含有氰基吡咯的环状氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯联芳基以及其制备方法
专利名称：含有氰基吡咯的环状氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯联芳基以及其制备方法
背景技术：
本发明涉及用于制备环状氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯化合物的方法。
用于制备含有氰基吡咯的环状氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯联芳基的方法已经公开在美国专利号6,509,334、6,566,358、6,436,929、6,407,101和6,562,857中。这种化合物可用作孕酮受体(PR)调节剂，其在药学上可用于各种适应症，所述适应症包括避孕、治疗和/或预防不正常流血、子宫肌层纤维瘤、子宫肌瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大、多囊卵巢综合症、癌、腺癌、家畜发情期的同步化和刺激摄入食物。
当前用于制备在6-位被溴取代基取代的环状氨基甲酸酯的方法需要至少三个步骤并且需要昂贵的试剂，包括1，1-羰基二咪唑和1，1-硫代羰基二咪唑。
环状氨基甲酸酯到环状硫代氨基甲酸酯的转化另外需要使用硫化剂的第四步骤。这些方法通常形成各种杂质，包括吡咯硫代酰胺杂质。这些方法还需要使用多个步骤，是昂贵的和麻烦的。
现有技术中需要更加经济有效的方法来制备环状氨基甲酸酯和环状硫代氨基甲酸酯。
发明概述本发明一方面提供了一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应；(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应；和(d)将(d)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
本发明另一方面提供了一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯化合物的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲醇或其硝基醇反应；(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
本发明另一方面提供了一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯化合物的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应；(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
本发明另一方面提供了一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与溴代邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应；(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应；和(d)将(c)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
本发明再一方面提供了一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与溴代邻氨基苯甲醇或其硝基醇反应；(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
本发明另一方面提供了一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与溴代邻氨基苯甲酮或溴代邻氨基苯甲硝基酮反应；(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
本发明另一方面提供了一种用于制备氰基吡咯邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯反应。
本发明另一方面提供了一种用于制备氰基吡咯邻氨基苯甲醇或其硝基醇的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲醇或其硝基醇反应，和(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应。
本发明另一方面提供了一种用于制备氰基吡咯邻氨基苯甲酮或其硝基酮的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应，和(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应。
另一方面，提供了以下化合物 本发明的其它方面和优点在本发明的以下详细说明和优选实施方案中进一步说明。
发明详述本发明提供了用于生产环状氨基甲酸酯和环状硫代氨基甲酸酯化合物和含氰基吡咯的化合物以及其衍生物的制备方法。特别地，本发明提供了用于制备环状氨基甲酸酯和环状硫代氨基甲酸酯化合物和含氰基吡咯的化合物的更加经济有效的方法。
本发明方法通常包括(a)将任选取代的氰基吡咯与偶联剂反应；(b)使(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯、邻氨基苯甲酸硝基酯、邻氨基苯甲酮或邻氨基苯甲硝基酮反应；(c)将(b)的产物转化为相应的醇；和(d)形成环状氨基甲酸酯和环状硫代氨基甲酸酯。如果步骤(b)中包括将(a)的产物与邻氨基苯甲醇或其硝基醇反应，则步骤(c)可以省略。例如参见方案1，其中Q、Z、M、M′和L定义如下。
方案1 I.定义此处使用的术语“偶联剂”是指直接或间接地促进两个或多个化合物(在方案1中描述为M-M′)偶联的化合物。各种偶联剂为本领域熟练技术人员所公知并且包括镁、锌、硅、锡或硼化合物。理想地，偶联剂为硼酸三烷基酯例如硼酸三异丙基酯、卤化锌例如氯化锌或溴化锌、或卤化镁例如氯化镁或溴化镁。参见国际专利公开号WO03/105860。
此处使用的术语“偶联基团”是指由偶联剂产生并且连接到氰基吡咯化合物的取代基(在方案1中描述为M′)。这些基团可以在与其它试剂反应时被替换，例如其它试剂例如上述方案1和以下描述中的邻氨基苯甲酸酯及其硝基酯和邻氨基苯甲醇及其硝基醇。本发明中使用的特定偶联基团依赖于进行的特定反应并且本领域熟练技术人员可以容易地确定。常用偶联基团包括但不限于镁、锌、硅、锡或硼取代基。在一个实施方案中，偶联基团为硼部分，包括取代硼酸盐、二取代硼酸盐、取代硼酸、二取代硼酸、取代硼酸酯、二取代硼酸酯，例如以下列出的酯，以及三卤硼酸盐例如三氟硼酸盐(BF3-)、卤化锌、镁部分、重氮盐(N2+)、甲苯磺酸盐(OTs)和铜部分。在另一实施方案中，偶联基团为硼部分，包括取代硼酸、二取代硼酸、取代硼酸酯、二取代硼酸例如以下列出的硼酸酯、三卤硼酸盐例如三氟硼酸盐(BF3-)、卤化锌或镁部分。
其中R为烷基；并且Ar为芳基二取代硼酸酯此处使用的术语“催化剂”指的是促进两种化合物偶联的化合物。催化剂通常包括过渡金属和连接于其上的一个或多个配体。多种过渡金属可用于本发明并且尤其包括Pd和Ni金属。几种配体可以连接到过渡金属并且无限制地包括醋酸根、羟基、腈、卤离子和膦取代基。可用作催化剂的含有这些配体的多种过渡金属络合物可购自市场并包括Strem网址上所述的那些。在一个实施方案中，催化剂为四(三苯基膦)合钯。
此处使用的术语“配体”指的是连接到过渡金属的取代基。
此处使用的术语“烷基”指的是具有1至约10个碳原子并理想地具有1至约8个碳原子的直链或支链饱和脂族烃。此处使用的术语“烯基”指的是具有一个或多个碳碳双键并含有约2至约10个碳原子的直链或支链烷基。在一个实施方案中，术语烯基指的是具有一个或两个碳碳双键并具有2至约6个碳原子的烷基。此处使用的术语“炔基”指的是具有一个或多个碳碳三键并含有约2至约8个碳原子的直链或支链烷基。在一个实施方案中，术语炔基指的是具有一个或两个碳碳三键并具有2至约6个碳原子的烷基。
术语“取代烷基”指的是具有一个或多个取代基的基团，该取代基无限制的包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷基羧基和芳硫基，所述基团任选地被取代。这些取代基可连接到烷基、烯基或炔基的任何一个碳原子上，条件是连接部分构成稳定的化学部分。
此处使用的术语“芳基”指的是例如6-14个碳原子的芳香体系，其可包括单环或稠合或连接在一起的多个芳环，其中稠合或连接的环的至少一部分形成共轭芳香体系。在一个实施方案中，芳基包括苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基、茚基、苯并萘基、芴基和咔唑基。
术语“取代的芳基”指的是被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和烷硫基，所述基团可任选被取代基取代。在一个实施方案中，取代的芳基被1至约4个取代基取代。
此处使用的术语“杂芳基”指的是稳定的4-7元单环或9-15元多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或全部不饱和的。杂环具有碳原子和包括氮、氧和硫的杂原子。在一个实施方案中，杂环在环的骨架上具有1-约4个杂原子。在另一实施方案中，当杂环在环的骨架上具有氮或硫原子时，氮或硫原子可被氧化。术语“杂环基”还指基中杂环稠合到芳基环的多环，例如9-15元的杂环。在另一实施方案中，杂环通过杂原子或碳原子连接到芳基环，只要所得的杂环结构是化学稳定的。
各种杂环基为本领域所知并且无限制地包括含氧环、含氮环、含硫环、含有混合杂原子的环、含有稠合杂原子的环以及其组合。含氧环包括但不限于呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基和二英基；含氮环无限制的包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧代哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂基、三嗪基、吡咯烷基和氮杂基环。含硫环无限制地包括噻吩基和二硫杂环戊烯基。含有混合杂原子的环无限制地包括氧杂硫杂环戊烯基、唑基、噻唑基、二唑基、三唑基、二唑基、噻唑基、氧杂硫杂环戊烯基、嗪基、噻嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫杂环庚三烯基和二氮杂基环。含有稠合杂原子的环无限制地包括苯并呋喃基、硫茚、吲哚基、benazazolyl、二氢嘌呤基、吡喃并吡咯基、异吲哚基、吲嗪基、苯并唑基、邻氨基苯甲基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二唑基、1，5-二氮杂萘基、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、苯并嗪基、呫吨基、吖啶基和嘌呤基环。
