二苯并色烯衍生物及其作为ERβ选择性配体的用途的制作方法
专利名称：二苯并色烯衍生物及其作为ERβ选择性配体的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的取代5H-二苯并[c，g]色烯(chromene)衍生物、其作为雌激素制剂的用途及其制备方法。
背景技术：
雌激素在哺乳动物组织中的多效性已有文献报道，现在发现雌激素可以影响许多器官系统[Mendelsohn和Karas，New England Journal ofMedicine 3401801-1811(1999)，Epperson等人，Psychosomatic Medicine61676-697(1999)，Crandall，Journal of Womes Health & Gender BasedMedicine 81155-1166(1999)，Monk和Brodaty，Dementia & GeriatricCognitive Disorders 111-10(2000)，Hurn和Macrae，Journal of CerebralBlood Flow & Metabolism 20631-652(2000)，Calvin，Maturitas 34195-210(2000)，Finking等人，Zeitschrift fur Kardiologie 89442-453(2000)，Brincat，Maturitas 35107-117(2000)，Al-Azzawi，Postgraduate MedicalJournal 77292-304(2001)]。雌激素对组织发挥作用的方式有数种。最具特色的作用机制可能是其与雌激素受体的相互作用，从而导致基因转录的改变。雌激素受体是配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族。该家族的其他成员包括孕酮、雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素受体。与配体结合后上，这些受体二聚化并激活基因转录，所述激活基因转录为直接结合于DNA上的特定序列(称作应答元件)上或通过与其他转录因子(例如AP1)相互作用，后者直接与DNA上的特定序列结合[Moggs和Orphanides，EMBO Reports 2775-781(2001)，Hall等人，Journal of BiologicalChemistry 27636869-36872(2001)，McDonnell，Principles of MolecularRegulation，第351-361页(2000)]。一类“共调节”蛋白也可以与配体-结合受体相互作用，进一步调节其转录活性[McKenna等人，EndocrineReviews 20321-344(1999)]。已表明，雌激素受体能以配体-依赖和非配体依赖的方式抑制NFκB-介导的转录[Quaedackers等人，Endocrinology1421156-1166(2001)，Bhat等人，Journal of Steroid Biochemistry &Molecular Biology 67233-240(1998)，Pelzer等人，Biochemical &Biophysical Research Communications 2861153-7(2001)]。
雌激素受体也可以通过磷酸化激活。这种磷酸化是通过如EGF的生长因子介导，在配体缺失的情况下引起基因转录的改变[Moggs andOrphanides，EMBO Reports 2775-781(2001)，Hall等人，Journal ofBiological Chemistry 27636869-36872(2001)]。
雌激素影响细胞的另一种不太特异的方式是通过所谓的膜受体。这种受体的存在是有争议的，但已报导雌激素能从细胞激发非常快速的非基因组应答。转导这些效应的分子本质还不清楚，但有证据表明其至少与雌激素受体的核形式相关[Levin，Journal of Applied Physiology 911860-1867(2001)，Levin，Trends in Endocrinology & Metabolism 10374-377(1999)]。
迄今已发现两种雌激素受体。第一种雌激素受体在大约15年前被克隆，现称作ERα[Green等人，Nature 320134-9(1986)]。第二种受体发现较晚，称作ERβ[Kuiper等，Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America 935925-5930(1996)]。针对ERβ的早期研究主要集中在确定其对各种配体的亲合力，发现其与ERα有所不同。已绘出Erβ的啮齿类动物中的组织分布图，与ERα不一致。如小鼠和大鼠子宫的组织ERα的表达占优势，而小鼠和大鼠的肺则ERβ的表达占优势[Couse等人，Endocrinology 1384613-4621(1997)，Kuiper等人，Endocrinology 138863-870(1997)]。即使在同一器官，ERα和Erβ的表达也会区室化。例如，在小鼠的卵巢，Erβ在颗粒细胞高表达，而ERα则局限与卵泡内膜细胞和间充质细胞[Sar和Welsch，Endocrinology140963-971(1999)，Fitzpatrick等人，Endocrinology 1402581-2591(1999)]。然而，有证据表明受体可以共表达，并有体外研究证据表明ERα和Erβ可形成异源二聚体[Cowley等人，Journal of Biological Chemistry27219858-19862(1997)]。
效力最强的内源雌激素是17β-雌二醇。已描述有大量的化合物可以模仿或阻断17β-雌二醇的活性。具有与17β-雌二醇大致相同的生物学效应的化合物被称作“雌激素受体激动剂”。当与17β雌二醇结合时，阻断其效应的化合物被称作“雌激素受体拮抗剂”。实际上，在雌激素受体激动剂和雌激素受体拮抗剂活性之间存在连续区(continuum)，一些化合物的确在一些组织中作为雌激素受体激动剂，但在另一些组织中作为雌激素受体拮抗剂。这些具有混合活性的这些化合物被称作选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，在治疗上非常有用(例如EVISTA)[McDonnell，Journalof the Society for Gynecologic Investigation 7S10-S15(2000)，Goldstein等人，Human Reproduction Update 6212-224(2000)]。为何相同化合物具有细胞特异效果的确切原因尚未阐明，但可能是由于受体构象和/或共调节蛋白周围环境的差异。
知晓雌激素受体与配体结合时采取不同的构象已有一段时间。但最近才揭示出这些变化的结果和细微差异。通过与各种配体共结晶，已分辨了ERα和ERβ的三维结构，明确在雌激素受体拮抗剂(空间阻碍了受体-共调节蛋白相互作用所需要的蛋白质序列)存在下螺旋12的重新定[Pike等人，Embo 184608-4618(1999)，Shiau等人，Cell 95927-937(1998)]。此外，已用噬菌体展示技术来识别不同配体存在下，与雌激素受体相互作用的肽[Paige等人，Proceedings of the National Acedemy of Sciences of theUnited States of America 963999-4004(1999)]。例如，识别出不同与结合到全雌激素受体激动剂17β-雌二醇上和二乙基己烯雌酚的ERα的肽。另一种肽不同与结合到ERα和ERβ上的氯芷酚。这些数据表明每种配体可使受体呈现独特的无法预测的构象，所述构象具有不同的生物活性。
如上所述，雌激素影响多种生物过程。此外，在涉及性别差异之处(例如发病率、对压力的反应等)，其解释可能涉及雄性和雌性之间雌激素水平的差异。
发明概述本发明涉及下式的化合物或其可药用盐 其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；R4是氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、-CN、-C2-C8链烯基、-CHO、芳基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基和吡啶基；条件是R1-R8中的至少一个不是H。
在另一个方面，本发明涉及包含至少一种上述化合物的药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及上述化合物在治疗或防止疾病中的用途。
发明详述本发明提供了式I的化合物。
其中
R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；R4是氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、-CN、-C2-C8链烯基、-CHO、芳基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基和吡啶基；条件是R1-R8中的至少一个不是H；在一些实施方案中，芳基是任选取代的苯基或萘基。在一些实施方案中，R5、R7和R8优选各自独立地为氢或卤素；R4为氢、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含有2-8个碳原子的链烯基、-CN、呋喃基、噻吩基或吡啶基。在一些优选实施方案中，R5、R7和R8各自独立地为氢或卤素；R4为氢、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含有2-7个碳原子的链烯基、-CN、呋喃基、噻吩基或吡啶基；且R1、R2、R3和R6各自独立地为氢、卤素或羟基。最优选地，在一些实施方案中，R5、R7和R8各自独立地为氢或卤素；R4为氢、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含有2-7个碳原子的链烯基、-CN、呋喃基、噻吩基或吡啶基；R1、R2、R3和R6各自独立地为氢、卤素或羟基；且R1、R2、R3和R6中的至少一个为羟基。
当本发明的化合物含有碱性部分时，可药用盐可由有机酸或无机酸，例如，乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸、以及类似的已知可接受的酸形成。当本发明的化合物含有酸性部分时，盐也可以由有机和无机碱，例如碱金属盐(例如，钠、锂或钾)、碱土金属盐、铵盐、含1-6个碳原子的烷基铵盐或每个烷基中含有1-6个碳原子的二烷基铵盐、以及每个烷基中含有1-6个碳原子的三烷基铵盐形成。
本文所用的术语“烷基”，无论单独使用还是作为另一基团(例如烷氧基、芳烷基、烷氧基羰基)的一部分使用，除非另行明确说明，指的是取代或未取代的脂族烃链，其包括但不限于含有1至12个碳原子、优选1至6个碳原子的直链和支链。例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基包括在术语“烷基”中。具体包括在“烷基”定义中的是那些被任选取代的脂族烃链。本文的定义中所用的碳数是指碳骨架和碳支链，但不包括取代基(例如烷氧基取代等)的碳原子。
本文所用的术语“链烯基”，无论单独使用还是作为另一基团的一部分使用，指的是取代或未取代的脂族烃链，其包括但不限于含有2至8个碳原子并含有至少一个双键的直链和支链。优选地，链烯基部分含有1或2个双键。此类链烯基部分可以以E或Z构型存在，且本发明的化合物包括这两种构型。具体包括在“链烯基”定义中的是被任选取代的那些脂族烃链。连接到链烯基上的杂原子(例如O、S或N-R1)不应该连接到与双键键合的碳原子上。
本文使用的作为基团或基团的一部分的“芳基”，是指任选取代的芳族5-至13-元单-或双-碳环，例如苯基或萘基。优选地，含芳基部分的基团是环中含有5至7个碳原子的单环。苯基是一种优选的芳基。在一些实施方案中，苯基部分任选被C1-C6烷基、C2-C7链烯基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、每个烷基含有1-6个碳原子的二烷基氨基、硫、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、含有2-7个碳原子的C2-C7烷氧基羰基、含有2-7个碳原子的烷基羰基、三氟烷氧基、苄基腈或苯甲酰基取代。
作为基团或基团的一部分的杂芳基是指具有一至五个杂原子(独立地为单、氧或硫)的芳族5-至13-元含单-或双碳环。优选地，含杂芳基部分的基团是环中具有5至7元的单环，其中，一至两个环元独立地选自氮、氧或硫。含芳基或杂芳基部分的基团任选如下所述被取代或未取代。杂芳基的例子包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、或喹唑啉基。
术语“卤素”包括溴、氯、氟和碘。
本文所述的任选取代的取代基，例如烷基、链烯基、芳基或杂芳基，可以被一个或多个(例如1-5或1-3)取代基取代。合适宜的任选取代基可独立地选自硝基、氰基、-N(R11)(R12)、卤素、羟基、羧基、烷基、炔基(例如含有2-7个碳原子)、环烷基(例如，含有5-8个碳原子)、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基烷氧基、烷氧基羧基、烷氧基烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基、芳烷基、烷芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、-S(O)2-N(R11)(R12)、-C(＝O)-N(R11)(R12)、(R11)(R12)N-烷基、(R11)(R12)N-烷氧基烷基、(R11)(R12)N-烷基芳氧基烷基、-S(O)s-芳基(其中s＝0-2)或-S(O)s-杂芳基(其中s＝0-2)；其中R11和R12各自独立地为氢、未取代的(C1-C6)烷基、未取代的(C3-C7)环烷基、芳基、芳基-(C1-C3)烷基、烷氧基-(C1-C3)烷基、芳硫基-(C1-C3)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-C3)烷基、杂芳氧基-(C1-C3)烷基或杂芳硫基-(C1-C3)烷基；或如果任选连接在一起可以以亚烷基的形式连接成环，例如3-8元环。在本发明的某些实施方案中，优选用于烷基、链烯基、炔基或环烷基的取代基包括硝基、氰基、-N(R11)(R12)、卤素、羟基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧基羧基。在本发明的某些实施方案中，优选用于芳基和杂芳基的取代基包括-N(R11)(R12)、烷基、卤素、全氟烷基、全氟烷氧基、芳烷基和烷芳基。取代的烷基和链烯基部分的例子包括1-溴乙烯基、1-氟乙烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2-三氟乙烯基、1，2-二溴乙烷、1，2-二氟乙烷、1-氟-2-溴乙烷、CF2CF3、CF2CF2CF3等。
术语“低碳烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基，在一些实施方案中优选是1至3个碳原子。
本文所用的“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是如上所述的烷基。本文所用的术语“低碳烷氧基”是指基团R-O-，其中R是含有1至6个碳原子的烷基。在一些实施方案中，优选含有1至3个碳原子的R。
对于提供本发明涵盖的化合物或物质，本发明使用的术语“提供”是指直接施用这种化合物或物质，或施用会在体内形成有效量的该化合物或物质的前体药物药、衍生物或类似物。
本发明的化合物可作为雌激素受体调节剂，其可用于至少部分由雌激素不足或过量介导的或可使用雌激素制剂治疗或抑制的体征、失调或病状的治疗或抑制。本发明的化合物尤其可用于治疗围绝经、绝经或绝经后患者，其体内产生的内源性雌激素水平大大减少。绝经通常定义为最后一次自然月经期，以卵巢功能的停止为特征，从而导致血流中循环雌激素的显著降低。此处所用的绝经还包括雌激素产生减少的状态，其可能是由外科手术、化学或导致卵巢功能成熟前减少或停止的疾病引起。
因此，本发明的化合物可用于治疗或抑制骨质疏松并抑制骨的脱矿质作用，这可由新骨组织的独立形成和旧组织再吸收的失调引起，从而造成骨的净损失。这种骨损耗在许多个体，特别是在绝经后女性，双侧卵巢切除的女性、接受或已经接受长期皮质类固醇疗法的个体、性腺发育不全的个体和患有库欣综合征的个体中产生。也可以在具有骨折、缺陷骨结构的个体中和接受骨相关手术和/或植入假体的个体中，使用这些化合物解决对骨(包括牙齿和口腔骨)替换的特别需求。除了上述问题，这些化合物可用于治疗或抑制骨性关节炎、低钙血症、高钙血症、佩吉特病、骨软化、骨质缺乏、多发性骨髓瘤和对骨组织具有不利作用的其他形式癌症。
本发明的化合物也可用于治疗或抑制良性或恶性异常组织生长，其包括前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位(endometriosis)、子宫内膜癌、多囊卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳腺疾病、子宫内膜异位(adenomysis)、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、CNS癌如神经胶质瘤或astioblastomia。
本发明的化合物是心肌保护性的，可用于降低胆固醇、甘油三酯、Lp(a)及LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病、动脉粥样硬化、外周血管病、再狭窄和血管痉挛；抑制由细胞事件引起的血管壁损伤导致的免疫介导血管损伤。当用雌激素治疗绝经后患者以抑制骨质疏松时及当在男性中进行雌激素疗法时，这些心血管保护性能非常重要。
本发明的化合物也是抗氧化剂，因此可用于治疗或抑制自由基引发的病症。可进行抗氧化剂治疗的具体状况是癌症、中枢神经系统失调、阿尔茨海默氏症、骨疾病、老化、炎症、外周血管病、风湿性关节炎、自体免疫性疾病、呼吸窘迫、肺气肿、防止再灌注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、结核、牛皮癣、全身性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合征、中枢神经系统损伤和中风。
本发明的化合物还可用于提供认知提高，并且治疗或抑制老年痴呆、阿尔茨海默氏症、认知能力降低、神经退行性疾病，提供神经保护或认知能力提高。
本发明的化合物还可用于治疗或抑制炎性肠道疾病、溃疡性直肠炎、克隆病和结肠炎；绝经相关症状，例如血管舒缩综合征，包括热潮红、阴道或阴门萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干涩、瘙痒、性交痛、排尿困难、尿频、尿失禁、尿道感染、血管舒缩综合征，包括热潮红、肌痛、关节痛、失眠、过敏等；男性型脱发；皮肤萎缩；痤疮；II型糖尿病；功能失调型子宫出血及不孕。
本发明的化合物可用于闭经是有利的病状，例如白血病、子宫内膜消融、慢性肾和肝病或凝血疾病或紊乱。
本发明的化合物可用作避孕制剂，特别是与孕酮联用时。
要理解的是，当施用于治疗或预防特定病状或紊乱时，有效剂量根据于所用的具体化合物、给药模式、症状及其严重程度、受治疗的症状以及与治疗个体的各种相关物理因素而不同。本发明的化合物口服的有效给药剂量可以以大约0.1毫克/天至大约1,000毫克/天。优选地给药为大约10毫克/天至大约600毫克/天，更优选大约50毫克/天至大约600毫克/天，可为单剂量或两个或多个分剂量。期望计划的日剂量随给药途径变动。
这些剂量可用将本发明的活性化合物导入接受者血流的任何方式给药，所述方式包括口服、经过植入体、胃肠道外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、鼻内、阴道和经皮。
包含本发明活性化合物的口服制剂可以包括任何常规使用的口服剂型，包括片剂、胶囊剂、含剂、药片、锭剂和口服液体、混悬剂或溶液剂。胶囊剂可以包含一种或多种活性化合物与惰性填料和/或稀释剂的混合物，所述惰性填料和/或稀释如可药用淀粉(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖类、人造甜味剂、粉状纤维素(例如结晶纤维素和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。使用的药片制剂可以通过常规的压制、湿法制粒或干法制粒法进行，并使用可药用稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、混悬剂或稳定剂，其包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、褐藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和糖粉。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性例子包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六烷十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨聚糖酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺。本发明的口服制剂可以使用标准缓释或定时释放制剂以改变活性化合物的吸收。口服制剂也可以包括在水或果汁(根据需要包含合适的增溶剂或乳化剂)中施用活性成分。
有些情况下，可将化合物以气溶胶形式直接施用到呼吸道中。
本发明的化合物也可以在胃肠道外或腹腔内施用。自由碱或可药用盐形式的这些活性化合物的溶液或混悬液可适当地与表面活性剂(例如羟丙基纤维素)混合在水中制备。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。在常规贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂来防止微生物生长。
适于注射的可药用形式包括无菌水溶液或分散体或用于无菌注射溶液或分散体的即时制备的无菌粉末。在所有情况下，该剂型必须是无菌的，并必须是易于注射程度的流动。在常规的制备和贮存条件下必须是稳定的，且能够抗微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
对于本公开，经皮给药被认为包括所有透过体表和体内通道内层(包括上皮和粘膜组织)的给药。这些给药可以在乳液、乳霜、泡沫、贴膏、混悬液、溶液和栓剂(直肠和阴道)中使用本化合物或其可药用盐进行。
经皮给药可以使用包含活性化合物及对该活性化合物惰性、对皮肤无毒，并使制剂能够通过皮肤进入血流来全身吸收的载体的经皮贴膏。载体可以采用任何形式，例如乳霜和软膏、糊状物、凝胶和咬合装置(occlusivedevices)。这些乳霜和软膏可以是水包油或油包水型粘性液体或半固体乳状液。包含分散在包含活性成分的石油或亲水石油中的吸收粉末的糊状物也是合适的。可以使用各种咬合装置将活性成分释放到血流中，例如覆盖半透膜的，有或无载体的包含活性成分的储藏库，或包含活性成分的基质。其他咬合装置是文献中已知的。
栓剂可由传统材料制得，包括可可油、添加或不添加蜡来改变栓剂的熔点、以及甘油。也可以使用水溶性栓剂基料，例如各种分子量的聚乙二醇。
本发明化合物制备中使用的试剂可以通过商业途径获得或可以通过文献中所述的标准方法制备。
在下列反应方案1-6描述了本发明的一些代表性例子的制备。
反应方案1
反应方案2 反应方案3 反应方案4
反应方案5 反应方案6 X＝苯基实施例23X＝2-甲基苯基 实施例24X＝3-甲基苯基 实施例25X＝4-甲基苯基 实施例26X＝4-甲氧基苯基实施例27X＝4-氯苯基实施例28X＝4-氟苯基实施例29X＝2-噻吩 实施例30X＝3-噻吩 实施例31X＝3-氟苯基实施例32X＝3-氯苯基实施例33X＝3-甲氧基苯基实施例34X＝2-氯苯基实施例35X＝3，4-二氟苯基 实施例36X＝4-吡啶基实施例37
X＝2-氟苯基实施例38X＝3，4-二甲基苯基 实施例39X＝4-氰基苯基 实施例40X＝3-氟-4-甲基苯基 实施例41X＝3，4-二甲氧基苯基 实施例42X＝3-三氟甲基苯基 实施例43X＝3，5-二氟苯基 实施例44X＝3，5-二氯苯基 实施例45X＝3-甲基-4-氟苯基 实施例46X＝3-呋喃基实施例47反应方案7 现在参照下列具体的非限制性实施例阐述本发明。
实施例12-溴-5-甲氧基苄醇通过使3-甲氧基苄醇(13.82克，0.1摩尔)和NBS(19.58克，0.11摩尔)在乙腈(250毫升)中室温反应3小时，以制备标题化合物。除去溶剂并将所得物质在二氯甲烷(250毫升)中制浆并过滤以去除不溶的琥珀酰亚胺副产物。通过色谱法(20％EtOAc-己烷)提纯粗材料以提供白色固体(17.69克，81％)，熔点57-58℃。
实施例22-[(2-溴-5-甲氧基苄基)氧]-7-甲氧基萘在7-甲氧基-2-萘酚(26.92克，0.15摩尔)、2-溴-5-甲氧基苄醇(33.58克，0.15摩尔)和三苯膦(39.3克，0.15摩尔)在无水THF(500毫升)的溶液中，经过0.5小时逐滴加入DEAD(26.10克，0.15摩尔)在THF(100毫升)中的溶液。将溶液在室温下搅拌过夜，在蒸发了一半体积后，沉淀出高纯度产物。过滤固体并用THF漂洗，然后干燥以产生32.96克(59％)白色固体熔点156-157℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.77(3H，s)，3.86(3H，s)，5.18(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝3.2Hz，J＝8.7Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.7Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.9Hz)，7.22(1H，d，J＝3.2Hz)，7.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，d，J＝8.7Hz)；MS m/z 373/375([M+H]+).
分析C19H17BrO3计算值C61.14；H4.59实测值C61.29；H4.21实施例33，9-二甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯将2-[(2-溴-5-甲氧基苄基)氧]-7-甲氧基萘(9.35克，25毫摩尔)、二氯双(三苯膦)钯(1.75克，2.5毫摩尔)和乙酸钠(6.15克，75毫摩尔)在无水二甲基乙酰胺(500毫升)中的混合物在氮气中130℃搅拌2天。冷却后，滤除催化剂并真空去除二甲基乙酰胺。将残余物在甲醇(200毫升)中制浆并过滤分离所需产物，产生2.9克(40％)褐色固体熔点190-191℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，5.14(2H，s)，6.92(1H，d，J＝2.6Hz)，7.00-7.03(2H，m)，7.18(1H，d，J＝2.4Hz)，7.29(1H，s)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz)，7.92(1H，d，J＝8.7Hz)，8.26(1H，s)；MS m/z 293([M+H]+).
分析C19H16O3
计算值C78.06；H5.52实测值C77.95；H5.34上述结晶还产生不需要的regioisomer，其获自甲醇滤液。不需要的regioisomer不是以纯净形式获得，并且如下对实施例4所述进行脱甲基化。
实施例45H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在190℃，在盐酸吡啶鎓盐(30克，0.26摩尔)中加入3，9-二甲氧基-H-二苯并[c，g]色烯(7.0克，23.9毫摩尔)。将溶液在190℃搅拌3.5小时，并将混合物冷却至接近室温。将混合物倒入水(300毫升)中并搅拌得到固体沉淀。过滤固体，用水充分洗涤并干燥。通过色谱法提纯(50％乙酸乙酯-己烷)，产生5.0克(79％)白色固体熔点231-233℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.05(2H，s)，6.68(1H，d，J＝2.3Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.7Hz)，6.93(1H，d，J＝2.3Hz)，6.96(1H，d，J＝2.1Hz)，7.13(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，d，J＝8.5Hz)，9.70(2H，s)；MS m/z 265([M+H]+).
分析C17H12O3计算值C77.26；H4.58实测值C77.00；H4.31实施例55H-二苯并[c，f]色烯-3，11-二醇4使其他regioisomer与desbromo-偶联产物的混合物处于与实施例2相同的脱甲基条件下。通过色谱法提纯(50％乙酸乙酯-己烷)粗产物，得到褐色固体0.45克(1％)熔点199-201℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.93(2H，s)，6.83(1H，d，J＝2.5Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.4Hz)，6.95-6.99(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.7Hz)，7.73-7.81(3H，m)，9.75(2H，s)；MS m/z 265([M+H]+).
254纳米处HPLC表明纯度为98.9％。
分析C17H12O3·0.2H2O计算值C76.22；H4.67
实测值C76.43；H4.49实施例68-氯-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇将H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(0.20克，0.76毫摩尔)和N-氯琥珀酰亚胺(0.12克，0.91毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液在室温下搅拌48小时。将反应溶液浓缩到Florosil上并通过二氧化硅色谱法(30％乙酸乙酯-己烷)提纯，产生0.14克(62％)褐色固体。将这种材料进一步通过反相制备HPLC提纯以产生灰白色固体状标题化合物熔点212-214℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.12(2H，s)，6.70(1H，d，J＝2.37Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.43Hz，J＝8.46Hz)，7.13(1H，d，J＝9.06Hz)，7.39(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.91Hz)，7.82(1H，d，J＝8.53Hz)，8.24(1H，s)，9.81(1H，s)，10.39(1H，s)；MS(ESI)m/z 297/299([M-H]-).
