内酰胺衍生物可以在囊中，尤其脂质体中输送(参见Langer，Science 2491527-1533(1990)以及治疗或预防等，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。
在又一个实施方案中该四环内酰胺衍生物可以在控释体系或缓释体系中输送(参见，例如，Goodson，在Medical Applications ofControlled Release，supra，2卷，第115-138页(1984)中)。由Langer在综述中讨论的其它控释或缓释体系，Science 2491527-1533(1990)都可以使用。在一个实施方案中可以使用泵(Langer，Science2491527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等，Surgery88507(1980)；和Saudek et al.，N.Engl.J Med.321574(1989))。在另一个实施方案中可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.，1 974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance(Smolen and Ball eds.，1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.261(1983)；Levy等，Science228190(1935)；During等，Ann.Neural.25351(1989)；and Howard等，J.Neurosurg.71105(1989))。
在又一个实施方案中控释或缓释体系可以置于四环内酰胺衍生物的目标的附近，例如，脊柱，脑，皮肤，肺，或胃肠道，因此需要仅仅一部分的系统剂量。
本发明的组合物可以任选包括合适量的药用的赋形剂，以便获得适合施用于动物的形式。
此类药物赋形剂可以是液体，如水和油，其中包括石油，动物，植物，或合成来源的油，如花生油，豆油，矿物油，芝麻油等等。该药物赋形剂可以是盐水，阿拉伯树胶；明胶，淀粉糊，滑石，角蛋白，胶态氧化硅，尿素等等。另外，助剂，稳定剂，增稠剂，润滑剂，和着色剂都可以使用。在一个实施方案中当施用于动物时该药用的赋形剂是无菌的。当该四环内酰胺衍生物经由静脉内施用时，水是特别有用的赋形剂。盐水溶液和葡萄糖和甘油水溶液也可以用作液体赋形剂，特别用于可注射的溶液。合适药物赋形剂还包括淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，米，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油酯，滑石，氯化钠，脱脂奶粉，甘油，丙烯，甘醇，水，乙醇等等。如果需要的话，该组合物还可以含有较少量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
本发明的组合物可以采取溶液，悬浮液，乳液，药片，药丸；粒剂，胶囊剂，含有液体的胶囊剂，粉末，缓释制剂，栓剂，乳液，气溶胶，喷雾剂，悬浮液的形式，或适合使用的任何其它形式。在一个实施方案中组合物是胶囊剂形式(参见例如U.S.Patent No.5,698,155)。合适药物赋形剂的其它例子已描述在Remington’s PharmaeeutiealSciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro eds.，第十九版1995)，在此处引入作为参考。
在一个实施方案中，四环内酰胺衍生物根据常用程序被配制成适合于为人口服的组合物。口服输送的组合物可以是例如药片，糖锭，水性或油性悬浮液，粒料，粉末，乳液，胶囊剂，糖浆剂，或酏剂。口服的组合物可以含有一种或多种试剂，例如甜味剂，如，果糖，天冬甜素或糖精；调味剂如薄荷，冬青油，或樱桃香精；着色剂；和防腐剂，以获得在药物学上适口的制剂。另外，当处于药片或药丸形式时，组合物可以被包衣以便延迟在胃肠道中的崩解和吸收，因此在延长的时间中提供持续作用。包围渗透积极驱动性四环内酰胺衍生物的选择性渗透膜也适合于口服组合物。在后面这些平台，来自包围胶囊剂的环境中的流体被该驱动化合物所吸取，发生溶胀经孔来置换该试剂或试剂组合物。这些输送平台可以提供基本上零序输送分布图，与立即释放制剂的尖峰分布图不同。也可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可以包括标准赋形剂如甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中该赋形剂属于药物等级。
在另一个实施方案中该四环内酰胺衍生物可以配制用于静脉内给药。典型地，静脉内给药的组合物包括无菌的等渗含水缓冲剂。若需要，组合物还可以包括增溶剂。静脉内给药的组合物可以任选包括局部麻醉剂如利多卡因(lignocaine)，以减轻在注射点的疼痛。一般，各成分单独地或在单元剂型中混合在一起来提供，例如作为在密闭容器如标明活性剂量的安瓿或香袋中的干燥的冻干粉末或无水的浓缩物。当四环内酰胺衍生物由输注法施用时，它们可以，例如，用含有无菌药物等级的水或盐水的输液瓶分配。当四环内酰胺衍生物由注射施用时，可以提供灭菌注射水或盐水的安瓿，这样在给药之前混合各成分。
四环内酰胺衍生物可以通过控释的或缓释的设备或通过本领域中的普通技术人员公知的输送装置来给药。实例包括，但不限于，在美国专利No 3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,556中描述的那些，这些专利的每一个都在这里引入作为参考。此类剂型可用于提供一种或多种活性成分的控释或缓释，这可通过使用，例如，羟丙基甲基纤维素，其它聚合物基质，凝胶剂，渗透膜，渗透体系，多层涂层，微粒，脂质体，微球体或其组合物，在各种比例下提供所需要的释放分布图来实现。本领域中的那些技术人员已知的合适的控释或缓释的制剂，包括在这里描述的那些，可以容易地选择供本发明的活性成分用。本发明因此包括适合于口服的单一单元剂型，比如，但不限于，适合于控释或缓释的药片，胶囊剂，gelcaps，和锭剂(caplets)。
在一个实施方案中控释或缓释组合物包括以最短时间治疗或预防病症的最低量的四环内酰胺衍生物。控释或缓释组合物的优点包括药物的延长活性，降低的剂量频率，和提高的患者适应性。另外，控释或缓释组合物可以有利地影响作用起始的时间或其它特性，如四环内酰胺衍生物的血液水平，并可以因此减少不良副作用的发生。
控释或缓释组合物可以最初释放出迅速地产生所需治疗或预防效果量的四环内酰胺衍生物，然后逐渐地和连续地释放出为了在延长的时间中保持这一水平的治疗或预防效果所需的其它量的四环内酰胺衍生物。为了维持在身体内恒定水平的四环内酰胺衍生物，四环内酰胺衍生物可以一定速率从剂型释放，可以更替被新陈代谢和从体内排泄的四环内酰胺衍生物的量。活性成分的控释或缓释可以由各种条件来刺激，其中包括但不限于，pH变化，温度变化，酶的浓度或利用率，水的浓度或利用率，或其它生理状况或化合物。
在治疗或预防病症上有效的四环内酰胺衍生物的用量可以由标准临床技术确定。另外，体外或体内分析法可以任选地用来帮助鉴定最佳的剂量范围。所使用的精确剂量也取决于给药途径，和被治疗的病症的严重性，并且可以考虑到例如已出版的临床研究，根据医师的判断和各患者的情况来决定。然而，合适有效的剂量是约10微克至约5克/大约每4小时，虽然它们典型地是约500mg或更低/每4个小时。在一个实施方案中该有效剂量是大约0.01mg，0.5mg，约1mg，约50mg，约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg，约600mg，约700mg，约800mg，约900mg，约1g，约1.2g，约1.4g，约1.6g，约1.8g，约2.0g，约2.2g，约2.4g，约2.6g，约2.8g，约3.0g，约3.2g，约3.4g，约3.6g，约3.8g，约4.0g，约4.2g，约4.4g，约4.6g，约4.8g和约5.0g，每4小时。相等的剂量可以经过各种时间段来给药，该时间段包括但不限于，约每2小时，约每6小时，约每8小时，约每12小时，约每24小时，约每36小时，约每48小时，约每72小时，约每个星期，约每两个星期，约每3个星期，约每个月，和约每两个月。在这里描述的有效剂量指所施用的总量，即，如果施用一种以上的四环内酰胺衍生物，有效剂量对应于所施用的总量。
组合物可以分别根据普通的混合、成粒或包衣方法来制备，并且本发明的组合物可以含有约0.1％-约99％，在一个实施方案中，约1％-约70％的四环内酰胺衍生物(按重量)或(按体积)。
采用四环内酰胺衍生物的给药方案可以根据各种因素来选择，其中包括动物的类型，种类，年龄，体重，性别，和医疗状况；所治疗的病症的严重性；给药途径；动物的肾脏或肝脏功能；和所使用的具体四环内酰胺衍生物。所属技术领域的专业人员可以容易地确定和开药方指定可用于治疗或预防病症的四环内酰胺衍生物的有效量。
该四环内酰胺衍生物可以单一日剂量给药，或总的每日剂量可以每天两次、三次或四次的分开剂量给药。此外，四环内酰胺衍生物可以经由合适的鼻内介质的局部使用来以鼻内给药形式施用，或通过使用为本领域中技术人员熟知的透皮贴片的那些形式，经由透皮途径来给药。为了以透皮输送体系的形式给药，剂量给药可以是连续的而不是贯穿整个给药方案的间歇式的。其它说明性的局部给药制剂包括霜剂，软膏，洗液，气溶胶喷雾剂和凝胶剂，其中四环衍生物的浓度是约0.1％到约15％，w/w或w/v。
在一个实施方案中，组合物包括一定量每种四环内酰胺衍生物和另一个抗癌剂，两者一起有效治疗或预防癌症。在另一个实施方案中，四环内酰胺衍生物和另一个抗癌剂的量是组合物的合并的联合化疗药剂的至少约0.01wt％。当预计用于口服时，这一量可以是组合物重量的约0.1％-约80wt％。一些口服组合物可以包括约4％到约50％的四环内酰胺衍生物和另一种抗癌剂。制备本发明的其它组合物，以使胃肠外的剂量单元含有约0.01％到约2％(重量)的组合物。
四环内酰胺衍生物可以在人使用之前对于所希望的治疗或预防活性进行体外或体内分析。动物模型系统可用于揭示安全和功效。
在需要治疗或预防病症的动物中治疗或预防病症的本发明方法可以进一步包括对于已施用了四环内酰胺衍生物的动物施用另一种预防或治疗剂。在一个实施方案中另一种预防或治疗剂是以有效量施用。其它预防或治疗剂包括，但不限于，消炎剂，抗肾衰竭药，抗糖尿病药，抗心血管病药，止吐药，造血性的集落刺激因子，抗焦虑药，止痛药，和抗癌药剂。
在一个实施方案中，该四环内酰胺衍生物可以在消炎剂之前，与之同时，或在消炎剂之后，或在同一天，或在彼此的1小时，2小时，12小时，24小时，48小时或72小时之内给药。
在另一个实施方案中，该四环内酰胺衍生物可以在抗肾衰竭药之前，与之同时，或在抗肾衰竭药之后，或在同一天，或在彼此的1小时，2小时，12小时，24小时，48小时或72小时之内施用。
在仍然另一个实施方案中，该四环内酰胺衍生物可以在抗糖尿病药之前，与之同时，或在抗糖尿病药之后，或在同一天，或在彼此的1小时，2小时，12小时，24小时，48小时或72小时之内施用。
在又一个实施方案中，该四环内酰胺衍生物可以在抗心血管病药之前，与之同时，或在抗心血管病药之后，或在同一天，或在彼此的1小时，2小时，12小时，24小时，48小时或72小时之内施用。
在再一个实施方案中，该四环内酰胺衍生物可以在止吐药之前，与之同时，或在止吐药之后，或在同一天，或在彼此的1小时，2小时，12小时，24小时，48小时或72小时之内施用。
在另一个实施方案中，该四环内酰胺衍生物可以在造血性的集落刺激因子之前，与之同时，或在其之后，或在同一天，或在彼此的1小时，2小时，12小时，24小时，48小时，72小时，1星期，2星期，3星期或4星期之内施用。
在仍然一个实施方案中，该四环内酰胺衍生物可以在鸦片样或非鸦片样止痛药之前，与之同时，或在其之后，或在同一天，或在彼此的1小时，2小时，12小时，24小时，48小时或72小时之内施用。
在又一个实施方案中，该四环内酰胺衍生物可以在抗焦虑药之前，与之同时，或在抗焦虑药之后，或在同一天，或在彼此的1小时，2小时，12小时，24小时，48小时或72小时之内施用。
有效量的另一种治疗剂是本领域中的那些技术人员已知的。然而，在熟练医师权限之内的是确定另一种治疗剂的最佳有效量范围。在本发明的一个实施方案中，其中，另一种治疗剂施用于动物，此时四环内酰胺衍生物的有效量低于当不施用另一种治疗剂时该四环内酰胺衍生物的有效量。在这种情况下，不受理论束缚，可以相信该四环内酰胺衍生物和另一种治疗剂协同地起作用来治疗或预防病症。
在一个实施方案中另一种消炎药包括但不限于肾上腺类固醇，如氢化可的松，可的松，氟氢可的松，强的松，氢化泼尼松，6a-甲基强的松龙，去炎松，倍他米松和地塞米松；和非甾族消炎药(NSAID)，如阿斯匹林，对乙酰氨基酚，消炎痛，舒林酸，托耳米丁，双氯灭酸钠，酮咯酸，布洛芬，萘普生，氟比洛芬，酮基布洛芬，非诺洛芬，苯恶丙酸，甲苄氨茴酸，甲氯灭酸，吡罗昔康，美洛昔康，奈丁美酮，罗非昔布，塞来昔布，依托度酸，和尼美舒利。