此处使用的术语“取代的杂环”指的是具有一个或多个包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和烷硫基的取代基的杂环基，所述基团可被任选取代。在一个实施方案中，取代的杂环被1至约4个取代基取代。
此处使用的术语“氨基烷基”指的是仲胺和叔胺，其中连接点通过氮原子并且烷基任选被取代。烷基可以相同或不同。
此处使用的术语“卤素”指的是氯、溴、氟或碘基。
此处使用的术语“烷氧基”指的是O(烷基)，其中连接点通过氧原子并且烷基被任选取代。
此处使用的术语“芳氧基”指的是O(芳基)，其中连接点通过氧原子并且芳基任选被取代。
此处使用的术语“芳硫基”指的是S(芳基)，其中连接点通过硫原子并且芳基被任选取代。
此处使用的术语“烷基羰基”指的是C(O)(烷基)，其中连接点通过羰基的碳原子并且烷基任选被取代。
此处使用的术语“烷基羧基”指的是C(O)O(烷基)，其中连接点通过羧基的碳原子并且烷基被任选取代。
此处使用的术语“离去基团”指的是存在于化合物上并且可被取代的取代基(此处使用术语L表示离去基团)。在本发明中使用的特定离去基团依赖于进行的特定反应并且本领域熟练技术人员可以容易地确定。常用的离去基团无限制地包括卤离子和磺酸根(OSO2R1)。在一个实施方案中，离去基团为卤素，例如为溴、氯或碘等，更优选为溴。
此处使用的术语“非亲核性的强碱”指的是从分子络合物中提取氢原子的化合物。在一个实施方案中，非亲核性的强碱不与反应中使用的分子络合物或试剂上的任何其它取代基反应。在另一实施方案中，非亲核性的强碱为二异丙基氨基锂(LDA)。各种非亲核性的强碱为本领域熟练技术人员所知并且包括二异丙基胺盐，例如在http//www.fmclithium.com(the FMC锂网址)买到的非亲核强碱。
此处使用的术语“有机金属亲核试剂”指的是与具有酸性氢原子的化合物反应的化合物。各种有机金属亲核试剂为本领域公知并且包括格利雅试剂和锂试剂例如烷基锂试剂。在一个实施方案中，有机金属亲核试剂为格利雅试剂例如R′MgX，其中R′为烷基例如甲基，或R为芳基例如苯酚，并且X为卤素例如溴或氯。在另一实施方案中，格利雅试剂为甲基溴化镁，其通常在降低的温度下以在甲苯和THF混合物中的溶液(例如1.4M溶液)使用。在一个实施方案中，格利雅试剂为甲苯/THF的80∶20-70∶30的混合物或甲苯/THF的约75∶25混合物。降低的温度通常为-7℃-0℃，然而根据进行的反应和反应条件，也可使用更低或更高的温度。在另一实施方案中，有机金属亲核试剂为烷基锂试剂，例如甲基锂、乙基锂、丙基锂或丁基锂。
此处使用的术语“纯化的”或“纯净的”指的是含有小于约10％杂质的化合物。在一个实施方案中，术语“纯化的”或“纯净的”指的是含有小于约5％杂质，小于约2％杂质，或小于约1％杂质的化合物。术语“纯化的”或“纯净的”还指的是含有约0％杂质的化合物术语“干燥”指的是除去残存溶剂或挥发性固体的过程，残存溶剂包括有机溶剂或水。
此处使用的术语“取代硼酸盐”指的是具有连接于其上的-B(O-取代基)3基团的化合物，其中取代基与连接到硼原子上的O-原子形成稳定的键，并且存在平衡离子(此处用术语CC+表示)以形成稳定的化合物。在一个实施方案中，平衡离子为I或II族碱金属或碱土金属，尤其包括锂、钠、钾、铯、镁、钙、锶或钡。
此处使用的术语“二取代硼酸盐”指的是具有连接于其上的-B(O-取代基)2基团的化合物，其中取代基与连接到硼原子上的O-原子形成稳定的键，并且存在平衡离子(此处用术语CC+表示)以形成稳定化合物。
此处使用的术语“取代硼酸酯”指的是具有连接于其上的-B(O-取代基)2基团的化合物，其中取代基形成连接到硼原子上的O-原子上的稳定的键。
此处使用的术语“二取代硼酸酯”指的是具有连接于其上的-B(O-取代基)基团的化合物，其中取代基与连接到硼原子上的O-原子形成稳定的键。
此处使用的术语“取代硼酸”指的是具有连接于其上的-B(OH)2基团的化合物。
此处使用的术语“二取代硼酸”指的是具有连接于其上的-B(OH)基团的化合物。
II.本发明的方法本发明的方法指向制备环状氨基甲酸酯和环状硫代氨基甲酸酯化合物，优选含有氰基吡咯取代基的环状氨基甲酸酯和环状硫代氨基甲酸酯化合物，以及其衍生物。在一个实施方案中，根据本发明方法制备了含有2-氰基吡咯的环状氨基甲酸酯和环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，根据本发明制备了具有以下结构的化合物 其中Z相同或不同并且为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA。RA选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
Q相同或不同并且选自H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB。RB选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
在另一实施方案中，根据本发明方法制备了下式化合物。
因此可以根据本发明制备5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈和5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。
在一个实施方案中，下式结构的氰基吡咯与上面定义的偶联剂反应。下式结构的CN基可以连接到五元环的任意一个碳原子，包括环的2-、3-、4-或5-位。
在另一实施方案中，与偶联剂一起使用的氰基吡咯为2-氰基吡咯，或为具有下式结构的2-氰基吡咯，其中Q和Z定义如上。在再一实施方案中，氰基吡咯为1-甲基吡咯-2-腈。
在氰基吡咯与偶联剂的反应后，形成下式结构的化合物，其中Q和Z定义如上。
在一个实施方案中，在氰基吡咯与偶联剂反应后制备了以下2-氰基吡咯硼酸盐或其衍生物。在这些化合物中，CC+表示得自非亲核性的强碱的平衡阳离子(配对阳离子)，其与碱分子反应而形成稳定的化合物，并且Q、Z和CC定义如上。
在另一实施方案中，根据氰基吡咯与偶联剂的反应制备了以下2-氰基吡咯硼酸盐，或其衍生物。
在另一实施方案中，制备了以下取代硼酸、二取代硼酸、氰基吡咯硼酸和二(氰基吡咯)硼酸。这些取代硼酸和二取代硼酸典型地被原位分离并用于其它反应。使用如上所述的硼酸盐并将硼酸盐水解来制备取代硼酸和二取代硼酸。参见方案2，其中Q、Z和CC+定义如上。在另一实施方案中，使用水进行水解，水中含有其它试剂包括无机酸例如盐酸。在又一实施方案中，取代硼酸为(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硼酸。
方案2 在另一实施方案中，根据本发明制备了以下氰基吡咯硼酸和二(氰基吡咯)硼酸，其中Q和Z定义如上。
在另一实施方案中，根据本发明制备了以下氰基吡咯硼酸和二(氰基吡咯)硼酸。
在另一实施方案中，通过将氟化剂和如上所述的硼酸盐混合，制备了三氟硼酸盐和氰基吡咯三氟硼酸盐。可以使用多种氟化剂来制备三氟硼酸盐，并尤其包括例如氟化氢的试剂，或其包括氟氢化钾的衍生物。本领域熟练技术人员可以容易地确定合适的氟化剂来实现本发明。
在本发明另一实施方案中，根据本发明可以制备以下三氟硼酸盐。
可以加入其它化合物以促进氰基吡咯和偶联剂之间的反应，并且包括包括LDA在内的非亲核强碱。本领域熟练技术人员可以容易地选择偶联反应中使用的其它试剂。
在氰基吡咯和偶联剂反应之后，产物与任选取代的邻氨基苯甲酸酯、邻氨基苯甲酸硝基酯、邻氨基苯甲醇、邻氨基本家硝基醇、邻氨基苯甲酮或邻氨基苯钾硝基酮反应。
(i)氰基吡咯和偶联剂之间的反应产物可以与任选取代的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应以形成氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯。合适的是，邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯任选地被离去基团(L)取代并具有以下结构。
其中Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；RC为C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；L为卤素或OSO2R1；并且R1为CF3、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
理想地，L为卤素或烷基磺酸根离去基团并且邻氨基苯甲酸酯另外被氨基或硝基取代。
在另一实施方案中，邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯具有以下结构
其中L、Q和Rc定义如上。
在另一实施方案中，邻氨基苯甲酸酯为溴代邻氨基苯甲酸酯或甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸酯。
根据本发明制备的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯通常具有以下结构 其中Z为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；RC为C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
理想地，根据本发明制备的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯为下式化合物
在另一实施方案中，根据本发明制备了2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯。
使用例如格利雅试剂或锂试剂的有机金属亲核试剂，氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯及其硝基酯可以被转化为氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇或其硝基醇。不受理论所限制，本发明人已经发现了本发明中使用的有机金属亲核试剂优选地加成到氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯的酯基团上，而不是吡咯的不受欢迎的氰基上。
(ii)将氰基吡咯与邻氨基苯甲酮或其硝基酮偶联或者，氰基吡咯与偶联剂的反应产物与任选取代的邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应以形成氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酮。在一个实施方案中，本发明中使用的邻氨基苯甲酮或其硝基酮任选地被离去基团(L)取代并可具有以下结构 在另一实施方案中，邻氨基苯甲酮或其硝基酮具有以下结构
在另一实施方案中，邻氨基苯甲酮或其硝基酮含有卤素或烷基磺酸根离去基团。在又一实施方案中，邻氨基苯甲酮为溴代邻氨基苯甲酮或1-(2-氨基-5-溴-苯基)乙酮。
根据本发明制备的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酮或其硝基酮通常为下式化合物 根据本发明制备的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酮或其硝基酮有利的为下式化合物 在另一实施方案中，根据本发明制备了2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯乙酮。