分析C17H11ClO3计算值C68.35；H3.71实测值C68.17；H3.65实施例73-(乙酰氧基)-5H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯在吡啶(35毫升)和乙酸酐(35毫升)的混合物中加入(H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇)(5.0克，18.9毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌。大约1小时后形成沉淀并再继续搅拌5小时。过滤混合物并将产物用乙酸乙酯洗涤。通过色谱法提纯(25％乙酸乙酯-己烷)粗产物以得到白色固体(5.0克，76％)熔点194-195℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(3H，s)，2.33(3H，s)，5.20(2H，s)，7.16(1H，d，J＝1.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.3Hz)，7.44(1H，s)，7.54(1H，d，J＝2.4Hz)，7.95(1H，d，J＝9.3Hz)，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，8.50(1H，s)；MS m/z 349([M+H]+).
分析C21H16O5计算值C72.41；H4.63
实测值C72.06；H4.48实施例83-(乙酰氧基)-7-溴-5H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯在N-溴琥珀酰亚胺(3.1克，17.2毫摩尔)在无水乙腈(400毫升)的混合物中加入3-(乙酰氧基)-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(5.0克，14.4毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤固体，用乙腈洗涤并干燥以产生5.9克(96％)浅褐色固体。将该固体的样品通过色谱法(二氯甲烷)提纯以产生白色固体熔点224-226℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，5.35(2H，s)，7.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.28(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.3Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz)，7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝8.8Hz)，8.12(1H，d，J＝8.8Hz)，8.59(1H，s)；MS m/z 427/429([M+H]+).
分析C21H15BrO5计算值C59.04；H3.54实测值C58.87；H3.34实施例91-氯-7-甲氧基-2-萘酚在冰浴温度下，在7-甲氧基-2-萘酚在乙腈(100毫升)的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(1.61克，12.07毫摩尔)。使反应混合物在冰浴温度下搅拌2小时，并再加入0.1当量的N-氯琥珀酰亚胺。使反应经过1小时升温至室温并倒入水(180毫升)中，用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。将有机层用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下除去溶剂。加入醚并过滤不溶杂质。将母液浓缩并色谱分离(1∶4，乙酸乙酯-己烷)以产生浅黄色固体熔点76-78℃。HPLC表明产物纯度为98.0％(230纳米)。
分析C11H9ClO2计算值C，63.32 H，4.35实测值C，63.12 H，4.25
实施例102-[(2-溴-5-甲氧基-苄基)氧]-1-氯-7-甲氧基萘在实施例7(3.05克，14.6毫摩尔)、2-溴-5-甲氧基苄醇(3.49克，16.08毫摩尔)和三苯膦(4.22克，16.08毫摩尔)在无水THF(50毫升)的溶液中，在室温下经过15分钟缓慢加入DEAD(2.8克，16.08毫摩尔)。搅拌40分钟后，蒸发THF，并将粗产物用甲醇研制以产生5.31克白色固体产物(89％)熔点126-127℃。
分析C19H16BrClO3计算值C，55.98 H，3.96实测值C，55.86 H，4.01实施例117-氯-3，9-二甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯将实施例8(3.12克，7.66毫摩尔)、乙酸钠(1.88克，23.0毫摩尔)和二氯双(三苯膦)钯(1.61克，2.3毫摩尔)在二甲基乙酰胺(220毫升)中的混合物130℃加热3小时。在高真空下除去溶剂并使用二氯甲烷通过florisil上过滤催化剂。将固体用二氯甲烷-甲醇(1∶2)洗涤以产生2.59克产物。将母液浓缩并色谱分离(10％乙酸乙酯-己烷)并用甲醇以产生另外160毫克白色固体产物。总产量2.75克(74.5％)熔点166-168℃。
分析C19H15ClO3计算值C，69.84 H，4.63实测值C，69.59 H，4.32实施例127-氯-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇将实施例9(2.25克，6.92毫摩尔)和盐酸吡啶鎓盐(21.9克，162毫摩尔)的混合物加热至184℃达2小时。使反应混合物冷却，倒入水(300毫升)中并用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂并将产物色谱分离(40％乙酸乙酯-己烷)以产生白色固体，将其用二氯甲烷(25毫升)研制以产生1.2克(58％)；熔点230-231℃；分析C16H11ClO3计算值C，68.35 H，3.71实测值C，68.02 H，3.57实施例137-溴-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-3-(乙酰氧基)-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(427毫克，1毫摩尔)在甲醇(25毫升)的混合物中，加入在甲醇中的25％甲醇钠(6毫升)。将反应物在室温下搅拌0.5小时，然后用乙酸乙酯(300毫升)和1N HCl(150毫升)稀释。将乙酸乙酯部分用水(2×100毫升)和盐水(150毫升)洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。在真空下除去溶剂，并将所得固体通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以提供黄色固体(286毫克，83％)熔点(分解)于260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.19(2H，s)，6.70(1H，d，J＝2.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝2.3Hz)，7.79(1H，d，J＝6.3Hz)，7.81(1H，d，J＝6.0Hz)，8.22(1H，s)，9.97(2H，br s)；MS m/z 343/345([M+H]+).
分析C17H11BrO3计算值C59.50；H3.23实测值C59.22；H3.29实施例143，9-二氢-5H-二苯并[c，g]色烯-7-腈在3-(乙酰氧基)-7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(855毫克，2毫摩尔)和无水二甲基甲酰胺(20毫升)的混合物中，加入氰化铜(1.0克，10毫摩尔)。将混合物加热至150℃并保持过夜。将混合物冷却并悬浮在乙酸乙酯和水之间。分离各层，并将乙酸乙酯部分用水(3×50毫升)和盐水(50毫升)洗涤。将乙酸乙酯经无水硫酸镁干燥，除去溶剂，并将所得固体溶于甲醇(10毫升)中并加入25％甲醇钠(3毫升)。在搅拌0.5小时后，加入乙酸乙酯(50毫升)和1N HCl(20毫升)，分离各层并将有机部分用水(3×30毫升)和盐水(30毫升)洗涤。经无水硫酸镁干燥后，除去溶剂以提供暗黄色固体，将其通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以提供浅黄色固体(208毫克，36％)熔点＞280℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.32(2H，s)，6.71(1H，d，J＝2.4Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.3Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.9Hz)，7.18(1H，d，J＝2.4Hz)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，8.50(1H，s)，9.90(1H，br s)，10.32(1H，br s)；MS m/z 288([M-H]-).
254纳米处HPLC表明纯度为98.5％。
分析C18H11NO3·0.5H2O计算值C72.48；H4.05；N4.70实测值C72.31；H3.96；N4.55实施例157-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在3-(乙酰氧基)-7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(427毫克，1毫摩尔)、CuBr(143毫克，1毫摩尔)和无水DMF(6毫升)的混合物中，加入NaOMe/甲醇(3毫升)。将混合物加热至120℃达1小时。将反应混合物冷却并加入乙酸乙酯(100毫升)和1N HCl(50毫升)。分离各层，并将有机部分用水(3×50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯粗产物以产生黄色固体(260毫克，88％)熔点(分解)240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(3H，s)，5.09(2H，s)，6.70(1H，d，J＝2.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.3Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.72(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，s)，9.75(2H，s)；MS m/z 295([M+H]+).
分析C18H14O4
计算值C73.46；H4.79实测值C73.19；H4.62实施例167-乙烯基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在3-(乙酰氧基)-7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(300毫克，0.7毫摩尔)、无水甲苯(2毫升)和三丁基乙烯基锡(254毫克，0.8毫摩尔)的混合物中，加入四(三苯膦)钯(160毫克，0.14毫摩尔)。将混合物加热至回流并保持4.5小时。将反应混合物冷却并用水和乙酸乙酯稀释，并将有机部分用水和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥并除去溶剂后，将粗产物用甲醇(10毫升)和25％甲醇钠(2毫升)处理。将混合物搅拌0.5小时，然后加入乙酸乙酯(50毫升)和1N HCl(20毫升)。分离有机部分并用水(2×20毫升)和盐水(25毫升)洗涤并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，产生固体，将其通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生褐色固体(45毫克，15％)熔点(分解)195-197℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.07(2H，s)，5.66-5.76(2H，m)，6.69(1H，d，J＝2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.4Hz)，6.91-7.04(2H，m)，7.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.9Hz)，7.78(1H，d，J＝8.6Hz)，8.10(1H，s)，9.72(2H，s)；MS m/z 291([M+H]+).
分析C19H14NO3·0.2H2O计算值C77.64；H4.94实测值C77.63；H4.81实施例173-(乙酰氧基)-7-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯在吡啶(8毫升)和乙酸酐(8毫升)的混合物中，加入7-甲氧基-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(1.37克，4.7毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌2小时。过滤不溶固体，并用10％乙酸乙酯-己烷漂洗以提供褐色固体(1.6克，90％)。将一部分该固体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以获得白色固体熔点165-167℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(3H，s)，2.33(3H，s)，3.95(3H，s)，5.24(2H，s)，7.18(1H，d，J＝2.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.96(lH，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.28(1H，s)；MS m/z 379([M+H]+).
280纳米处HPLC表明纯度为99.8％。
分析C22H18O6·0.3H2O计算值C68.85；H4.88实测值C68.93；H4.72实施例183-(乙酰氧基)-12-溴-7-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯在3-(乙酰氧基)-12-溴-7-甲氧基-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(570毫克，1.5毫摩尔)在无水乙腈(100毫升)中的混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(350毫克，1.95毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂并将粗制残余物通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以获得浅黄色固体(500毫克，73％)熔点176-177℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.33(3H，s)，2.35(3H，s)，3.96(3H，s)，5.12(2H，s)，7.30(1H，d，J＝2.9Hz)，7.31(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.3Hz)，7.80(1H，d，J＝2.4Hz)，8.35(1H，d，J＝9.3Hz)，8.54(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝7.6Hz).
分析C22H17BrO6计算值C57.79；H3.75实测值C57.54；H3.63实施例1912-溴-7-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在3-(乙酰氧基)-12-溴-7-甲氧基-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(260毫克，0.57毫摩尔)在甲醇(25毫升)中的混合物中，加入在甲醇中的25％甲醇钠(3毫升)并将混合物搅拌0.5小时。将混合物悬浮在乙酸乙酯(50毫升)和1N HCl(20毫升)之间，并将有机部分用水(3×50毫升)和盐水(50毫升)洗涤。将乙酸乙酯经无水硫酸镁干燥，除去溶剂以产生褐色固体，将其通过硅胶色谱法(50％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生95毫克(45％)褐色固体熔点(分解)高于250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，4.97(2H，s)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.7Hz，J＝8.5Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.3Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝9.3Hz)，8.29(1H，d，J＝8.3Hz)，9.93(1H，s)，10.06(1H，s)；MS m/z 373/375([M+H]+).
分析C18H13BrO4计算值C57.93；H3.51实测值C57.64；H3.34实施例2012-氯-7-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在3-(乙酰氧基)-7-甲氧基-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(290毫克，0.77毫摩尔)在无水THF(10毫升)中的混合物中，加入N-氯琥珀酰亚胺(133毫克，1.0毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂并加入甲醇(10毫升)和25％甲醇钠-甲醇(3毫升)。在室温下搅拌0.5小时后，加入乙酸乙酯(25毫升)和1N HCl(10毫升)，振荡混合物，分离各层，并将乙酸乙酯用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤。将混合物经无水硫酸镁干燥，除去溶剂，并将粗制褐色固体通过硅胶色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生166毫克(66％)白色固体熔点(分解)240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，4.99(2H，s)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.29(lH，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝9.3Hz)，8.27(1H，d，J＝8.3Hz)，10.00(2H，br s)；MSm/z 329/331([M+H]+)，280纳米处HPLC得到99.6％的纯度。
分析C18H13ClO4·0.2H2O计算值C65.05；H4.06实测值C65.21；H4.12实施例217-甲基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、无水二甲基甲酰胺(10毫升)和二氯双(三邻甲苯基膦)钯(79毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入四甲基锡(268毫克，1.5毫摩尔)。将反应混合物加热至80℃并保持3小时。TLC和MS分析表明是原材料与产物的1∶1混合物。将混合物冷却至室温并追加四甲基锡(268毫克，1.5毫摩尔)和催化剂(79毫克，0.1毫摩尔)。将混合物在80℃加热过夜。将反应混合物冷却并加入乙酸乙酯(50毫升)和水(25毫升)。在分离各层之后，将有机部分用水(3×20毫升)，然后用盐水(20毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将粗产物通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生浅黄色固体(117毫克，42％)熔点224-226℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(3H，s)，5.06(2H，s)，6.69(1H，d，J＝2.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.7Hz)，7.08(1H，d，J＝2.3Hz)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.6Hz)，8.01(1H，s)，9.67(2H，s)；MS m/z 279([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.5％纯度。
分析C18H14O3(0.2H2O)计算值C76.69；H5.15实测值C76.61；H4.99实施例227-[2-(羟甲基)苯基]-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在3-(乙酰氧基)-7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(2.03克，4.8毫摩尔)、(2-羟甲基苯基)硼酸二水合物(1.54克，13.3毫摩尔)、碳酸钾(2.07克，15毫摩尔)、二甲氧基乙烷(100毫升)和水(10毫升)的混合物中，加入四(三苯膦)钯(600毫克，0.4毫摩尔)。将混合物加热至回流1小时。将反应混合物冷却并悬浮在乙酸乙酯(200毫升)和水(75毫升)之间。将乙酸乙酯用水(2×75毫升)，然后用盐水(75毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得黄色液体溶于甲醇(100毫升)并加入25％甲醇钠(10毫升)。将混合物在室温下搅拌0.5小时，然后用乙酸乙酯(200毫升)和1N HCl(75毫升)稀释。将乙酸乙酯用水(3×75毫升)，然后用盐水(75毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，提供褐色固体，将其通过色谱法(35％乙酸乙酯-己烷)提纯以提供白色固体(500毫克，15％)熔点171-173℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.08(1H，dd，J＝3.7Hz，J＝14.3Hz)，4.26(1H，dd，J＝3.6Hz，J＝14.3Hz)，4.92(2H，s)，4.94-4.99(1H，m)，6.36(1H，d，J＝2.0Hz)，6.63(1H，d，J＝2.1Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.5Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.7Hz)，7.11(1H，d，J＝7.4Hz)，7.36-7.39(1H，m)，7.45-7.49(1H，m)，7.67(1H，d，J＝7.7Hz)，7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，8.20(1H，s)，9.53(1H，br s)，9.70(1H，br s)；MS m/z 369([M-H]-).
280纳米处HPLC得到94.9％的纯度。
分析C24H18O4·0.3H2O计算值C76.71；H4.99实测值C76.56；H4.95实施例237-苯基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基乙酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入苯基硼酸(366毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达3小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生褐色固体(170毫克，50％)熔点225-227℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.95(2H，s)，6.63(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.4Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.7Hz)，7.33(2H，d，J＝7.0Hz)，7.40-7.43(1H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.9Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，8.19(1H，s)，9.61(1H，br s)，9.69(1H，br s)；MS m/z 341([M+H]+).
280纳米处HPLC得到98.2％的纯度。
分析C23H16O3·0.5H2O计算值C79.07；H4.90实测值C78.68；H4.64实施例247-(2-甲苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入2-甲苯基硼酸(400毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达2.5小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色固体通过色谱法(5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生黄色固体(150毫克，42％)熔点193-196℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.97(3H，s)，4.92(2H，s)，6.36(1H，d，J＝2.3Hz)，6.62(1H，d，J＝2.4Hz)，6.83-6.92(2H，m)，7.09-7.13(1H，m)，7.27-7.39(3H，m)，7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，8.20(1H，s)，9.52(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 355([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.8％的纯度。
分析C24H18O3·0.5H2O
计算值C79.32；H5.27实测值C79.04；H5.15实施例257-(3-甲苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-甲苯基硼酸(400毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达2小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色油通过色谱法(5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(264毫克，75％)熔点219-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.39(3H，s)，4.94(2H，s)，6.61-6.64(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.09-7.12(2H，m)，7.22(1H，d，J＝9.1Hz)，7.39-7.43(1H，m)，7.77(1H，d，J＝8.9Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.18(1H，s)，9.54(1H，br s)，9.72(1H，s)；MS m/z 355([M+H]+).
254纳米处HPLC得到99.3％的纯度。
分析C24H18O3·0.1H2O计算值C80.93；H5.15实测值C80.81；H5.08实施例267-(4-甲苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入4-甲苯基硼酸(400毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色油通过色谱法(5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(265毫克，75％)熔点238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(3H，s)，4.93(2H，s)，6.64(2H，dd，J＝2.3Hz，J＝7.0Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.9Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.17(1H，s)，9.54(1H，br s)，9.71(1H，br s)；MS m/z 355([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.9％的纯度。
分析C24H18O3·0.3H2O计算值C80.16；H5.21实测值C79.99；H5.12实施例277-(4-甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入4-甲氧基苯基硼酸(500毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得棕色固体通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生白色固体(215毫克，58％)熔点200-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，4.95(2H，s)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.68(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.6Hz，J＝8.4Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，8.17(1H，s)，9.50(1H，s)，9.69(1H，s)；MS m/z 371([M+H]+).
254纳米处HPLC得到98.3％的纯度。
分析C24H18O4·0.2H2O计算值C77.07；H4.96实测值C76.81；H5.00实施例287-(4-氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入4-氯苯基硼酸(468毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1.5小时，然后冷却，用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色油通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生白色固体(215毫克，58％)熔点239-242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.96(2H，s)，6.60(1H，d，J＝2.3Hz)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，8.21(1H，s)，9.56(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 375/377([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.6％的纯度。
分析C23H15ClO3·0.2H2O计算值C73.00；H4.10实测值C72.89；H4.01实施例297-(4-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入4-氟苯基硼酸(420毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达2小时，然后冷却，用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得褐色固体通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生白色固体(215毫克，62％)熔点229-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.96(2H，s)，6.62(2H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.33-7.43(4H，m)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，s)，9.56(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 359([M+H]+).
280纳米处HPLC得到98.1％的纯度。
分析C23H15FO3·0.3H2O计算值C75.94；H4.32实测值C76.02；H4.29实施例307-噻吩-2-基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、DMF(5毫升)、水(1毫升)、2N碳酸钠(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入2-噻吩硼酸(260毫克，2毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃并保持过夜。将混合物冷却并加入乙酸乙酯(50毫升)和5％氯化铵(25毫升)。将乙酸乙酯用水(2×20毫升)和盐水(20毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，将粗制固体通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生浅黄色固体(84毫克，24％)熔点233-236℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.01(2H，s)，6.65(1H，d，J＝2.5Hz)，6.83-6.88(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝1.0Hz，J＝3.4Hz)，7.24(1H，dd，J＝3.5Hz，J＝5.1Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.0Hz，J＝5.1Hz)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝8.7Hz)，8.24(1H，s)，9.67(1H，s)，9.75(1H，s)；MS m/z 347([M+H]+).
300纳米处HPLC得到96.8％的纯度。
分析C21H14O3S·0.2H2O计算值C72.06；H4.15实测值C71.82；H4.01实施例317-噻吩-3-基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-噻吩硼酸(300毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生黄色固体(188毫克，54％)熔点159-161℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.98(2H，s)，6.65(1H，d，J＝2.5Hz)，6.83-6.86(2H，m)，6.92(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.7Hz)，7.18(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝4.9Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝4.9Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.9Hz，J＝4.9Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.17(1H，s)，9.57(1H，s)，9.70(1H，s)；MS m/z 345([M-H]-).
280纳米处HPLC得到99.8％的纯度。
分析C21H14O3S·0.5H2O计算值C70.97；H4.25实测值C71.06；H3.98实施例327-(3-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-氟苯基硼酸(420毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生白色固体(196毫克，55％)熔点225-227℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.98(2H，s)，6.62-6.64(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.16-7.29(3H，m)，7.52-7.59(1H，m)，7.77-7.85(2H，m)，8.22(1H，s)，9.59(1H，s)，9.72(1H，s)；MSm/z 359([M+H]+).
210纳米处HPLC得到99.2％的纯度。
分析C23H15FO3·0.2H2O计算值C76.32；H4.29实测值C79.21；H4.22实施例337-(3-氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-氯苯基硼酸(468毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(138.6毫克，37％)熔点243-246℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.98(2H，s)，6.59(1H，d，J＝2.3Hz)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.29-7.32(1H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.45-7.58(2H，m)，7.77-7.85(2H，m)，8.22(1H，s)，9.61(1H，s)，9.73(1H，s)；MS m/z 375/377，1Cl，([M+H]+).
280纳米处HPLC得到97.5％的纯度。
分析C23H15ClO3计算值C73.70；H4.03实测值C73.84；H4.15实施例347-(3-甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-甲氧基苯基硼酸(456毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色固体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(248.3毫克，67％)熔点220-223℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.79(3H，s)，4.96(2H，s)，6.64(2H，dd，J＝2.3Hz，J＝7.0Hz)，6.82-6.92(4H，m)，6.98(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝6.7Hz)，7.40-7.45(1H，m)，7.75-7.84(2H，m)，8.19(1H，s)，9.54(1H，s)，9.70(1H，s)；MS m/z 371([M+H]+).
280纳米处HPLC得到98.5％的纯度。
分析C24H18O4·0.3H2O计算值C76.71；H4.99实测值C76.88；H4.80实施例357-(2-氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入2-氯苯基硼酸(468毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(85.1毫克，22％)熔点220-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.98(2H，s)，6.37(1H，d，J＝2.3Hz)，6.63(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.33-7.38(1H，m)，7.43-7.53(2H，m)，7.61-7.67(1H，m)，7.78-7.85(2H，m)，8.24(1H，s)，9.58(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 375/377，1Cl，([M+H]+).
280纳米处HPLC得到97.6％的纯度。
分析C23H15ClO3·0.3H2O计算值C72.65；H4.14实测值C72.63；H3.83实施例367-(3，4-二氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3，4-二氟苯基硼酸(474毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达2小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得褐色固体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(162.1毫克，43％)熔点235-237℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.99(2H，s)，6.63(2H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.16-7.21(1H，m)，7.42-7.49(1H，m)，7.53-7.62(1H，m)，7.77-7.84(2H，m)，8.23(1H，s)，9.60(1H，s)，9.73(1H，s)；MS m/z377([M+H]+).
280纳米处HPLC得到97.6％的纯度。
分析C23H14F2O3·0.1H2O计算值C73.05；H3.78
实测值C72.98；H3.63实施例377-(4-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入4-吡啶基硼酸(370毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达2小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。过滤不溶褐色固体并干燥，然后溶于二氯甲烷甲醇中并经助滤剂过滤以去除催化剂。除去溶剂以产生褐色固体(60毫克，18％)熔点＞250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.99(2H，s)，6.60(1H，d，J＝2.2Hz)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.40(2H，dd，J＝1.5Hz，J＝4.4Hz)，7.79-7.85(2H，m)，8.26(1H，s)，8.71(2H，dd，J＝1.5Hz，J＝4.4Hz)，9.65(1H，s)，9.76(1H.s)；MS m/z 342([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.7％的纯度。
分析C22H15NO3·HCl计算值C69.94；H4.27；N3.71实测值C70.27；H4.08；N3.58实施例387-(2-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入2-氟苯基硼酸(420毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达2小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(120毫克，30％)熔点240-242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.97(2H，d，J＝2.7Hz)，6.55(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.33-7.43(3H，m)，7.45-7.54(1H，m)，7.78-7.85(2H，m)，8.25(1H，s)，9.62(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 359([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.2％的纯度。
分析C23H15FO3·0.5H2O计算值C75.20；H4.39实测值C75.09；H4.22实施例397-(3，4-二甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3，4-二甲基苯基硼酸(450毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得褐色固体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(95毫克，26％)熔点218-221℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.29(3H，s)，2.31(3H，s)4.92(2H，s)，6.62-6.65(2H，m)，6.82-6.91(2H，m)，7.01-7.05(1H，m)，7.08(1H，s)，7.25(1H，d，J＝7.7Hz)，7.77-7.83(2H，m)，8.16(1H，s)，9.48(1H，s)，9.70(1H，s)；MS m/z 369([M＋H]+).
280纳米处HPLC得到97.3％的纯度。
分析C25H20O3·0.2H2O计算值C80.71；H5.53实测值C80.61；H5.43
实施例407-(4-氰基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(400毫克，1.2毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(140毫克，0.12毫摩尔)的混合物中，加入4-氰基苯基硼酸(514毫克，3.5毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(282.3毫克，66％)熔点＞250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.98(2H，s)，6.55(1H，d，J＝2.2Hz)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.94(lH，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79-7.85(2H，m)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.25(1H，s)，9.62(1H，s)，9.74(1H，s)；MS m/z 364([M-H]-).