在一个实施方案中另一种抗肾衰竭药包括但不限于ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，如甲巯丙脯酸，依那普利拉，赖诺普利，贝那普利，福辛普利，群多普利，喹那普利，和雷米普利；利尿药，如甘露糖醇，甘油，呋喃苯胺酸，托拉塞米，曲帕胺，氯噻嗪，甲氯噻嗪，吲达帕胺，氨氯吡脒，和螺甾内酯；和fibric acid药，如氯苯丁酯，二甲苯氧庚酸，非诺贝特，环丙贝特，和苯扎贝特。
在一个实施方案中另一种抗糖尿病药包括但不限于胰高血糖素；生长激素释放抑制因子；二氮嗪；磺脲类，如甲苯磺丁脲，乙酰苯磺酰环己脲，甲磺吖庚脲，chloropropamide，优降糖，格列甲嗪，格列齐特，和格列美脲；胰岛素促泌剂，如瑞格列奈，和nateglinide；缩二胍，如二甲双胍和降糖灵；噻唑烷二酮，如吡格列酮，罗格列酮，和曲格列酮；和α-葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖和米格列醇。
在一个实施方案中另一种抗心血管病药包括但不限于肉毒碱；维生素B1；和毒蝇碱性受体拮抗药，如颠茄碱，莨菪胺，后马托品，托品酰胺，哌仑西平，异丙托铵，噻托铵和托特罗定。
另一种治疗剂也可以是用于减少四环内酰胺衍生物的任何潜在副作用的药物。例如，另一种治疗剂可以是止吐药。有用的止吐药的例子包括，但不限于，氯普胺，丙哌双酮，康帕嗪，异丙嗪，氯丙嗪，三甲氧苯酰胺，枢复宁，谷尼色创，羟嗪，乙酰亮氨酸单乙醇胺，阿立必利，阿扎西隆，苯喹胺，氨醇醋茶碱，溴氨茴胺，氯苯丁嗪，氯波必利，新止吐嗪，乘晕宁，二苯哌啶丁醇，多拉司琼，氯苯甲嗪，美沙拉妥，美托哌丙嗪，纳比隆，氮羟哌丙嗪，氯代-吩噻嗪，莨菪胺，止呕灵，四氢大麻酚，吐来抗，硫丙拉嗪，托品色创和它们的混合物。
四环内酰胺衍生物和另一种抗癌剂可以加和或协同地起作用。四环内酰胺衍生物和另一种抗癌剂的协同使用允许药物之中的一种或多种以较低剂量施用和/或对于患有癌症的动物以较低频率施用这些药物。利用较低剂量的四环内酰胺衍生物和/或附加抗癌剂的和/或不太频繁地施用这些药物的能力可以减少与这些药物施用于动物有关的毒性，但不降低在癌症的治疗上这些药物的功效。另外，协同效应可以导致在癌症治疗上这些药物的改进功效和/或导致与任一种药物单独使用有关的不利或不希望有的副作用的减少。
在一个实施方案中，四环内酰胺衍生物和抗癌剂当以典型地使用的剂量施用时可以协同地发挥作用，当这些药剂用作癌症治疗的单一治疗剂(monotherapy)时。在另一个实施方案中，四环内酰胺衍生物和抗癌剂当按照比典型地使用的剂量更低的剂量施用时可以协同地发挥作用，当这些药剂用作癌症治疗的单一治疗剂(monotherapy)时。
在一个实施方案中，有效量的四环内酰胺衍生物和有效量的另一种抗癌剂的给药可以抑制癌症对于另一种抗癌剂的耐受性。在一个实施方案中，该癌症是肿瘤。
可用于本发明的方法和组合物中的合适的附加抗癌剂包括，但不限于，替莫唑胺，局部异构酶I抑制剂，丙卡巴肼，达卡巴嗪，吉西他滨，卡培他滨，氨甲喋呤，紫杉酚，taxotere，巯基嘌呤，2-氨基嘌呤-6-硫醇，羟基脲，阿糖胞苷，环磷酰胺，异环磷酰胺，亚硝基脲，顺氯氨铂，顺羧酸铂，丝裂霉素，达卡巴嗪，甲基苄肼，表鬼臼毒素吡喃葡糖苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，喜树碱(campathecins)，博来霉素，亚德利亚霉素，4-去甲正定霉素，道诺红菌素，更生霉素，普卡霉素，米托蒽醌，左旋天冬醯胺，亚德利亚霉素，表柔比星，5-氟尿嘧啶，氟尿嘧啶，taxanes比如多西他赛和紫杉醇，甲酰四氢叶酸，左旋四咪唑，伊立替康，雌氮芥，表鬼臼毒素吡喃葡糖苷，氮芥类，BCNU，亚硝基脲比如亚硝脲氮芥和环己亚硝脲，长春花生物碱比如长春花碱，长春新碱和维诺利宾，铂配合物如顺氯氨铂，顺羧酸铂和奥沙利铂，imatinib甲磺酸盐，六甲三聚氰胺，托泊替堪，酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂A，染料木素，erbstatin，和薰草菌素A。
在一个实施方案中，另一种抗癌剂是，但不限于，在表2中所列的药物。
表2烷基化剂氮芥类环磷酰胺异环磷酰胺曲磷胺苯丁酸氮芥亚硝基脲 卡氮芥(BCNU)环己亚硝脲(CCNU)
烷基磺酸酯类 白消安苏消安三氮烯类 达卡巴嗪丙卡巴肼替莫唑胺含有铂的配合物顺氯氨铂顺羧酸铂Aroplatin奥沙利铂植物生物碱长春花生物碱 长春新碱长春花碱去乙酰长春酰胺维诺利宾Taxoids紫杉醇多西他赛DNA局部异构酶抑制剂Epipodophyllins表鬼臼毒素吡喃葡糖苷表鬼臼毒噻吩糖苷托泊替堪9-氨基喜树碱喜树碱Crisnatol丝裂霉素 丝裂霉素C抗代谢物抗叶酸DHFR抑制剂 氨甲喋呤曲美沙特IMP脱氢酶抑制剂霉酚酸噻唑呋林病毒唑EICAR核苷酸还原酶抑制剂羟基脲去铁胺嘧啶类似物尿嘧啶类似物 5-氟尿嘧啶Fluoxuridine去氧氟尿苷Ralitrexed胞嘧啶类似物 阿糖胞苷(ara C)阿糖胞苷氟达拉宾吉西他滨卡培他滨嘌呤类似物巯基嘌呤2-氨基嘌呤-6-硫醇DNA抗代谢物 3-HP2′-脱氧-5-fluorouridine5-HPα-TGDRaphidicolin glycinateara-C5-氮杂-2′-脱氧胞苷β-TGDR环胞苷胍唑肌肝glycodialdehydemaceb ecin II吡唑并咪唑激素治疗受体拮抗体抗雌激素 三苯氧胺雷洛昔芬甲地孕酮LHRH促效药Goscrclin利普胺抗雄性激素氟他胺比卡鲁胺类维生素A/Deltoids顺式-视黄酸维生素A衍生物 全部-反式视黄酸(ATRA-IV)维生素D3类似物EB1089CB 1093KH 1060光动力学治疗 Vertoporfin(BPD-MA)酞菁光敏剂Pc4Demethoxy-hypocrellin A(2BA-2-DMHA)细胞因子干扰素-干扰素-干扰素-肿瘤坏死因子白细胞介素-2血管生成抑制剂血管抑素(血纤维蛋白溶酶原片段)抗血管新生抗凝血脢IIIAngiozymeABT-627Bay 12-9566
氟草胺B evacizumabBMS-27529 1软骨派生抑制剂(CDI)CAICD59互补片段CEP-7055Col 3Combretastatin A-4血管内皮抑素(胶原XVIII片段)粘连蛋白片段Gro-β卤夫酮肝素酶(Heparinases)肝素多聚己糖片段HMV833人绒毛膜促性腺激素(hCG)IM-862干扰素α/β/γ干扰素诱导蛋白(IP-10)白细胞介素-12Kringle 5(血纤维蛋白溶酶原片段)马立马司他(Marimastat)金属蛋白酶(Metalloproteinase)抑制剂(TIMPs)2-甲氧雌甾二醇MMI 270(CGS 27023A)MoAb IMC-1C11NeovastatNM-3
PanzemPI-88胎盘核糖核酸酶抑制剂血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂血小板因子-4(PF4)Prinomastat催乳激素16kD片段多育曲菌素-相关蛋白质(PRP)PTK 787/ZK 222594类维生素ASolimastatSqualamineSS3304SU5416SU6668SU11248四氢皮质甾醇-S四硫钼酸盐(Tetrathiomolybdate)瑟利德米凝血栓蛋白-1(TSP-1)TNP-470转化生长因子-β(TGF-)血管抑制素(Vasculostatin)Vasostatin(钙网蛋白片段)ZD6126ZD6474法尼基转移酶抑制剂(FTI)双膦酸酯(Bisphosphonates)抗有丝分裂剂AllocolchicineHalichondrin B
秋水仙碱秋水仙碱衍生物dolstatin 10美登生碱力索新(Rhizoxin)硫代秋水仙碱三苯甲基半胱氨酸其它异戊二烯化抑制剂多巴胺能的神经毒素 1-甲基-4-苯基吡啶翁离子细胞周期抑制剂 星形孢菌素(Staurosporine)放线菌素放线菌素D更生霉素博来霉素博来霉素A2博来霉素B2培洛霉素蒽环霉素(Anthracyclines)柔红霉素亚德利亚霉素(阿霉素)4-去甲正定霉素表柔比星吡柔比星佐柔比星米托蒽醌MDR抑制剂 异搏停Ca2+ATPase抑制剂肌浆网钙泵抑制剂(thapsigargin)可用于本发明的组合物和方法中的其它抗癌剂包括，但不限于阿西维辛；阿柔比星；阿考达唑盐酸盐；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；二霉素；阿美蒽醌乙酸盐；氨基导眠能；安吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；含氮霉素；巴马司他；苄替派；比卡鲁胺；比生群盐酸盐；bisnafidedimesylate；比折来新；博来霉素硫酸盐；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C[抗生素类药]；二甲睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；顺羧酸铂；卡氮芥；卡柔比星盐酸盐；卡折来新；西地芬戈；瘤可宁；西罗里霉素；顺氯氨铂；克拉立平；crisnatol甲磺酸盐；癌得星；氟尿嘧啶；达卡巴嗪；更生霉素；柔红霉素盐酸盐；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁甲磺酸盐；地吖醌；多西他赛；亚德利亚霉素；亚德利亚霉素盐酸盐；屈洛昔芬；屈洛昔芬柠檬酸盐；屈他雄酮丙酸盐；重氮霉素；依达曲沙；依洛尼塞盐酸盐；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；双环氧哌啶；表柔比星盐酸盐；恩洛铂；依索比星盐酸盐；雌氮芥；雌氮芥磷酸盐钠；依他硝唑；表鬼臼毒素吡喃葡糖苷；表鬼臼毒素吡喃葡糖苷磷酸盐；氯苯乙嘧胺；盐酸法罗唑啉；法扎拉滨；芬维A胺；5-氟脱氧尿苷；氟达拉宾磷酸盐；氟尿嘧啶；氟环胞苷；磷喹酮；磷曲星钠；吉西他滨盐酸盐；羟基脲；4-去甲正定霉素盐酸盐；异环磷酰胺；依莫佛新；白细胞介素-2(包括重组体白细胞介素-2，或rIL2)，干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂；伊立替康盐酸盐；兰瑞肽乙酸盐；来曲唑；利普胺；利阿唑盐酸盐；洛美曲索钠；环己亚硝脲；洛索蒽醌盐酸盐；马丙考；美登生碱；二氯甲二乙胺盐酸盐；甲地孕酮；十六次甲基甲地孕酮；苯丙氨酸氮芥；美诺立尔；巯基嘌呤；氨甲喋呤；氨甲喋呤钠；氯苯氨啶；美乌替派；米丁度胺；丝裂卡菌素；丝裂红素；丝林霉素；丝裂马菌素；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；米托蒽醌盐酸盐；霉酚酸；噻氨酯哒唑；诺加霉素；奥马铂；亚磺酰吡啶；紫杉醇；天门冬酰胺酶；佩里霉素；戊氮芥；培洛霉素硫酸盐；培磷酰胺；双溴丙基哌嗪；哌酰硫烷；吡罗蒽醌盐酸盐；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；波福霉素；松龙苯芥；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；嘌呤霉素盐酸盐；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；沙芬戈盐酸盐；甲基环己亚硝脲；二甲二苯四氮烯；sparfosate钠；稀疏霉素；锗螺胺盐酸盐；螺莫司汀；螺铂；链霉黑素；链脲霉素；磺氯苯脲；他利霉素；tecogalan钠；替加氟；替洛蒽醌盐酸盐；替莫泊芬；表鬼臼毒噻吩糖苷；替罗昔隆；睾丸内脂；硫咪嘌呤；6-硫鸟嘌呤；硫替派；噻唑呋林；替拉扎明；托瑞米芬柠檬酸盐；曲托龙乙酸盐；屈西立滨磷酸盐；曲美沙特；曲美沙特葡糖醛酸；曲普瑞林；妥布氯唑盐酸盐；尿嘧啶氮芥；尿烷亚胺；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸醛基长春碱；去乙酰长春酰胺；去乙酰长春酰胺硫酸盐；长春匹定硫酸盐；长春甘酯硫酸盐；环氧长春碱硫酸盐；维诺利宾酒石酸盐；异长春碱硫酸盐；长春利定硫酸盐；伏罗唑；折尼拉汀；新制癌菌素；佐柔比星盐酸盐。