使用例如格利雅试剂或锂试剂的如上所述的有机金属亲核试剂，氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酮或其硝基酮可以被转化为氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇或其硝基醇。
(iii)氰基吡咯与邻氨基苯甲醇或其硝基醇的偶联或者使用邻氨基苯甲醇或其硝基醇代替邻氨基苯甲酸酯、邻氨基苯甲酸硝基酯、邻氨基苯甲酮或邻氨基苯甲硝基酮以形成氰基取代的邻氨基苯甲醇或其硝基醇。由此，可以避免由氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯到相应氰基吡咯邻氨基苯甲醇或其硝基醇的转化。
该方法包括将邻氨基苯甲醇或其硝基醇与氰基吡咯和偶联剂的反应产物进行反应。邻氨基苯甲醇或其硝基醇被离去基团(L)例如卤素或烷基磺酸酯取代并且任选地被其它取代基例如氨基或硝基取代。在一个实施方案中，反应在催化剂的存在下进行，催化剂尤其为四(三苯基膦)合钯。
在另一实施方案中，邻氨基苯甲醇或其硝基醇具有如下结构，其中Z和Q定义如上。
在另一实施方案中，邻氨基苯甲醇或其硝基醇具有如下结构，其中Z和Q定义如上。
在又一实施方案中，邻氨基苯甲醇为溴代邻氨基苯甲醇，其详述于国际专利出版物WO 00/66570。
通常，根据本发明制备如下结构的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇或其硝基醇 其中Z相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA。RA选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基。Q相同或不同并且选自H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB。RB选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
理想地，根据本发明制备了如下结构的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇或其硝基醇 在另一实施方案中，如下氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇为5-[4-氨基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。
在邻氨基苯甲酸硝基酯、邻氨基苯甲硝基醇或邻氨基苯甲硝基酮环化之前，其分别必须通过还原转化为其相应的邻氨基苯甲酸酯、邻氨基苯甲醇或邻氨基苯甲酮。本领域熟练技术人员将能够选择合适的还原剂以进行这些还原。多种用于此目的的还原剂是已知的并且无限制地包括R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，VCH Publishers，Inc.，New York，New York，1989中公开的那些，将其通过引用的方式并入此处。
氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇由此可转化为氰基吡咯取代的环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。通常使用环化剂进行。各种环化剂为本领域熟练技术人员所公知并且无限制地包括光气、硫光气、三光气、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、1，1′-硫代羰基二咪唑(TCDI)、在例如80℃高温下的二硫化碳、或在碱存在下的二硫化碳，碱例如乙醇化的KOH、NaOH、咪唑、叔胺例如三乙胺，或三苯基膦、聚碳酸酯、氯代甲酸酯，例如氯代甲酸三氯甲基酯或三氯甲硫基氯。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物的制备方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物反应以形成氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇或其硝基醇；(c)将邻氨基苯甲硝基醇还原为邻氨基苯甲醇；(d)将氰基吡咯取代的醇转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应；(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应；和(d)将(c)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应；(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应；(d)任选地将氰基吡咯邻氨基苯甲酸硝基酯转化为氰基吡咯邻氨基苯甲酸酯；和(e)将氰基吡咯邻氨基苯甲酸酯转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲醇或其硝基醇反应；和(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在又一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲醇或其硝基醇反应；(c)将氰基吡咯邻氨基苯甲硝基醇还原为氰基吡咯邻氨基苯甲醇；和(d)将氰基吡咯邻氨基苯甲醇转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应；和(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在又一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应；(c)将氰基吡咯邻氨基苯甲硝基酮还原为氰基吡咯邻氨基苯甲酮；和(d)将氰基吡咯邻氨基苯甲酮转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与溴代邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应；(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应；和(d)将(c)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在又一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与溴代邻氨基苯甲醇或其硝基醇反应；和(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与溴代邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应；和(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产氰基吡咯邻氨基苯甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；和(b)使(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产氰基吡咯邻氨基苯甲醇或其硝基醇化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)使(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯、邻氨基苯甲酸硝基酯、邻氨基苯甲酮或邻氨基苯甲硝基酮反应；和(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应。
在又一实施方案中，本发明提供了根据方案3生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，其中取代基R和CC+定义如上。
方案3 III.本发明化合物本发明还提供了可根据本发明制备的新化合物。在一个实施方案中，可根据本发明上述方法制备2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯和5-[4-氨基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。
这些化合物可在溶液中原位使用、作为原料分离并且无须进一步纯化而使用、或分离并纯化以得到纯净化合物。纯化可使用本领域熟练技术人员公知的方法，包括色谱，例如薄层色谱法(TLC)和包括高效液相色谱法(HPLC)在内的液相色谱(LC)、萃取、重结晶、洗涤和干燥。
IV.使用本发明化合物的方法本发明的化合物，包括其中间体，是孕酮受体(PR)以调节剂，包括拮抗剂和激动剂，如美国专利号6,509,334、6,566,358、6,436,929、6,407,101和6,562,857所述。本发明化合物在功能模型中作为体内和/或体内PR的调节剂。本发明化合物可用于避孕、治疗纤维瘤、子宫内膜异位、乳房、子宫、卵巢和前列腺癌，用于制备其药剂，以及激素替代治疗，包括绝经前夕和绝经后激素替代治疗。
本发明化合物可以以由药学上或生理学上可接受的酸或碱得到的盐的形式使用。这些盐包括但不限于以下无机酸或有机酸盐，无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，有机酸例如乙酸、草酸、琥珀酸和马来酸。其它盐包括与碱金属或碱土金属形成的酯、氨基甲酸酯形式的盐或其它常规“前药”形式，碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙或镁，当以这种形式给药时在体内转化为活性形式。
本发明包括含有一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。本发明还包括治疗方法，包括向哺乳动物给药药学有效量的一种或多种作为孕酮受体调节剂的如上所述化合物，以及本发明化合物在制备用于治疗上述病症的药剂中的应用。
单独或组合使用的本发明化合物用于避孕方法和治疗和/或预防良性和恶性肿瘤。本发明化合物和药物组合物的特定应用包括治疗和/或预防不正常流血、子宫肌层纤维瘤、子宫肌瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大、多囊卵巢综合症、子宫内膜、卵巢、乳房、结肠、前列腺、垂体癌和腺癌、脑膜瘤以及其它依赖于激素的肿瘤。
本发明化合物的其它应用包括家畜发情期的同步化和刺激摄入食物。
当本发明化合物用于上述应用时，其可以与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，例如溶剂、稀释剂等组合，并可以以例如片剂、胶囊、可分散性粉剂、粒剂，或含有例如约0.05-5％悬浮剂的悬浮液、含有例如约10-50％糖的糖浆，以及含有例如约20-50％乙醇的酏剂等形式口服给药，或者以消毒注射溶液或等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂的悬浮液的形式肠胃外给药。这些药物制剂含有例如约25-约90％的活性组分和更加通常在约5-60重量％之间的载体。