280纳米处HPLC得到96.5％的纯度。
分析C24H15NO3·0.3H2O计算值C77.74；H4.24；N3.78实测值C77.91；H4.07；N3.53实施例417-(3-氟-4-甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-氟-4-甲基苯基硼酸(462毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色固体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(226毫克，61％)熔点238-240℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ4.97(2H，s)，6.63-6.65(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.04-7.13(2H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.76-7.84(2H，m)，8.20(1H，s)，9.55(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 373([M+H]+).
280纳米处HPLC得到98.2％的纯度。
分析C24H17O3·0.3H2O计算值C76.30；H4.70实测值C76.04；H4.60实施例427-(3，4-二甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-氟-4-甲基苯基硼酸(546毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(261.1毫克，65％)熔点245-248℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(3H，s)，3,84(3H，s)，4.96(2H，s)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.75(1H，dd，J＝2.3Hz)，6.83-6.92(4H，m)，7.09(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74-7.83(2H，m)，8.17(1H，s)，9.51(1H，s)，9.70(1H，s)；MS m/z 401([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.4％的纯度。
分析C25H20O5·0.5H2O计算值C73.34；H5.17实测值C73.24；H4.95实施例43
7-(3-三氟甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-氟-4-甲基苯基硼酸(570毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得褐色固体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(214毫克，52％)熔点228-231℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.99(2H，d，J＝2.7Hz)，6.55(1H，d，J＝2.2Hz)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.66-7.86(6H，m)，8.25(1H，s)，9.62(1H，s)，9.73(1H，s)；MSm/z 409([M+H]+).
280纳米处HPLC得到100％的纯度。
分析C24H15FO3计算值C70.59；H3.70实测值C70.23；H3.79实施例447-(3，5-二氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3，5-二氟苯基硼酸(475毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1.5小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生褐色固体(217.4毫克，58％)熔点238-240℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ5.01(2H，s)，6.63(2H，dd，J＝2.3Hz，J＝6.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.27-7.35(1H，m)，7.78-7.84(2H，m)，8.24(1H，s)，9.65(1H，s)，9.75(1H，s)；MS m/z 375([M-H]-).
280纳米处HPLC得到97.5％的纯度。
分析C23H14F2O3·0.3H2O计算值C72.36；H3.85实测值C72.31；H3.64实施例457-(3，5-二氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3，5-二氯苯基硼酸(573毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生褐色固体(178.9毫克，44％)熔点252-255℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.01(2H，s)，6.57(1H，d，J＝2.3Hz)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝1.9Hz)，7.66-7.70(1H，m)，7.79-7.85(2H，m)，8.25(1H，s)，9.68(1H，s)，9.76(1H，s)；MS m/z 409/411/413，2Cl([M＋H]+).
280纳米处HPLC得到97.6％的纯度。
分析C23H14Cl2O3计算值C67.50；H3.45实测值C67.13；H3.63实施例467-(3-甲基-4-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-甲基-4-氟-苯基硼酸(486毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生褐色固体(223毫克，60％)熔点185-188℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(3H，d，J＝1.2Hz)，4.95(2H，s)，6.62(2H，dd，J＝2.3Hz，J＝10.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.13-7.30(3H，m)，7.76-7.84(2H，m)，8.19(1H，s)，9.55(1H，s)，9.73(1H，s)；MS m/z371([M-H]-).
280纳米处HPLC得到99.5％的纯度。
分析C24H17FO3计算值C77.41；H4.60实测值C77.17；H4.54实施例477-(3-呋喃基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇将7-溴-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(342毫克，1.0毫摩尔)、呋喃-3-硼酸(224毫克，2毫摩尔)和四(三苯膦)钯(0)(116毫克，0.1毫摩尔)在DMF(20毫升)中的混合物在搅拌的同时120℃加热4小时。将混合物经C盐过滤，用乙酸乙酯(×3)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，汽提溶剂并通过二氧化硅柱色谱法(18％-25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生200毫克(61％)淡黄色固体状标题化合物熔点216-218℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.00(2H，s)，6.66(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝8.45Hz，J＝2.35Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.77Hz，J＝2.35Hz)，7.04(1H，d，J＝2.17Hz)，7.76(1H，d，J＝8.83Hz)，7.80-7.85(3H，m)，8.16(1H，s)，9.61(1H，s)，9.71(1H，s)；MS(ESI)m/z329(M-H)-，331(M+H)+.
分析C21H14O4
计算值C76.36；H4.27实测值C75.81；H4.32实施例487-(2-呋喃基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇将7-溴-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(450毫克，1.32毫摩尔)、2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(0.622毫升，1.97毫摩尔)和四(三苯膦)钯(0)(153毫克，0.132毫摩尔)在甲苯(26毫升)中的混合物在搅拌的同时110℃加热23小时。将混合物经C盐过滤，浓缩并通过反相制备HPLC提纯以产生280毫克(64％)浅棕色固体状标题化合物。通过用CH2Cl2研制将其进一步提纯以产生灰色固体熔点158-163℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.04(2H，s)，6.61(1H，d，J＝3.11Hz)，6.67-6.69(2H，m)，6.85(1H，dd，J＝8.47Hz，J＝2.33Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.72Hz，J＝2.27Hz)，6.99(1H，d，J＝1.98Hz)，7.77(1H，d，J＝8.77Hz)，7.82(1H，d，J＝8.53Hz)，7.85(1H，d，J＝1.32Hz)，8.24(1H，s)，9.70(1H，s)，9.75(1H，s)；MS(ESI)m/z 329(M-H)-，331(M+H)+.
分析C21H14O4·0.2CH2Cl2计算值C72.62；H4.06实测值C72.67；H4.03实施例497-丁基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇将7-溴-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(420毫克，1.23毫摩尔)、2-三丁基甲锡烷基噻唑(0.95毫升，3.07毫摩尔)和二氯二(三邻甲苯膦)钯(II)(97毫克，0.123毫摩尔)在DMF(12毫升)中的混合物在搅拌的同时在110℃加热18小时。将混合物经过C盐过滤，用乙酸乙酯(×3)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，汽提溶剂并通过二氧化硅柱色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生200毫克(51％)黄色固体状标题化合物。将分析样品通过另一二氧化硅柱色谱法(10％-20％乙酸乙酯-己烷)进一步提纯以产生淡黄色固体熔点187-189℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(3H，t，J＝7.17Hz)，1.37-1.44(2H，m)，1.47-1.58(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.00Hz)，5.04(2H，s)，6.73(1H，d，J＝2.36Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.44Hz，J＝2.48Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.76Hz，J＝2.18Hz)，7.12(1H，d，J＝2.05Hz)，7.71(1H，d，J＝8.88Hz)，7.76(1H，d，J＝8.53Hz)，8.00(1H，s)，9.63(1H，s)，9.67(1H，s)；MS(ESI) m/z 319(M-H)-，321(M+H)+.
分析C21H20O3计算值C78.73；H6.29实测值C78.42；H6.27实施例507-(3-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(686毫克，2毫摩尔)与3-吡啶基硼酸(737毫克，6毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生黄色固体(201毫克，30％)熔点＞250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.99(2H，s)，6.60(1H，d，J＝2.5Hz)，6.65(1H，d，J＝2.5Hz)，6.86(2H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.6Hz)，7.54-7.58(1H，m)，7.78-7.85(3H，m)，8.25(1H，s)，8.55(1H，d，J＝1.4Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz)，9.62(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 342([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.6％的纯度。
分析C22H15NO3·0.2H2O计算值C76.60；N4.50；H4.06实测值C76.46；N4.53；H3.80实施例517-(4-甲氧基-3-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与4-甲氧基-3-吡啶基硼酸(168毫克，1.1毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生黄色固体(62.3毫克，17％)熔点＞220℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ3.94(3H，s)4.98(2H，s)，6.64-6.67(2H，m)，6.83(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.3Hz)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，7.78-7.85(2H，m)，8.13(1H，d，J＝2.2Hz)，8.22(1H，s)，9.60(1H，s)，9.73(1H，s)；MS m/z 372([M+H]+).
280纳米处HPLC得到98.9％的纯度。
分析C23H17NO4·0.2H2O计算值C73.67；N4.68；H3.74实测值C73.71；N4.40；H3.34实施例527-(嘧啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与嘧啶基硼酸(370毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生褐色固体(84.8毫克，25％)熔点＞250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.04(2H，s)，6.62(1H，d，J＝2.3Hz)，6.65(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.6Hz)，6.97(1H，dd，J＝11.8Hz，J＝5.4Hz)，7.82-7.86(2H，m)，8.31(1H，s)，8.87(2H，s)，9.26(1H，s)，9.73(2H，br s)；MS m/z 343([M+H]+).
300纳米处HPLC得到96.8％的纯度。
分析C21H14N2O3·0.3H2O计算值C72.53；N4.23；H8.06实测值C72.48；N4.17；H7.68实施例537-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(515毫克，1.5毫摩尔)与5-甲氧基-3-吡啶基硼酸(306毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生褐色固体(160.4毫克，29％)熔点＞250℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(3H，s)，5.00(2H，s)，6.64(2H，dd，J＝6.2Hz，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.6Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.3Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.9Hz，J＝1.7Hz)，7.81-7.85(2H，m)，8.14(1H，s)，8.25(1H，s)，8.36(1H，s)，9.61(1H，br s)，9.72(1H，br s)；MS m/z 372([M+H]+).
300纳米处HPLC得到99.0％的纯度。
分析C23H17NO4计算值C74.38；N4.61；H3.77实测值C74.27；N4.49；H3.31实施例547-(2-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(686毫克，2毫摩尔)与2-吡啶基三丁基锡(306毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生褐色固体(46.9毫克，7％)熔点＞220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.96(2H，s)，6.57(1H，d，J＝2.3Hz)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.40-7.46(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝6.9Hz，J＝1.0Hz)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.90-7.94(1H，m)，8.23(1H，s)，8.75(1H，d，J＝2.4Hz)，9.52(1H，br s)，9.71(1H，br s)；MS m/z 342([M+H]+).
210纳米处HPLC得到99.0％的纯度。
分析C22H15NO3·0.5H2O计算值C75.42；N4.60；H4.00实测值C75.08；N4.20；H3.80实施例557-(3，4-二氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与3，4-二氯苯基硼酸(572毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(220毫克，54％)熔点143-145℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ4.99(2H，s)，6.57(1H，d，J＝2.4Hz)，6.65(1H，d，J＝2.3Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.6Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.2Hz，J＝2.1Hz)，7.62(1H，d，J＝1.9Hz)，7.77-7.84(3H，m)，8.24(1H，s)，9.59(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 407/409([M-H]-).
280纳米处HPLC得到97.7％的纯度。
分析C22H15NO3·0.3H2O计算值C66.62；H3.55实测值C66.40；H3.39实施例567-(4-甲基苯硫基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与4-甲基苯硫基硼酸(504毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生褐色固体(250毫克，65％)熔点195-198℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(3H，s)，4.95(2H，s)，6.65(2H，dd，J＝10.6，J＝2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.5，Hz J＝2.6Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.18(1H，s)，9.52(1H，s)，9.69(1H，s)；MS m/z 387([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.4％的纯度。
分析C24H18SO3·0.3H2O计算值C73.56；H4.78实测值C73.66；H4.43实施例577-(4-氰基甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与4-氰基甲基苯基硼酸(483毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(210毫克，55％)熔点240-242℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ4.14(2H，s)，4.95(2H，s)，6.63(2H，d，J＝2.3Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.5，Hz J＝2.4Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，8.20(1H，s)，9.55(1H，s)，9.70(1H，s)；MS m/z 380([M+H]+).
280纳米处HPLC得到98.6％的纯度。
分析C25H17NO3·0.2H2O计算值C78.40；N4.58；H3.66实测值C78.45；N4.30；H3.56实施例587-(3-三氟甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与3-三氟甲氧基苯基硼酸(618毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(140毫克，33％)熔点110-112℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.98(2H，s)，6.61(1H，d，J＝2.3Hz)，6.64(1H，d，J＝1.9Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.5，Hz J＝2.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.3Hz)，7.32(1H，s)，7.38-7.44(2H，m，)，7.64-7.68(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，8.23(1H，s)，9.61(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 425([M+H]+).
280纳米处HPLC得到98.7％的纯度。
分析C24H15F3O4·0.5H2O计算值C66.51；H3.72实测值C66.57；H3.29实施例597-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中 所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与4-三氟甲氧基苯基硼酸(618毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(219毫克，52％)熔点245-248℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ4.97(2H，s)，6.60(1H，d，J＝2.3Hz)，6.64(1H，d，J＝2.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.5，Hz J＝2.5Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.3Hz)，7.32(1H，s)，7.38-7.44(2H，m，)，7.64-7.68(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，8.22(1H，s)，9.60(1H，s)，9.71(1H，s)；MS m/z 425([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.9％的纯度。
分析C24H15F3O4计算值C67.93；H3.56实测值C67.76；H3.50实施例607-(4-叔丁基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与4-叔丁基苯基硼酸(534毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(144毫克，36％)熔点162-165℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(9H，s)，4.94(2H，s)，6.63(1H，d，J＝2.4Hz)，6.68(1H，d，J＝2.2Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.5，Hz J＝2.4Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.18(1H，s)，9.54(1H，s)，9.69(1H，s)；MS m/z 397([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.2％的纯度。
分析C27H24O3·0.5H2O计算值C79.98；H6.21实测值C79.24；H6.29实施例617-(萘基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与1-萘基硼酸(516毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(110毫克，28％)熔点160-162℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ4.85(2H，s)，6.24(1H，d，J＝2.4Hz)，6.57(1H，d，J＝2.3Hz)，6.84-6.92(3H，m)，7.26-7.51(4H，m)，7.63-7.68(1H，m)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88(1H，d，J＝8.5Hz)，8.02(1H，d，J＝8.2Hz)，8.30(1H，s)，9.39(1H，s)，9.70(1H，s)；MS m/z 389([M+H]+).
280纳米处HPLC得到95.4％的纯度。
分析C27H18O3·0.4H2O计算值C81.55；H4.76实测值C81.39；H4.87实施例627-(4-乙基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与4-乙基苯基硼酸(450毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(292毫克，79％)熔点203-205℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，2.71(2H，q，J＝2.2Hz)，4.94(2H，s)，6.65(2H，dd，J＝13.7Hz，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.25(2H，d，J＝7.9Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.17(1H，s)，9.51(1H，s)，9.69(1H，s)；MSm/z 369([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.8％的纯度。
分析C25H20O3·0.5H2O计算值C79.56；H5.61实测值C79.86；H5.37实施例637-(3，5-二甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与3，5-二甲基苯基硼酸(450毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(270毫克，73％)熔点220-223℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(6H，s)，4.93(2H，)，6.62(2H，dd，J＝9.7Hz，J＝2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，6.88-6.91(3H，m)，7.04(1H，s)，7.76(lH，d，J＝8.9Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.16(1H，s)，9.49(1H，s)，9.69(1H，s)；MS m/z 369([M+H]+).
280纳米处HPLC得到97.2％的纯度。
分析C25H20O3·0.25H2O计算值C80.52；H5.54实测值C80.64；H5.32实施例64与17β-雌二醇竞争ERα和ERβ的能力评测本发明的代表性实例与17β-雌二醇竞争ERα和ERβ的能力。该实验方法提供了测定特定化合物是否结合到雌激素受体上(并因此是“雌激素的”)和是否对ERα或ERβ具有选择性的一套方法。这些值表示在下表中并表示为IC50。包含17β-雌二醇作为比较用的标准参照物。下面简述所用方法。制备表达人ERα或ERβ的雌激素受体配体结合区(D，E，&F)的大肠杆菌(E.coli)的粗裂解物。受体和化合物都在补充了1mM EDTA的1×Dulbecoo’s PBS(DPBS)中稀释。使用高结合遮盖(masked)微量滴定板，100微升受体(1uG/孔)与2mM[3H]-17β-雌二醇和各种浓度的化合物结合。在室温下5至15小时后，将该板用DPBS/1mM EDTA洗涤并用液体闪烁计数仪测定结合的放射活性。IC50定义为将总17β-雌二醇结合降低50％的化合物的浓度。所得结果描述在下表中。
表1.5H-二苯并[c，g]色烯衍生物
在标准药理学实验方法中获得的结果表明，本发明的化合物是雌激素化合物，一些对ERβ受体具有强的优先亲合力。本发明的化合物涵盖对ERβ具有高于ERα的高优先亲合力至对两种受体具有几乎相同的亲合力。因此，本发明的化合物至少部分以它们的受体亲合力选择性分布状况为基础，跨越一定的活性范围。此外，由于每种新型的受体配体复合物是独特的，因此其与各种共调节蛋白的相互作用也是独特的，本发明的化合物会根据它们所处的细胞环境而表现出不同的调节性能。例如，在一些细胞类型中，化合物可能发挥雌激素激动剂的作用，而在另一些组织中可能发挥雌激素拮抗剂的作用。具有这种活性的化合物有时被称作SERMs(选择性激素受体调节剂)。然而，与许多雌激素不同，许多SERMs不会引起子宫湿重的增加。这些化合物在子宫中是抗雌激素的，能够完全拮抗雌激素激动剂在子宫组织中的营养作用。然而，这些化合物在骨、心血管和中枢神经系统中作为雌激素激动剂。由于这些化合物的这种组织选择性，它们可用于治疗或预防由雌激素缺乏(在如骨或心血管的某些组织中)或雌激素过量(在子宫或乳腺中)引起的或与其相关的哺乳动物病症或综合征。
即使除了这种细胞特异性调节，本发明的化合物也具有在一种受体类型中充当激动剂而在另一种受体类型中充当拮抗剂的潜能。例如，已证实这些化合物可以是ERβ的拮抗剂，同时是ERα的激动剂(Meyers，MarvinJ.；Sun，Jun；Carlson，Kathryn E.；Katzenellenbogen，Benita S.；Katzenellenbogen，John A..J.Med.Chem.(1999)，42(13)，2456-2468)。这种ERSAA(雌激素受体选择性激动剂拮抗剂)活性为该系列化合物提供了药理上截然不同的雌激素活性。
测定给定实验化合物的活性分布状况的标准药理学实验方法是容易获得的。下列实施例简要概括了数种典型实验方法。SERMs的标准药理学实验方法也由美国专利4,418,068和5,998,402提供。
实施例65大鼠亲子宫/抗亲子宫实验方法化合物的雌激素和抗雌激素性质可以在性不成熟的大鼠亲子宫实验(4天)中测定(如先前由L.J.Black和R.L.Goode所描述，Life Sciences，26，1453(1980))。在6组中测试性不成熟的Sprague-Dawley大鼠(雌性，18天龄)。以50％DMSO/50％盐水作为注射载体，用10uG化合物、100uG化合物，(100uG化合物+1uG 17β-雌二醇)来检测抗雌激素性及1uG 17β-雌二醇进行每日腹腔注射来处理动物。在第4天，用CO2窒息处死动物，取出它们的子宫，剥离额外的脂质，去除任何流体并测定湿重。对一个子宫角的切片进行组织学研究，并使用剩余物分离总RNA以评测补体组分3的基因表达。