可用于本发明的方法和组合物中的其它抗癌药包括，但不限于20-表-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；acylfulvene；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗药；六甲蜜胺；安巴司丁；amidox；阿米斯丁；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗药D；拮抗药G；安雷利克斯；anti-dorsalizing形态形成性蛋白质-1；抗雄激素，抗前列腺癌药；抗雌激素药；antineoplaston；反义寡核苷酸；蚜肠霉素(aphidicolin)甘氨酸盐；脱噬基因调节剂；脱噬调节剂；无嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿曲氮芥；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎西隆；阿扎托辛(azatoxin)；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗药；benzochlorins；benzoylstaurosporine；β内酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；bisaziridinylspermine；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；budotitane；buthionine磺基肟；钙泊三醇(calcipotriol)；calphostin C；喜树碱衍生物；canarypox IL-2；羧酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRestM3；CARN 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳粟精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞利克斯；chlorlns；氯喹恶啉磺酰胺；西卡前列素；cis-卟啉；克拉立平；氯地酚胺类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatin类似物；conagenin；crambescidin 816；crisnatol；cryptophycin 8；cryptophycin衍生物；curacin A；环戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；dacliximab；地西他滨；dehydrodidemnin B；deslorelin；地塞米松；dexifosfamide；右丙亚胺；dexverapamil；地吖醌；didemnin B；didox；diethylnorspermine；dihydro-5-acytidine；dihydrotaxol；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二醇；多拉斯仲；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin以批准为条件；依布硒啉；ecomustine；edelfosine；edrecolomab；依氟鸟氨酸；榄香烯；emitefur；表柔比星；epristeride；雌氮芥类似物；雌激素促效药；雌激素拮抗药；依他硝唑；表鬼臼毒素吡喃葡糖苷磷酸盐；依西美坦；法曲唑；法扎拉滨；芬维A胺；非尔司啶；非那甾胺；flavopiridol；flezelastine；fluasterone；氟达拉宾；fluorodaunorunicin盐酸盐；福酚美克；福美司坦；磷曲星；福莫司汀；钆texaphyrin；硝酸镓；galocitabine；ganirelix；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；ibandronicacid；依达比星；idoxifene；idramantone；伊莫福新；ilomastat；咪唑并吖啶酮；imiquimod；免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素促效药；干扰素；白细胞介素；碘苯胍；iododoxorubicin；ipomeanol，4-；iroplact；irsogladine；isobengazole；isohomohalicondrin B；itasetron；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；兰瑞肽；leinamycin；lenograstim；蘑菇多糖硫酸盐；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；leuprolide+estrogen+progesterone；亮丙瑞林；左旋四咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲油性的二糖肽；亲油性的铂配合物；lissoclinamide 7；lobaplatin；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛弗斯特丁；loxoribine；lurtotecan；镥texaphyrin；lysofylline；溶解肽；美坦辛；mannostatin A；marimastat；masoprocol；maspin；matrilysin抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；meterelin；蛋氨酸酶；灭吐灵；MIF抑制剂；米非司酮；miltefosine；mirimostim；不匹配双链的RNA；丙脒腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；mofarotene；molgramostim；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；monophosphoryl lipid A+myobacteriumcell wall sk；莫哌达醇；多重耐药性基因抑制剂；多重肿瘤抑制剂1-型治疗；芥子气抗癌剂；mycaperoxide B；mycobacterial cell wallextract；myriaporone；N-acetyldinaline；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；naloxone+pentazocine；napavin；naphterpin；nartograstim；nedaplatin；nemorubicin；neridronic acid；中性肽链内切酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化一氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；o6-benzylguanine；奥曲肽；okicenone；低聚核苷酸；onapristone；奥丹西隆；奥丹西隆；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；osaterone；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；氨羟二磷酸；人参三醇；panomifene；parabactin；帕折普汀；天门冬酰胺酶；peldesine；戊聚糖多硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；perflubron；培磷酰胺；紫苏子醇；phenazinomycin；苯乙酸盐；磷酸酶抑制剂；picibanil；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂；铂配合物；铂配合物；铂-三胺配合物；卟吩姆sodium；波福霉素；强的松；丙基双-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；蛋白A-型免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，microalgal；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素；吡唑并吖啶；吡啶氧基化氧血红蛋白聚氧化乙烯共轭物；raf拮抗药；raltitrexed；ramosetron；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；retelliptine脱甲基；rhenium Re 186etidronate；rhizoxin；核糖酶；RII retinamide；罗谷亚胺；rohitukine；romurtide；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；sarcnu；sarcophytol A；sargramostim；Sdi 1模拟物；甲基环己亚硝脲；衰老派生抑制剂1；传感低聚核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；sobuzoxane；sodium borocaptate；苯基乙酸钠；solverol；促生长因子结合蛋白；sonermin；sparfosic acid；spicamycin D；螺莫司汀；splenopentin；spongistatin 1；squalamine；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；stromelysin抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗药；suradista；苏拉明；swainsonine；合成氨基多糖；tallimustine；三苯氧胺甲碘化物；牛磺莫司汀；tazarotene；tecogalan sodium；替加氟；tellurapyrylium；抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；表鬼臼毒噻吩糖苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；促血小板生成素；促血小板生成素模拟物；thymalfasin；胸腺生成素受体促效药；thymotrinan；促甲状腺激素；tin ethyl etiopurpurin；替拉扎明；二茂钛二氯化物；topsentin；托瑞米芬；全能性干细胞生长因子；转译抑制剂；维甲酸；triacetyluridine；屈西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；tropisetron；turosteride；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦-派生的生长抑制因素；尿激酶受体拮抗体；伐普肽；variolin B；vector system，红血球基因治疗；维拉雷琐；veramine；verdins；维替泊芬；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维；和新制癌菌素stimalamer。
在另一个实施方案中，另一种抗癌剂是干扰素-α。
在另一个实施方案中，另一种抗癌剂是白细胞介素-2。
在一个实施方案中，另一种抗癌剂是烷基化剂，如氮芥子气，亚硝基脲，烷基磺酸盐，三氮烯，或含铂的试剂。
在另一个实施方案中，另一种抗癌剂是三氮烯烷基化剂。
在特定的实施方案中，另一种抗癌剂是替莫唑胺。
替莫唑胺可以约60mg/m2到约250mg/m2(的动物体表面积)和从约100mg/m2到约200mg/m2的剂量范围施用于动物。在特定的实施方案，替莫唑胺的剂量是大约10mg/m2，约1mg/m2，约5mg/m2，约10mg/m2，约20mg/m2，约30mg/m2，约40mg/m2，约50mg/m2，约60mg/m2，约70mg/m2，约80mg/m2，约90mg/m2，约100mg/m2，约110mg/m2，约120mg/m2，约130mg/m2，约140mg/m2，约150mg/m2，约160mg/m2，约170mg/m2，约180mg/m2，约190mg/m2，约200mg/m2，约210mg/m2，约220mg/m2，约230mg/m2，约240mg/m2，或约250mg/m2。
在特殊的实施方案中，替莫唑胺口服施用。
在一个实施方案中，替莫唑胺以约150mg/m2到约200mg/m2范围的剂量对动物口服给药。
在另一个实施方案中，替莫唑胺以约150mg/m2到约200mg/m2范围的剂量口服施用于动物，每天一次共五个连续日。
在特定的实施方案中，替莫唑胺以约150mg/m2到约200mg/m2范围的剂量在第1-5天中每天一次共五个连续日口服给药于动物，然后再次以约150mg/m2到约200mg/m2范围的剂量在第28-32天中每天一次共五个连续日口服给药，然后再次以约150mg/m2到约200mg/m2范围的剂量在第55-59天中每天一次共五个连续日口服给药。