使用的活性组分的有效剂量将随着使用的特定化合物、给药方式和治疗的疾病的严重程度而改变。然而在一个实施方案中，当本发明化合物以约0.5-约500毫克/千克动物体重的日剂量给药，或者每天二到四次分次给药，或者以缓释方式持续给药时，得到了令人满意的效果。对于大多数哺乳动物，总日剂量为约1-100毫克，或约2-80毫克。适于内服使用的剂型包括与固态或液态药学上可接受的载体紧密混合的约0.5-约500毫克活性化合物。调节给药方案以提供最佳治疗学效应。例如每天几次分次剂量或根据治疗情况的要求相应减少剂量。
这些活性物质可以口服、静脉内、肌注或皮下给药。根据活性组分的特性和所需给药的特定方式，固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油，例如玉米油、花生油和芝麻油。在制备药物组合物中使用的常用助剂有利地包括例如增香剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，例如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
在一个实施方案中，由于易于制备和给药，使用固态药物组合物。在另一实施方案中，使用片剂和硬填充或液体填充胶囊。在又一实施方案中，化合物口服给药。
在另一实施方案中，这些活性物质肠胃外或腹膜内给药。在另一实施方案中，这些活性化合物作为游离碱或药学上可接受的盐的溶液或悬浮液可以在水中，与例如羟丙基纤维素的表面活性剂混合制备。在其它实施方案中，制备了分散体，例如在甘油、液体聚乙二醇以及其在油类中的混合物中制备。在通常的储存和使用条件，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射应用的药物形式包括消毒水溶液或分散体，和用于消毒注射液或分散体一次性制品的消毒粉。在所有情况下，药物形式是无毒的并且使得液体在某种程度上容易注射。其在制造和储存条件下稳定，并且防止例如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体为溶剂或分散介质，含有例如水、醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)和其合适的混合物，以及植物油。
以下实施例用于说明本发明而不限制本发明的范围。本领域熟练技术人员将会认识到虽然在以下实施例中限定了特定试剂和条件，可以在本发明精神和范围内做出改变。
实施例实施例1-2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯的制备1-甲基吡咯-2-腈(0.106克，1.0毫摩尔)、硼酸三异丙基酯(270微升，1.2毫摩尔)和四氢呋喃(THF-4毫升)在装有氮气进口、磁力搅拌器和温度控制器的50毫升烧瓶中混合。将溶液冷却到-3℃后，滴加2M LDA溶液(0.6毫升，1.2毫摩尔)并将混合物加热到环境温度。依次加入甲苯(5毫升)、四(三苯基膦)合钯(25毫克)、乙醇(1.6毫升)、碳酸钾(0.326克)、水(2毫升)和溴代邻氨基苯甲酸甲酯(0.225克，0.98毫摩尔)。将反应混合物温和地回流加热7小时，然后冷却并用5％盐酸(HCl)和10％氯化铵淬灭。用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用盐水洗涤、通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发，得到含有2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯的暗的、非常粘的油(0.307克)。
实施例2-5-[4-氨基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈的制备以类似的制备方法，用1-甲基吡咯-2-腈(0.104克，0.98毫摩尔)、溴代邻氨基苯甲醇(0.245克，1.1毫摩尔)为起始物在四(三苯基膦)合钯(32毫克)的存在下偶联。标准吸收和蒸发后，得到含有氰基吡咯苯胺的玻璃状物质(0.198克，收率约93％)。
实施例3-6-溴-4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-苯并嗪的制备2-(2-氨基-5-溴苯基)-丙-2-醇(1.028克，4.4毫摩尔)溶于THF(12毫升)，将TCDI(1.087克，6.1毫摩尔)以固体加入以形成浑浊溶液。将混合物搅拌140分钟后，将其转入含有5％HCl的分液漏斗。相分离后，用1∶1的乙酸乙酯/THF萃取水相两次。将合并的有机层用水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发得到1.081克产物(收率89％)。
实施例4-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈和(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈的制备将根据实施例2制备的5-[4-氨基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈溶于THF并加入TCDI或CDI。使用稀盐酸水溶液萃取，分别得到约当量产量的(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈和(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈。
实施例5-在1-甲基-1H-吡咯-2-腈的存在下向邻氨基苯甲酸甲酯中选择性地加入甲基格利雅试剂将1-甲基吡咯-2-腈(0.302克，2.85毫摩尔)溶于THF(6毫升)。加入邻氨基苯甲酸甲酯(0.425克，2.81毫摩尔)，然后在约-7℃加入甲基溴化镁在甲苯/THF 75/25(4毫升，5.6毫摩尔，2当量)中的1.4M溶液。标准在标准的分离和蒸发后，将产物(0.695克)以1-甲基-1H-吡咯-2-腈和2-(2-氨基苯基)丙-2-醇1∶1的混合物形式分离出来。
说明书中提到的所有出版物并入此处作为参考。虽然本发明已经说明了具体实施方案，应当认识到在不理开本发明主旨的范围内可以做出改变。这些改变落入权利要求的范围之内。
权利要求
1.一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物转化为氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇或其硝基醇；(c)将所述的邻硝基苯甲醇还原成氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇；和(d)将氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇是通过使(a)的产物与邻氨基苯甲醇反应而形成的。
3.根据权利要求1的方法，其中氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇是通过如下步骤形成的(i)将(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应而形成氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯；和(ii)使所述的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯与有机金属亲核试剂反应。
4.根据权利要求3的方法，其中所述的邻氨基苯甲酸酯是溴代邻氨基苯甲酸酯。
5.根据权利要求1的方法，其中所述的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇是通过如下步骤形成的(i)将(a)的产物与邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应而形成氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酮或其硝基酮；和(ii)使所述的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酮或其硝基酮与有机金属亲核试剂反应。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中步骤(d)是使用光气、硫光气、三光气、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、1，1′-硫代羰基二咪唑(TCDI)、二硫化碳或二硫化碳在碱的存在下进行。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中所述氰基吡咯为 其中Z为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；Q为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；并且RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述氰基吡咯为1-甲基-2-氰基吡咯。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中所述偶联剂为硼酸三烷基酯。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中所述硼酸三烷基酯为硼酸三异丙基酯。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的方法，其中所述步骤(a)进一步包括二异丙基氨基锂。
12.根据权利要求2、6-11中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲醇或其硝基醇为 其中Z相同或不同并为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；RC为C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；L为卤素或OSO2R1；并且R1为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
13.根据权利要求2、6-12中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲醇被离去基团所取代。
14.根据权利要求3或6-13中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯为 其中Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；RC为C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；L为卤素或OSO2R1；并且R1为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