实施例666周卵巢切除大鼠实验方法-骨和心脏保护卵巢切除或假手术1天后的Sprague Dawley CD大鼠获自Taconic农场(重量范围240-275克)。它们以3或4只大鼠/笼圈养于12/12(明/暗)循环的屋内，随意提供食物(Purina 5K96C大鼠粮)和水。所有研究用处理均在动物到达后1天开始，根据指示每周给药7天，如此进行6天。一组年龄相应的假手术大鼠未接受任何处理，作为每次研究中的完整的雌激素充足对照组。
所有处理物都以给定浓度在普通盐水中的1％tween 80中制备，从而处理量为0.1毫升/100克体重。将17β-雌二醇溶于玉米油(20微克/毫升)，皮下递送，0.1毫升/大鼠。按照组平均体重测量结果，以三周为间隔调节所有剂量。
在开始处理5周后，研究终止前1周，评测每个大鼠的骨盐密度(BMD)。使用XCT-960M(pQCT；Stratec Medizintechnik，Pforzheim，德国)，对麻醉大鼠进行近端胫骨的总密度和小梁密度检测。检测如下进行扫描前15分钟，用45毫克/千克氯胺酮、8.5毫克/千克甲苯噻嗪和1.5毫克/千克乙酰丙嗪腹腔注射，麻醉每只大鼠。
右后肢通过直径为25毫米的聚碳酸酯管以踝关节90°角、膝关节180°捆到丙烯酸支撑架上。聚碳酸酯管固定到滑动平台上，使其与pQCT的孔径相垂直。调节该平台以使股骨的远端和胫骨的近端位于扫描范围内。二维扫描长度为10毫米，行分辨率为0.2毫米。扫描图象显示在监视器上后，定位于胫骨的近端。在与该点距离3.4毫米的远端开始PQCT扫描。pQCT扫描厚度为1毫米，体素(三维像素值)是0.140毫米，切片由145个投影组成。
在完成pQCT扫描之后，图像显示在监视器上。勾画出包括胫骨但排除腓骨的目的区域。使用迭代算法自动去除软组织。剩余骨的密度(总密度)用毫克/立方厘米表示。以同心螺旋形式剥除外层的55％骨头。剩余骨的密度(小梁密度)用毫克/立方厘米表示。BMD评测后一周，通过二氧化碳窒息使大鼠安乐死，收集血液进行胆固醇测定。取出子宫并测量重量。使用Boehringer-Mannheim Hitachi 911临床分析仪，胆固醇/HP试剂盒测定总胆固醇。使用与Dunnet’s检验的单向差异分析比较统计数据。
实施例67MCF-7/ERE抗增生性实验方法在DMSO中制备实验化合物(通常0.1M)的储液，然后用DMSO稀释10至100倍来制备1或10mM的工作溶液。将DMSO储液贮存在4℃(0.1M)或-20℃(＜0.1M)。MCF-7细胞用生长培养基[D-MEM/F-12培养基，含有10％(v/v)热灭活胎牛血清、1％(v/v)青霉素-链霉素和2mMglutaMax-1]传代，一周两次。将细胞置于通气的瓶中，在5％CO2/95％湿度的培养箱中37℃培养。处理前一天，细胞按照25,000/孔以及生长培养基置于96孔板，37℃培养过夜。
细胞用50微升/孔1∶10稀释的腺病毒5-ERE-tk-荧光素酶在实验培养基[无酚红的D-MEM/F-12培养基，含有10％(v/v)热灭活的炭吸附胎牛血清、1％(v/v)青霉素-链霉素、2mM glutaMax-1、1mM丙酮酸钠]中感染37℃。然后用150μλ实验培养基洗涤孔一次。最后，在每次处理使用8孔的复制实验中，用150μλ/孔的载体(≤0.1％v/v DMSO)或以≥1000倍稀释到实验培养基中的化合物，将细胞37℃处理24小时。
实验化合物的初筛选以1μM的单剂量进行，其单独(激动剂模式)或与0.1nM 17β-雌二醇组合(EC80，拮抗剂模式)进行。每一96孔板还包含载体对照组(0.1％v/v DMSO)和激动剂对照组(0.1或1nM 17β-雌二醇)。剂量应答实验以激动剂和/或拮抗剂模式对活性化合物进行，对数值升高从10-14至105M。从这些剂量应答曲线可以分别获得EC50和IC50值。在每一处理组中，最后的孔含有5微升3×10-5M ICI-182，780(最终浓度10-6M)作为ER拮抗剂对照。
处理后，细胞在摇床上用25微升/孔的1×细胞培养裂解剂(PromegaCorporation)裂解15分钟。将细胞溶解物(20微升)转移至96孔光度计板，在MicroLumat LB 96P光度计(EG & G Berthold)中使用100微升/孔的荧光素酶底物(Promega Corporation)检测荧光素酶活性。加入底物之前，对每孔进行1秒的背景检测。加入底物，延迟1秒后检测荧光素酶活性10秒。将数据从光度计转移到Macintosh个人电脑中，使用JMP软件(SAS Institute)分析；这一程序从每孔的荧光素酶检测中除去背景读数，然后计算每一处理的平均和标准偏差。
荧光素酶数值取对数，并用Huber Mestimator使极端转化值的权数降低。使用JMP软件分析转化和加权数据，进行单向ANOVA(Dunnett’s检验)。将化合物处理与激动剂模式的载体对照结果，或拮抗剂模式的阳性激动剂对照物结果(0.1nM 17β-雌二醇)相比较。对于起始的单剂量实验，如果化合物处理结果与适当的对照明显不同(p＜0.05)，则结果表示为相对于17β-雌二醇对照的百分比[即，((化合物-载体对照)/(17β-雌二醇对照-载体对照))×100]。JMP软件还用于从非线性剂量应答曲线确定EC50和/或IC50。
实施例68LDL氧化的抑制-抗氧化活性从屠宰场获得猪主动脉，洗涤，转入冰的PBS中，收集主动脉内皮细胞。为了收集细胞，将主动脉的肋间血管结扎并将主动脉的一端夹紧。将新鲜的无菌过滤的0.2％胶原酶(Sigma I型)置于血管中，然后将血管另一端夹紧，形成封闭系统。将主动脉在37℃孵育15-20分钟，随后收集胶原酶溶液，2000xg离心5分钟。将沉淀重悬在7毫升内皮细胞培养基中，其由炭吸附的FBS(5％)、NuSerum(5％)、L-谷氨酰胺(4mM)、青霉素-链霉素(1000U/ml，100微克/毫升)和gentimicin(75微克/毫升)补充的无酚红DMEM/Ham’s F12培养基组成，接种于100毫米的培养皿中，在5％的CO2中37℃培养。20分钟后，将细胞用PBS漂洗，然后加入新鲜培养基，24小时后重复操作一次。大约1周后细胞汇合。内皮细胞一周两次常规饲养，当汇合时用胰蛋白酶化，按1∶7的比例接种。在待测化合物(5μM)存在的情况下，细胞介导的12.5微克/毫升LDL的氧化37℃进行4小时。结果以氧化过程的抑制百分比表示，用分析游离醛(YagiK.，Biochem Med 15212-216(1976))的TBARS(硫代巴比妥酸反应物)检测。
实施例69D12下丘脑细胞实验方法从RCF17亲代细胞系亚克隆D12大鼠下丘脑细胞，并冷冻贮存。它们在DMEMF12(1∶1)、glutaMAX-1(2Mm)、青霉素(100U/ml)-链霉素(100微克/毫升)及10％胎牛血清(FBS)中常规生长。细胞以未汇合(subconfluent)密度(1-4×10<6>孔/150毫米皿)置于含有2-10％炭吸附FBS的无酚红培养基(DMEMF12、glutaMAX、青霉素-链霉素)中。24小时后，在细胞中再加入含有2％吸附的血清的培养基。为了检测激动剂活性，用10nM 17β-雌二醇或各种剂量的实验化合物(1mM，或1pM至1mM)处理细胞。为了检测拮抗剂活性，在不存在或存在各种剂量(100pM至1mM)实验化合物的情况下，用0.1nM 17β-雌二醇处理细胞。对照皿也用DMSO处理以作为阴性对照。加入激素48小时后，裂解细胞并执行结合实验方法。
对于每一结合实验方法，用150微升体积的10nM3H-R5020和100倍过量R5020孵育100-150毫克蛋白质。在96孔板中制备重复三次的反应物(三次用R5020，三次不用R5020)。首先加入蛋白质提取物，然后加入3H-R5020或3H-R5020及100×未标记R5020。该反应在室温下进行1-2小时。加入100毫升冷TE中的5％炭(Norit SX-4)、0.5％dextran 69K(Pharmacia)(pH7.4)终止反应。室温下5分钟后，离心(5分钟，1000RCF，4℃)分离结合和未结合的配体。取出上清液(大约150毫升)并转入闪烁管。加入闪烁流体(Beckman Ready Protein+)后，样品在闪烁计数仪中对计数1分钟。
实施例70
CNS视前区中的孕酮受体切除60天龄的雌Sprague-Dawley大鼠的卵巢。动物圈养于动物看护设施，光周期为12小时明12小时暗，可以自由接触自来水和啮齿动物粮。
将切除卵巢的动物随机分成用载体(50％DMSO，40％PBS，10％乙醇载体)、17β-雌二醇(200纳克/千克)或待侧化合物注射的组。在注射17β-雌二醇之前1小时用实验化合物注射其他动物来评测该化合物的拮抗剂性。皮下注射6小时后，用致命剂量的CO2使动物安乐死，收集它们的脑并冷冻。
从动物中收集的组织在恒冷箱中-16℃切片并集中在硅烷包被的显微镜载玻片上。然后将放有切片的载玻片在保持42℃的载玻片加温器上干燥并贮存在-80℃的干燥玻片盒中。在处理之前，将干燥的玻片盒缓慢升温至室温(-20℃12-16小时；4℃2小时；室温1小时)以消除载玻片上凝结的形成，并由此使组织和RNA降解降至最低。将干燥的载玻片置于金属支架上，在4％低聚甲醛(pH9.0)中后固定(postfixed)5分钟并如上所述进行处理。
将含有大鼠PR cDNA 9(配体结合区域)的815bp片段的质粒线性化，用于产生S 35-UTP标记的探针，其与大鼠PR mRNA部分互补。加工过的放有切片的载玻片与含有核糖核酸探针(4-6×106DPM/载玻片)和50％甲酰胺的20毫升杂交混合物杂交，在55℃湿润室中孵育过夜。早晨将载玻片置于浸在2×SSC(0.5M NaCl，0.015M柠檬酸钠；pH7.0)/10mM DTT中的金属支架上。将支架整个转移到大容器中并用2×SSC/10mM DTT在室温下在温和搅拌的同时洗涤15分钟。然后将载玻片用RNA酶缓冲液37℃洗涤30分钟，用RNA酶A(2毫克/毫升)37℃漂洗30分钟，并室温用1×SSC漂洗15分钟。随后，将载玻片在65℃下，在0.1×SSC中漂洗(2×30分钟)以去除非特异性标记物，在室温下，用0.1×SSC漂洗15分钟并用分级系列的醇乙酸乙酯(70％，95％和100％)脱氢。空气中干燥的载玻片放在x-射线胶片对面3天，然后进行拍摄处理。将来自所有动物的载玻片一起进行杂交、漂洗、曝光及拍摄处理以消除由实验之间的条件变动引起的差异。
实施例71大鼠热潮红-CNS作用手术后获得切除卵巢的雌性60天龄Sprague-Dawley大鼠。手术至少在第一次处理之前8天进行。动物单独圈养，12小时明/暗循环，给予标准大鼠粮和水。
每一研究中包括两个对照组。剂量基于毫克/千克组平均体重，在10％在芝麻油中的DMSO(皮下注射研究)或在盐水中的1.0％tween 80(口服研究)中制备。以0.01至10毫克/千克组平均体重的剂量对动物施用实验化合物。在每个实验中包含载体和乙炔基雌二醇(EE)对照(0.1毫克/千克皮下注射，或0.3毫克/千克口服)对照组。当检验化合物的拮抗剂活性时，对于皮下注射或口服研究，分别以0.1或0.3毫克/千克共同施用EE。施用实验化合物直至到测量尾巴皮肤的白天温度。
在4天的驯化期后，将动物用目的化合物每天处理一次。每一处理组有10只动物。化合物的施用或者通过在后颈部皮下注射0.1毫升，或者通过口服0.5毫升的量进行。处理的第三天，在皮下植入吗啡丸(75毫克硫酸吗啡)。在处理的第五天，再植入一或两个吗啡丸。在第八天，用氯胺酮(80毫克/千克，肌肉内)注射大约一半的动物，并将与MacLab DataAcquisition System(API Instruments，Milford，MA)相连的热电偶捆扎在尾巴上，离尾巴根部大约1英寸。该系统可以连续测量尾巴皮肤温度。测量基线温度15分钟，然后皮下注射(0.2毫升)纳洛酮(1.0毫克/千克)以阻断吗啡的作用并在此后1小时测量尾巴皮肤温度。在第九天，将剩余动物集中并类似地进行分析。
实施例72分离的大鼠主动脉环(aortic ring)中的血管舒缩功能将Sprage-Dawley大鼠(240-260克)分成4组
1.正常未切除卵巢的(完整)2.切除卵巢(ovex)，载体处理的3.切除卵巢。17β-雌二醇处理的(1毫克/千克/天)4.切除卵巢，实验化合物(即，1毫克/千克/天)处理的动物在处理前大约3周将动物的卵巢切除。每一动物通过胃肠管饲法给予悬浮在含有1％tween-80的蒸馏去离子水中的17β-雌二醇硫酸盐或实验化合物(1毫克/千克/天)。载体处理过的动物给予适当量的在药物处理组中使用的载体。
CO2吸入和放血后，使动物安乐死。迅速取出它们的胸主动脉，置于37℃具有下列组分(mM)的生理溶液中NaCl(54.7)、KCl(5.0)、NaHCO3(25.0)、MgCl22H2O(2.5)、D-葡萄糖(11.8)和CaCl2(0.2)，这些溶液用CO2-O295％/5％充气以达到7.4的最终pH值。从外表面除去外膜，将血管切成2-3毫米宽的环。将环悬浮在10毫升组织水浴槽(tissuebath)中，其一端连接到水浴槽的底部，另一端连接到测力传感器上。对这些环施加1克的静止张力。环平衡1小时，获取信号，进行分析。
平衡后，将环暴露在浓度递增的脱氢肾上腺素(10-8至10-4M)中，记录张力。然后将水浴槽用新鲜缓冲剂漂洗3次。漂洗后，在组织水浴槽中加入200mM L-NAME，平衡30分钟。然后重复脱氢肾上腺素浓度应答曲线。
实施例73八臂放射状迷宫(Eight Arm Radial Arm Maze)-认知提高使用到达时重量为200-250克的雄性Sprague-Dawley，CD大鼠(Charles River，Kingston，NY)。每笼六个大鼠，随意给予标准实验室粮和水一周。圈养在保持22℃的群体室(colony room)中进行，具有12小时明/暗循环，其中在早上6:00开始光照。在适应该装置后，将动物单独圈养并保持85％自由喂食重量。一旦达到稳定重量，就将大鼠放入8臂放射状迷宫中。
迷宫的结构改装自Peele和Baron的迷宫(Pharmacology，Biochemistry，and Behavior，29143-150，1988)。将迷宫高度升至75.5厘米并包括被从中心互相等距离辐射开的8个臂包围的圆形区域，每一臂是58厘米长×13厘米高。装有透明的有机玻璃圆筒，在每次实验开始之前将动物困在迷宫的中心部分。迷宫的每一臂配有3组与数据采集装置连接的光电池，数据采集装置又与电脑相连。使用光电池追踪大鼠在迷宫中的活动。当臂的外部光电池在给定时间首次启动时，位于每一臂末端的食物杯上方的丸剂进料器分配两个45毫克的巧克力丸。迷宫位于测试室中，其每一壁上有黑色白色几何招贴画作为视觉线索。在所有训练和测试过程中，可听见白噪声(大约70db)。
训练方法包括五个阶段，每个每天持续5或10分钟。在将大鼠置于迷宫中心部分及置于升高的圆筒来开始计时之间，存在10秒的延迟。在阶段I中，将食物受限的大鼠对置于迷宫中10分钟，在迷宫的8个臂上散布着45毫克巧克力食品丸。在阶段II中，将每只大鼠单独放在迷宫中10分钟，其中丸散布在每个臂的中间光电池到食物杯之间。在阶段III中，将每只大鼠放在迷宫中10分钟，其中食物丸仅位于每个臂的食物杯中及其附近。在阶段IV中，给每只大鼠10分钟来获得每个臂上的两个丸。重新进入一个臂被认为是失误。每天以这样的方式训练大鼠直至它们在连续三天训练中达到小于或等于2次总失误的表现标准。总驯化和训练时间大约3周。
实验化合物在磷酸盐缓冲盐水中制备并以1毫克/千克的量施用。莨菪胺HBr(0.3毫克/千克，皮下注射)充当损害剂，其导致失误率提高(记忆受损)。在任一给定实验天，在第一次进行迷宫实验之前30分钟，将实验化合物与莨菪胺同时通过腹腔施用。
为了评测实验化合物，设计用于重复测量的8×8平衡拉丁方，从而用至少量的动物实现高实验效率用随机分配在每一实验中的8种处理物(载体、莨菪胺、3剂与莨菪胺组合的实验化合物)进行8次实验，每周两次。每次处理采用与每一其他处理相同的次数。因此，可以估算每次处理的残留效果并从直接处理效果中去除。在ANOVA之后，进行Dunnett’s双面实验(two sides test)在调正的平均值上进行多重比较。
在第一次实验过程中在5分钟内没有作出4次正确选择的动物，或到第二次实验最后还没有作出一共8次选择的动物，被视为对于该时间段超时了。任何在施用了一剂以上的实验化合物之后“超时”的动物被排除在分析以外。
实施例74神经保护在主皮层神经元培养物中对细胞的时间依赖性死亡的抑制主皮层神经元使用Monyer等人，1989，Brain Research 483347-354描述的方法的变通方案从0-1岁龄的大鼠脑获得。分散的脑组织在DMEM/10％PDHS(pregnant donor horse serum)中生长3天，然后用阿糖胞苷(ARC)处理2天以去除污染的胶质细胞。在第五天，除去ARC培养基，换成DMEM/10％PDHS。将神经细胞在使用之前再培养4-7天。
对照的主神经元培养物在培养的第12和18天之间表现出渐进性细胞死亡。在第9天在6个保持在DMEM和10％PDHS中的培养物中加入实验化合物并将其余培养物作为对照物，然后在第12和16天评测12种培养物的乳酸脱氢酶(LD)水平。使用Wroblewski等人1955，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.90210-213的方法的变通方案检测LD。LD是普遍用于临床和基础研究来测定组织生存力的细质酶。培养基LD的提高与细胞死亡直接相关。
对由低血糖引起的细胞毒性的神经保护将获自ATCC的C6神经胶质瘤细胞以1×10<6>细胞/毫升的浓度置于含有FBS的RPMI培养基(在FALCON 25平方厘米组织培养瓶中)中。在低血糖发作之前的4小时，弃去保持培养基，将单细胞层在合适的培养基中漂洗两次，然后在无血清或无血清加上实验化合物中37℃培养4小时。使用Kreb’s Ringer磷酸盐缓冲剂将单细胞层漂洗两次，然后加入合适的葡萄糖处理物。RPMI培养基含有2毫克葡萄糖/毫升；将培养瓶分成6组，各自含有100％葡萄糖(2毫克/毫升)、80％葡萄糖(1.6毫克/毫升)、60％葡萄糖(1.2毫克/毫升)或0％葡萄糖(缓冲剂)或补充了实验化合物。将所有培养瓶培养20小时，然后使用台盼蓝评测总的存活和死亡细胞数。
对兴奋性神经毒性氨基酸的神经保护将含有SK-N-SH成神经细胞瘤细胞的5个培养皿用实验化合物处理并将5个培养皿用RPMI培养基处理。4小时后，将所有细胞用NMDA(500mu M)处理5分钟。然后测定总存活细胞和死亡细胞。
对氧-葡萄糖除去的神经保护固缩核的分析以测定细胞凋亡由E18大鼠胎儿制备皮层神经元，并以100,000细胞/孔的密度置于用聚-D-赖氨酸(10纳克/毫升)和血清预涂布的8孔室玻片上。将细胞置于含有10％FCS的高葡萄糖DMEM中，并放置在含有10％CO2/90％空气的37℃培养箱中。第二天，将培养基换成含有B27补充物的高葡萄糖DMEM，从而去除血清，并在没有进一步改变培养基的情况下将细胞置于培养箱中直至实验那天。在第6天，将载玻片分成两组；对照组和OGD组。对照组中的细胞接受有葡萄糖和customB27(没有抗氧化剂)的DMEM。OGD组中的细胞接受含有custom B27的无葡萄糖DMEM，其已经在真空下脱气15分钟。将细胞在气密室中用90％N2/10％CO2吹扫10分钟，并在37℃培养6小时。6小时后，将对照组和OGD组细胞的含载体(DMSO)或实验化合物的培养基均换成含葡萄糖和custom B27的DMEM。将细胞送回37℃的含氧量正常的培养箱中。在24小时后，将细胞在4％PFA中在4℃固定10分钟并用Topro(荧光核结合染料)染色。使用激光扫描血细胞计数仪通过测量固缩核估定细胞凋亡。
作为细胞死亡指征的LDH释放的测量由E18大鼠胎儿制备皮层神经元，并以150,000细胞/孔的密度置于用聚-D-赖氨酸(10纳克/毫升)和血清预包被的48孔培养板上。将细胞置于含有10％FCS的高葡萄糖DMEM中，并放置在含有10％CO2/90％空气的37℃培养箱中。第二天，将培养基换成含有B27补充物的高葡萄糖DMEM，从而去除血清。在第6天，将细胞分成两组；对照组和OGD组。对照组中的细胞接受含有葡萄糖和custom B27(没有抗氧化剂)的DMEM。OGD组中的细胞接受含有custom B27的无葡萄糖DMEM，其已经在真空下脱气15分钟。将细胞在气密室中用90％N2/10％CO2吹扫10分钟，并在37℃培养6小时。6小时后，将对照组和OGD组细胞的含载体(DMSO)或实验化合物的培养基均换成含葡萄糖和custom B27的DMEM。将细胞送回37℃的含氧量正常的培养箱中。在24小时后，通过测量细胞释放进入培养基中的LDH(乳酸脱氢酶)的来估定细胞死亡。在LDH检测中，将50微升培养基的等分试样转移到96孔板中。在加入140微升0.1M磷酸钾缓冲剂(pH7.5)和100微升0.2毫克/毫升NADH之后，将板在室温下在暗处静置20分钟。加入10微升丙酮酸钠以引发反应。立即在Thermomax板读数器(Molecular Devices)中在340nM下对板进行读数。每6秒记录吸光度(NADH浓度的一个指数)5分钟，并用表示NADH消失速率的斜率计算LDH活性。
LDH活性(U/ml)＝(ΔA/分钟)(TCF)(20)(0.0833)/(.78)其中0.0833＝比例常数0.78＝仪表光路径长度(厘米)实施例75HLA大鼠实验方法-克隆病和炎性肠道疾病雄性HLA-B27大鼠获自Taconic，提供不受限制的食物来源(PMI Lab粮5001)和水。在研究开始时，大鼠为22-26周龄。
大鼠每天皮下注射下列制剂之一一次，持续7天。每组中有5只大鼠并且最后一剂在安乐死之前2小时施用。
●载体(50％DMSO/50％Dulbecco’s PBS)●17α-乙炔基-17β-雌二醇(10微克/千克)●实验化合物每天观察粪便质量并按照下列标准分级腹泻＝3；软粪便＝2；正常粪便＝1。在实验方法的最后，收集血清并贮存在-70℃。制备结肠切片用于组织学分析，分析另一片段的髓过氧物酶活性。
使用下列方法测量髓过氧物酶活性。收取结肠组织并在液氮中迅速冷冻。使用整个结肠的典型样品以确保样品之间的一致性。将组织贮存在-80℃直至使用。接着，将组织称重(大约500毫克)并在1∶15w/v的5mMH2KPO4(pH6)漂洗缓冲剂中匀浆。将组织在Sorvall RC 5B离心机中，2-8℃下20,000×g离心45分钟。然后弃去上清液。将组织在2.5毫升含有10mM EDTA和0.5％Hex Ammonium Bromide的(1∶5w/v)50mMH2KPO4中重悬并匀浆以助于胞内MPO增溶。将组织在液氮中冷冻，在37℃-水浴中解冻并超声处理15秒以确保细胞膜裂解。这一过程重复3次。然后将样品在冰上放置20分钟，并在2-8℃下12,000×g离心15分钟。在这些步骤之后分析上清液。
在反应管中加入2.9毫升含有0.167邻联二茴香胺和0.0005％H2O2的50mM H2KPO4制备实验混合物。当过氧化氢降解时，邻联二茴香胺氧化并以浓度依赖方式在460纳米吸收。将混合物加热至25℃。在反应管中加入100微升组织上清液，在25℃培养1分钟，然后将1毫升转移到一次性塑料试管中。参比含有2.9毫升反应混合物和100微升0.5％溴化铵溶液的空白组，在460纳米，每两分钟反应时间测量一次OD。
通过将460处的吸光度与用31.1单位/小瓶纯化的人MPO制成的标准曲线进行比较，量化酶活性单位。重建MPO，用含有10mM EDTA和0.5％Hex Ammonium Bromide的50mM H2KPO4连续稀释至四个已知浓度。将样品吸光度与这一曲线进行比较以确定活性。
如下进行组织学分析。将结肠组织浸于10％中性缓冲福尔马林中。将每一结肠样品分成四个样品以进行评测。将福尔马林固定的组织在真空渗入处理机中处理来石蜡包埋。将样品5微米切片，然后用苏木精和伊红(H&E)染色，使用Boughton-Smith之后改进的标准进行双盲组织评测。在完成评分后，样品确定，将数据制表并通过带有多重平均数比较的ANOVA线性建模进行分析。
本文引用的所有专利、出版物和其他文献由此全部引为参考。
权利要求
1.下式化合物或其可药用盐 其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；R4是氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、-CN、-C2-C8链烯基、-CHO、芳基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基；条件是R1-R8中的至少一个不是H；所述烷基、烷氧基、链烯基、芳基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基均任选被取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、-CN、-C2-C7链烯基、-CHO、苯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基和吡啶基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、-CN、C2-C7链烯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5、R7和R8各自独立地为氢或卤素。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R6各自独立地为氢、卤素或羟基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R6中的至少一个为羟基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2和R6均是羟基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其是下列之一(a)5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(b)8-氯-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(c)7-氯-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(d)7-溴-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(e)3，9-二羟基-5H-二苯并[c，g]色烯-7-腈；(f)7-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(g)7-乙烯基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(h)12-溴-7-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(i)12-氯-7-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(j)7-甲基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(k)7-[2-(羟甲基)苯基]-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(l)7-苯基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(m)7-(2-甲苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(n)7-(3-甲苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(o)7-(4-甲苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(p)7-(4-甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(q)7-(4-氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(r)7-(4-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(s)7-噻吩-2-基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(t)7-噻吩-3-基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(u)7-(3-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(v)7-(3-氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(w)7-(3-甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(x)7-(2-氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(y)7-(3，4-二氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(z)7-(4-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(aa)7-(2-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(bb)7-(3，4-二甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(cc)7-(4-氰基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(dd)7-(3-氟-4-甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(ee)7-(3，4-二甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(ff)7-(3-三氟甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(gg)7-(3，5-二氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(hh)7-(3，5-二氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(ii)7-(3-甲基-4-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(jj)7-(3-呋喃基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(kk)7-(2-呋喃基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(ll)7-丁基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(mm)7-(3-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(nn)7-(4-甲氧基-3-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(oo)7-(嘧啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(pp)7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(qq)7-(2-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(rr)7-(3，4-二氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(ss)7-(4-甲基苯硫基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(tt)7-(4-氰基甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(uu)7-(3-三氟甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(vv)7-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(ww)7-(4-叔丁基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(xx)7-(萘基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(yy)7-(4-乙基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；或(zz)7-(3，5-二甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物和药物载体。
10.一种在需要的哺乳动物中抑制骨质疏松的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
11.一种在需要的哺乳动物中抑制骨性关节炎、低血钙症、高血钙症、佩吉特病、骨软化、骨质缺乏、多发性骨髓瘤或对骨组织具有不利作用的其他形式癌症的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