在特定的实施方案中，另一种抗癌剂是丙卡巴肼。
丙卡巴肼可以约50mg/m2(患者的体表面积)到约100mg/m2和从约60mg/m2到约100mg/m2的剂量范围施用于患者。在特定的实施方案中，丙卡巴肼的剂量是约10mg/m2，约1mg/m2，约5mg/m2，约10mg/m2，约20mg/m2，约30mg/m2，约40mg/m2，约50mg/m2，约60mg/m2，约70mg/m2，约80mg/m2，约90mg/m2，约100mg/m2，约110mg/m2，约120mg/m2，约130mg/m2，约140mg/m2，约150mg/m2，约160mg/m2，约170mg/m2，约180mg/m2，约190mg/m2，约200mg/m2，约210mg/m2，约220mg/m2，约230mg/m2，约240mg/m2，约250mg/2，约260mg/m2，约270mg/m2，约280mg/m2，约290mg/m2，约300mg/m2，约310mg/m2，约320mg/m2，约330mg/m2，约340mg/m2，约350mg/m2，约360mg/m2，约370mg/m2，约380mg/m2，约390mg/m2，约400mg/m2，约410mg/m2，约420mg/m2，约430mg/m2，约440mg/m2，约450mg/m2，约460mg/m2，约470mg/m2，约480mg/m2，约490mg/m2，或约500mg/m2。
在特殊的实施方案中，丙卡巴肼静脉内给药。
在一个实施方案中，丙卡巴肼以约50mg/m2到约100mg/m2范围的剂量静脉途径给药于患者。
在另一个实施方案中，丙卡巴肼以约50mg/m2到约100mg/m2范围的剂量每天一次共五个连续日静脉途径给药于患者。
在特定的实施方案中，丙卡巴肼以约50mg/m2到约100mg/m2范围的剂量在第1-5天中每天一次共五个连续日静脉内给药于患者，然后再次以约50mg/m2到约100mg/m2范围的剂量在第28-32天中每天一次共五个连续日静脉内给药，然后再次以约50mg/m2到约100mg/m2范围的剂量在第55-59天中每天一次共五个连续日静脉内给药。
在另一个实施方案中，丙卡巴肼一次以约50mg/m2到约100mg/m2范围的剂量静脉内给药于患者。
在特定的实施方案中，另一种抗癌剂是达卡巴嗪。
达卡巴嗪可以约60mg/m2(的患者的体表面积)到约250mg/m2和从约150mg/m2到约250mg/m2范围的剂量施用于患者。在特定的实施方案中，达卡巴嗪的剂量是约10mg/m2，约1mg/m2，约5mg/m2，约10mg/m2，约20mg/m2，约30mg/m2，约40mg/m2，约50mg/m2，约60mg/m2，约70mg/m2，约80mg/m2，约90mg/m2，约100mg/m2，约110mg/m2，约120mg/m2，约130mg/m2，约140mg/m2，约150mg/m2，约160mg/m2，约170mg/m2，约180mg/m2，约190mg/m2，约200mg/m2，约210mg/m2，约220mg/m2，约230mg/m2，约240mg/m2，约250mg/m2，约260mg/m2，约270mg/m2，约280mg/m2，约290mg/m2，约300mg/m2，约310mg/m2，约320mg/m2，约330mg/m2，约340mg/m2，约350mg/m2，约360mg/m2，约370mg/m2，约380mg/m2，约390mg/m2，约400mg/m2，约410mg/m2，约420mg/m2，约430mg/m2，约440mg/m2，约450mg/m2，约460mg/m2，约470mg/m2，约480mg/m2，约490mg/m2，或约500mg/m2。
在一个具体的实施方案中，达卡巴嗪静脉内给药。
在一个实施方案中，达卡巴嗪以约150mg/m2到约250mg/m2范围的剂量静脉内途径给药于患者。
在另一个实施方案中，达卡巴嗪以约150mg/m2到约250mg/m2范围的剂量每天一次共五个连续日静脉内途径给药于患者。
在特定的实施方案中，达卡巴嗪以约150mg/m2到约250mg/m2范围的剂量在第1-5天中每天一次共五个连续日静脉内给药于患者，然后再次以约150mg/m2到约250mg/m2范围的剂量在第28-32天中每天一次共五个连续日静脉内给药，然后再次以约150mg/m2到约250mg/m2范围的剂量在第55-59天中每天一次共五个连续日静脉内给药。
在一个实施方案中，达卡巴嗪一次以约150mg/m2到约250mg/m2范围的剂量静脉内途径给药于患者。
在一个实施方案中，另一种抗癌剂是局部异构酶I抑制剂，如表鬼臼毒素吡喃葡糖苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，托泊替堪，伊立替康(伊立替康)，9-氨基喜树碱，喜树碱，或克瑞斯那托(crisnatol)。
在特定的实施方案中，另一种抗癌剂是伊立替康。
伊立替康可以约50mg/m2(患者的体表面积)到约150mg/m2和从约75mg/m2到约150mg/m2范围的剂量施用于患者。在特定的实施方案中，伊立替康的剂量是约10mg/m2，约1mg/m2，约5mg/m2，约10mg/m2，约20mg/m2，约30mg/m2，约40mg/m2，约50mg/m2，约60mg/m2，约70mg/m2，约80mg/m2，约90mg/m2，约100mg/m2，约110mg/m2，约120mg/m2，约130mg/m2，约140mg/m2，约150mg/m2，约160mg/m2，约170mg/m2，约180mg/m2，约190mg/m2，约200mg/m2，约210mg/m2，约220mg/m2，约230mg/m2，约240mg/m2，约250mg/m2，约260mg/m2，约270mg/m2，约280mg/m2，约290mg/m2，约300mg/m2，约310mg/m2，约320mg/m2，约330mg/m2，约340mg/m2，约350mg/m2，约360mg/m2，约370mg/m2，约380mg/m2，约390mg/m2，约400mg/m2，约410mg/m2，约420mg/m2，约430mg/m2，约440mg/m2，约450mg/m2，约460mg/m2，约470mg/m2，约480mg/m2，约490mg/m2，或约500mg/m2。
在一个具体的实施方案中，伊立替康静脉内给药。
在一个实施方案中，伊立替康以约50mg/m2到约150mg/m2范围的剂量静脉内途径给药于患者。
在另一个实施方案中，伊立替康以约50mg/m2到约150mg/m2范围的剂量每天一次共五个连续日静脉内途径给药于患者。
在特定的实施方案中，伊立替康以约50mg/m2到约150mg/m2范围的剂量在第1-5天中每天一次共五个连续日静脉内给药于患者，然后再次以约50mg/m2到约150mg/m2范围的剂量在第28-32天中每天一次共五个连续日静脉内给药，然后再次以约50mg/m2到约150mg/m2范围的剂量在第55-59天中每天一次共五个连续日静脉内给药。
在一个实施方案中，本发明提供了有效量的下列药物的给药(i)四环内酰胺衍生物和(ii)一种或多种其它抗癌剂。
在一个实施方案中，(i)四环内酰胺衍生物和(ii)一种或多种其它抗癌剂是以通常使用的剂量施用，当这些药剂用作癌症治疗的单一治疗剂(monotherapy)时。
在另一个实施方案中，(i)四环内酰胺衍生物和(ii)一种或多种其它抗癌剂协同地作用并且是以低于通常使用的剂量施用，当这些药剂用作癌症治疗的单一治疗剂(monotherapy)时。
(i)四环内酰胺衍生物和(ii)一种或多种其它抗癌剂的给药剂量以及给药日程表取决于各种参数，其中包括但不限于所治疗的癌症，患者的一般健康状况和诊断医生的判断。
在一个实施方案中，另一种抗癌剂是O-6-苄基胍。
在另一个实施方案中，另一种抗癌剂是O-6-苄基胍和替莫唑胺。
在另一个实施方案中，另一种抗癌剂是O-6-苄基胍和丙卡巴肼。
在另一个实施方案中，另一种抗癌剂是O-6-苄基胍和达卡巴嗪。
4.10.11.1癌症的多重治疗四环内酰胺衍生物可以给药于已经历了或目前正在经历一种或多种附加抗癌治疗的动物，这些治疗包括但不限于外科手术，放疗，或免疫疗法，如癌症疫苗。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防癌症的方法，包括对于需要治疗或预防癌症的动物施用(a)有效治疗或预防癌症量的四环内酰胺衍生物；和(b)另一个抗癌治疗，其中包括但不限于，外科手术，放疗，或免疫疗法，如癌症疫苗。
在一个实施方案中，另一种抗癌治疗是放疗。
在另一个实施方案中，另一种抗癌治疗是外科手术。
在另一个实施方案中，另一种抗癌治疗是免疫疗法。
在特定的实施方案中，治疗或预防癌症的本发明方法包括施用(i)四环内酰胺衍生物和(ii)放疗。该放疗可以在四环内酰胺衍生物之前、与其同时或在其之后应用，在一个实施方案中，在四环内酰胺衍生物的给药之前或之后的至少1个小时，5个小时，12个小时，一天，一周，一个月，在另一个实施方案中，在四环内酰胺衍生物的给药之前或之后的几个月(例如，至多3个月)。
其中另一种抗癌治疗是放疗时，任何放疗规程都可以使用，这取决于所要治疗的癌症的类型。例如，没有限制意味，可以采用X射线辐射；尤其，高能兆伏(大于1MeV能量的辐射)可以用于深度肿瘤，而电子束和中电压X射线辐射可以用于皮肤癌。发射γ-射线的放射性同位素，如镭、钴和其它元素的放射性同位素也可以应用。
另外，本发明提供了使用四环内酰胺衍生物作为化学疗法或放疗的替代的一种治疗癌症的方法，其中化学疗法或放疗在所治疗的动物中产生不利的副作用。所要治疗的动物可以，任选地，用另一种抗癌治疗如外科手术，放疗或免疫疗法来治疗。
该四环内酰胺衍生物还可以在体内或体外使用，例如用于某些癌症的治疗，这些癌症包括但不限于白血病和淋巴瘤，该治疗包括自体同源的干细胞移植。这可以包括一种过程，其中动物的自体同源的造血干细胞被采集和清除全部的癌细胞，然后通过四环内酰胺衍生物和/或辐射的应用来根除动物剩余的骨髓细胞集群，再将所获得的干细胞灌注回到动物体内。随后提供支援性的护理，与此同时骨髓功能被恢复和该动物恢复健康。
四环内酰胺衍生物和另一种治疗剂可以加和地起作用或在一个实施方案中协同地起作用。在一个实施方案中四环内酰胺衍生物与另一种治疗剂同时施用。在一个实施方案中包括有效量的四环内酰胺衍生物和有效量的另一种治疗剂的组合物也可以施用。或者，包括有效量的四环内酰胺衍生物的一种组合物和包括有效量的另一种治疗剂的一种组合物可以同时施用。在另一个实施方案中，有效量的四环内酰胺衍生物是在有效量的另一种治疗剂的给药之前或之后施用。在这一实施方案中，对于治疗或预防病症而言，四环内酰胺衍生物是在另一种治疗剂发挥它的治疗效果的同时被施用，或另一种治疗剂是在四环内酰胺衍生物发挥它的预防或治疗效果的同时被施用。
本发明的组合物是通过一种如下方法制备的，该方法包括掺混四环内酰胺衍生物或其药用盐以及生理上可接受的载体或介质。该掺混可以通过使用众所周知的用于掺混化合物(或盐)和生理上可接受的载体或介质的方法来进行的。在一个实施方案中，四环内酰胺衍生物或该化合物的药用盐是以有效量存在于组合物中的。
4.10.12试剂盒本发明包括试剂盒，其可以简化四环内酰胺衍生物对于动物的给药。
本发明的典型试剂盒包括单一剂型的四环内酰胺衍生物。在一个实施方案中该单一剂型是容器，它可以是无菌的，含有有效量的四环内酰胺衍生物和生理上可接受的载体或介质。该试剂盒可以进一步包括标签或打印的说明，说明四环内酰胺衍生物治疗或预防病症的应用。该试剂盒还可以进一步包括单一剂型的预防药或治疗剂，例如，含有有效量的另一种预防药或治疗剂的容器。在一个实施方案中，该试剂盒包括含有有效量的四环内酰胺衍生物和有效量的另一种预防药或治疗剂的容器。其它预防药或治疗剂的例子包括但不限于以上所列的那些。
本发明的试剂盒可以进一步包括用于施用该单元剂型的设备。此类设备的例子包括，但不限于，注射器，静脉滴注袋，贴片，吸入器和灌肠带。
给出下列实施例来帮助理解本发明，当然本发明不应该认为具体限制了在这里所述和所要求的本发明。在本领域中的那些技术人员的权限范围之内的本发明的此类变化，其中包括现在已知的或以后开发的全部等同物的替代方案，以及在配方上的变化或在实验设计上的微小变化被认为是在这里引入的本发明范围之内。
5.实施例5.1.示例性的四环内酰胺衍生物的制备5.1.1一般方法通过使用Varian 300 MHz光谱仪获得质子NMR谱，并且化学位移值(δ)是以百万分之一(ppm)报道的。TLC通过使用预涂了硅胶60F-254的TLC板来进行，并且制备级TLC通过使用Whatman 60A TLC板来进行。全部的中间体和最终的化合物是以1H NMR和/或MS数据为基础来表征的。