15.根据权利要求3或6-14中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯被离去基团取代。
16.根据权利要求12或14所述的方法，其中所述离去基团为卤素或烷基磺酸根。
17.根据权利要求3或6-16中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲酸酯为4-溴-甲基邻氨基苯甲酸酯。
18.根据权利要求2，6-16中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲醇为溴代邻氨基苯甲醇。
19.根据权利要求2，6-16中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲醇为4-溴-甲基邻氨基苯甲醇。
20.根据权利要求5或6-13中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲酮或其硝基酮为 其中Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；L为卤素或OSO2R1；并且R1为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
21.根据权利要求20的方法，其中所述邻氨基苯甲酮为1-(2-氨基-5-溴-苯基)乙酮。
22.根据权利要求3-21中任意一项所述的方法，其中所述有机金属亲核试剂为有机锂试剂或格利雅试剂。
23.根据权利要求1-22中任意一项所述的方法，其中步骤(b)在催化剂的存在下进行。
24.根据权利要求23的方法，其中所述催化剂为四(三苯基膦)合钯。
25.根据权利要求1-24中任意一项所述的方法，其中步骤(a)的产物为 其中M′为含硼、锌、锰或硅的偶联基团，Z为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；Q为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
26.根据权利要求1-25中任意一项所述的方法，其中步骤(a)的产物为
27.根据权利要求1-25中任意一项所述的方法，其中步骤(a)的产物为(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硼酸。
28.根据权利要求1-25中任意一项所述的方法，其中步骤(a)的产物为 其中R为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基和取代芳基。
29.根据权利要求1-28中任意一项所述的方法，其中步骤(b)的产物为 其中Z相同或不同并且为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；并且RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
30.根据权利要求1-29中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲醇为5-[4-氨基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈。
31.根据权利要求1-30中任意一项所述的方法，其中所述6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯化合物为 其中Z相同或不同并且为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；并且RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
32.根据权利要求1-30中任意一项所述的方法，其中所述6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯化合物为5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1-29中任意一项所述的方法，其中所述6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物为 其中Z相同或不同并且为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；并且RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
34.根据权利要求1-30或33中任意一项所述的方法，其中所述6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯化合物为5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈或其药学上可接受的盐。
35.一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)使氰基吡咯、邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯和有机金属亲核试剂反应；(b)将所述的邻氨基苯甲硝基醇还原为所述的邻氨基苯甲醇；和(c)将步骤(a)和(b)的邻氨基苯甲醇转化为所述6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
36.一种用于制备式(I)的6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯或环状氨基甲酸酯化合物的方法， 其中Z相同或不同并且为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；每个Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；并且RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；所述方法包括a)将下式的氰基吡咯 其中Z和Q定义如上，与偶联剂M-M′反应以得到下式化合物 其中Z和Q定义如上，并且M′为衍生自M的取代基，和b)使步骤a)的产物与i)下式的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯 ii)下式的邻氨基苯甲醇或其硝基醇 iii)下式的邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应 其中式Q和Z定义如上，L为离去基团，并且RC为C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；以得到相应的式A、B、C、D、E或F的化合物； 并且其中产物为式(A)的邻氨基苯甲酸酯、式(B)的邻氨基苯甲酸硝基酯、式(E)的邻氨基苯甲酮、式(F)的邻氨基苯甲硝基酮，并且将式(A)、(B)、(E)或(F)的化合物与含有Z的有机金属亲核试剂例如格利雅试剂或锂试剂反应以得到式(C)或(D)化合物；并且将其中得到的式D化合物的硝基还原而得到式(C)化合物，其中NHQ取代基为NH2；并且c)将在步骤b)中制备的式(C)的邻氨基苯甲醇用氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯形成剂例如光气、硫光气、三光气、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、1，1′-硫代羰基二咪唑(TCDI)、二硫化碳、聚碳酸酯或氯代甲酸酯，例如氯代甲酸三氯甲基酯或三氯甲硫基氯环化以得到式(I)化合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中步骤(c)使用光气、硫光气、三光气、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、1，1′-硫代羰基二咪唑(TCDI)、二硫化碳或二硫化碳在碱的存在下进行。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述氰基吡咯为
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述氰基吡咯为1-甲基-2-氰基吡咯。
40.根据权利要求36-39中任意一项所述的方法，其中所述偶联剂为硼酸三烷基酯。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述硼酸三烷基酯为硼酸三异丙基酯。
42.根据权利要求36-41中任意一项所述的方法，其中所述步骤(a)另外包括二异丙基氨基锂。
43.根据权利要求36所述的方法，其中L为卤素或OSO2R1；并且R1为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
44.根据权利要求36所述的方法，其中Rc为甲基。
45.根据权利要求36或权利要求44所述的方法，其中L为卤素或OSO2R1；并且R1为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
46.根据权利要求36-45中任意一项所述的方法，其中所述L为溴。
47.根据权利要求36-46中任意一项所述的方法，其中所述NHQ为NHMe。
48.根据权利要求36-47中任意一项所述的方法，其中所述有机金属亲核试剂为有机锂试剂或格利雅试剂。
49.根据权利要求36-48中任意一项所述的方法，其中步骤(b)在催化剂的存在下进行。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述催化剂为四(三苯基膦)合钯。
51.根据权利要求36-48中任意一项所述的方法，其中步骤(a)的产物为
52.根据权利要求36-50中任意一项所述的方法，其中步骤(a)的产物为(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硼酸。
53.根据权利要求36-50中任意一项所述的方法，其中步骤(a)的产物为 其中R为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基和取代的芳基。
54.根据权利要求1-53中任意一项所述的方法生产的产品。
55.一种化合物，其为2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯。
56.一种化合物，其为5-[4-氨基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。
57.一种化合物，其为2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯乙酮。
全文摘要
提供了用于制备式(I)的含有氰基吡咯部分的环状氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯化合物的方法，Z相同或不同并且为H、C
文档编号A61K31/538GK1946716SQ200580013271