12.一种在需要的哺乳动物中抑制良性或恶性异常组织生长的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述异常组织生长是前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位、子宫内膜癌、多囊卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳腺癌、子宫内膜异位、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌或CNS癌。
14.一种在需要的哺乳动物中降低胆固醇、甘油三酯、Lp(a)或LDL水平；或抑制高胆固醇血症；高脂血症；心血管疾病；动脉粥样硬化；外周血管病；再狭窄或血管痉挛；或抑制由细胞事件引起的血管壁损伤导致的免疫介导血管损伤，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
15.一种在需要的哺乳动物中抑制自由基引发的病症的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
16.一种在需要的哺乳动物中提供认知提高或神经保护；或治疗或抑制老年痴呆、阿尔茨海默氏症、认知能力降低或神经退行性疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
17.一种在需要的哺乳动物中抑制炎性肠道疾病、溃疡性直肠炎、克隆病、结肠炎、热潮红、阴道或阴门萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干涩、瘙痒、性交痛、排尿困难、尿频、尿失禁、尿道感染、血管舒缩综合征；男性型脱发；皮肤萎缩；痤疮；II型糖尿病；功能失调型子宫出血或不孕的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
18.一种在需要的哺乳动物中抑制白血病、子宫内膜消融、慢性肾或肝病，或凝血疾病或紊乱的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
19.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物作为药物的用途。
全文摘要
本发明提供了式(I)的雌激素受体调节剂，在其结构中，R
文档编号A61K31/352GK1946707SQ200580013237
公开日2007年4月11日 申请日期2005年2月24日 优先权日2004年2月26日
发明者R·E·梅硕, R·J·小艾德索 申请人:惠氏公司
技术领域：
本发明涉及新型的取代5H-二苯并[c，g]色烯(chromene)衍生物、其作为雌激素制剂的用途及其制备方法。
背景技术：
雌激素在哺乳动物组织中的多效性已有文献报道，现在发现雌激素可以影响许多器官系统[Mendelsohn和Karas，New England Journal ofMedicine 3401801-1811(1999)，Epperson等人，Psychosomatic Medicine61676-697(1999)，Crandall，Journal of Womes Health & Gender BasedMedicine 81155-1166(1999)，Monk和Brodaty，Dementia & GeriatricCognitive Disorders 111-10(2000)，Hurn和Macrae，Journal of CerebralBlood Flow & Metabolism 20631-652(2000)，Calvin，Maturitas 34195-210(2000)，Finking等人，Zeitschrift fur Kardiologie 89442-453(2000)，Brincat，Maturitas 35107-117(2000)，Al-Azzawi，Postgraduate MedicalJournal 77292-304(2001)]。雌激素对组织发挥作用的方式有数种。最具特色的作用机制可能是其与雌激素受体的相互作用，从而导致基因转录的改变。雌激素受体是配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族。该家族的其他成员包括孕酮、雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素受体。与配体结合后上，这些受体二聚化并激活基因转录，所述激活基因转录为直接结合于DNA上的特定序列(称作应答元件)上或通过与其他转录因子(例如AP1)相互作用，后者直接与DNA上的特定序列结合[Moggs和Orphanides，EMBO Reports 2775-781(2001)，Hall等人，Journal of BiologicalChemistry 27636869-36872(2001)，McDonnell，Principles of MolecularRegulation，第351-361页(2000)]。一类“共调节”蛋白也可以与配体-结合受体相互作用，进一步调节其转录活性[McKenna等人，EndocrineReviews 20321-344(1999)]。已表明，雌激素受体能以配体-依赖和非配体依赖的方式抑制NFκB-介导的转录[Quaedackers等人，Endocrinology1421156-1166(2001)，Bhat等人，Journal of Steroid Biochemistry &Molecular Biology 67233-240(1998)，Pelzer等人，Biochemical &Biophysical Research Communications 2861153-7(2001)]。
雌激素受体也可以通过磷酸化激活。这种磷酸化是通过如EGF的生长因子介导，在配体缺失的情况下引起基因转录的改变[Moggs andOrphanides，EMBO Reports 2775-781(2001)，Hall等人，Journal ofBiological Chemistry 27636869-36872(2001)]。
雌激素影响细胞的另一种不太特异的方式是通过所谓的膜受体。这种受体的存在是有争议的，但已报导雌激素能从细胞激发非常快速的非基因组应答。转导这些效应的分子本质还不清楚，但有证据表明其至少与雌激素受体的核形式相关[Levin，Journal of Applied Physiology 911860-1867(2001)，Levin，Trends in Endocrinology & Metabolism 10374-377(1999)]。
迄今已发现两种雌激素受体。第一种雌激素受体在大约15年前被克隆，现称作ERα[Green等人，Nature 320134-9(1986)]。第二种受体发现较晚，称作ERβ[Kuiper等，Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America 935925-5930(1996)]。针对ERβ的早期研究主要集中在确定其对各种配体的亲合力，发现其与ERα有所不同。已绘出Erβ的啮齿类动物中的组织分布图，与ERα不一致。如小鼠和大鼠子宫的组织ERα的表达占优势，而小鼠和大鼠的肺则ERβ的表达占优势[Couse等人，Endocrinology 1384613-4621(1997)，Kuiper等人，Endocrinology 138863-870(1997)]。即使在同一器官，ERα和Erβ的表达也会区室化。例如，在小鼠的卵巢，Erβ在颗粒细胞高表达，而ERα则局限与卵泡内膜细胞和间充质细胞[Sar和Welsch，Endocrinology140963-971(1999)，Fitzpatrick等人，Endocrinology 1402581-2591(1999)]。然而，有证据表明受体可以共表达，并有体外研究证据表明ERα和Erβ可形成异源二聚体[Cowley等人，Journal of Biological Chemistry27219858-19862(1997)]。
效力最强的内源雌激素是17β-雌二醇。已描述有大量的化合物可以模仿或阻断17β-雌二醇的活性。具有与17β-雌二醇大致相同的生物学效应的化合物被称作“雌激素受体激动剂”。当与17β雌二醇结合时，阻断其效应的化合物被称作“雌激素受体拮抗剂”。实际上，在雌激素受体激动剂和雌激素受体拮抗剂活性之间存在连续区(continuum)，一些化合物的确在一些组织中作为雌激素受体激动剂，但在另一些组织中作为雌激素受体拮抗剂。这些具有混合活性的这些化合物被称作选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，在治疗上非常有用(例如EVISTA)[McDonnell，Journalof the Society for Gynecologic Investigation 7S10-S15(2000)，Goldstein等人，Human Reproduction Update 6212-224(2000)]。为何相同化合物具有细胞特异效果的确切原因尚未阐明，但可能是由于受体构象和/或共调节蛋白周围环境的差异。
知晓雌激素受体与配体结合时采取不同的构象已有一段时间。但最近才揭示出这些变化的结果和细微差异。通过与各种配体共结晶，已分辨了ERα和ERβ的三维结构，明确在雌激素受体拮抗剂(空间阻碍了受体-共调节蛋白相互作用所需要的蛋白质序列)存在下螺旋12的重新定[Pike等人，Embo 184608-4618(1999)，Shiau等人，Cell 95927-937(1998)]。此外，已用噬菌体展示技术来识别不同配体存在下，与雌激素受体相互作用的肽[Paige等人，Proceedings of the National Acedemy of Sciences of theUnited States of America 963999-4004(1999)]。例如，识别出不同与结合到全雌激素受体激动剂17β-雌二醇上和二乙基己烯雌酚的ERα的肽。另一种肽不同与结合到ERα和ERβ上的氯芷酚。这些数据表明每种配体可使受体呈现独特的无法预测的构象，所述构象具有不同的生物活性。
如上所述，雌激素影响多种生物过程。此外，在涉及性别差异之处(例如发病率、对压力的反应等)，其解释可能涉及雄性和雌性之间雌激素水平的差异。
发明概述本发明涉及下式的化合物或其可药用盐 其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；R4是氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、-CN、-C2-C8链烯基、-CHO、芳基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基和吡啶基；条件是R1-R8中的至少一个不是H。
在另一个方面，本发明涉及包含至少一种上述化合物的药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及上述化合物在治疗或防止疾病中的用途。
发明详述本发明提供了式I的化合物。
其中
R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；R4是氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、-CN、-C2-C8链烯基、-CHO、芳基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基和吡啶基；条件是R1-R8中的至少一个不是H；在一些实施方案中，芳基是任选取代的苯基或萘基。在一些实施方案中，R5、R7和R8优选各自独立地为氢或卤素；R4为氢、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含有2-8个碳原子的链烯基、-CN、呋喃基、噻吩基或吡啶基。在一些优选实施方案中，R5、R7和R8各自独立地为氢或卤素；R4为氢、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含有2-7个碳原子的链烯基、-CN、呋喃基、噻吩基或吡啶基；且R1、R2、R3和R6各自独立地为氢、卤素或羟基。最优选地，在一些实施方案中，R5、R7和R8各自独立地为氢或卤素；R4为氢、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、卤素、含有2-7个碳原子的链烯基、-CN、呋喃基、噻吩基或吡啶基；R1、R2、R3和R6各自独立地为氢、卤素或羟基；且R1、R2、R3和R6中的至少一个为羟基。
当本发明的化合物含有碱性部分时，可药用盐可由有机酸或无机酸，例如，乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸、以及类似的已知可接受的酸形成。当本发明的化合物含有酸性部分时，盐也可以由有机和无机碱，例如碱金属盐(例如，钠、锂或钾)、碱土金属盐、铵盐、含1-6个碳原子的烷基铵盐或每个烷基中含有1-6个碳原子的二烷基铵盐、以及每个烷基中含有1-6个碳原子的三烷基铵盐形成。
本文所用的术语“烷基”，无论单独使用还是作为另一基团(例如烷氧基、芳烷基、烷氧基羰基)的一部分使用，除非另行明确说明，指的是取代或未取代的脂族烃链，其包括但不限于含有1至12个碳原子、优选1至6个碳原子的直链和支链。例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基包括在术语“烷基”中。具体包括在“烷基”定义中的是那些被任选取代的脂族烃链。本文的定义中所用的碳数是指碳骨架和碳支链，但不包括取代基(例如烷氧基取代等)的碳原子。
本文所用的术语“链烯基”，无论单独使用还是作为另一基团的一部分使用，指的是取代或未取代的脂族烃链，其包括但不限于含有2至8个碳原子并含有至少一个双键的直链和支链。优选地，链烯基部分含有1或2个双键。此类链烯基部分可以以E或Z构型存在，且本发明的化合物包括这两种构型。具体包括在“链烯基”定义中的是被任选取代的那些脂族烃链。连接到链烯基上的杂原子(例如O、S或N-R1)不应该连接到与双键键合的碳原子上。
本文使用的作为基团或基团的一部分的“芳基”，是指任选取代的芳族5-至13-元单-或双-碳环，例如苯基或萘基。优选地，含芳基部分的基团是环中含有5至7个碳原子的单环。苯基是一种优选的芳基。在一些实施方案中，苯基部分任选被C1-C6烷基、C2-C7链烯基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、每个烷基含有1-6个碳原子的二烷基氨基、硫、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、含有2-7个碳原子的C2-C7烷氧基羰基、含有2-7个碳原子的烷基羰基、三氟烷氧基、苄基腈或苯甲酰基取代。
作为基团或基团的一部分的杂芳基是指具有一至五个杂原子(独立地为单、氧或硫)的芳族5-至13-元含单-或双碳环。优选地，含杂芳基部分的基团是环中具有5至7元的单环，其中，一至两个环元独立地选自氮、氧或硫。含芳基或杂芳基部分的基团任选如下所述被取代或未取代。杂芳基的例子包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、或喹唑啉基。
术语“卤素”包括溴、氯、氟和碘。
本文所述的任选取代的取代基，例如烷基、链烯基、芳基或杂芳基，可以被一个或多个(例如1-5或1-3)取代基取代。合适宜的任选取代基可独立地选自硝基、氰基、-N(R11)(R12)、卤素、羟基、羧基、烷基、炔基(例如含有2-7个碳原子)、环烷基(例如，含有5-8个碳原子)、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基烷氧基、烷氧基羧基、烷氧基烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基、芳烷基、烷芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、-S(O)2-N(R11)(R12)、-C(＝O)-N(R11)(R12)、(R11)(R12)N-烷基、(R11)(R12)N-烷氧基烷基、(R11)(R12)N-烷基芳氧基烷基、-S(O)s-芳基(其中s＝0-2)或-S(O)s-杂芳基(其中s＝0-2)；其中R11和R12各自独立地为氢、未取代的(C1-C6)烷基、未取代的(C3-C7)环烷基、芳基、芳基-(C1-C3)烷基、烷氧基-(C1-C3)烷基、芳硫基-(C1-C3)烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-C3)烷基、杂芳氧基-(C1-C3)烷基或杂芳硫基-(C1-C3)烷基；或如果任选连接在一起可以以亚烷基的形式连接成环，例如3-8元环。在本发明的某些实施方案中，优选用于烷基、链烯基、炔基或环烷基的取代基包括硝基、氰基、-N(R11)(R12)、卤素、羟基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧基羧基。在本发明的某些实施方案中，优选用于芳基和杂芳基的取代基包括-N(R11)(R12)、烷基、卤素、全氟烷基、全氟烷氧基、芳烷基和烷芳基。取代的烷基和链烯基部分的例子包括1-溴乙烯基、1-氟乙烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2-三氟乙烯基、1，2-二溴乙烷、1，2-二氟乙烷、1-氟-2-溴乙烷、CF2CF3、CF2CF2CF3等。
术语“低碳烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基，在一些实施方案中优选是1至3个碳原子。
本文所用的“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是如上所述的烷基。本文所用的术语“低碳烷氧基”是指基团R-O-，其中R是含有1至6个碳原子的烷基。在一些实施方案中，优选含有1至3个碳原子的R。
对于提供本发明涵盖的化合物或物质，本发明使用的术语“提供”是指直接施用这种化合物或物质，或施用会在体内形成有效量的该化合物或物质的前体药物药、衍生物或类似物。
本发明的化合物可作为雌激素受体调节剂，其可用于至少部分由雌激素不足或过量介导的或可使用雌激素制剂治疗或抑制的体征、失调或病状的治疗或抑制。本发明的化合物尤其可用于治疗围绝经、绝经或绝经后患者，其体内产生的内源性雌激素水平大大减少。绝经通常定义为最后一次自然月经期，以卵巢功能的停止为特征，从而导致血流中循环雌激素的显著降低。此处所用的绝经还包括雌激素产生减少的状态，其可能是由外科手术、化学或导致卵巢功能成熟前减少或停止的疾病引起。
因此，本发明的化合物可用于治疗或抑制骨质疏松并抑制骨的脱矿质作用，这可由新骨组织的独立形成和旧组织再吸收的失调引起，从而造成骨的净损失。这种骨损耗在许多个体，特别是在绝经后女性，双侧卵巢切除的女性、接受或已经接受长期皮质类固醇疗法的个体、性腺发育不全的个体和患有库欣综合征的个体中产生。也可以在具有骨折、缺陷骨结构的个体中和接受骨相关手术和/或植入假体的个体中，使用这些化合物解决对骨(包括牙齿和口腔骨)替换的特别需求。除了上述问题，这些化合物可用于治疗或抑制骨性关节炎、低钙血症、高钙血症、佩吉特病、骨软化、骨质缺乏、多发性骨髓瘤和对骨组织具有不利作用的其他形式癌症。
本发明的化合物也可用于治疗或抑制良性或恶性异常组织生长，其包括前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位(endometriosis)、子宫内膜癌、多囊卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳腺疾病、子宫内膜异位(adenomysis)、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、CNS癌如神经胶质瘤或astioblastomia。
本发明的化合物是心肌保护性的，可用于降低胆固醇、甘油三酯、Lp(a)及LDL水平；抑制或治疗高胆固醇血症、高脂血症、心血管疾病、动脉粥样硬化、外周血管病、再狭窄和血管痉挛；抑制由细胞事件引起的血管壁损伤导致的免疫介导血管损伤。当用雌激素治疗绝经后患者以抑制骨质疏松时及当在男性中进行雌激素疗法时，这些心血管保护性能非常重要。
本发明的化合物也是抗氧化剂，因此可用于治疗或抑制自由基引发的病症。可进行抗氧化剂治疗的具体状况是癌症、中枢神经系统失调、阿尔茨海默氏症、骨疾病、老化、炎症、外周血管病、风湿性关节炎、自体免疫性疾病、呼吸窘迫、肺气肿、防止再灌注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、结核、牛皮癣、全身性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合征、中枢神经系统损伤和中风。
本发明的化合物还可用于提供认知提高，并且治疗或抑制老年痴呆、阿尔茨海默氏症、认知能力降低、神经退行性疾病，提供神经保护或认知能力提高。
本发明的化合物还可用于治疗或抑制炎性肠道疾病、溃疡性直肠炎、克隆病和结肠炎；绝经相关症状，例如血管舒缩综合征，包括热潮红、阴道或阴门萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干涩、瘙痒、性交痛、排尿困难、尿频、尿失禁、尿道感染、血管舒缩综合征，包括热潮红、肌痛、关节痛、失眠、过敏等；男性型脱发；皮肤萎缩；痤疮；II型糖尿病；功能失调型子宫出血及不孕。
本发明的化合物可用于闭经是有利的病状，例如白血病、子宫内膜消融、慢性肾和肝病或凝血疾病或紊乱。
本发明的化合物可用作避孕制剂，特别是与孕酮联用时。
要理解的是，当施用于治疗或预防特定病状或紊乱时，有效剂量根据于所用的具体化合物、给药模式、症状及其严重程度、受治疗的症状以及与治疗个体的各种相关物理因素而不同。本发明的化合物口服的有效给药剂量可以以大约0.1毫克/天至大约1,000毫克/天。优选地给药为大约10毫克/天至大约600毫克/天，更优选大约50毫克/天至大约600毫克/天，可为单剂量或两个或多个分剂量。期望计划的日剂量随给药途径变动。
这些剂量可用将本发明的活性化合物导入接受者血流的任何方式给药，所述方式包括口服、经过植入体、胃肠道外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、鼻内、阴道和经皮。
包含本发明活性化合物的口服制剂可以包括任何常规使用的口服剂型，包括片剂、胶囊剂、含剂、药片、锭剂和口服液体、混悬剂或溶液剂。胶囊剂可以包含一种或多种活性化合物与惰性填料和/或稀释剂的混合物，所述惰性填料和/或稀释如可药用淀粉(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖类、人造甜味剂、粉状纤维素(例如结晶纤维素和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。使用的药片制剂可以通过常规的压制、湿法制粒或干法制粒法进行，并使用可药用稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、混悬剂或稳定剂，其包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、褐藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和糖粉。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性例子包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六烷十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨聚糖酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺。本发明的口服制剂可以使用标准缓释或定时释放制剂以改变活性化合物的吸收。口服制剂也可以包括在水或果汁(根据需要包含合适的增溶剂或乳化剂)中施用活性成分。
有些情况下，可将化合物以气溶胶形式直接施用到呼吸道中。
本发明的化合物也可以在胃肠道外或腹腔内施用。自由碱或可药用盐形式的这些活性化合物的溶液或混悬液可适当地与表面活性剂(例如羟丙基纤维素)混合在水中制备。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。在常规贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂来防止微生物生长。
适于注射的可药用形式包括无菌水溶液或分散体或用于无菌注射溶液或分散体的即时制备的无菌粉末。在所有情况下，该剂型必须是无菌的，并必须是易于注射程度的流动。在常规的制备和贮存条件下必须是稳定的，且能够抗微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
对于本公开，经皮给药被认为包括所有透过体表和体内通道内层(包括上皮和粘膜组织)的给药。这些给药可以在乳液、乳霜、泡沫、贴膏、混悬液、溶液和栓剂(直肠和阴道)中使用本化合物或其可药用盐进行。
经皮给药可以使用包含活性化合物及对该活性化合物惰性、对皮肤无毒，并使制剂能够通过皮肤进入血流来全身吸收的载体的经皮贴膏。载体可以采用任何形式，例如乳霜和软膏、糊状物、凝胶和咬合装置(occlusivedevices)。这些乳霜和软膏可以是水包油或油包水型粘性液体或半固体乳状液。包含分散在包含活性成分的石油或亲水石油中的吸收粉末的糊状物也是合适的。可以使用各种咬合装置将活性成分释放到血流中，例如覆盖半透膜的，有或无载体的包含活性成分的储藏库，或包含活性成分的基质。其他咬合装置是文献中已知的。
栓剂可由传统材料制得，包括可可油、添加或不添加蜡来改变栓剂的熔点、以及甘油。也可以使用水溶性栓剂基料，例如各种分子量的聚乙二醇。
本发明化合物制备中使用的试剂可以通过商业途径获得或可以通过文献中所述的标准方法制备。
在下列反应方案1-6描述了本发明的一些代表性例子的制备。
反应方案1
反应方案2 反应方案3 反应方案4
反应方案5 反应方案6 X＝苯基实施例23X＝2-甲基苯基 实施例24X＝3-甲基苯基 实施例25X＝4-甲基苯基 实施例26X＝4-甲氧基苯基实施例27X＝4-氯苯基实施例28X＝4-氟苯基实施例29X＝2-噻吩 实施例30X＝3-噻吩 实施例31X＝3-氟苯基实施例32X＝3-氯苯基实施例33X＝3-甲氧基苯基实施例34X＝2-氯苯基实施例35X＝3，4-二氟苯基 实施例36X＝4-吡啶基实施例37
X＝2-氟苯基实施例38X＝3，4-二甲基苯基 实施例39X＝4-氰基苯基 实施例40X＝3-氟-4-甲基苯基 实施例41X＝3，4-二甲氧基苯基 实施例42X＝3-三氟甲基苯基 实施例43X＝3，5-二氟苯基 实施例44X＝3，5-二氯苯基 实施例45X＝3-甲基-4-氟苯基 实施例46X＝3-呋喃基实施例47反应方案7 现在参照下列具体的非限制性实施例阐述本发明。
实施例12-溴-5-甲氧基苄醇通过使3-甲氧基苄醇(13.82克，0.1摩尔)和NBS(19.58克，0.11摩尔)在乙腈(250毫升)中室温反应3小时，以制备标题化合物。除去溶剂并将所得物质在二氯甲烷(250毫升)中制浆并过滤以去除不溶的琥珀酰亚胺副产物。通过色谱法(20％EtOAc-己烷)提纯粗材料以提供白色固体(17.69克，81％)，熔点57-58℃。
实施例22-[(2-溴-5-甲氧基苄基)氧]-7-甲氧基萘在7-甲氧基-2-萘酚(26.92克，0.15摩尔)、2-溴-5-甲氧基苄醇(33.58克，0.15摩尔)和三苯膦(39.3克，0.15摩尔)在无水THF(500毫升)的溶液中，经过0.5小时逐滴加入DEAD(26.10克，0.15摩尔)在THF(100毫升)中的溶液。将溶液在室温下搅拌过夜，在蒸发了一半体积后，沉淀出高纯度产物。过滤固体并用THF漂洗，然后干燥以产生32.96克(59％)白色固体熔点156-157℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.77(3H，s)，3.86(3H，s)，5.18(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝3.2Hz，J＝8.7Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.7Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.9Hz)，7.22(1H，d，J＝3.2Hz)，7.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，d，J＝8.7Hz)；MS m/z 373/375([M+H]+).
分析C19H17BrO3计算值C61.14；H4.59实测值C61.29；H4.21实施例33，9-二甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯将2-[(2-溴-5-甲氧基苄基)氧]-7-甲氧基萘(9.35克，25毫摩尔)、二氯双(三苯膦)钯(1.75克，2.5毫摩尔)和乙酸钠(6.15克，75毫摩尔)在无水二甲基乙酰胺(500毫升)中的混合物在氮气中130℃搅拌2天。冷却后，滤除催化剂并真空去除二甲基乙酰胺。将残余物在甲醇(200毫升)中制浆并过滤分离所需产物，产生2.9克(40％)褐色固体熔点190-191℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，5.14(2H，s)，6.92(1H，d，J＝2.6Hz)，7.00-7.03(2H，m)，7.18(1H，d，J＝2.4Hz)，7.29(1H，s)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz)，7.92(1H，d，J＝8.7Hz)，8.26(1H，s)；MS m/z 293([M+H]+).
分析C19H16O3
计算值C78.06；H5.52实测值C77.95；H5.34上述结晶还产生不需要的regioisomer，其获自甲醇滤液。不需要的regioisomer不是以纯净形式获得，并且如下对实施例4所述进行脱甲基化。
实施例45H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在190℃，在盐酸吡啶鎓盐(30克，0.26摩尔)中加入3，9-二甲氧基-H-二苯并[c，g]色烯(7.0克，23.9毫摩尔)。将溶液在190℃搅拌3.5小时，并将混合物冷却至接近室温。将混合物倒入水(300毫升)中并搅拌得到固体沉淀。过滤固体，用水充分洗涤并干燥。通过色谱法提纯(50％乙酸乙酯-己烷)，产生5.0克(79％)白色固体熔点231-233℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.05(2H，s)，6.68(1H，d，J＝2.3Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.7Hz)，6.93(1H，d，J＝2.3Hz)，6.96(1H，d，J＝2.1Hz)，7.13(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，d，J＝8.5Hz)，9.70(2H，s)；MS m/z 265([M+H]+).
分析C17H12O3计算值C77.26；H4.58实测值C77.00；H4.31实施例55H-二苯并[c，f]色烯-3，11-二醇4使其他regioisomer与desbromo-偶联产物的混合物处于与实施例2相同的脱甲基条件下。通过色谱法提纯(50％乙酸乙酯-己烷)粗产物，得到褐色固体0.45克(1％)熔点199-201℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.93(2H，s)，6.83(1H，d，J＝2.5Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.4Hz)，6.95-6.99(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.7Hz)，7.73-7.81(3H，m)，9.75(2H，s)；MS m/z 265([M+H]+).
254纳米处HPLC表明纯度为98.9％。
分析C17H12O3·0.2H2O计算值C76.22；H4.67
实测值C76.43；H4.49实施例68-氯-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇将H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(0.20克，0.76毫摩尔)和N-氯琥珀酰亚胺(0.12克，0.91毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液在室温下搅拌48小时。将反应溶液浓缩到Florosil上并通过二氧化硅色谱法(30％乙酸乙酯-己烷)提纯，产生0.14克(62％)褐色固体。将这种材料进一步通过反相制备HPLC提纯以产生灰白色固体状标题化合物熔点212-214℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.12(2H，s)，6.70(1H，d，J＝2.37Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.43Hz，J＝8.46Hz)，7.13(1H，d，J＝9.06Hz)，7.39(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.91Hz)，7.82(1H，d，J＝8.53Hz)，8.24(1H，s)，9.81(1H，s)，10.39(1H，s)；MS(ESI)m/z 297/299([M-H]-).