5.1.2.4-苯基-3-异香豆素羧酸(102)的制备 按照文献程序(Natsugary等人，J.Med.Chem.1995，38，3106-3120)合成化合物102。2-苯甲酰基-苯甲酸(33.9g，0.15mol)，无水碳酸钾(41.4g，0.3mol)和溴丙二酸二乙基酯(28.17ml，0.165mol)deDMF(250ml)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。反应混合物然后被倾倒在冷水上，并且用乙酸乙酯萃取。有机层在硫酸钠上干燥，然后浓缩。所获得的残留物用乙酸(1.0L)处理，随后用浓HCl(800mL)处理，然后回流6小时。反应混合物冷却到室温和倾倒在冰冷却的水中，所形成的沉淀物被过滤出来，用水彻底地洗涤，然后干燥，以84％的收率得到32.6g的白色固体形式的化合物102。
5.1.3.4-苯基-3-异喹啉酮羧酸(103)的制备 化合物102(1.4g，0.0052mol)在氨-甲醇(7N，125mL)中的搅拌悬浮液回流23小时。均相反应混合物被浓缩，然后将所获得的残留物用稀HCl酸化。固体沉淀物被过滤出来，用水洗涤，并在真空下干燥，得到化合物103(1.225g，89％)。
5.1.4 3-氧代茚并[2，1-C]异喹啉酮(104)的制备 向化合物103(0.225g，0.85mmol)在二甲苯(20mL)中的搅拌悬浮液中添加多磷酸(0.600g)。反应混合物在140-160℃下回流6小时。将二甲苯从残留物中分离出来，然后将残留物倾倒在冰上。所得固体物被过滤出来，用水洗涤，并干燥，得到化合物104(155mg，74％)。
或者，化合物103(500mg，0.0019mol)与氯磺酸(2.5ml)在0℃下反应5分钟，然后反应混合物在室温下搅拌5分钟。在反应混合物变均匀之后，将它慢慢地倾倒在冰上。红色沉淀物被过滤出来，用水洗涤，和干燥，得到化合物104(395mg，85％)。
5.1.5.3-氧代茚并[2，1-C]异喹啉酮腙(化合物1)的制备 在室温下向化合物104(110mg)和肼一水合物(0.1ml)在甲醇(10ml)中的混合物中添加浓HCl(0.1ml)。反应混合物回流过夜。沉淀物被过滤出来，用水洗涤，并在真空下干燥，得到化合物1(35mg)。MS(ES+)m/z 262.2(M+1)。
5.1.6[(3-氧代茚并[2，1-C]异喹啉酮)-2-氰基乙基]-腙(化合物7)的制备
在室温下向化合物104(150mg)和2-氰基乙基肼(0.3ml)的混合物中添加乙酸(10ml)。反应混合物然后回流过夜。反应混合物真空浓缩，残留物用甲醇(25ml)处理。沉淀物被过滤出来，用甲醇和水洗涤，并在真空下干燥，得到化合物7(115mg)。1H-NMR(DMSO-d6)3.15(t，J＝6.6Hz，2H)，3.62-3.68(m，2H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，2H)，8.30(d，J＝7.8Hz，2H)，8.95(s，1H)，11.63(s，1H)。
5.1.7.3-氧代茚并[2，1-C]异喹啉酮N-吗啉代-腙(化合物105)的制备 在室温下向化合物104(75mg)和N-吗啉代肼(0.3ml)在乙醇(15ml)中的混合物中添加浓盐酸(0.050ml)。反应混合物回流6-7小时。反应混合物真空浓缩，该残留物用水和乙酸乙酯(各25ml)稀释，然后用碳酸氢钠中和。分离有机层，浓缩并在真空下干燥，得到化合物105(48mg)。
5.1.8.3-氧代茚并[2，1-C]异喹啉酮N-(N-甲基哌嗪基)-腙(化合物106)的制备 在室温下向化合物104(75mg)和N-(N-甲基-哌嗪)肼(5当量)在乙醇(15ml)中的混合物中添加浓盐酸(0.050ml)。反应混合物然后回流6-7小时。反应混合物真空浓缩，残留物用水和乙酸乙酯(各25ml)稀释，然后用碳酸氢钠中和。分离有机层，浓缩并在真空下干燥，得到化合物106(55mg)。1H-NMR(DMSO-d6)2.24(s，3H)，2.57-2.60)m，4H)，3.25-3.28(m，4H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82(t，J＝6.9Hz，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，8.30-8.34(m，2H)，11.48(s，1H)。
5.1.9.5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[3，2-C]异喹啉-11-羧酸乙酯(化合物63)的制备
邻乙酸基苯甲酸(50g，0.28mol)用甲醇(750ml)稀释，向所得溶液中添加硫酸(3.75mL，5％v/v)。反应混合物在惰性气氛下在回流状态下加热24小时，然后冷却到5℃。在强烈搅拌下，向所得混合物中滴加5N氢氧化钠(28mL)。反应混合物真空浓缩，所形成的油用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后顺序地用水(100mL)，饱和碳酸钠水溶液(300mL)，水(300mL)和盐水(300mL)洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，过滤和真空浓缩，得到邻乙酸基苯甲酸二甲基酯，为浅棕色油。收率＝39.4g(68％)。
邻乙酸基苯甲酸二甲基酯(19.27g，92.6mmol)用苯(300ml)稀释，向所形成的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(21.43g，1.3当量)。反应混合物通过使用500瓦特石英卤素灯被加热至回流。在回流九个小时后，反应混合物冷却到6℃，然后经由熔结玻璃料进行真空过滤。滤液使用饱和碳酸钠水溶液(2×200mL)，然后使用盐水(200mL)来洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩，得到邻乙酸基苯甲酸α-溴二乙基酯，为棕色油。收率＝26.59g，(100％)。
氨基苯甲腈(100.0g，0.85mol)用吡啶(850mL)稀释，并将所形成的溶液冷却到0℃。经过1小时滴加氯甲酸乙酯(85ml，1.05当量)，反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩，得到灰白色的油性固体残留物。向灰白色的油性固体残留物中添加0.5N HCl水溶液(1L)，所得淤浆机械搅拌1小时，然后通过#1滤纸进行过滤。过滤的固体用水(2×1L)洗涤，然后在真空烘箱中干燥96小时。干燥的固体用甲苯(500mL)稀释，形成的溶液蒸镏4小时，在这段时间中从溶液中除去300mL的甲苯。浓缩的馏出物冷却到室温，然后进一步冷却到0℃。所形成的晶状沉淀被过滤出来，然后用己烷(250mL)稀释。所得溶液在室温下搅拌2小时得到淤浆，它通过#1滤纸进行过滤。收集的固体在滤纸上用己烷(200mL)洗涤。固体然后在室温下真空干燥，得到N-(2-氰基苯基)氨基甲酸乙酯，为白色结晶固体。收率＝117.89g(73％)。
氢化钠在油中的60％悬浮液(2.79g，2.0当量)用甲苯(10mL)稀释。经由套管向所形成的悬浮液中添加N-(2-氰基苯基)氨基甲酸乙酯在甲苯(100mL)中的溶液。该套管用甲苯(2×10mL)洗涤。经由套管向所得反应混合物中滴加邻乙酸基苯甲酸α-溴二甲基酯在甲苯(40mL)中的溶液，所形成的反应混合物在回流下搅拌4小时。然后冷却反应混合物到0℃，并在惰性气氛下滴加1N HCl水溶液(70ml 2.0当量)。将所形成的悬浮液倾倒在含有乙腈(200mL)的烧瓶中并剧烈搅拌10分钟。所形成的淤浆进行真空过滤，并将所收集的白色固体用乙腈(500mL)洗涤。固体在真空烘箱中在40℃下干燥，得到化合物63，为白色固体。收率＝5.0g(47％)。
5.1.10 5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[3，2-C]异喹啉-11-羧酸正丙基酯(化合物107)的制备 按照Radl，S.，Konvicka，P.，Vachal，P.J.Heterocycl.Chem.2000，37，855-62和Garcia，E.E.；Benjamin，L.E.，Fryer，R.I.J.Heterocycl.Chem.1973，10，51-3的方法，将固体N-(2-氰基苯基)氨基甲酸正丙基酯(5.0g，24.5mmol)在室温下在氮气氛围中添加到氢化钠(在油中60％分散体，1.3g，32.8mmol)在干燥甲苯(90mL)中的搅拌悬浮液中。在5分钟之后，经由注射器添加邻乙酸基苯甲酸α-溴二甲基酯(4.7g，16.4mmol)在干燥甲苯(10mL)中的溶液。所形成的混合物被加热回流6小时。反应混合物冷却到10℃，在其中添加1.0N HCl(50mL，50mmol)和乙腈(50mL)。所形成的悬浮液进行过滤并将过滤的固体用乙腈(2×10mL)洗涤。将灰白色的固体返回烧瓶中，通过在水(40mL)中搅拌进行洗涤，然后利用真空过滤来收集。干燥固体在回流乙腈(40mL)中加热8小时，随后冷却到10℃。真空过滤收集固体，得到3.8g(51％)的化合物107，灰白色粉末1H-NMR(300 MHz，d6-DMSO)12.46(s，1H)，8.38(d，1H)，8.19(d，1H)，8.11(d，2H)，7.78(t，1H)，7.58-7.44(m，2H)，7.40(t，1H)，4.49-4.41(t，2H)，1.86-1.75(m，2H)，0.99-0.88(t，3H)；MS(ESI)m/z 321(M+1)。
5.1.11 5-氧代-5，6-二氢吲哚并[3，2-c]异喹啉-11-羧酸异丙基酯(化合物108)的制备 按照以上制造化合物107的程序，获得1.6g(61％)的化合物108，灰白色粉末，用N-(氰基苯基)氨基甲酸异丙基酯替代N-(2-氰基苯基)氨基甲酸正丙基酯1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)12.49(s，1H)，8.32(d，1H)，8.16(d，1H)，8.12(d，2H)，7.78(t，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.38(t，1H)，5.33-5.21(m，1H)，1.42(d，6H)；MS(ESI)m/z 321(M+1)。
5.1.12 5-氧代-5，6-二氢吲哚并[3，2-C]异喹啉-11-羧酸正丁基酯(化合物109)的制备 按照以上制造化合物107的程序，获得1.9g(44％)的化合物109，灰白色粉末，其中用N-(氰基苯基)氨基甲酸正丁基酯代替N-(2-氰基苯基)氨基甲酸正丙基酯1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1 8.37(d，1H)，8.19(d，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.8l-7.75(m，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.41(t，1H)，4.50(t，2H)，1.81-1.69(m，2H)，1.44-1.35(m，2H)，O.91(t，3H)；MS(ESI)m/z 335(M+1)。
5.1.13 5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[3，2-C]异喹啉-11-羧酸叔丁基酯(化合物62)的制备 按照以上制造化合物107的程序，获得1.5g(33％)的化合物62，灰白色粉末，其中用N-(氰基苯基)氨基甲酸叔丁基酯代替N-(2-氰基苯基)氨基甲酸正丙基酯
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.48(s，1H)，8.58(d，1H)，8.19(d，1H)，8.11(d，1H)，7.99(t，1H)，7.78-7.64(m，2H)，7.47(t，1H)，7.29(t，1H)，1.57(s，9H)；MS(ESI)m/z 335(M+1)。
5.1.14 5-氢代-5，6-二氢-吲哚并[3，2-C]异喹啉-11-羧酸异丁基酯(化合物110)的制备 按照以上制造化合物107的程序，获得0.8g(51％)的化合物110，灰白色粉末，其中用N-(氰基苯基)氨基甲酸异丁基酯代替N-(2-氰基苯基)氨基甲酸正丙基酯1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)12.49(s，1H)，8.42(d，1H)，8.18(d，1H)，8.10(d，2H)，7.99(t，1H)，7.77-7.64(m，2H)，7.42(t，1H)，5.14-4.91(d，2H)，2.25-2.08(m，H)，1.09-0.98(m，6H)；MS(ESI)m/z 335(M+1)。