公开日2007年4月11日 申请日期2005年4月25日 优先权日2004年4月27日
发明者B·K·维尔克 申请人:惠氏公司
背景技术：
本发明涉及用于制备环状氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯化合物的方法。
用于制备含有氰基吡咯的环状氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯联芳基的方法已经公开在美国专利号6,509,334、6,566,358、6,436,929、6,407,101和6,562,857中。这种化合物可用作孕酮受体(PR)调节剂，其在药学上可用于各种适应症，所述适应症包括避孕、治疗和/或预防不正常流血、子宫肌层纤维瘤、子宫肌瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大、多囊卵巢综合症、癌、腺癌、家畜发情期的同步化和刺激摄入食物。
当前用于制备在6-位被溴取代基取代的环状氨基甲酸酯的方法需要至少三个步骤并且需要昂贵的试剂，包括1，1-羰基二咪唑和1，1-硫代羰基二咪唑。
环状氨基甲酸酯到环状硫代氨基甲酸酯的转化另外需要使用硫化剂的第四步骤。这些方法通常形成各种杂质，包括吡咯硫代酰胺杂质。这些方法还需要使用多个步骤，是昂贵的和麻烦的。
现有技术中需要更加经济有效的方法来制备环状氨基甲酸酯和环状硫代氨基甲酸酯。
发明概述本发明一方面提供了一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应；(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应；和(d)将(d)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
本发明另一方面提供了一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯化合物的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲醇或其硝基醇反应；(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
本发明另一方面提供了一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯化合物的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应；(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
本发明另一方面提供了一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与溴代邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应；(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应；和(d)将(c)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
本发明再一方面提供了一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与溴代邻氨基苯甲醇或其硝基醇反应；(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
本发明另一方面提供了一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与溴代邻氨基苯甲酮或溴代邻氨基苯甲硝基酮反应；(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
本发明另一方面提供了一种用于制备氰基吡咯邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯反应。
本发明另一方面提供了一种用于制备氰基吡咯邻氨基苯甲醇或其硝基醇的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲醇或其硝基醇反应，和(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应。
本发明另一方面提供了一种用于制备氰基吡咯邻氨基苯甲酮或其硝基酮的方法并且该方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应，和(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应。
另一方面，提供了以下化合物 本发明的其它方面和优点在本发明的以下详细说明和优选实施方案中进一步说明。
发明详述本发明提供了用于生产环状氨基甲酸酯和环状硫代氨基甲酸酯化合物和含氰基吡咯的化合物以及其衍生物的制备方法。特别地，本发明提供了用于制备环状氨基甲酸酯和环状硫代氨基甲酸酯化合物和含氰基吡咯的化合物的更加经济有效的方法。
本发明方法通常包括(a)将任选取代的氰基吡咯与偶联剂反应；(b)使(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯、邻氨基苯甲酸硝基酯、邻氨基苯甲酮或邻氨基苯甲硝基酮反应；(c)将(b)的产物转化为相应的醇；和(d)形成环状氨基甲酸酯和环状硫代氨基甲酸酯。如果步骤(b)中包括将(a)的产物与邻氨基苯甲醇或其硝基醇反应，则步骤(c)可以省略。例如参见方案1，其中Q、Z、M、M′和L定义如下。
方案1 I.定义此处使用的术语“偶联剂”是指直接或间接地促进两个或多个化合物(在方案1中描述为M-M′)偶联的化合物。各种偶联剂为本领域熟练技术人员所公知并且包括镁、锌、硅、锡或硼化合物。理想地，偶联剂为硼酸三烷基酯例如硼酸三异丙基酯、卤化锌例如氯化锌或溴化锌、或卤化镁例如氯化镁或溴化镁。参见国际专利公开号WO03/105860。
此处使用的术语“偶联基团”是指由偶联剂产生并且连接到氰基吡咯化合物的取代基(在方案1中描述为M′)。这些基团可以在与其它试剂反应时被替换，例如其它试剂例如上述方案1和以下描述中的邻氨基苯甲酸酯及其硝基酯和邻氨基苯甲醇及其硝基醇。本发明中使用的特定偶联基团依赖于进行的特定反应并且本领域熟练技术人员可以容易地确定。常用偶联基团包括但不限于镁、锌、硅、锡或硼取代基。在一个实施方案中，偶联基团为硼部分，包括取代硼酸盐、二取代硼酸盐、取代硼酸、二取代硼酸、取代硼酸酯、二取代硼酸酯，例如以下列出的酯，以及三卤硼酸盐例如三氟硼酸盐(BF3-)、卤化锌、镁部分、重氮盐(N2+)、甲苯磺酸盐(OTs)和铜部分。在另一实施方案中，偶联基团为硼部分，包括取代硼酸、二取代硼酸、取代硼酸酯、二取代硼酸例如以下列出的硼酸酯、三卤硼酸盐例如三氟硼酸盐(BF3-)、卤化锌或镁部分。
其中R为烷基；并且Ar为芳基二取代硼酸酯此处使用的术语“催化剂”指的是促进两种化合物偶联的化合物。催化剂通常包括过渡金属和连接于其上的一个或多个配体。多种过渡金属可用于本发明并且尤其包括Pd和Ni金属。几种配体可以连接到过渡金属并且无限制地包括醋酸根、羟基、腈、卤离子和膦取代基。可用作催化剂的含有这些配体的多种过渡金属络合物可购自市场并包括Strem网址上所述的那些。在一个实施方案中，催化剂为四(三苯基膦)合钯。
此处使用的术语“配体”指的是连接到过渡金属的取代基。
此处使用的术语“烷基”指的是具有1至约10个碳原子并理想地具有1至约8个碳原子的直链或支链饱和脂族烃。此处使用的术语“烯基”指的是具有一个或多个碳碳双键并含有约2至约10个碳原子的直链或支链烷基。在一个实施方案中，术语烯基指的是具有一个或两个碳碳双键并具有2至约6个碳原子的烷基。此处使用的术语“炔基”指的是具有一个或多个碳碳三键并含有约2至约8个碳原子的直链或支链烷基。在一个实施方案中，术语炔基指的是具有一个或两个碳碳三键并具有2至约6个碳原子的烷基。
术语“取代烷基”指的是具有一个或多个取代基的基团，该取代基无限制的包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷基羧基和芳硫基，所述基团任选地被取代。这些取代基可连接到烷基、烯基或炔基的任何一个碳原子上，条件是连接部分构成稳定的化学部分。
此处使用的术语“芳基”指的是例如6-14个碳原子的芳香体系，其可包括单环或稠合或连接在一起的多个芳环，其中稠合或连接的环的至少一部分形成共轭芳香体系。在一个实施方案中，芳基包括苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基、茚基、苯并萘基、芴基和咔唑基。
术语“取代的芳基”指的是被一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和烷硫基，所述基团可任选被取代基取代。在一个实施方案中，取代的芳基被1至约4个取代基取代。
此处使用的术语“杂芳基”指的是稳定的4-7元单环或9-15元多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或全部不饱和的。杂环具有碳原子和包括氮、氧和硫的杂原子。在一个实施方案中，杂环在环的骨架上具有1-约4个杂原子。在另一实施方案中，当杂环在环的骨架上具有氮或硫原子时，氮或硫原子可被氧化。术语“杂环基”还指基中杂环稠合到芳基环的多环，例如9-15元的杂环。在另一实施方案中，杂环通过杂原子或碳原子连接到芳基环，只要所得的杂环结构是化学稳定的。
各种杂环基为本领域所知并且无限制地包括含氧环、含氮环、含硫环、含有混合杂原子的环、含有稠合杂原子的环以及其组合。含氧环包括但不限于呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基和二英基；含氮环无限制的包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧代哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂基、三嗪基、吡咯烷基和氮杂基环。含硫环无限制地包括噻吩基和二硫杂环戊烯基。含有混合杂原子的环无限制地包括氧杂硫杂环戊烯基、唑基、噻唑基、二唑基、三唑基、二唑基、噻唑基、氧杂硫杂环戊烯基、嗪基、噻嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫杂环庚三烯基和二氮杂基环。含有稠合杂原子的环无限制地包括苯并呋喃基、硫茚、吲哚基、benazazolyl、二氢嘌呤基、吡喃并吡咯基、异吲哚基、吲嗪基、苯并唑基、邻氨基苯甲基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二唑基、1，5-二氮杂萘基、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、苯并嗪基、呫吨基、吖啶基和嘌呤基环。
此处使用的术语“取代的杂环”指的是具有一个或多个包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和烷硫基的取代基的杂环基，所述基团可被任选取代。在一个实施方案中，取代的杂环被1至约4个取代基取代。