分析C17H11ClO3计算值C68.35；H3.71实测值C68.17；H3.65实施例73-(乙酰氧基)-5H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯在吡啶(35毫升)和乙酸酐(35毫升)的混合物中加入(H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇)(5.0克，18.9毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌。大约1小时后形成沉淀并再继续搅拌5小时。过滤混合物并将产物用乙酸乙酯洗涤。通过色谱法提纯(25％乙酸乙酯-己烷)粗产物以得到白色固体(5.0克，76％)熔点194-195℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(3H，s)，2.33(3H，s)，5.20(2H，s)，7.16(1H，d，J＝1.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.3Hz)，7.44(1H，s)，7.54(1H，d，J＝2.4Hz)，7.95(1H，d，J＝9.3Hz)，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，8.50(1H，s)；MS m/z 349([M+H]+).
分析C21H16O5计算值C72.41；H4.63
实测值C72.06；H4.48实施例83-(乙酰氧基)-7-溴-5H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯在N-溴琥珀酰亚胺(3.1克，17.2毫摩尔)在无水乙腈(400毫升)的混合物中加入3-(乙酰氧基)-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(5.0克，14.4毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤固体，用乙腈洗涤并干燥以产生5.9克(96％)浅褐色固体。将该固体的样品通过色谱法(二氯甲烷)提纯以产生白色固体熔点224-226℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，5.35(2H，s)，7.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.28(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.3Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz)，7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝8.8Hz)，8.12(1H，d，J＝8.8Hz)，8.59(1H，s)；MS m/z 427/429([M+H]+).
分析C21H15BrO5计算值C59.04；H3.54实测值C58.87；H3.34实施例91-氯-7-甲氧基-2-萘酚在冰浴温度下，在7-甲氧基-2-萘酚在乙腈(100毫升)的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(1.61克，12.07毫摩尔)。使反应混合物在冰浴温度下搅拌2小时，并再加入0.1当量的N-氯琥珀酰亚胺。使反应经过1小时升温至室温并倒入水(180毫升)中，用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。将有机层用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下除去溶剂。加入醚并过滤不溶杂质。将母液浓缩并色谱分离(1∶4，乙酸乙酯-己烷)以产生浅黄色固体熔点76-78℃。HPLC表明产物纯度为98.0％(230纳米)。
分析C11H9ClO2计算值C，63.32 H，4.35实测值C，63.12 H，4.25
实施例102-[(2-溴-5-甲氧基-苄基)氧]-1-氯-7-甲氧基萘在实施例7(3.05克，14.6毫摩尔)、2-溴-5-甲氧基苄醇(3.49克，16.08毫摩尔)和三苯膦(4.22克，16.08毫摩尔)在无水THF(50毫升)的溶液中，在室温下经过15分钟缓慢加入DEAD(2.8克，16.08毫摩尔)。搅拌40分钟后，蒸发THF，并将粗产物用甲醇研制以产生5.31克白色固体产物(89％)熔点126-127℃。
分析C19H16BrClO3计算值C，55.98 H，3.96实测值C，55.86 H，4.01实施例117-氯-3，9-二甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯将实施例8(3.12克，7.66毫摩尔)、乙酸钠(1.88克，23.0毫摩尔)和二氯双(三苯膦)钯(1.61克，2.3毫摩尔)在二甲基乙酰胺(220毫升)中的混合物130℃加热3小时。在高真空下除去溶剂并使用二氯甲烷通过florisil上过滤催化剂。将固体用二氯甲烷-甲醇(1∶2)洗涤以产生2.59克产物。将母液浓缩并色谱分离(10％乙酸乙酯-己烷)并用甲醇以产生另外160毫克白色固体产物。总产量2.75克(74.5％)熔点166-168℃。
分析C19H15ClO3计算值C，69.84 H，4.63实测值C，69.59 H，4.32实施例127-氯-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇将实施例9(2.25克，6.92毫摩尔)和盐酸吡啶鎓盐(21.9克，162毫摩尔)的混合物加热至184℃达2小时。使反应混合物冷却，倒入水(300毫升)中并用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂并将产物色谱分离(40％乙酸乙酯-己烷)以产生白色固体，将其用二氯甲烷(25毫升)研制以产生1.2克(58％)；熔点230-231℃；分析C16H11ClO3计算值C，68.35 H，3.71实测值C，68.02 H，3.57实施例137-溴-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-3-(乙酰氧基)-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(427毫克，1毫摩尔)在甲醇(25毫升)的混合物中，加入在甲醇中的25％甲醇钠(6毫升)。将反应物在室温下搅拌0.5小时，然后用乙酸乙酯(300毫升)和1N HCl(150毫升)稀释。将乙酸乙酯部分用水(2×100毫升)和盐水(150毫升)洗涤，经无水硫酸镁干燥并过滤。在真空下除去溶剂，并将所得固体通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以提供黄色固体(286毫克，83％)熔点(分解)于260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.19(2H，s)，6.70(1H，d，J＝2.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝2.3Hz)，7.79(1H，d，J＝6.3Hz)，7.81(1H，d，J＝6.0Hz)，8.22(1H，s)，9.97(2H，br s)；MS m/z 343/345([M+H]+).
分析C17H11BrO3计算值C59.50；H3.23实测值C59.22；H3.29实施例143，9-二氢-5H-二苯并[c，g]色烯-7-腈在3-(乙酰氧基)-7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(855毫克，2毫摩尔)和无水二甲基甲酰胺(20毫升)的混合物中，加入氰化铜(1.0克，10毫摩尔)。将混合物加热至150℃并保持过夜。将混合物冷却并悬浮在乙酸乙酯和水之间。分离各层，并将乙酸乙酯部分用水(3×50毫升)和盐水(50毫升)洗涤。将乙酸乙酯经无水硫酸镁干燥，除去溶剂，并将所得固体溶于甲醇(10毫升)中并加入25％甲醇钠(3毫升)。在搅拌0.5小时后，加入乙酸乙酯(50毫升)和1N HCl(20毫升)，分离各层并将有机部分用水(3×30毫升)和盐水(30毫升)洗涤。经无水硫酸镁干燥后，除去溶剂以提供暗黄色固体，将其通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以提供浅黄色固体(208毫克，36％)熔点＞280℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.32(2H，s)，6.71(1H，d，J＝2.4Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.3Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.9Hz)，7.18(1H，d，J＝2.4Hz)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，8.50(1H，s)，9.90(1H，br s)，10.32(1H，br s)；MS m/z 288([M-H]-).
254纳米处HPLC表明纯度为98.5％。
分析C18H11NO3·0.5H2O计算值C72.48；H4.05；N4.70实测值C72.31；H3.96；N4.55实施例157-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在3-(乙酰氧基)-7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(427毫克，1毫摩尔)、CuBr(143毫克，1毫摩尔)和无水DMF(6毫升)的混合物中，加入NaOMe/甲醇(3毫升)。将混合物加热至120℃达1小时。将反应混合物冷却并加入乙酸乙酯(100毫升)和1N HCl(50毫升)。分离各层，并将有机部分用水(3×50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯粗产物以产生黄色固体(260毫克，88％)熔点(分解)240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(3H，s)，5.09(2H，s)，6.70(1H，d，J＝2.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.3Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.72(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，s)，9.75(2H，s)；MS m/z 295([M+H]+).
分析C18H14O4
计算值C73.46；H4.79实测值C73.19；H4.62实施例167-乙烯基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在3-(乙酰氧基)-7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(300毫克，0.7毫摩尔)、无水甲苯(2毫升)和三丁基乙烯基锡(254毫克，0.8毫摩尔)的混合物中，加入四(三苯膦)钯(160毫克，0.14毫摩尔)。将混合物加热至回流并保持4.5小时。将反应混合物冷却并用水和乙酸乙酯稀释，并将有机部分用水和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥并除去溶剂后，将粗产物用甲醇(10毫升)和25％甲醇钠(2毫升)处理。将混合物搅拌0.5小时，然后加入乙酸乙酯(50毫升)和1N HCl(20毫升)。分离有机部分并用水(2×20毫升)和盐水(25毫升)洗涤并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，产生固体，将其通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生褐色固体(45毫克，15％)熔点(分解)195-197℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.07(2H，s)，5.66-5.76(2H，m)，6.69(1H，d，J＝2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.4Hz)，6.91-7.04(2H，m)，7.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.9Hz)，7.78(1H，d，J＝8.6Hz)，8.10(1H，s)，9.72(2H，s)；MS m/z 291([M+H]+).
分析C19H14NO3·0.2H2O计算值C77.64；H4.94实测值C77.63；H4.81实施例173-(乙酰氧基)-7-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯在吡啶(8毫升)和乙酸酐(8毫升)的混合物中，加入7-甲氧基-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(1.37克，4.7毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌2小时。过滤不溶固体，并用10％乙酸乙酯-己烷漂洗以提供褐色固体(1.6克，90％)。将一部分该固体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以获得白色固体熔点165-167℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(3H，s)，2.33(3H，s)，3.95(3H，s)，5.24(2H，s)，7.18(1H，d，J＝2.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.96(lH，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.28(1H，s)；MS m/z 379([M+H]+).
280纳米处HPLC表明纯度为99.8％。
分析C22H18O6·0.3H2O计算值C68.85；H4.88实测值C68.93；H4.72实施例183-(乙酰氧基)-12-溴-7-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯在3-(乙酰氧基)-12-溴-7-甲氧基-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(570毫克，1.5毫摩尔)在无水乙腈(100毫升)中的混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(350毫克，1.95毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂并将粗制残余物通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以获得浅黄色固体(500毫克，73％)熔点176-177℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.33(3H，s)，2.35(3H，s)，3.96(3H，s)，5.12(2H，s)，7.30(1H，d，J＝2.9Hz)，7.31(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.3Hz)，7.80(1H，d，J＝2.4Hz)，8.35(1H，d，J＝9.3Hz)，8.54(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝7.6Hz).
分析C22H17BrO6计算值C57.79；H3.75实测值C57.54；H3.63实施例1912-溴-7-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在3-(乙酰氧基)-12-溴-7-甲氧基-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(260毫克，0.57毫摩尔)在甲醇(25毫升)中的混合物中，加入在甲醇中的25％甲醇钠(3毫升)并将混合物搅拌0.5小时。将混合物悬浮在乙酸乙酯(50毫升)和1N HCl(20毫升)之间，并将有机部分用水(3×50毫升)和盐水(50毫升)洗涤。将乙酸乙酯经无水硫酸镁干燥，除去溶剂以产生褐色固体，将其通过硅胶色谱法(50％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生95毫克(45％)褐色固体熔点(分解)高于250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，4.97(2H，s)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.7Hz，J＝8.5Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.3Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝9.3Hz)，8.29(1H，d，J＝8.3Hz)，9.93(1H，s)，10.06(1H，s)；MS m/z 373/375([M+H]+).
分析C18H13BrO4计算值C57.93；H3.51实测值C57.64；H3.34实施例2012-氯-7-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在3-(乙酰氧基)-7-甲氧基-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(290毫克，0.77毫摩尔)在无水THF(10毫升)中的混合物中，加入N-氯琥珀酰亚胺(133毫克，1.0毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂并加入甲醇(10毫升)和25％甲醇钠-甲醇(3毫升)。在室温下搅拌0.5小时后，加入乙酸乙酯(25毫升)和1N HCl(10毫升)，振荡混合物，分离各层，并将乙酸乙酯用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤。将混合物经无水硫酸镁干燥，除去溶剂，并将粗制褐色固体通过硅胶色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生166毫克(66％)白色固体熔点(分解)240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，4.99(2H，s)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.29(lH，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝9.3Hz)，8.27(1H，d，J＝8.3Hz)，10.00(2H，br s)；MSm/z 329/331([M+H]+)，280纳米处HPLC得到99.6％的纯度。
分析C18H13ClO4·0.2H2O计算值C65.05；H4.06实测值C65.21；H4.12实施例217-甲基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、无水二甲基甲酰胺(10毫升)和二氯双(三邻甲苯基膦)钯(79毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入四甲基锡(268毫克，1.5毫摩尔)。将反应混合物加热至80℃并保持3小时。TLC和MS分析表明是原材料与产物的1∶1混合物。将混合物冷却至室温并追加四甲基锡(268毫克，1.5毫摩尔)和催化剂(79毫克，0.1毫摩尔)。将混合物在80℃加热过夜。将反应混合物冷却并加入乙酸乙酯(50毫升)和水(25毫升)。在分离各层之后，将有机部分用水(3×20毫升)，然后用盐水(20毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将粗产物通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生浅黄色固体(117毫克，42％)熔点224-226℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(3H，s)，5.06(2H，s)，6.69(1H，d，J＝2.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.7Hz)，7.08(1H，d，J＝2.3Hz)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.6Hz)，8.01(1H，s)，9.67(2H，s)；MS m/z 279([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.5％纯度。
分析C18H14O3(0.2H2O)计算值C76.69；H5.15实测值C76.61；H4.99实施例227-[2-(羟甲基)苯基]-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在3-(乙酰氧基)-7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-9-基乙酸酯(2.03克，4.8毫摩尔)、(2-羟甲基苯基)硼酸二水合物(1.54克，13.3毫摩尔)、碳酸钾(2.07克，15毫摩尔)、二甲氧基乙烷(100毫升)和水(10毫升)的混合物中，加入四(三苯膦)钯(600毫克，0.4毫摩尔)。将混合物加热至回流1小时。将反应混合物冷却并悬浮在乙酸乙酯(200毫升)和水(75毫升)之间。将乙酸乙酯用水(2×75毫升)，然后用盐水(75毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得黄色液体溶于甲醇(100毫升)并加入25％甲醇钠(10毫升)。将混合物在室温下搅拌0.5小时，然后用乙酸乙酯(200毫升)和1N HCl(75毫升)稀释。将乙酸乙酯用水(3×75毫升)，然后用盐水(75毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，提供褐色固体，将其通过色谱法(35％乙酸乙酯-己烷)提纯以提供白色固体(500毫克，15％)熔点171-173℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.08(1H，dd，J＝3.7Hz，J＝14.3Hz)，4.26(1H，dd，J＝3.6Hz，J＝14.3Hz)，4.92(2H，s)，4.94-4.99(1H，m)，6.36(1H，d，J＝2.0Hz)，6.63(1H，d，J＝2.1Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.5Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.7Hz)，7.11(1H，d，J＝7.4Hz)，7.36-7.39(1H，m)，7.45-7.49(1H，m)，7.67(1H，d，J＝7.7Hz)，7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，8.20(1H，s)，9.53(1H，br s)，9.70(1H，br s)；MS m/z 369([M-H]-).
280纳米处HPLC得到94.9％的纯度。
分析C24H18O4·0.3H2O计算值C76.71；H4.99实测值C76.56；H4.95实施例237-苯基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基乙酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入苯基硼酸(366毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达3小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生褐色固体(170毫克，50％)熔点225-227℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.95(2H，s)，6.63(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.4Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.7Hz)，7.33(2H，d，J＝7.0Hz)，7.40-7.43(1H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.9Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，8.19(1H，s)，9.61(1H，br s)，9.69(1H，br s)；MS m/z 341([M+H]+).
280纳米处HPLC得到98.2％的纯度。
分析C23H16O3·0.5H2O计算值C79.07；H4.90实测值C78.68；H4.64实施例247-(2-甲苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入2-甲苯基硼酸(400毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达2.5小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色固体通过色谱法(5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生黄色固体(150毫克，42％)熔点193-196℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.97(3H，s)，4.92(2H，s)，6.36(1H，d，J＝2.3Hz)，6.62(1H，d，J＝2.4Hz)，6.83-6.92(2H，m)，7.09-7.13(1H，m)，7.27-7.39(3H，m)，7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，8.20(1H，s)，9.52(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 355([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.8％的纯度。
分析C24H18O3·0.5H2O
计算值C79.32；H5.27实测值C79.04；H5.15实施例257-(3-甲苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-甲苯基硼酸(400毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达2小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色油通过色谱法(5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(264毫克，75％)熔点219-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.39(3H，s)，4.94(2H，s)，6.61-6.64(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.09-7.12(2H，m)，7.22(1H，d，J＝9.1Hz)，7.39-7.43(1H，m)，7.77(1H，d，J＝8.9Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.18(1H，s)，9.54(1H，br s)，9.72(1H，s)；MS m/z 355([M+H]+).
254纳米处HPLC得到99.3％的纯度。
分析C24H18O3·0.1H2O计算值C80.93；H5.15实测值C80.81；H5.08实施例267-(4-甲苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入4-甲苯基硼酸(400毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色油通过色谱法(5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(265毫克，75％)熔点238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.40(3H，s)，4.93(2H，s)，6.64(2H，dd，J＝2.3Hz，J＝7.0Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.9Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.17(1H，s)，9.54(1H，br s)，9.71(1H，br s)；MS m/z 355([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.9％的纯度。
分析C24H18O3·0.3H2O计算值C80.16；H5.21实测值C79.99；H5.12实施例277-(4-甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入4-甲氧基苯基硼酸(500毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得棕色固体通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生白色固体(215毫克，58％)熔点200-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，4.95(2H，s)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.68(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.6Hz，J＝8.4Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，8.17(1H，s)，9.50(1H，s)，9.69(1H，s)；MS m/z 371([M+H]+).
254纳米处HPLC得到98.3％的纯度。
分析C24H18O4·0.2H2O计算值C77.07；H4.96实测值C76.81；H5.00实施例287-(4-氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入4-氯苯基硼酸(468毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1.5小时，然后冷却，用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色油通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生白色固体(215毫克，58％)熔点239-242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.96(2H，s)，6.60(1H，d，J＝2.3Hz)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，8.21(1H，s)，9.56(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 375/377([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.6％的纯度。
分析C23H15ClO3·0.2H2O计算值C73.00；H4.10实测值C72.89；H4.01实施例297-(4-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入4-氟苯基硼酸(420毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达2小时，然后冷却，用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得褐色固体通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生白色固体(215毫克，62％)熔点229-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.96(2H，s)，6.62(2H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.33-7.43(4H，m)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，s)，9.56(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 359([M+H]+).
280纳米处HPLC得到98.1％的纯度。
分析C23H15FO3·0.3H2O计算值C75.94；H4.32实测值C76.02；H4.29实施例307-噻吩-2-基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、DMF(5毫升)、水(1毫升)、2N碳酸钠(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入2-噻吩硼酸(260毫克，2毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃并保持过夜。将混合物冷却并加入乙酸乙酯(50毫升)和5％氯化铵(25毫升)。将乙酸乙酯用水(2×20毫升)和盐水(20毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂后，将粗制固体通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生浅黄色固体(84毫克，24％)熔点233-236℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.01(2H，s)，6.65(1H，d，J＝2.5Hz)，6.83-6.88(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝1.0Hz，J＝3.4Hz)，7.24(1H，dd，J＝3.5Hz，J＝5.1Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.0Hz，J＝5.1Hz)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝8.7Hz)，8.24(1H，s)，9.67(1H，s)，9.75(1H，s)；MS m/z 347([M+H]+).
300纳米处HPLC得到96.8％的纯度。
分析C21H14O3S·0.2H2O计算值C72.06；H4.15实测值C71.82；H4.01实施例317-噻吩-3-基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-噻吩硼酸(300毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生黄色固体(188毫克，54％)熔点159-161℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.98(2H，s)，6.65(1H，d，J＝2.5Hz)，6.83-6.86(2H，m)，6.92(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.7Hz)，7.18(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝4.9Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝4.9Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.9Hz，J＝4.9Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.17(1H，s)，9.57(1H，s)，9.70(1H，s)；MS m/z 345([M-H]-).
280纳米处HPLC得到99.8％的纯度。
分析C21H14O3S·0.5H2O计算值C70.97；H4.25实测值C71.06；H3.98实施例327-(3-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-氟苯基硼酸(420毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生白色固体(196毫克，55％)熔点225-227℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.98(2H，s)，6.62-6.64(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.16-7.29(3H，m)，7.52-7.59(1H，m)，7.77-7.85(2H，m)，8.22(1H，s)，9.59(1H，s)，9.72(1H，s)；MSm/z 359([M+H]+).
210纳米处HPLC得到99.2％的纯度。
分析C23H15FO3·0.2H2O计算值C76.32；H4.29实测值C79.21；H4.22实施例337-(3-氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-氯苯基硼酸(468毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(138.6毫克，37％)熔点243-246℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.98(2H，s)，6.59(1H，d，J＝2.3Hz)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.29-7.32(1H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.45-7.58(2H，m)，7.77-7.85(2H，m)，8.22(1H，s)，9.61(1H，s)，9.73(1H，s)；MS m/z 375/377，1Cl，([M+H]+).
280纳米处HPLC得到97.5％的纯度。
分析C23H15ClO3计算值C73.70；H4.03实测值C73.84；H4.15实施例347-(3-甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-甲氧基苯基硼酸(456毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色固体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(248.3毫克，67％)熔点220-223℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.79(3H，s)，4.96(2H，s)，6.64(2H，dd，J＝2.3Hz，J＝7.0Hz)，6.82-6.92(4H，m)，6.98(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝6.7Hz)，7.40-7.45(1H，m)，7.75-7.84(2H，m)，8.19(1H，s)，9.54(1H，s)，9.70(1H，s)；MS m/z 371([M+H]+).
280纳米处HPLC得到98.5％的纯度。
分析C24H18O4·0.3H2O计算值C76.71；H4.99实测值C76.88；H4.80实施例357-(2-氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入2-氯苯基硼酸(468毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(85.1毫克，22％)熔点220-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.98(2H，s)，6.37(1H，d，J＝2.3Hz)，6.63(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.33-7.38(1H，m)，7.43-7.53(2H，m)，7.61-7.67(1H，m)，7.78-7.85(2H，m)，8.24(1H，s)，9.58(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 375/377，1Cl，([M+H]+).
280纳米处HPLC得到97.6％的纯度。
分析C23H15ClO3·0.3H2O计算值C72.65；H4.14实测值C72.63；H3.83实施例367-(3，4-二氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3，4-二氟苯基硼酸(474毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达2小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得褐色固体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(162.1毫克，43％)熔点235-237℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.99(2H，s)，6.63(2H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.16-7.21(1H，m)，7.42-7.49(1H，m)，7.53-7.62(1H，m)，7.77-7.84(2H，m)，8.23(1H，s)，9.60(1H，s)，9.73(1H，s)；MS m/z377([M+H]+).
280纳米处HPLC得到97.6％的纯度。
分析C23H14F2O3·0.1H2O计算值C73.05；H3.78
实测值C72.98；H3.63实施例377-(4-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入4-吡啶基硼酸(370毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达2小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。过滤不溶褐色固体并干燥，然后溶于二氯甲烷甲醇中并经助滤剂过滤以去除催化剂。除去溶剂以产生褐色固体(60毫克，18％)熔点＞250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.99(2H，s)，6.60(1H，d，J＝2.2Hz)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.40(2H，dd，J＝1.5Hz，J＝4.4Hz)，7.79-7.85(2H，m)，8.26(1H，s)，8.71(2H，dd，J＝1.5Hz，J＝4.4Hz)，9.65(1H，s)，9.76(1H.s)；MS m/z 342([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.7％的纯度。
分析C22H15NO3·HCl计算值C69.94；H4.27；N3.71实测值C70.27；H4.08；N3.58实施例387-(2-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入2-氟苯基硼酸(420毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达2小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(120毫克，30％)熔点240-242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.97(2H，d，J＝2.7Hz)，6.55(1H，s)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.33-7.43(3H，m)，7.45-7.54(1H，m)，7.78-7.85(2H，m)，8.25(1H，s)，9.62(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 359([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.2％的纯度。
分析C23H15FO3·0.5H2O计算值C75.20；H4.39实测值C75.09；H4.22实施例397-(3，4-二甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3，4-二甲基苯基硼酸(450毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得褐色固体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(95毫克，26％)熔点218-221℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.29(3H，s)，2.31(3H，s)4.92(2H，s)，6.62-6.65(2H，m)，6.82-6.91(2H，m)，7.01-7.05(1H，m)，7.08(1H，s)，7.25(1H，d，J＝7.7Hz)，7.77-7.83(2H，m)，8.16(1H，s)，9.48(1H，s)，9.70(1H，s)；MS m/z 369([M＋H]+).
280纳米处HPLC得到97.3％的纯度。
分析C25H20O3·0.2H2O计算值C80.71；H5.53实测值C80.61；H5.43
实施例407-(4-氰基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(400毫克，1.2毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(140毫克，0.12毫摩尔)的混合物中，加入4-氰基苯基硼酸(514毫克，3.5毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(282.3毫克，66％)熔点＞250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.98(2H，s)，6.55(1H，d，J＝2.2Hz)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.94(lH，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79-7.85(2H，m)，7.98(1H，d，J＝7.8Hz)，8.25(1H，s)，9.62(1H，s)，9.74(1H，s)；MS m/z 364([M-H]-).
280纳米处HPLC得到96.5％的纯度。
分析C24H15NO3·0.3H2O计算值C77.74；H4.24；N3.78实测值C77.91；H4.07；N3.53实施例417-(3-氟-4-甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-氟-4-甲基苯基硼酸(462毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色固体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(226毫克，61％)熔点238-240℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ4.97(2H，s)，6.63-6.65(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.04-7.13(2H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.76-7.84(2H，m)，8.20(1H，s)，9.55(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 373([M+H]+).