5.1.15 5-氧代-5，6-二氢-吲哚并[3，2-C]异喹啉-11-羧酸甲基酯(化合物61)的制备 按照以上制造化合物107的程序，获得90mg(18％)的化合物61，灰白色粉末，其中用N-(氰基苯基)氨基甲酸甲基酯代替N-(2-氰基苯基)氨基甲酸正丙基酯1H-NMR(300MHz，d6-DMSSO)12.44.(s，1H)，8.38(d，1H)，8.18(d，1H)，8.12(d，2H)，7.78(t，1H)，7.59-7.48(m，2H)，7.38(t，1H)，4.09(s，3H)；MS(ESI)m/z 293(M+1)。
5.1.16 N N-二甲基-5-氢代-5，6-二氢-吲哚并[3，2-C]异喹啉-11-酰胺(化合物94)的制备
按照以上制造化合物107的程序，获得198mg(9％)的化合物94，灰白色粉末，其中用N’，N’-二甲基N-(氰基苯基)脲代替N-(2-氰基苯基)脲正丙基酯1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1~_s，1H)，8.39(d，1H)，8.16(d，1H)，7.81(t，1H)，7.78(t，1H)，7.69(d，1H)，7.56(t，1H)，7.42(s，2H)，7.37-7.24(m，1H)，3.24(s，3H)，3.01(s，3H)；MS(ESI)m/z 306(M+1)。
5.1通过使用基于全细胞的分析法和提纯的酶分析法，在培养的巨噬细胞中，四环内酰胺衍生物对PARP活性的影响。
四环内酰胺衍生物抑制PARP和防止过氧亚硝酸盐诱导的细胞毒性的能力的体现可以通过使用在Virag等人，Br.J.Pharmacol.，1999，126(3)769-77；和Immunology 1998，94(3)345-55中描述的方法来揭示。不希望受理论的束缚，申请人相信抑制PARP的四环内酰胺衍生物可用于治疗或预防病症。
在典型的程序中，RAW小鼠巨噬细胞在DMEM培养基中用高浓度葡萄糖和补充10％胎牛血清来进行培养。细胞是在12-孔板中以80％铺满使用。细胞用各种浓度(100nM-1μM)的四环内酰胺衍生物预处理10min。过氧亚硝酸盐(Peroxynitrite)，诱导DNA单链断裂的原型氧化剂，用来诱导PARP活化。在典型的分析中，过氧亚硝酸盐在磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH11.0)中稀释，然后添加到在50μL的团块之中的细胞中。细胞然后被培养20分钟。过氧亚硝酸盐通过在pH7.0下培养30分钟而分解，并且用作对照物。在20分钟的培养时间之后，细胞进行旋转离心，培养基被吸出，并将细胞再悬浮在0.5mL分析缓冲剂中(56mM HEPES pH7:5，28mM KCl，28mM NaCl，2mM MgC12，0.01％w/v洋地黄皂苷和0.125μM NAD+和0.5μCi/ml3H-NAD+)。在分析缓冲剂中培养之后，(10min，37℃)，PARP活性可以如下测量添加200μL冰冷的50％w/v TCA，样品在4℃下培养4h。样品然后离心([email protected],000g)并将所得沉淀用冰冷的5％w/v TCA洗涤两次，然后在3 7℃下在250μL 2％w/v SDS/0.1N NaOH中溶解过夜。将管的内容物添加到加有闪烁液(Fisher Scientific)的6.5mL ScintiSafe中，使用液体闪烁计数器(Wallac，Gaithersburg，MD)测定放射性。
对于提纯PARP酶的抑制效力是对于四环内酰胺衍生物进行测定的，并且与3-氨基苯甲酰胺(原型测定基准点PARP抑制剂)的效力相比较。根据随商购PARP抑制试验试剂盒(Trevigen，Gaithersburg，MD)所提供的说明，在96孔ELISA板中进行分析分析。在典型的程序中，孔在4℃下用1mg/mL的组蛋白(50μl/孔)包衣过夜。板然后用PBS洗涤四次，然后通过添加50μL Strep-稀释剂(随Trevigen试剂盒所提供)来封闭。在培养(1小时，室温)之后，板用PBS洗涤四次。PARP抑制剂的合适溶液，其中包括四环内酰胺衍生物，与2x PARP混合物(1.95mM NAD+，在50mM TRIS pH8.0中的50μM生物素酰化的NAD+，25mM MgCl2)和高比活性PARP酶(两者随该试剂盒所提供)在50μL的体积中掺混。反应在室温下进行30min。在PBS中洗涤四次之后，引入的生物素通过过氧化物酶-结合的抗生物素蛋白链菌素(1∶500稀释)和TACS Sapphire底物(Sapphire substrate)检测。
示例性的四环内酰胺衍生物在整个细胞巨噬细胞试验中的抑制效果的实例在下面的表3和4中示出。
表3示例性四环内酰胺衍生物对于培养的鼠科动物巨噬细胞中的PARP活化作用的抑制效果。
表4示例性四环内酰胺衍生物对于在培养鼠科动物巨噬细胞中的
PARP活化作用的抑制效果。
本发明在范围上不受在实施例中公开的特定实施方案的限制，这些实施例是为了举例说明本发明的几个方面并且功能等效的任何实施方案都在本发明的范围内。实际上，除了这里所示和所描述的那些之外的本发明各种改进对于本领域中的那些技术人员是显而易见的，并且落入在所附权利要求的范围之内。
在这里引用的全部参考文献以全部内容引入本文作为参考。
权利要求
1.下式的化合物 或其药用盐，其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9独立地是-H，-卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2，或-A-B；R5是O，S或NH；A是-SO2-，-SO2NH-，-NHSO2-，-NHCO-，-NHCONH-，-O-，-CO-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CONH-，-CON(C1-C5烷基)-，-NH-，-(CH2)p-，-S-或-C(S)-；B是-C1-C10烷基，-C2-C10链烯基，-C2-C10炔基，-C3-C8单环环烷基，-C8-C14二环环烷基，-C5-C8单环环烯基，-C8-C14二环环烯基，-(含氮3-到7-员单环杂环)，-(含氮7-到10-员二环杂环)，-(3-到7-员单环杂环)，-(7-到10-员二环杂环)，-芳基，-NZ1Z2，-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C5烷基)，-C(O)O-芳基或-C(NH)NH2，它们当中除-NZ1Z2，C(O)OH或-C(NH)NH2之外的每一个是未被取代的或被-C(O)NH2，-O-(C1-C5烷基)，-卤素，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-C1-C10烷基，-芳基，-C(O)OH，或-C(O)O-(C1-C5烷基)中的一个或多个取代；Z1和Z2独立地是-H或-C1-C10烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-N(Z3)(Z4)中的一个或多个所取代，其中Z3和Z4独立地是-H和-C1-C5烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-NH2中的一个或多个所取代；或者N，Z3和Z4连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)，或者N，Z1和Z2连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)；R10是-H，-C1-C5烷基，-(CH2)n-CN，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-COO-芳基，-(CH2)n-COOH，-CONH-(CH2)n-COOH，-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-CONH-(CH2)n-芳基，-CONHNH-(C1-C5烷基)，-CONHNH-芳基，-(CH2)n-CONH2，-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-芳基，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(7-到10-员单环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2，-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)，-C(O)(CH2)n-芳基，-C(O)(CH2)n-COOH，-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-C(O)(CH2)n-COO-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)(CH2)n-COO-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)(CH2)n-苯基，-C(O)(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)O(CH2)n-苯基，-C(O)O(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)O(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)N((CH2)n-苯基)2，-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3-到7-员单环杂环)，-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q7-到10-员二环杂环)，-C(O)N((CH2)n-(3-到7-员单环杂环)2，-C(O)N((CH2)n-7-到10-员二环杂环)2，或-SO2NH2；R11是-H，或(-C1-C6烷基)，或R10，R11与它们所连接到的氮原子一起相连形成-(含氮3-到7-员单环杂环)，或-(含氮7-到10-员二环杂环)；各n独立地是0到10的整数；各p独立地是0到5的整数；和各q独立地是0到10的整数。
2.下式的化合物 或其药用盐，其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9独立地是-H，-卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2，或-A-B；R5是O，S或NH；A是-SO2-，-SO2NH-，-NHSO2-，-NHCO-，-NHCONH-，-O-，-CO-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CONH-，-CON(C1-C5烷基)-，-NH-，-(CH2)p-，-S-或-C(S)-；B是-C1-C10烷基，-C2-C10链烯基，-C2-C10炔基，-C3-C8单环环烷基，-C8-C14二环环烷基，-C5-C8单环环烯基，-C8-C14二环环烯基，-(含氮3-到7-员单环杂环)，-(含氮7-到10-员二环杂环)，-(3-到7-员单环杂环)，-(7-到10-员二环杂环)，-芳基，-NZ1Z2，-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C5烷基)，-C(O)O-芳基或-C(NH)NH2，它们当中除-NZ1Z2，C(O)OH或-C(NH)NH2之外的每一个是未被取代的或被-C(O)NH2，-O-(C1-C5烷基)，-卤素，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-C1-C10烷基，-芳基，-C(O)OH，或-C(O)O-(C1-C5烷基)中的一个或多个取代；Z1和Z2独立地是-H或-C1-C10烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-N(Z3)(Z4)中的一个或多个所取代，其中Z3和Z4独立地是-H和-C1-C5烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-NH2中的一个或多个所取代；或者N，Z3和Z4连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)，或者N，Z1和Z2连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)；R10是H，-C1-C5烷基，-(CH2)n-CN，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-COO-芳基，-(CH2)n-COOH，-CONH-(CH2)n-COOH，-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