此处使用的术语“氨基烷基”指的是仲胺和叔胺，其中连接点通过氮原子并且烷基任选被取代。烷基可以相同或不同。
此处使用的术语“卤素”指的是氯、溴、氟或碘基。
此处使用的术语“烷氧基”指的是O(烷基)，其中连接点通过氧原子并且烷基被任选取代。
此处使用的术语“芳氧基”指的是O(芳基)，其中连接点通过氧原子并且芳基任选被取代。
此处使用的术语“芳硫基”指的是S(芳基)，其中连接点通过硫原子并且芳基被任选取代。
此处使用的术语“烷基羰基”指的是C(O)(烷基)，其中连接点通过羰基的碳原子并且烷基任选被取代。
此处使用的术语“烷基羧基”指的是C(O)O(烷基)，其中连接点通过羧基的碳原子并且烷基被任选取代。
此处使用的术语“离去基团”指的是存在于化合物上并且可被取代的取代基(此处使用术语L表示离去基团)。在本发明中使用的特定离去基团依赖于进行的特定反应并且本领域熟练技术人员可以容易地确定。常用的离去基团无限制地包括卤离子和磺酸根(OSO2R1)。在一个实施方案中，离去基团为卤素，例如为溴、氯或碘等，更优选为溴。
此处使用的术语“非亲核性的强碱”指的是从分子络合物中提取氢原子的化合物。在一个实施方案中，非亲核性的强碱不与反应中使用的分子络合物或试剂上的任何其它取代基反应。在另一实施方案中，非亲核性的强碱为二异丙基氨基锂(LDA)。各种非亲核性的强碱为本领域熟练技术人员所知并且包括二异丙基胺盐，例如在http//www.fmclithium.com(the FMC锂网址)买到的非亲核强碱。
此处使用的术语“有机金属亲核试剂”指的是与具有酸性氢原子的化合物反应的化合物。各种有机金属亲核试剂为本领域公知并且包括格利雅试剂和锂试剂例如烷基锂试剂。在一个实施方案中，有机金属亲核试剂为格利雅试剂例如R′MgX，其中R′为烷基例如甲基，或R为芳基例如苯酚，并且X为卤素例如溴或氯。在另一实施方案中，格利雅试剂为甲基溴化镁，其通常在降低的温度下以在甲苯和THF混合物中的溶液(例如1.4M溶液)使用。在一个实施方案中，格利雅试剂为甲苯/THF的80∶20-70∶30的混合物或甲苯/THF的约75∶25混合物。降低的温度通常为-7℃-0℃，然而根据进行的反应和反应条件，也可使用更低或更高的温度。在另一实施方案中，有机金属亲核试剂为烷基锂试剂，例如甲基锂、乙基锂、丙基锂或丁基锂。
此处使用的术语“纯化的”或“纯净的”指的是含有小于约10％杂质的化合物。在一个实施方案中，术语“纯化的”或“纯净的”指的是含有小于约5％杂质，小于约2％杂质，或小于约1％杂质的化合物。术语“纯化的”或“纯净的”还指的是含有约0％杂质的化合物术语“干燥”指的是除去残存溶剂或挥发性固体的过程，残存溶剂包括有机溶剂或水。
此处使用的术语“取代硼酸盐”指的是具有连接于其上的-B(O-取代基)3基团的化合物，其中取代基与连接到硼原子上的O-原子形成稳定的键，并且存在平衡离子(此处用术语CC+表示)以形成稳定的化合物。在一个实施方案中，平衡离子为I或II族碱金属或碱土金属，尤其包括锂、钠、钾、铯、镁、钙、锶或钡。
此处使用的术语“二取代硼酸盐”指的是具有连接于其上的-B(O-取代基)2基团的化合物，其中取代基与连接到硼原子上的O-原子形成稳定的键，并且存在平衡离子(此处用术语CC+表示)以形成稳定化合物。
此处使用的术语“取代硼酸酯”指的是具有连接于其上的-B(O-取代基)2基团的化合物，其中取代基形成连接到硼原子上的O-原子上的稳定的键。
此处使用的术语“二取代硼酸酯”指的是具有连接于其上的-B(O-取代基)基团的化合物，其中取代基与连接到硼原子上的O-原子形成稳定的键。
此处使用的术语“取代硼酸”指的是具有连接于其上的-B(OH)2基团的化合物。
此处使用的术语“二取代硼酸”指的是具有连接于其上的-B(OH)基团的化合物。
II.本发明的方法本发明的方法指向制备环状氨基甲酸酯和环状硫代氨基甲酸酯化合物，优选含有氰基吡咯取代基的环状氨基甲酸酯和环状硫代氨基甲酸酯化合物，以及其衍生物。在一个实施方案中，根据本发明方法制备了含有2-氰基吡咯的环状氨基甲酸酯和环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，根据本发明制备了具有以下结构的化合物 其中Z相同或不同并且为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA。RA选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
Q相同或不同并且选自H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB。RB选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
在另一实施方案中，根据本发明方法制备了下式化合物。
因此可以根据本发明制备5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈和5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。
在一个实施方案中，下式结构的氰基吡咯与上面定义的偶联剂反应。下式结构的CN基可以连接到五元环的任意一个碳原子，包括环的2-、3-、4-或5-位。
在另一实施方案中，与偶联剂一起使用的氰基吡咯为2-氰基吡咯，或为具有下式结构的2-氰基吡咯，其中Q和Z定义如上。在再一实施方案中，氰基吡咯为1-甲基吡咯-2-腈。
在氰基吡咯与偶联剂的反应后，形成下式结构的化合物，其中Q和Z定义如上。
在一个实施方案中，在氰基吡咯与偶联剂反应后制备了以下2-氰基吡咯硼酸盐或其衍生物。在这些化合物中，CC+表示得自非亲核性的强碱的平衡阳离子(配对阳离子)，其与碱分子反应而形成稳定的化合物，并且Q、Z和CC定义如上。
在另一实施方案中，根据氰基吡咯与偶联剂的反应制备了以下2-氰基吡咯硼酸盐，或其衍生物。
在另一实施方案中，制备了以下取代硼酸、二取代硼酸、氰基吡咯硼酸和二(氰基吡咯)硼酸。这些取代硼酸和二取代硼酸典型地被原位分离并用于其它反应。使用如上所述的硼酸盐并将硼酸盐水解来制备取代硼酸和二取代硼酸。参见方案2，其中Q、Z和CC+定义如上。在另一实施方案中，使用水进行水解，水中含有其它试剂包括无机酸例如盐酸。在又一实施方案中，取代硼酸为(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硼酸。
方案2 在另一实施方案中，根据本发明制备了以下氰基吡咯硼酸和二(氰基吡咯)硼酸，其中Q和Z定义如上。
在另一实施方案中，根据本发明制备了以下氰基吡咯硼酸和二(氰基吡咯)硼酸。
在另一实施方案中，通过将氟化剂和如上所述的硼酸盐混合，制备了三氟硼酸盐和氰基吡咯三氟硼酸盐。可以使用多种氟化剂来制备三氟硼酸盐，并尤其包括例如氟化氢的试剂，或其包括氟氢化钾的衍生物。本领域熟练技术人员可以容易地确定合适的氟化剂来实现本发明。
在本发明另一实施方案中，根据本发明可以制备以下三氟硼酸盐。
可以加入其它化合物以促进氰基吡咯和偶联剂之间的反应，并且包括包括LDA在内的非亲核强碱。本领域熟练技术人员可以容易地选择偶联反应中使用的其它试剂。
在氰基吡咯和偶联剂反应之后，产物与任选取代的邻氨基苯甲酸酯、邻氨基苯甲酸硝基酯、邻氨基苯甲醇、邻氨基本家硝基醇、邻氨基苯甲酮或邻氨基苯钾硝基酮反应。
(i)氰基吡咯和偶联剂之间的反应产物可以与任选取代的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应以形成氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯。合适的是，邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯任选地被离去基团(L)取代并具有以下结构。
其中Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；RC为C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；L为卤素或OSO2R1；并且R1为CF3、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
理想地，L为卤素或烷基磺酸根离去基团并且邻氨基苯甲酸酯另外被氨基或硝基取代。
在另一实施方案中，邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯具有以下结构
其中L、Q和Rc定义如上。
在另一实施方案中，邻氨基苯甲酸酯为溴代邻氨基苯甲酸酯或甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸酯。
根据本发明制备的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯通常具有以下结构 其中Z为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；RC为C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
理想地，根据本发明制备的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯为下式化合物
在另一实施方案中，根据本发明制备了2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯。
使用例如格利雅试剂或锂试剂的有机金属亲核试剂，氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯及其硝基酯可以被转化为氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇或其硝基醇。不受理论所限制，本发明人已经发现了本发明中使用的有机金属亲核试剂优选地加成到氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯的酯基团上，而不是吡咯的不受欢迎的氰基上。
(ii)将氰基吡咯与邻氨基苯甲酮或其硝基酮偶联或者，氰基吡咯与偶联剂的反应产物与任选取代的邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应以形成氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酮。在一个实施方案中，本发明中使用的邻氨基苯甲酮或其硝基酮任选地被离去基团(L)取代并可具有以下结构 在另一实施方案中，邻氨基苯甲酮或其硝基酮具有以下结构
在另一实施方案中，邻氨基苯甲酮或其硝基酮含有卤素或烷基磺酸根离去基团。在又一实施方案中，邻氨基苯甲酮为溴代邻氨基苯甲酮或1-(2-氨基-5-溴-苯基)乙酮。
根据本发明制备的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酮或其硝基酮通常为下式化合物 根据本发明制备的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酮或其硝基酮有利的为下式化合物 在另一实施方案中，根据本发明制备了2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯乙酮。