280纳米处HPLC得到98.2％的纯度。
分析C24H17O3·0.3H2O计算值C76.30；H4.70实测值C76.04；H4.60实施例427-(3，4-二甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-氟-4-甲基苯基硼酸(546毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(261.1毫克，65％)熔点245-248℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(3H，s)，3,84(3H，s)，4.96(2H，s)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.75(1H，dd，J＝2.3Hz)，6.83-6.92(4H，m)，7.09(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74-7.83(2H，m)，8.17(1H，s)，9.51(1H，s)，9.70(1H，s)；MS m/z 401([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.4％的纯度。
分析C25H20O5·0.5H2O计算值C73.34；H5.17实测值C73.24；H4.95实施例43
7-(3-三氟甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-氟-4-甲基苯基硼酸(570毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得褐色固体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生白色固体(214毫克，52％)熔点228-231℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.99(2H，d，J＝2.7Hz)，6.55(1H，d，J＝2.2Hz)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.66-7.86(6H，m)，8.25(1H，s)，9.62(1H，s)，9.73(1H，s)；MSm/z 409([M+H]+).
280纳米处HPLC得到100％的纯度。
分析C24H15FO3计算值C70.59；H3.70实测值C70.23；H3.79实施例447-(3，5-二氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3，5-二氟苯基硼酸(475毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1.5小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生褐色固体(217.4毫克，58％)熔点238-240℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ5.01(2H，s)，6.63(2H，dd，J＝2.3Hz，J＝6.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.08-7.14(2H，m)，7.27-7.35(1H，m)，7.78-7.84(2H，m)，8.24(1H，s)，9.65(1H，s)，9.75(1H，s)；MS m/z 375([M-H]-).
280纳米处HPLC得到97.5％的纯度。
分析C23H14F2O3·0.3H2O计算值C72.36；H3.85实测值C72.31；H3.64实施例457-(3，5-二氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3，5-二氯苯基硼酸(573毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生褐色固体(178.9毫克，44％)熔点252-255℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.01(2H，s)，6.57(1H，d，J＝2.3Hz)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8.5Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝1.9Hz)，7.66-7.70(1H，m)，7.79-7.85(2H，m)，8.25(1H，s)，9.68(1H，s)，9.76(1H，s)；MS m/z 409/411/413，2Cl([M＋H]+).
280纳米处HPLC得到97.6％的纯度。
分析C23H14Cl2O3计算值C67.50；H3.45实测值C67.13；H3.63实施例467-(3-甲基-4-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇在7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)、二甲基甲酰胺(5毫升)、2M碳酸钠(1毫升)、水(1毫升)和四(三苯膦)钯(116毫克，0.1毫摩尔)的混合物中，加入3-甲基-4-氟-苯基硼酸(486毫克，3毫摩尔)。将反应混合物加热至120℃达1小时，然后冷却并用乙酸乙酯(25毫升)和5％氯化铵稀释。将有机层用水(3×10毫升)和盐水(10毫升)洗涤，并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂，并将所得深色液体通过色谱法(2.5％乙腈-二氯甲烷)提纯以产生褐色固体(223毫克，60％)熔点185-188℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.31(3H，d，J＝1.2Hz)，4.95(2H，s)，6.62(2H，dd，J＝2.3Hz，J＝10.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.13-7.30(3H，m)，7.76-7.84(2H，m)，8.19(1H，s)，9.55(1H，s)，9.73(1H，s)；MS m/z371([M-H]-).
280纳米处HPLC得到99.5％的纯度。
分析C24H17FO3计算值C77.41；H4.60实测值C77.17；H4.54实施例477-(3-呋喃基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇将7-溴-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(342毫克，1.0毫摩尔)、呋喃-3-硼酸(224毫克，2毫摩尔)和四(三苯膦)钯(0)(116毫克，0.1毫摩尔)在DMF(20毫升)中的混合物在搅拌的同时120℃加热4小时。将混合物经C盐过滤，用乙酸乙酯(×3)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，汽提溶剂并通过二氧化硅柱色谱法(18％-25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生200毫克(61％)淡黄色固体状标题化合物熔点216-218℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.00(2H，s)，6.66(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝8.45Hz，J＝2.35Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.77Hz，J＝2.35Hz)，7.04(1H，d，J＝2.17Hz)，7.76(1H，d，J＝8.83Hz)，7.80-7.85(3H，m)，8.16(1H，s)，9.61(1H，s)，9.71(1H，s)；MS(ESI)m/z329(M-H)-，331(M+H)+.
分析C21H14O4
计算值C76.36；H4.27实测值C75.81；H4.32实施例487-(2-呋喃基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇将7-溴-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(450毫克，1.32毫摩尔)、2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(0.622毫升，1.97毫摩尔)和四(三苯膦)钯(0)(153毫克，0.132毫摩尔)在甲苯(26毫升)中的混合物在搅拌的同时110℃加热23小时。将混合物经C盐过滤，浓缩并通过反相制备HPLC提纯以产生280毫克(64％)浅棕色固体状标题化合物。通过用CH2Cl2研制将其进一步提纯以产生灰色固体熔点158-163℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.04(2H，s)，6.61(1H，d，J＝3.11Hz)，6.67-6.69(2H，m)，6.85(1H，dd，J＝8.47Hz，J＝2.33Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.72Hz，J＝2.27Hz)，6.99(1H，d，J＝1.98Hz)，7.77(1H，d，J＝8.77Hz)，7.82(1H，d，J＝8.53Hz)，7.85(1H，d，J＝1.32Hz)，8.24(1H，s)，9.70(1H，s)，9.75(1H，s)；MS(ESI)m/z 329(M-H)-，331(M+H)+.
分析C21H14O4·0.2CH2Cl2计算值C72.62；H4.06实测值C72.67；H4.03实施例497-丁基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇将7-溴-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(420毫克，1.23毫摩尔)、2-三丁基甲锡烷基噻唑(0.95毫升，3.07毫摩尔)和二氯二(三邻甲苯膦)钯(II)(97毫克，0.123毫摩尔)在DMF(12毫升)中的混合物在搅拌的同时在110℃加热18小时。将混合物经过C盐过滤，用乙酸乙酯(×3)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，汽提溶剂并通过二氧化硅柱色谱法(25％乙酸乙酯-己烷)提纯以产生200毫克(51％)黄色固体状标题化合物。将分析样品通过另一二氧化硅柱色谱法(10％-20％乙酸乙酯-己烷)进一步提纯以产生淡黄色固体熔点187-189℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(3H，t，J＝7.17Hz)，1.37-1.44(2H，m)，1.47-1.58(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.00Hz)，5.04(2H，s)，6.73(1H，d，J＝2.36Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.44Hz，J＝2.48Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.76Hz，J＝2.18Hz)，7.12(1H，d，J＝2.05Hz)，7.71(1H，d，J＝8.88Hz)，7.76(1H，d，J＝8.53Hz)，8.00(1H，s)，9.63(1H，s)，9.67(1H，s)；MS(ESI) m/z 319(M-H)-，321(M+H)+.
分析C21H20O3计算值C78.73；H6.29实测值C78.42；H6.27实施例507-(3-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(686毫克，2毫摩尔)与3-吡啶基硼酸(737毫克，6毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生黄色固体(201毫克，30％)熔点＞250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.99(2H，s)，6.60(1H，d，J＝2.5Hz)，6.65(1H，d，J＝2.5Hz)，6.86(2H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.6Hz)，7.54-7.58(1H，m)，7.78-7.85(3H，m)，8.25(1H，s)，8.55(1H，d，J＝1.4Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz)，9.62(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 342([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.6％的纯度。
分析C22H15NO3·0.2H2O计算值C76.60；N4.50；H4.06实测值C76.46；N4.53；H3.80实施例517-(4-甲氧基-3-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与4-甲氧基-3-吡啶基硼酸(168毫克，1.1毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生黄色固体(62.3毫克，17％)熔点＞220℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ3.94(3H，s)4.98(2H，s)，6.64-6.67(2H，m)，6.83(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.3Hz)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，7.78-7.85(2H，m)，8.13(1H，d，J＝2.2Hz)，8.22(1H，s)，9.60(1H，s)，9.73(1H，s)；MS m/z 372([M+H]+).
280纳米处HPLC得到98.9％的纯度。
分析C23H17NO4·0.2H2O计算值C73.67；N4.68；H3.74实测值C73.71；N4.40；H3.34实施例527-(嘧啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与嘧啶基硼酸(370毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生褐色固体(84.8毫克，25％)熔点＞250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ5.04(2H，s)，6.62(1H，d，J＝2.3Hz)，6.65(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.6Hz)，6.97(1H，dd，J＝11.8Hz，J＝5.4Hz)，7.82-7.86(2H，m)，8.31(1H，s)，8.87(2H，s)，9.26(1H，s)，9.73(2H，br s)；MS m/z 343([M+H]+).
300纳米处HPLC得到96.8％的纯度。
分析C21H14N2O3·0.3H2O计算值C72.53；N4.23；H8.06实测值C72.48；N4.17；H7.68实施例537-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(515毫克，1.5毫摩尔)与5-甲氧基-3-吡啶基硼酸(306毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生褐色固体(160.4毫克，29％)熔点＞250℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(3H，s)，5.00(2H，s)，6.64(2H，dd，J＝6.2Hz，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.6Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.3Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.9Hz，J＝1.7Hz)，7.81-7.85(2H，m)，8.14(1H，s)，8.25(1H，s)，8.36(1H，s)，9.61(1H，br s)，9.72(1H，br s)；MS m/z 372([M+H]+).
300纳米处HPLC得到99.0％的纯度。
分析C23H17NO4计算值C74.38；N4.61；H3.77实测值C74.27；N4.49；H3.31实施例547-(2-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(686毫克，2毫摩尔)与2-吡啶基三丁基锡(306毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生褐色固体(46.9毫克，7％)熔点＞220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.96(2H，s)，6.57(1H，d，J＝2.3Hz)，6.64(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.40-7.46(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝6.9Hz，J＝1.0Hz)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.90-7.94(1H，m)，8.23(1H，s)，8.75(1H，d，J＝2.4Hz)，9.52(1H，br s)，9.71(1H，br s)；MS m/z 342([M+H]+).
210纳米处HPLC得到99.0％的纯度。
分析C22H15NO3·0.5H2O计算值C75.42；N4.60；H4.00实测值C75.08；N4.20；H3.80实施例557-(3，4-二氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与3，4-二氯苯基硼酸(572毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(220毫克，54％)熔点143-145℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ4.99(2H，s)，6.57(1H，d，J＝2.4Hz)，6.65(1H，d，J＝2.3Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.6Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.2Hz，J＝2.1Hz)，7.62(1H，d，J＝1.9Hz)，7.77-7.84(3H，m)，8.24(1H，s)，9.59(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 407/409([M-H]-).
280纳米处HPLC得到97.7％的纯度。
分析C22H15NO3·0.3H2O计算值C66.62；H3.55实测值C66.40；H3.39实施例567-(4-甲基苯硫基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与4-甲基苯硫基硼酸(504毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生褐色固体(250毫克，65％)熔点195-198℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(3H，s)，4.95(2H，s)，6.65(2H，dd，J＝10.6，J＝2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.5，Hz J＝2.6Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.18(1H，s)，9.52(1H，s)，9.69(1H，s)；MS m/z 387([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.4％的纯度。
分析C24H18SO3·0.3H2O计算值C73.56；H4.78实测值C73.66；H4.43实施例577-(4-氰基甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与4-氰基甲基苯基硼酸(483毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(210毫克，55％)熔点240-242℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ4.14(2H，s)，4.95(2H，s)，6.63(2H，d，J＝2.3Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.5，Hz J＝2.4Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，8.20(1H，s)，9.55(1H，s)，9.70(1H，s)；MS m/z 380([M+H]+).
280纳米处HPLC得到98.6％的纯度。
分析C25H17NO3·0.2H2O计算值C78.40；N4.58；H3.66实测值C78.45；N4.30；H3.56实施例587-(3-三氟甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与3-三氟甲氧基苯基硼酸(618毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(140毫克，33％)熔点110-112℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.98(2H，s)，6.61(1H，d，J＝2.3Hz)，6.64(1H，d，J＝1.9Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.5，Hz J＝2.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.3Hz)，7.32(1H，s)，7.38-7.44(2H，m，)，7.64-7.68(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，8.23(1H，s)，9.61(1H，s)，9.72(1H，s)；MS m/z 425([M+H]+).
280纳米处HPLC得到98.7％的纯度。
分析C24H15F3O4·0.5H2O计算值C66.51；H3.72实测值C66.57；H3.29实施例597-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中 所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与4-三氟甲氧基苯基硼酸(618毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(219毫克，52％)熔点245-248℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ4.97(2H，s)，6.60(1H，d，J＝2.3Hz)，6.64(1H，d，J＝2.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.5，Hz J＝2.5Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.3Hz)，7.32(1H，s)，7.38-7.44(2H，m，)，7.64-7.68(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，8.22(1H，s)，9.60(1H，s)，9.71(1H，s)；MS m/z 425([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.9％的纯度。
分析C24H15F3O4计算值C67.93；H3.56实测值C67.76；H3.50实施例607-(4-叔丁基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与4-叔丁基苯基硼酸(534毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(144毫克，36％)熔点162-165℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(9H，s)，4.94(2H，s)，6.63(1H，d，J＝2.4Hz)，6.68(1H，d，J＝2.2Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.5，Hz J＝2.4Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.18(1H，s)，9.54(1H，s)，9.69(1H，s)；MS m/z 397([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.2％的纯度。
分析C27H24O3·0.5H2O计算值C79.98；H6.21实测值C79.24；H6.29实施例617-(萘基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与1-萘基硼酸(516毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(110毫克，28％)熔点160-162℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ4.85(2H，s)，6.24(1H，d，J＝2.4Hz)，6.57(1H，d，J＝2.3Hz)，6.84-6.92(3H，m)，7.26-7.51(4H，m)，7.63-7.68(1H，m)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88(1H，d，J＝8.5Hz)，8.02(1H，d，J＝8.2Hz)，8.30(1H，s)，9.39(1H，s)，9.70(1H，s)；MS m/z 389([M+H]+).
280纳米处HPLC得到95.4％的纯度。
分析C27H18O3·0.4H2O计算值C81.55；H4.76实测值C81.39；H4.87实施例627-(4-乙基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与4-乙基苯基硼酸(450毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(292毫克，79％)熔点203-205℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，2.71(2H，q，J＝2.2Hz)，4.94(2H，s)，6.65(2H，dd，J＝13.7Hz，J＝2.4Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.25(2H，d，J＝7.9Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.17(1H，s)，9.51(1H，s)，9.69(1H，s)；MSm/z 369([M+H]+).
280纳米处HPLC得到99.8％的纯度。
分析C25H20O3·0.5H2O计算值C79.56；H5.61实测值C79.86；H5.37实施例637-(3，5-二甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇如上在实施例23中所述，使7-溴-H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇(343毫克，1毫摩尔)与3，5-二甲基苯基硼酸(450毫克，3毫摩尔)反应以制备标题化合物，从而产生白色固体(270毫克，73％)熔点220-223℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(6H，s)，4.93(2H，)，6.62(2H，dd，J＝9.7Hz，J＝2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.4Hz)，6.88-6.91(3H，m)，7.04(1H，s)，7.76(lH，d，J＝8.9Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.16(1H，s)，9.49(1H，s)，9.69(1H，s)；MS m/z 369([M+H]+).
280纳米处HPLC得到97.2％的纯度。
分析C25H20O3·0.25H2O计算值C80.52；H5.54实测值C80.64；H5.32实施例64与17β-雌二醇竞争ERα和ERβ的能力评测本发明的代表性实例与17β-雌二醇竞争ERα和ERβ的能力。该实验方法提供了测定特定化合物是否结合到雌激素受体上(并因此是“雌激素的”)和是否对ERα或ERβ具有选择性的一套方法。这些值表示在下表中并表示为IC50。包含17β-雌二醇作为比较用的标准参照物。下面简述所用方法。制备表达人ERα或ERβ的雌激素受体配体结合区(D，E，&F)的大肠杆菌(E.coli)的粗裂解物。受体和化合物都在补充了1mM EDTA的1×Dulbecoo’s PBS(DPBS)中稀释。使用高结合遮盖(masked)微量滴定板，100微升受体(1uG/孔)与2mM[3H]-17β-雌二醇和各种浓度的化合物结合。在室温下5至15小时后，将该板用DPBS/1mM EDTA洗涤并用液体闪烁计数仪测定结合的放射活性。IC50定义为将总17β-雌二醇结合降低50％的化合物的浓度。所得结果描述在下表中。
表1.5H-二苯并[c，g]色烯衍生物
在标准药理学实验方法中获得的结果表明，本发明的化合物是雌激素化合物，一些对ERβ受体具有强的优先亲合力。本发明的化合物涵盖对ERβ具有高于ERα的高优先亲合力至对两种受体具有几乎相同的亲合力。因此，本发明的化合物至少部分以它们的受体亲合力选择性分布状况为基础，跨越一定的活性范围。此外，由于每种新型的受体配体复合物是独特的，因此其与各种共调节蛋白的相互作用也是独特的，本发明的化合物会根据它们所处的细胞环境而表现出不同的调节性能。例如，在一些细胞类型中，化合物可能发挥雌激素激动剂的作用，而在另一些组织中可能发挥雌激素拮抗剂的作用。具有这种活性的化合物有时被称作SERMs(选择性激素受体调节剂)。然而，与许多雌激素不同，许多SERMs不会引起子宫湿重的增加。这些化合物在子宫中是抗雌激素的，能够完全拮抗雌激素激动剂在子宫组织中的营养作用。然而，这些化合物在骨、心血管和中枢神经系统中作为雌激素激动剂。由于这些化合物的这种组织选择性，它们可用于治疗或预防由雌激素缺乏(在如骨或心血管的某些组织中)或雌激素过量(在子宫或乳腺中)引起的或与其相关的哺乳动物病症或综合征。
即使除了这种细胞特异性调节，本发明的化合物也具有在一种受体类型中充当激动剂而在另一种受体类型中充当拮抗剂的潜能。例如，已证实这些化合物可以是ERβ的拮抗剂，同时是ERα的激动剂(Meyers，MarvinJ.；Sun，Jun；Carlson，Kathryn E.；Katzenellenbogen，Benita S.；Katzenellenbogen，John A..J.Med.Chem.(1999)，42(13)，2456-2468)。这种ERSAA(雌激素受体选择性激动剂拮抗剂)活性为该系列化合物提供了药理上截然不同的雌激素活性。
测定给定实验化合物的活性分布状况的标准药理学实验方法是容易获得的。下列实施例简要概括了数种典型实验方法。SERMs的标准药理学实验方法也由美国专利4,418,068和5,998,402提供。
实施例65大鼠亲子宫/抗亲子宫实验方法化合物的雌激素和抗雌激素性质可以在性不成熟的大鼠亲子宫实验(4天)中测定(如先前由L.J.Black和R.L.Goode所描述，Life Sciences，26，1453(1980))。在6组中测试性不成熟的Sprague-Dawley大鼠(雌性，18天龄)。以50％DMSO/50％盐水作为注射载体，用10uG化合物、100uG化合物，(100uG化合物+1uG 17β-雌二醇)来检测抗雌激素性及1uG 17β-雌二醇进行每日腹腔注射来处理动物。在第4天，用CO2窒息处死动物，取出它们的子宫，剥离额外的脂质，去除任何流体并测定湿重。对一个子宫角的切片进行组织学研究，并使用剩余物分离总RNA以评测补体组分3的基因表达。
实施例666周卵巢切除大鼠实验方法-骨和心脏保护卵巢切除或假手术1天后的Sprague Dawley CD大鼠获自Taconic农场(重量范围240-275克)。它们以3或4只大鼠/笼圈养于12/12(明/暗)循环的屋内，随意提供食物(Purina 5K96C大鼠粮)和水。所有研究用处理均在动物到达后1天开始，根据指示每周给药7天，如此进行6天。一组年龄相应的假手术大鼠未接受任何处理，作为每次研究中的完整的雌激素充足对照组。
所有处理物都以给定浓度在普通盐水中的1％tween 80中制备，从而处理量为0.1毫升/100克体重。将17β-雌二醇溶于玉米油(20微克/毫升)，皮下递送，0.1毫升/大鼠。按照组平均体重测量结果，以三周为间隔调节所有剂量。
在开始处理5周后，研究终止前1周，评测每个大鼠的骨盐密度(BMD)。使用XCT-960M(pQCT；Stratec Medizintechnik，Pforzheim，德国)，对麻醉大鼠进行近端胫骨的总密度和小梁密度检测。检测如下进行扫描前15分钟，用45毫克/千克氯胺酮、8.5毫克/千克甲苯噻嗪和1.5毫克/千克乙酰丙嗪腹腔注射，麻醉每只大鼠。