-CONH-(CH2)n-芳基，-CONHNH-(C1-C5烷基)，-CONHNH芳基，-(CH2)n-CONH2，-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-芳基，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2，-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)，-C(O)(CH2)n-芳基，-C(O)(CH2)n-COOH，-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)，-C(O)(CH2)n-COO-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)(CH2)n-COO-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)(CH2)n-苯基，-C(O)(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)O(CH2)n-苯基，-C(O)O(CH2)n-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)O(CH2)n-(7-到10-员二环杂环)，-C(O)N((CH2)n-苯基)2，-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3-到7-员单环杂环)，-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-7-到10-员二环杂环)，-C(O)N((CH2)n-3-到7-员单环杂环)2，-C(O)N((CH2)n-7-到10-员二环杂环)2，或-SO2NH2；各n独立地是0到10的整数；各p独立地是0到5的整数；和各q独立地是0到10的整数。
3.下式的化合物 或其药用盐，其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9各自独立地是-H，-O-(C1-C5烷基)，-C1-C10烷基，-C2-C10链烯基，-芳基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C5烷基)，-OC(O)(C1-C5烷基)，-NO2，-NHC(O)(CH2)n-NH2，-NHSO2NH(CH2)n-NH2，-C(O)NH(CH2)n-NH2，-SO2NH(CH2)n-NH2，-卤素，-OH，-NH2，或-A-B；R5是O，S或NH；A是-SO2-，-SO2NH-，-NHCO-，-NHCONH-，-O-，-CO-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CONH-，-CON(C1-C5烷基)-，-NH-，-(CH2)p-，-S-或-C(S)-；B是-C1-C10烷基，-C2-C10链烯基，-C2-C10炔基，-C3-C8单环环烷基，-C8-C14二环环烷基，-C5-C8单环环烯基，-C8-C14二环环烯基，-(含氮3-到7-员单环杂环)，-(含氮7-到10-员二环杂环)，-(3-到7-员单环杂环)，-(7-到10-员二环杂环)，-芳基，-NZ1Z2，-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2，-C(O)OH，-C(O)O-(C1-C5烷基)，-C(O)O-芳基或-C(NH)NH2，它们当中除-NZ1Z2，C(O)OH或-C(NH)NH2之外的每一个是未被取代的或被-C(O)NH2，-O-(C1-C5烷基)，-卤素，-OH，-NO2，-NH2，-CN，-C1-C10烷基，-芳基，-C(O)OH，或-C(O)O-(C1-C5烷基)中的一个或多个取代；Z1和Z2独立地是-H或-C1-C10烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-N(Z3)(Z4)中的一个或多个所取代，其中Z3和Z4独立地是-H和-C1-C5烷基，该烷基是未被取代的或被-卤素，-OH或-NH2中的一个或多个所取代；或者N，Z3和Z4连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)，或者N，Z1和Z2连在一起形成-(含氮-3-到7-员单环杂环)或-(含氮7-到10-员二环杂环)；R11是-H，-C1-C5烷基，-(CH2)n-芳基，-C(O)R12，-C(O)OR12，-C(O)O-(C1-C5烷基)，-CONH2，-C(O)NH-(CH2)n-C(O)OH，-(CH2)n-C(O)OH，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)p-(3-到7-员二环杂环)，-(CH2)p-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2，-C(O)-(CH2)n-C(O)O-(C1-C5烷基)，-CONH-(CH2)p-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)N(R12)2，-C(O)NHNHR12，-CONH(CH2)nN(R12)2，-CONHN(Z1)(Z2)，或-A-B；各R12独立地是-H，-(C1-C5烷基)，-(CH2)p-苯基，-(CH2)p-(3-到7-员单环杂环)，或-(CH2)p-7-到10-员二环杂环；各n独立地是1到10的整数；各p独立地是0到5的整数；和各q独立地是0到10的整数。
4.权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3和R4独立地是-H，-F，-OH，或-O-(C1-C5烷基)。
5.权利要求4的化合物或该化合物的药用盐，其中R1，R2，R3和R4各自是-H。
6.权利要求1的化合物或该化合物的药用盐，其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9各自是氢。
7.权利要求1的化合物或该化合物的药用盐，其中R5是氧。
8.权利要求7的化合物或该化合物的药用盐，其中R1，R2，R3和R4各自是氢。
9.权利要求7的化合物或该化合物的药用盐，其中R6，R7，R8或R9是-A-B，其中A是-NHC(O)-和B是-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2。
10.权利要求7的化合物或该化合物的药用盐，其中R6，R7，R8或R9是-A-B，其中A是-SO2NH-；B是-(C1-C10烷基)-N(Z1)(Z2)；和N，Z1和Z2连在一起形成含氮的3-至7-员单环杂环。
11.权利要求9的化合物或该化合物的药用盐，其中R8是-NHC(O)CH2N(CH3)2。
12.权利要求10的化合物或该化合物的药用盐，其中R8是-SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)。
13.权利要求7的化合物或该化合物的药用盐，其中R10是-H，-烷基，-(CH2)n-芳基，-COO-(C1-C5烷基)，-CONH2，-CONH-(CH2)n-COOH，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CC)NH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2，-C(O)-(C1-C5烷基)或-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)。
14.权利要求1的化合物或该化合物的药用盐，其中R10，R11和它们所连接到的氮原子一起相连形成-(含氮3-到7-员单环杂环)。
15.权利要求2的化合物或该化合物的药用盐，其中R1，R2，R3和R4独立地是-H，-F，-OH，或-O-(C1-C5烷基)。
16.权利要求14的化合物或该化合物的药用盐，其中R1，R2，R3和R4各自是-H。
17.权利要求2的化合物或该化合物的药用盐，其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9各自是氢。
18.权利要求2的化合物或该化合物的药用盐，其中R5是氧。
19.权利要求18的化合物或该化合物的药用盐，其中R1，R2，R3和R4各自是氢。
20.权利要求18的化合物或该化合物的药用盐，其中R6，R7，R8或R9是-A-B，其中A是-NHC(O)-和B是-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2。
21.权利要求18的化合物或该化合物的药用盐，其中R6，R7，R8或R9是-A-B，其中A是-SO2NH-；B是-(C1-C10烷基)-N(Z1)(Z2)；和N，Z1和Z2连在一起形成含氮的3-至7-员单环杂环。
22.权利要求20的化合物或该化合物的药用盐，其中R8是-NHC(O)CH2N(CH3)2。
23.权利要求21的化合物或该化合物的药用盐，其中R8是-SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)。
24.权利要求18的化合物或该化合物的药用盐，其中R10是-H，-C1-C5烷基，-(CH2)n-芳基，-COO-(C1-C5烷基)，-CONH2，-CONH-(CH2)n-COOH，-(CH2)n-COOH，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(7-到10-员二环杂环)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)，-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2，-C(O)-(C1-C5烷基)或-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)。
25.权利要求3的化合物或该化合物的药用盐，其中R1，R2，R3和R4独立地是-H，-F，-OH，或-O-(C1-C5烷基)。
26.权利要求25的化合物或该化合物的药用盐，其中R1，R2，R3和R4各自是-H。
27.权利要求3的化合物或该化合物的药用盐，其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9各自是氢。
28.权利要求3的化合物或该化合物的药用盐，其中R5是氧。
29.权利要求28的化合物或该化合物的药用盐，其中R1，R2，R3和R4各自是氢。
30.权利要求28的化合物或该化合物的药用盐，其中R7是-H和R8是-A-B，其中A是-NHC(O)-和B是-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2。
31.权利要求28的化合物或该化合物的药用盐，其中R8是-H和R7是-A-B，其中A是-NHC(O)-和B是-(C1-C5亚烷基)-NZ1Z2。
32.权利要求28的化合物或该化合物的药用盐，其中R7是-H和R8是-A-B，其中A是-SO2NH-；B是-(C1-C10烷基)-N(Z1)(Z2)；和N，Z1和Z2连在一起形成含氮的3-至7-员单环杂环。
33.权利要求28的化合物或该化合物的药用盐，其中R8是-H和R7是-A-B，其中A是-SO2NH-；B是-(C1-C10烷基)-N(Z1)(Z2)；和N，Z1和Z2连在一起形成含氮的3-至7-员单环杂环。
34.权利要求30的化合物或该化合物的药用盐，其中R7是-H和R8是-NHC(O)CH2N(CH3)2。
35.权利要求30的化合物或该化合物的药用盐，其中R8是-H和R7是-NHC(O)CH2N(CH3)2。
36.权利要求31的化合物或该化合物的药用盐，其中R7是-H和R8是-SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)。
37.权利要求31的化合物或该化合物的药用盐，其中R8是-H和R7是-SO2NH(CH2)3-(吗啉-4-基)。
38.权利要求28的化合物或该化合物的药用盐，其中R11是-C(O)R12，-C(O)OR12，-C(O)NH-(CH2)p-(3-到7-员单环杂环)，-C(O)N(R12)2，-C(O)NH(CH2)nN(R12)2，-C(O)NHNHR12，-C(O)NH-N(Z1)(Z2)，-(C1-C5烷基)，-(CH2)p-苯基，-(CH2)p-(3-到7-员单环杂环)，-(CH2)p-(7-到10-员二环杂环)，或-A-B。
39.权利要求34的化合物或该化合物的药用盐，其中R11是-COO-(C1-C5烷基)，或-C(O)O-(C1-C5烷基)-NZ1Z2。
40.一种组合物，它包括有效量的权利要求1的化合物或该化合物的药用盐以及生理上可接受的载体或介质。
41.一种组合物，它包括有效量的权利要求2的化合物或该化合物的药用盐以及生理上可接受的载体或介质。
42.一种组合物，它包括有效量的权利要求3的化合物或该化合物的药用盐以及生理上可接受的载体或介质。
43.一种组合物，它包括有效量的权利要求1的化合物或该化合物的药用盐，有效量的替莫唑胺，以及生理上可接受的载体或介质。
44.一种组合物，它包括有效量的权利要求2的化合物或该化合物的药用盐，有效量的替莫唑胺，以及生理上可接受的载体或介质。
45.一种组合物，它包括有效量的权利要求3的化合物或该化合物的药用盐，有效量的替莫唑胺，以及生理上可接受的载体或介质。
46.一种组合物，它包括有效量的权利要求1的化合物或该化合物的药用盐，有效量的丙卡巴肼，以及生理上可接受的载体或介质。
47.一种组合物，它包括有效量的权利要求2的化合物或该化合物的药用盐，有效量的丙卡巴肼，以及生理上可接受的载体或介质。
48.一种组合物，它包括有效量的权利要求3的化合物或该化合物的药用盐，有效量的丙卡巴肼，以及生理上可接受的载体或介质。
49.一种组合物，它包括有效量的权利要求1的化合物或该化合物的药用盐，有效量的达卡巴嗪，以及生理上可接受的载体或介质。
50.一种组合物，它包括有效量的权利要求2的化合物或该化合物的药用盐，有效量的达卡巴嗪，以及生理上可接受的载体或介质。
51.一种组合物，它包括有效量的权利要求3的化合物或该化合物的药用盐，有效量的达卡巴嗪，以及生理上可接受的载体或介质。
52.一种组合物，它包括有效量的权利要求1的化合物或该化合物的药用盐，有效量的伊立替康，以及生理上可接受的载体或介质。
53.一种组合物，它包括有效量的权利要求2的化合物或该化合物的药用盐，有效量的伊立替康，以及生理上可接受的载体或介质。
54.一种组合物，它包括有效量的权利要求3的化合物或该化合物的药用盐，有效量的伊立替康，以及生理上可接受的载体或介质。
55.一种组合物，它包括有效量的权利要求1的化合物或该化合物的药用盐，有效量的白细胞介素-2，以及生理上可接受的载体或介质。
56.一种组合物，它包括有效量的权利要求2的化合物或该化合物的药用盐，有效量的白细胞介素-2，以及生理上可接受的载体或介质。
57.一种组合物，它包括有效量的权利要求3的化合物或该化合物的药用盐，有效量的白细胞介素-2，以及生理上可接受的载体或介质。
58.治疗炎性疾病的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗炎性疾病的剂量的权利要求1的化合物或该化合物的药用盐。
59.治疗炎性疾病的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗炎性疾病的剂量的权利要求2的化合物或该化合物的药用盐。
60.治疗炎性疾病的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗炎性疾病的剂量的权利要求3的化合物或该化合物的药用盐。
61.权利要求58的方法，其中该炎性疾病是关节的炎性疾病，牙龈的慢性炎性疾病，炎性肠病，炎性肺疾病，中枢神经系统的炎性疾病，眼睛的炎性疾病，格兰氏阳性休克，革兰氏阴性休克，出血性休克，过敏性休克，外伤性休克或化学治疗休克。
62.权利要求59的方法，其中该炎性疾病是关节的炎性疾病，牙龈的慢性炎性疾病，炎性肠病，炎性肺疾病，中枢神经系统的炎性疾病，眼睛的炎性疾病，格兰氏阳性休克，革兰氏阴性休克，出血性休克，过敏性休克，外伤性休克或化学治疗休克。
63.权利要求60的方法，其中该炎性疾病是关节的炎性疾病，牙龈的慢性炎性疾病，炎性肠病，炎性肺疾病，中枢神经系统的炎性疾病，眼睛的炎性疾病，格兰氏阳性休克，革兰氏阴性休克，出血性休克，过敏性休克，外伤性休克或化学治疗休克。
64.治疗再灌注损伤的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗再灌注损伤的剂量的权利要求1的化合物或该化合物的药用盐。
65.治疗再灌注损伤的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗再灌注损伤的剂量的权利要求2的化合物或该化合物的药用盐。
66.治疗再灌注损伤的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗再灌注损伤的剂量的权利要求3的化合物或该化合物的药用盐。
67.权利要求64的方法，其中该再灌注损伤是中风或心肌梗塞。
68.权利要求65的方法，其中该再灌注损伤是中风或心肌梗塞。
69.权利要求66的方法，其中该再灌注损伤是中风或心肌梗塞。
70.治疗糖尿病或糖尿病性并发症的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗糖尿病或糖尿病性并发症的剂量的权利要求1的化合物或该化合物的药用盐。
71.治疗糖尿病或糖尿病性并发症的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗糖尿病或糖尿病性并发症的剂量的权利要求2的化合物或该化合物的药用水合物或盐。
72.治疗糖尿病或糖尿病性并发症的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗糖尿病或糖尿病性并发症的剂量的权利要求3的化合物或该化合物的药用盐。
73.权利要求70的方法，其中糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。
74.权利要求71的方法，其中糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。
75.权利要求72的方法，其中糖尿病是I型糖尿病或II型糖尿病。
76.治疗癌症的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗癌症的剂量的权利要求1的化合物或该化合物的药用盐。
77.治疗癌症的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗癌症的剂量的权利要求2的化合物或该化合物的药用盐。
78.治疗癌症的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗癌症的剂量的权利要求3的化合物或该化合物的药用盐。
79.权利要求76的方法，其中该癌症是结肠直肠癌症，肺癌，胰腺癌，食道癌，胃癌，皮肤癌，白血病，淋巴瘤，非-何杰金氏淋巴瘤，睾丸癌，膀胱癌，肾癌，肝癌，乳腺癌，前列腺癌，头和颈癌，脑癌，中枢神经系统癌症，子宫癌，宫颈癌，或卵巢癌。
80.权利要求77的方法，其中该癌症是结肠直肠癌症，肺癌，胰腺癌，食道癌，胃癌，皮肤癌，白血病，淋巴瘤，非-何杰金氏淋巴瘤，睾丸癌，膀胱癌，肾癌，肝癌，乳腺癌，前列腺癌，头和宫颈癌，脑癌，中枢神经系统癌症，子宫癌，宫颈癌，或卵巢癌。
81.权利要求78的方法，其中该癌症是结肠直肠癌症，肺癌，胰腺癌，食道癌，胃癌，皮肤癌，白血病，淋巴瘤，非-何杰金氏淋巴瘤，睾丸癌，膀胱癌，肾癌，肝癌，乳腺癌，前列腺癌，头和宫颈癌，脑癌，中枢神经系统癌症，子宫癌，宫颈癌，或卵巢癌。
82.权利要求76的方法，其中癌症是转移性脑癌，神经胶质瘤，或黑色素瘤。
83.权利要求77的方法，其中癌症是转移性脑癌，神经胶质瘤，或黑色素瘤。
84.权利要求78的方法，其中癌症是转移性脑癌，神经胶质瘤，或黑色素瘤。
85.权利要求82的方法，其中神经胶质瘤是毛细胞性星形细胞瘤，星形细胞瘤，间变的星形细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤。
86.权利要求83的方法，其中神经胶质瘤是毛细胞性星形细胞瘤，星形细胞瘤，间变的星形细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤。
87.权利要求84的方法，其中神经胶质瘤是毛细胞性星形细胞瘤，星形细胞瘤，间变的星形细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤。
88.权利要求76的方法，进一步包括施用有效量的替莫唑胺，丙卡巴肼，达卡巴嗪，伊立替康，白细胞介素-2，或其组合物。
89.权利要求77的方法，进一步包括施用有效量的替莫唑胺，丙卡巴肼，达卡巴嗪，伊立替康，白细胞介素-2，或其组合物。
90.权利要求78的方法，进一步包括施用有效量的替莫唑胺，丙卡巴肼，达卡巴嗪，伊立替康，白细胞介素-2，或其组合物。
91.治疗肾衰竭的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗肾衰竭的剂量的权利要求1的化合物或该化合物的药用盐。
92.治疗肾衰竭的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗肾衰竭的剂量的权利要求2的化合物或该化合物的药用盐。
93.治疗肾衰竭的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗肾衰竭的剂量的权利要求3的化合物或该化合物的药用盐。
94.权利要求91的方法，其中该肾衰竭是慢性肾衰竭或急性肾衰竭。
95.权利要求92的方法，其中该肾衰竭是慢性肾衰竭或急性肾衰竭。
96.权利要求93的方法，其中该肾衰竭是慢性肾衰竭或急性肾衰竭。
97.治疗血管病的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗血管病的剂量的权利要求1的化合物或该化合物的药用盐。
98.治疗血管病的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗血管病的剂量的权利要求2的化合物或该化合物的药用盐。
99.治疗血管病的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗血管病的剂量的权利要求3的化合物或该化合物的药用盐。
100.权利要求97的方法，其中血管病是心血管病。
101.权利要求98的方法，其中血管病是心血管病。
102.权利要求99的方法，其中血管病是心血管病。
103.权利要求100的方法，其中该心血管病是慢性心力衰竭或心脏心律不齐。
104.权利要求101的方法，其中该心血管病是慢性心力衰竭或心脏心律不齐。
105.权利要求102的方法，其中该心血管病是慢性心力衰竭或心脏心律不齐。
106.治疗缺血性病症的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗缺血性病症的剂量的权利要求1的化合物或该化合物的药用盐。
107.治疗缺血性病症的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗缺血性病症的剂量的权利要求2的化合物或该化合物的药用盐。
108.治疗缺血性病症的方法，包括对需要治疗的动物施用有效治疗缺血性病症的剂量的权利要求3的化合物或该化合物的药用盐。
109.权利要求106的方法，其中缺血性病症是心肌缺血，稳定的绞痛，不稳定的绞痛，中风，缺血性心脏病或脑缺血。
110.权利要求107的方法，其中缺血性病症是心肌缺血，稳定的绞痛，不稳定的绞痛，中风，缺血性心脏病或脑缺血。
111.权利要求108的方法，其中缺血性病症是心肌缺血，稳定的绞痛，不稳定的绞痛，中风，缺血性心脏病或脑缺血。
112.治疗由器官移植引起的复氧损伤的方法，包括对需要治疗的动物施用有效量的权利要求1的化合物或该化合物的药用盐。
113.治疗由器官移植引起的复氧损伤的方法，包括对需要治疗的动物施用有效量的权利要求2的化合物或该化合物的药用盐。
114.治疗由器官移植引起的复氧损伤的方法，包括对需要治疗的动物施用有效量的权利要求3的化合物或该化合物的药用盐。
115.治疗帕金森氏病的方法，包括对需要治疗的动物施用有效量的权利要求1的化合物或该化合物的药用盐。
116.治疗帕金森氏病的方法，包括对需要治疗的动物施用有效量的权利要求2的化合物或该化合物的药用盐。
117.治疗帕金森氏病的方法，包括对需要治疗的动物施用有效量的权利要求3的化合物或该化合物的药用盐。
全文摘要
本发明涉及四环内酰胺衍生物，包含有效量的四环内酰胺衍生物的组合物并涉及治疗或预防炎性疾病，再灌注损伤，缺血性病症，肾衰竭，糖尿病，糖尿病性并发症，血管病，器官移植引起的复氧损伤，帕金森氏疾病，或癌症的方法，该方法包括对需要治疗的动物施用有效量的四环内酰胺衍生物。
文档编号A61P35/00GK101014343SQ200580013191
公开日2007年8月8日 申请日期2005年2月25日 优先权日2004年2月26日
发明者普拉卡什·耶格塔普, 威廉·威廉斯, 乔鲍·绍博 申请人:伊诺泰克制药公司