右后肢通过直径为25毫米的聚碳酸酯管以踝关节90°角、膝关节180°捆到丙烯酸支撑架上。聚碳酸酯管固定到滑动平台上，使其与pQCT的孔径相垂直。调节该平台以使股骨的远端和胫骨的近端位于扫描范围内。二维扫描长度为10毫米，行分辨率为0.2毫米。扫描图象显示在监视器上后，定位于胫骨的近端。在与该点距离3.4毫米的远端开始PQCT扫描。pQCT扫描厚度为1毫米，体素(三维像素值)是0.140毫米，切片由145个投影组成。
在完成pQCT扫描之后，图像显示在监视器上。勾画出包括胫骨但排除腓骨的目的区域。使用迭代算法自动去除软组织。剩余骨的密度(总密度)用毫克/立方厘米表示。以同心螺旋形式剥除外层的55％骨头。剩余骨的密度(小梁密度)用毫克/立方厘米表示。BMD评测后一周，通过二氧化碳窒息使大鼠安乐死，收集血液进行胆固醇测定。取出子宫并测量重量。使用Boehringer-Mannheim Hitachi 911临床分析仪，胆固醇/HP试剂盒测定总胆固醇。使用与Dunnet’s检验的单向差异分析比较统计数据。
实施例67MCF-7/ERE抗增生性实验方法在DMSO中制备实验化合物(通常0.1M)的储液，然后用DMSO稀释10至100倍来制备1或10mM的工作溶液。将DMSO储液贮存在4℃(0.1M)或-20℃(＜0.1M)。MCF-7细胞用生长培养基[D-MEM/F-12培养基，含有10％(v/v)热灭活胎牛血清、1％(v/v)青霉素-链霉素和2mMglutaMax-1]传代，一周两次。将细胞置于通气的瓶中，在5％CO2/95％湿度的培养箱中37℃培养。处理前一天，细胞按照25,000/孔以及生长培养基置于96孔板，37℃培养过夜。
细胞用50微升/孔1∶10稀释的腺病毒5-ERE-tk-荧光素酶在实验培养基[无酚红的D-MEM/F-12培养基，含有10％(v/v)热灭活的炭吸附胎牛血清、1％(v/v)青霉素-链霉素、2mM glutaMax-1、1mM丙酮酸钠]中感染37℃。然后用150μλ实验培养基洗涤孔一次。最后，在每次处理使用8孔的复制实验中，用150μλ/孔的载体(≤0.1％v/v DMSO)或以≥1000倍稀释到实验培养基中的化合物，将细胞37℃处理24小时。
实验化合物的初筛选以1μM的单剂量进行，其单独(激动剂模式)或与0.1nM 17β-雌二醇组合(EC80，拮抗剂模式)进行。每一96孔板还包含载体对照组(0.1％v/v DMSO)和激动剂对照组(0.1或1nM 17β-雌二醇)。剂量应答实验以激动剂和/或拮抗剂模式对活性化合物进行，对数值升高从10-14至105M。从这些剂量应答曲线可以分别获得EC50和IC50值。在每一处理组中，最后的孔含有5微升3×10-5M ICI-182，780(最终浓度10-6M)作为ER拮抗剂对照。
处理后，细胞在摇床上用25微升/孔的1×细胞培养裂解剂(PromegaCorporation)裂解15分钟。将细胞溶解物(20微升)转移至96孔光度计板，在MicroLumat LB 96P光度计(EG & G Berthold)中使用100微升/孔的荧光素酶底物(Promega Corporation)检测荧光素酶活性。加入底物之前，对每孔进行1秒的背景检测。加入底物，延迟1秒后检测荧光素酶活性10秒。将数据从光度计转移到Macintosh个人电脑中，使用JMP软件(SAS Institute)分析；这一程序从每孔的荧光素酶检测中除去背景读数，然后计算每一处理的平均和标准偏差。
荧光素酶数值取对数，并用Huber Mestimator使极端转化值的权数降低。使用JMP软件分析转化和加权数据，进行单向ANOVA(Dunnett’s检验)。将化合物处理与激动剂模式的载体对照结果，或拮抗剂模式的阳性激动剂对照物结果(0.1nM 17β-雌二醇)相比较。对于起始的单剂量实验，如果化合物处理结果与适当的对照明显不同(p＜0.05)，则结果表示为相对于17β-雌二醇对照的百分比[即，((化合物-载体对照)/(17β-雌二醇对照-载体对照))×100]。JMP软件还用于从非线性剂量应答曲线确定EC50和/或IC50。
实施例68LDL氧化的抑制-抗氧化活性从屠宰场获得猪主动脉，洗涤，转入冰的PBS中，收集主动脉内皮细胞。为了收集细胞，将主动脉的肋间血管结扎并将主动脉的一端夹紧。将新鲜的无菌过滤的0.2％胶原酶(Sigma I型)置于血管中，然后将血管另一端夹紧，形成封闭系统。将主动脉在37℃孵育15-20分钟，随后收集胶原酶溶液，2000xg离心5分钟。将沉淀重悬在7毫升内皮细胞培养基中，其由炭吸附的FBS(5％)、NuSerum(5％)、L-谷氨酰胺(4mM)、青霉素-链霉素(1000U/ml，100微克/毫升)和gentimicin(75微克/毫升)补充的无酚红DMEM/Ham’s F12培养基组成，接种于100毫米的培养皿中，在5％的CO2中37℃培养。20分钟后，将细胞用PBS漂洗，然后加入新鲜培养基，24小时后重复操作一次。大约1周后细胞汇合。内皮细胞一周两次常规饲养，当汇合时用胰蛋白酶化，按1∶7的比例接种。在待测化合物(5μM)存在的情况下，细胞介导的12.5微克/毫升LDL的氧化37℃进行4小时。结果以氧化过程的抑制百分比表示，用分析游离醛(YagiK.，Biochem Med 15212-216(1976))的TBARS(硫代巴比妥酸反应物)检测。
实施例69D12下丘脑细胞实验方法从RCF17亲代细胞系亚克隆D12大鼠下丘脑细胞，并冷冻贮存。它们在DMEMF12(1∶1)、glutaMAX-1(2Mm)、青霉素(100U/ml)-链霉素(100微克/毫升)及10％胎牛血清(FBS)中常规生长。细胞以未汇合(subconfluent)密度(1-4×10<6>孔/150毫米皿)置于含有2-10％炭吸附FBS的无酚红培养基(DMEMF12、glutaMAX、青霉素-链霉素)中。24小时后，在细胞中再加入含有2％吸附的血清的培养基。为了检测激动剂活性，用10nM 17β-雌二醇或各种剂量的实验化合物(1mM，或1pM至1mM)处理细胞。为了检测拮抗剂活性，在不存在或存在各种剂量(100pM至1mM)实验化合物的情况下，用0.1nM 17β-雌二醇处理细胞。对照皿也用DMSO处理以作为阴性对照。加入激素48小时后，裂解细胞并执行结合实验方法。
对于每一结合实验方法，用150微升体积的10nM3H-R5020和100倍过量R5020孵育100-150毫克蛋白质。在96孔板中制备重复三次的反应物(三次用R5020，三次不用R5020)。首先加入蛋白质提取物，然后加入3H-R5020或3H-R5020及100×未标记R5020。该反应在室温下进行1-2小时。加入100毫升冷TE中的5％炭(Norit SX-4)、0.5％dextran 69K(Pharmacia)(pH7.4)终止反应。室温下5分钟后，离心(5分钟，1000RCF，4℃)分离结合和未结合的配体。取出上清液(大约150毫升)并转入闪烁管。加入闪烁流体(Beckman Ready Protein+)后，样品在闪烁计数仪中对计数1分钟。
实施例70
CNS视前区中的孕酮受体切除60天龄的雌Sprague-Dawley大鼠的卵巢。动物圈养于动物看护设施，光周期为12小时明12小时暗，可以自由接触自来水和啮齿动物粮。
将切除卵巢的动物随机分成用载体(50％DMSO，40％PBS，10％乙醇载体)、17β-雌二醇(200纳克/千克)或待侧化合物注射的组。在注射17β-雌二醇之前1小时用实验化合物注射其他动物来评测该化合物的拮抗剂性。皮下注射6小时后，用致命剂量的CO2使动物安乐死，收集它们的脑并冷冻。
从动物中收集的组织在恒冷箱中-16℃切片并集中在硅烷包被的显微镜载玻片上。然后将放有切片的载玻片在保持42℃的载玻片加温器上干燥并贮存在-80℃的干燥玻片盒中。在处理之前，将干燥的玻片盒缓慢升温至室温(-20℃12-16小时；4℃2小时；室温1小时)以消除载玻片上凝结的形成，并由此使组织和RNA降解降至最低。将干燥的载玻片置于金属支架上，在4％低聚甲醛(pH9.0)中后固定(postfixed)5分钟并如上所述进行处理。
将含有大鼠PR cDNA 9(配体结合区域)的815bp片段的质粒线性化，用于产生S 35-UTP标记的探针，其与大鼠PR mRNA部分互补。加工过的放有切片的载玻片与含有核糖核酸探针(4-6×106DPM/载玻片)和50％甲酰胺的20毫升杂交混合物杂交，在55℃湿润室中孵育过夜。早晨将载玻片置于浸在2×SSC(0.5M NaCl，0.015M柠檬酸钠；pH7.0)/10mM DTT中的金属支架上。将支架整个转移到大容器中并用2×SSC/10mM DTT在室温下在温和搅拌的同时洗涤15分钟。然后将载玻片用RNA酶缓冲液37℃洗涤30分钟，用RNA酶A(2毫克/毫升)37℃漂洗30分钟，并室温用1×SSC漂洗15分钟。随后，将载玻片在65℃下，在0.1×SSC中漂洗(2×30分钟)以去除非特异性标记物，在室温下，用0.1×SSC漂洗15分钟并用分级系列的醇乙酸乙酯(70％，95％和100％)脱氢。空气中干燥的载玻片放在x-射线胶片对面3天，然后进行拍摄处理。将来自所有动物的载玻片一起进行杂交、漂洗、曝光及拍摄处理以消除由实验之间的条件变动引起的差异。
实施例71大鼠热潮红-CNS作用手术后获得切除卵巢的雌性60天龄Sprague-Dawley大鼠。手术至少在第一次处理之前8天进行。动物单独圈养，12小时明/暗循环，给予标准大鼠粮和水。
每一研究中包括两个对照组。剂量基于毫克/千克组平均体重，在10％在芝麻油中的DMSO(皮下注射研究)或在盐水中的1.0％tween 80(口服研究)中制备。以0.01至10毫克/千克组平均体重的剂量对动物施用实验化合物。在每个实验中包含载体和乙炔基雌二醇(EE)对照(0.1毫克/千克皮下注射，或0.3毫克/千克口服)对照组。当检验化合物的拮抗剂活性时，对于皮下注射或口服研究，分别以0.1或0.3毫克/千克共同施用EE。施用实验化合物直至到测量尾巴皮肤的白天温度。
在4天的驯化期后，将动物用目的化合物每天处理一次。每一处理组有10只动物。化合物的施用或者通过在后颈部皮下注射0.1毫升，或者通过口服0.5毫升的量进行。处理的第三天，在皮下植入吗啡丸(75毫克硫酸吗啡)。在处理的第五天，再植入一或两个吗啡丸。在第八天，用氯胺酮(80毫克/千克，肌肉内)注射大约一半的动物，并将与MacLab DataAcquisition System(API Instruments，Milford，MA)相连的热电偶捆扎在尾巴上，离尾巴根部大约1英寸。该系统可以连续测量尾巴皮肤温度。测量基线温度15分钟，然后皮下注射(0.2毫升)纳洛酮(1.0毫克/千克)以阻断吗啡的作用并在此后1小时测量尾巴皮肤温度。在第九天，将剩余动物集中并类似地进行分析。
实施例72分离的大鼠主动脉环(aortic ring)中的血管舒缩功能将Sprage-Dawley大鼠(240-260克)分成4组
1.正常未切除卵巢的(完整)2.切除卵巢(ovex)，载体处理的3.切除卵巢。17β-雌二醇处理的(1毫克/千克/天)4.切除卵巢，实验化合物(即，1毫克/千克/天)处理的动物在处理前大约3周将动物的卵巢切除。每一动物通过胃肠管饲法给予悬浮在含有1％tween-80的蒸馏去离子水中的17β-雌二醇硫酸盐或实验化合物(1毫克/千克/天)。载体处理过的动物给予适当量的在药物处理组中使用的载体。
CO2吸入和放血后，使动物安乐死。迅速取出它们的胸主动脉，置于37℃具有下列组分(mM)的生理溶液中NaCl(54.7)、KCl(5.0)、NaHCO3(25.0)、MgCl22H2O(2.5)、D-葡萄糖(11.8)和CaCl2(0.2)，这些溶液用CO2-O295％/5％充气以达到7.4的最终pH值。从外表面除去外膜，将血管切成2-3毫米宽的环。将环悬浮在10毫升组织水浴槽(tissuebath)中，其一端连接到水浴槽的底部，另一端连接到测力传感器上。对这些环施加1克的静止张力。环平衡1小时，获取信号，进行分析。
平衡后，将环暴露在浓度递增的脱氢肾上腺素(10-8至10-4M)中，记录张力。然后将水浴槽用新鲜缓冲剂漂洗3次。漂洗后，在组织水浴槽中加入200mM L-NAME，平衡30分钟。然后重复脱氢肾上腺素浓度应答曲线。
实施例73八臂放射状迷宫(Eight Arm Radial Arm Maze)-认知提高使用到达时重量为200-250克的雄性Sprague-Dawley，CD大鼠(Charles River，Kingston，NY)。每笼六个大鼠，随意给予标准实验室粮和水一周。圈养在保持22℃的群体室(colony room)中进行，具有12小时明/暗循环，其中在早上6:00开始光照。在适应该装置后，将动物单独圈养并保持85％自由喂食重量。一旦达到稳定重量，就将大鼠放入8臂放射状迷宫中。
迷宫的结构改装自Peele和Baron的迷宫(Pharmacology，Biochemistry，and Behavior，29143-150，1988)。将迷宫高度升至75.5厘米并包括被从中心互相等距离辐射开的8个臂包围的圆形区域，每一臂是58厘米长×13厘米高。装有透明的有机玻璃圆筒，在每次实验开始之前将动物困在迷宫的中心部分。迷宫的每一臂配有3组与数据采集装置连接的光电池，数据采集装置又与电脑相连。使用光电池追踪大鼠在迷宫中的活动。当臂的外部光电池在给定时间首次启动时，位于每一臂末端的食物杯上方的丸剂进料器分配两个45毫克的巧克力丸。迷宫位于测试室中，其每一壁上有黑色白色几何招贴画作为视觉线索。在所有训练和测试过程中，可听见白噪声(大约70db)。
训练方法包括五个阶段，每个每天持续5或10分钟。在将大鼠置于迷宫中心部分及置于升高的圆筒来开始计时之间，存在10秒的延迟。在阶段I中，将食物受限的大鼠对置于迷宫中10分钟，在迷宫的8个臂上散布着45毫克巧克力食品丸。在阶段II中，将每只大鼠单独放在迷宫中10分钟，其中丸散布在每个臂的中间光电池到食物杯之间。在阶段III中，将每只大鼠放在迷宫中10分钟，其中食物丸仅位于每个臂的食物杯中及其附近。在阶段IV中，给每只大鼠10分钟来获得每个臂上的两个丸。重新进入一个臂被认为是失误。每天以这样的方式训练大鼠直至它们在连续三天训练中达到小于或等于2次总失误的表现标准。总驯化和训练时间大约3周。
实验化合物在磷酸盐缓冲盐水中制备并以1毫克/千克的量施用。莨菪胺HBr(0.3毫克/千克，皮下注射)充当损害剂，其导致失误率提高(记忆受损)。在任一给定实验天，在第一次进行迷宫实验之前30分钟，将实验化合物与莨菪胺同时通过腹腔施用。
为了评测实验化合物，设计用于重复测量的8×8平衡拉丁方，从而用至少量的动物实现高实验效率用随机分配在每一实验中的8种处理物(载体、莨菪胺、3剂与莨菪胺组合的实验化合物)进行8次实验，每周两次。每次处理采用与每一其他处理相同的次数。因此，可以估算每次处理的残留效果并从直接处理效果中去除。在ANOVA之后，进行Dunnett’s双面实验(two sides test)在调正的平均值上进行多重比较。
在第一次实验过程中在5分钟内没有作出4次正确选择的动物，或到第二次实验最后还没有作出一共8次选择的动物，被视为对于该时间段超时了。任何在施用了一剂以上的实验化合物之后“超时”的动物被排除在分析以外。
实施例74神经保护在主皮层神经元培养物中对细胞的时间依赖性死亡的抑制主皮层神经元使用Monyer等人，1989，Brain Research 483347-354描述的方法的变通方案从0-1岁龄的大鼠脑获得。分散的脑组织在DMEM/10％PDHS(pregnant donor horse serum)中生长3天，然后用阿糖胞苷(ARC)处理2天以去除污染的胶质细胞。在第五天，除去ARC培养基，换成DMEM/10％PDHS。将神经细胞在使用之前再培养4-7天。
对照的主神经元培养物在培养的第12和18天之间表现出渐进性细胞死亡。在第9天在6个保持在DMEM和10％PDHS中的培养物中加入实验化合物并将其余培养物作为对照物，然后在第12和16天评测12种培养物的乳酸脱氢酶(LD)水平。使用Wroblewski等人1955，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.90210-213的方法的变通方案检测LD。LD是普遍用于临床和基础研究来测定组织生存力的细质酶。培养基LD的提高与细胞死亡直接相关。
对由低血糖引起的细胞毒性的神经保护将获自ATCC的C6神经胶质瘤细胞以1×10<6>细胞/毫升的浓度置于含有FBS的RPMI培养基(在FALCON 25平方厘米组织培养瓶中)中。在低血糖发作之前的4小时，弃去保持培养基，将单细胞层在合适的培养基中漂洗两次，然后在无血清或无血清加上实验化合物中37℃培养4小时。使用Kreb’s Ringer磷酸盐缓冲剂将单细胞层漂洗两次，然后加入合适的葡萄糖处理物。RPMI培养基含有2毫克葡萄糖/毫升；将培养瓶分成6组，各自含有100％葡萄糖(2毫克/毫升)、80％葡萄糖(1.6毫克/毫升)、60％葡萄糖(1.2毫克/毫升)或0％葡萄糖(缓冲剂)或补充了实验化合物。将所有培养瓶培养20小时，然后使用台盼蓝评测总的存活和死亡细胞数。
对兴奋性神经毒性氨基酸的神经保护将含有SK-N-SH成神经细胞瘤细胞的5个培养皿用实验化合物处理并将5个培养皿用RPMI培养基处理。4小时后，将所有细胞用NMDA(500mu M)处理5分钟。然后测定总存活细胞和死亡细胞。
对氧-葡萄糖除去的神经保护固缩核的分析以测定细胞凋亡由E18大鼠胎儿制备皮层神经元，并以100,000细胞/孔的密度置于用聚-D-赖氨酸(10纳克/毫升)和血清预涂布的8孔室玻片上。将细胞置于含有10％FCS的高葡萄糖DMEM中，并放置在含有10％CO2/90％空气的37℃培养箱中。第二天，将培养基换成含有B27补充物的高葡萄糖DMEM，从而去除血清，并在没有进一步改变培养基的情况下将细胞置于培养箱中直至实验那天。在第6天，将载玻片分成两组；对照组和OGD组。对照组中的细胞接受有葡萄糖和customB27(没有抗氧化剂)的DMEM。OGD组中的细胞接受含有custom B27的无葡萄糖DMEM，其已经在真空下脱气15分钟。将细胞在气密室中用90％N2/10％CO2吹扫10分钟，并在37℃培养6小时。6小时后，将对照组和OGD组细胞的含载体(DMSO)或实验化合物的培养基均换成含葡萄糖和custom B27的DMEM。将细胞送回37℃的含氧量正常的培养箱中。在24小时后，将细胞在4％PFA中在4℃固定10分钟并用Topro(荧光核结合染料)染色。使用激光扫描血细胞计数仪通过测量固缩核估定细胞凋亡。
作为细胞死亡指征的LDH释放的测量由E18大鼠胎儿制备皮层神经元，并以150,000细胞/孔的密度置于用聚-D-赖氨酸(10纳克/毫升)和血清预包被的48孔培养板上。将细胞置于含有10％FCS的高葡萄糖DMEM中，并放置在含有10％CO2/90％空气的37℃培养箱中。第二天，将培养基换成含有B27补充物的高葡萄糖DMEM，从而去除血清。在第6天，将细胞分成两组；对照组和OGD组。对照组中的细胞接受含有葡萄糖和custom B27(没有抗氧化剂)的DMEM。OGD组中的细胞接受含有custom B27的无葡萄糖DMEM，其已经在真空下脱气15分钟。将细胞在气密室中用90％N2/10％CO2吹扫10分钟，并在37℃培养6小时。6小时后，将对照组和OGD组细胞的含载体(DMSO)或实验化合物的培养基均换成含葡萄糖和custom B27的DMEM。将细胞送回37℃的含氧量正常的培养箱中。在24小时后，通过测量细胞释放进入培养基中的LDH(乳酸脱氢酶)的来估定细胞死亡。在LDH检测中，将50微升培养基的等分试样转移到96孔板中。在加入140微升0.1M磷酸钾缓冲剂(pH7.5)和100微升0.2毫克/毫升NADH之后，将板在室温下在暗处静置20分钟。加入10微升丙酮酸钠以引发反应。立即在Thermomax板读数器(Molecular Devices)中在340nM下对板进行读数。每6秒记录吸光度(NADH浓度的一个指数)5分钟，并用表示NADH消失速率的斜率计算LDH活性。
LDH活性(U/ml)＝(ΔA/分钟)(TCF)(20)(0.0833)/(.78)其中0.0833＝比例常数0.78＝仪表光路径长度(厘米)实施例75HLA大鼠实验方法-克隆病和炎性肠道疾病雄性HLA-B27大鼠获自Taconic，提供不受限制的食物来源(PMI Lab粮5001)和水。在研究开始时，大鼠为22-26周龄。
大鼠每天皮下注射下列制剂之一一次，持续7天。每组中有5只大鼠并且最后一剂在安乐死之前2小时施用。
●载体(50％DMSO/50％Dulbecco’s PBS)●17α-乙炔基-17β-雌二醇(10微克/千克)●实验化合物每天观察粪便质量并按照下列标准分级腹泻＝3；软粪便＝2；正常粪便＝1。在实验方法的最后，收集血清并贮存在-70℃。制备结肠切片用于组织学分析，分析另一片段的髓过氧物酶活性。
使用下列方法测量髓过氧物酶活性。收取结肠组织并在液氮中迅速冷冻。使用整个结肠的典型样品以确保样品之间的一致性。将组织贮存在-80℃直至使用。接着，将组织称重(大约500毫克)并在1∶15w/v的5mMH2KPO4(pH6)漂洗缓冲剂中匀浆。将组织在Sorvall RC 5B离心机中，2-8℃下20,000×g离心45分钟。然后弃去上清液。将组织在2.5毫升含有10mM EDTA和0.5％Hex Ammonium Bromide的(1∶5w/v)50mMH2KPO4中重悬并匀浆以助于胞内MPO增溶。将组织在液氮中冷冻，在37℃-水浴中解冻并超声处理15秒以确保细胞膜裂解。这一过程重复3次。然后将样品在冰上放置20分钟，并在2-8℃下12,000×g离心15分钟。在这些步骤之后分析上清液。
在反应管中加入2.9毫升含有0.167邻联二茴香胺和0.0005％H2O2的50mM H2KPO4制备实验混合物。当过氧化氢降解时，邻联二茴香胺氧化并以浓度依赖方式在460纳米吸收。将混合物加热至25℃。在反应管中加入100微升组织上清液，在25℃培养1分钟，然后将1毫升转移到一次性塑料试管中。参比含有2.9毫升反应混合物和100微升0.5％溴化铵溶液的空白组，在460纳米，每两分钟反应时间测量一次OD。
通过将460处的吸光度与用31.1单位/小瓶纯化的人MPO制成的标准曲线进行比较，量化酶活性单位。重建MPO，用含有10mM EDTA和0.5％Hex Ammonium Bromide的50mM H2KPO4连续稀释至四个已知浓度。将样品吸光度与这一曲线进行比较以确定活性。
如下进行组织学分析。将结肠组织浸于10％中性缓冲福尔马林中。将每一结肠样品分成四个样品以进行评测。将福尔马林固定的组织在真空渗入处理机中处理来石蜡包埋。将样品5微米切片，然后用苏木精和伊红(H&E)染色，使用Boughton-Smith之后改进的标准进行双盲组织评测。在完成评分后，样品确定，将数据制表并通过带有多重平均数比较的ANOVA线性建模进行分析。
本文引用的所有专利、出版物和其他文献由此全部引为参考。
权利要求
1.下式化合物或其可药用盐 其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；R4是氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、-CN、-C2-C8链烯基、-CHO、芳基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基；条件是R1-R8中的至少一个不是H；所述烷基、烷氧基、链烯基、芳基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基均任选被取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、-CN、-C2-C7链烯基、-CHO、苯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基和吡啶基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、-CN、C2-C7链烯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5、R7和R8各自独立地为氢或卤素。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R6各自独立地为氢、卤素或羟基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R6中的至少一个为羟基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2和R6均是羟基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其是下列之一(a)5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(b)8-氯-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(c)7-氯-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(d)7-溴-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(e)3，9-二羟基-5H-二苯并[c，g]色烯-7-腈；(f)7-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(g)7-乙烯基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(h)12-溴-7-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(i)12-氯-7-甲氧基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(j)7-甲基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(k)7-[2-(羟甲基)苯基]-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(l)7-苯基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(m)7-(2-甲苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(n)7-(3-甲苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(o)7-(4-甲苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(p)7-(4-甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(q)7-(4-氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(r)7-(4-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(s)7-噻吩-2-基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(t)7-噻吩-3-基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(u)7-(3-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(v)7-(3-氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(w)7-(3-甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(x)7-(2-氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(y)7-(3，4-二氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(z)7-(4-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(aa)7-(2-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(bb)7-(3，4-二甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(cc)7-(4-氰基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(dd)7-(3-氟-4-甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(ee)7-(3，4-二甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(ff)7-(3-三氟甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(gg)7-(3，5-二氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(hh)7-(3，5-二氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(ii)7-(3-甲基-4-氟苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(jj)7-(3-呋喃基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(kk)7-(2-呋喃基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(ll)7-丁基-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(mm)7-(3-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(nn)7-(4-甲氧基-3-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(oo)7-(嘧啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(pp)7-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(qq)7-(2-吡啶基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(rr)7-(3，4-二氯苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(ss)7-(4-甲基苯硫基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(tt)7-(4-氰基甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(uu)7-(3-三氟甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(vv)7-(4-三氟甲氧基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(ww)7-(4-叔丁基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(xx)7-(萘基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；(yy)7-(4-乙基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇；或(zz)7-(3，5-二甲基苯基)-5H-二苯并[c，g]色烯-3，9-二醇。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物和药物载体。
10.一种在需要的哺乳动物中抑制骨质疏松的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
11.一种在需要的哺乳动物中抑制骨性关节炎、低血钙症、高血钙症、佩吉特病、骨软化、骨质缺乏、多发性骨髓瘤或对骨组织具有不利作用的其他形式癌症的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
12.一种在需要的哺乳动物中抑制良性或恶性异常组织生长的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述异常组织生长是前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位、子宫内膜癌、多囊卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳腺癌、子宫内膜异位、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌或CNS癌。
14.一种在需要的哺乳动物中降低胆固醇、甘油三酯、Lp(a)或LDL水平；或抑制高胆固醇血症；高脂血症；心血管疾病；动脉粥样硬化；外周血管病；再狭窄或血管痉挛；或抑制由细胞事件引起的血管壁损伤导致的免疫介导血管损伤，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
15.一种在需要的哺乳动物中抑制自由基引发的病症的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
16.一种在需要的哺乳动物中提供认知提高或神经保护；或治疗或抑制老年痴呆、阿尔茨海默氏症、认知能力降低或神经退行性疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
17.一种在需要的哺乳动物中抑制炎性肠道疾病、溃疡性直肠炎、克隆病、结肠炎、热潮红、阴道或阴门萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干涩、瘙痒、性交痛、排尿困难、尿频、尿失禁、尿道感染、血管舒缩综合征；男性型脱发；皮肤萎缩；痤疮；II型糖尿病；功能失调型子宫出血或不孕的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
18.一种在需要的哺乳动物中抑制白血病、子宫内膜消融、慢性肾或肝病，或凝血疾病或紊乱的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
19.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物作为药物的用途。
全文摘要
本发明提供了式(I)的雌激素受体调节剂，在其结构中，R
文档编号A61K31/352GK1946707SQ200580013237
公开日2007年4月11日 申请日期2005年2月24日 优先权日2004年2月26日
发明者R·E·梅硕, R·J·小艾德索 申请人:惠氏公司
最新回复(0)