使用例如格利雅试剂或锂试剂的如上所述的有机金属亲核试剂，氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酮或其硝基酮可以被转化为氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇或其硝基醇。
(iii)氰基吡咯与邻氨基苯甲醇或其硝基醇的偶联或者使用邻氨基苯甲醇或其硝基醇代替邻氨基苯甲酸酯、邻氨基苯甲酸硝基酯、邻氨基苯甲酮或邻氨基苯甲硝基酮以形成氰基取代的邻氨基苯甲醇或其硝基醇。由此，可以避免由氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯到相应氰基吡咯邻氨基苯甲醇或其硝基醇的转化。
该方法包括将邻氨基苯甲醇或其硝基醇与氰基吡咯和偶联剂的反应产物进行反应。邻氨基苯甲醇或其硝基醇被离去基团(L)例如卤素或烷基磺酸酯取代并且任选地被其它取代基例如氨基或硝基取代。在一个实施方案中，反应在催化剂的存在下进行，催化剂尤其为四(三苯基膦)合钯。
在另一实施方案中，邻氨基苯甲醇或其硝基醇具有如下结构，其中Z和Q定义如上。
在另一实施方案中，邻氨基苯甲醇或其硝基醇具有如下结构，其中Z和Q定义如上。
在又一实施方案中，邻氨基苯甲醇为溴代邻氨基苯甲醇，其详述于国际专利出版物WO 00/66570。
通常，根据本发明制备如下结构的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇或其硝基醇 其中Z相同或不同并且选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA。RA选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基。Q相同或不同并且选自H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB。RB选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
理想地，根据本发明制备了如下结构的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇或其硝基醇 在另一实施方案中，如下氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇为5-[4-氨基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。
在邻氨基苯甲酸硝基酯、邻氨基苯甲硝基醇或邻氨基苯甲硝基酮环化之前，其分别必须通过还原转化为其相应的邻氨基苯甲酸酯、邻氨基苯甲醇或邻氨基苯甲酮。本领域熟练技术人员将能够选择合适的还原剂以进行这些还原。多种用于此目的的还原剂是已知的并且无限制地包括R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，VCH Publishers，Inc.，New York，New York，1989中公开的那些，将其通过引用的方式并入此处。
氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇由此可转化为氰基吡咯取代的环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。通常使用环化剂进行。各种环化剂为本领域熟练技术人员所公知并且无限制地包括光气、硫光气、三光气、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、1，1′-硫代羰基二咪唑(TCDI)、在例如80℃高温下的二硫化碳、或在碱存在下的二硫化碳，碱例如乙醇化的KOH、NaOH、咪唑、叔胺例如三乙胺，或三苯基膦、聚碳酸酯、氯代甲酸酯，例如氯代甲酸三氯甲基酯或三氯甲硫基氯。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物的制备方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物反应以形成氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇或其硝基醇；(c)将邻氨基苯甲硝基醇还原为邻氨基苯甲醇；(d)将氰基吡咯取代的醇转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应；(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应；和(d)将(c)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应；(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应；(d)任选地将氰基吡咯邻氨基苯甲酸硝基酯转化为氰基吡咯邻氨基苯甲酸酯；和(e)将氰基吡咯邻氨基苯甲酸酯转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲醇或其硝基醇反应；和(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在又一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲醇或其硝基醇反应；(c)将氰基吡咯邻氨基苯甲硝基醇还原为氰基吡咯邻氨基苯甲醇；和(d)将氰基吡咯邻氨基苯甲醇转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应；和(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在又一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应；(c)将氰基吡咯邻氨基苯甲硝基酮还原为氰基吡咯邻氨基苯甲酮；和(d)将氰基吡咯邻氨基苯甲酮转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与溴代邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应；(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应；和(d)将(c)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在又一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与溴代邻氨基苯甲醇或其硝基醇反应；和(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物与溴代邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应；和(c)将(b)的产物转化为6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产氰基吡咯邻氨基苯甲酸酯化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；和(b)使(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于生产氰基吡咯邻氨基苯甲醇或其硝基醇化合物的方法，包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)使(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯、邻氨基苯甲酸硝基酯、邻氨基苯甲酮或邻氨基苯甲硝基酮反应；和(c)将(b)的产物与有机金属亲核试剂反应。
在又一实施方案中，本发明提供了根据方案3生产6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，其中取代基R和CC+定义如上。
方案3 III.本发明化合物本发明还提供了可根据本发明制备的新化合物。在一个实施方案中，可根据本发明上述方法制备2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯和5-[4-氨基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。
这些化合物可在溶液中原位使用、作为原料分离并且无须进一步纯化而使用、或分离并纯化以得到纯净化合物。纯化可使用本领域熟练技术人员公知的方法，包括色谱，例如薄层色谱法(TLC)和包括高效液相色谱法(HPLC)在内的液相色谱(LC)、萃取、重结晶、洗涤和干燥。
IV.使用本发明化合物的方法本发明的化合物，包括其中间体，是孕酮受体(PR)以调节剂，包括拮抗剂和激动剂，如美国专利号6,509,334、6,566,358、6,436,929、6,407,101和6,562,857所述。本发明化合物在功能模型中作为体内和/或体内PR的调节剂。本发明化合物可用于避孕、治疗纤维瘤、子宫内膜异位、乳房、子宫、卵巢和前列腺癌，用于制备其药剂，以及激素替代治疗，包括绝经前夕和绝经后激素替代治疗。
本发明化合物可以以由药学上或生理学上可接受的酸或碱得到的盐的形式使用。这些盐包括但不限于以下无机酸或有机酸盐，无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，有机酸例如乙酸、草酸、琥珀酸和马来酸。其它盐包括与碱金属或碱土金属形成的酯、氨基甲酸酯形式的盐或其它常规“前药”形式，碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙或镁，当以这种形式给药时在体内转化为活性形式。
本发明包括含有一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。本发明还包括治疗方法，包括向哺乳动物给药药学有效量的一种或多种作为孕酮受体调节剂的如上所述化合物，以及本发明化合物在制备用于治疗上述病症的药剂中的应用。
单独或组合使用的本发明化合物用于避孕方法和治疗和/或预防良性和恶性肿瘤。本发明化合物和药物组合物的特定应用包括治疗和/或预防不正常流血、子宫肌层纤维瘤、子宫肌瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大、多囊卵巢综合症、子宫内膜、卵巢、乳房、结肠、前列腺、垂体癌和腺癌、脑膜瘤以及其它依赖于激素的肿瘤。
本发明化合物的其它应用包括家畜发情期的同步化和刺激摄入食物。
当本发明化合物用于上述应用时，其可以与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，例如溶剂、稀释剂等组合，并可以以例如片剂、胶囊、可分散性粉剂、粒剂，或含有例如约0.05-5％悬浮剂的悬浮液、含有例如约10-50％糖的糖浆，以及含有例如约20-50％乙醇的酏剂等形式口服给药，或者以消毒注射溶液或等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂的悬浮液的形式肠胃外给药。这些药物制剂含有例如约25-约90％的活性组分和更加通常在约5-60重量％之间的载体。
使用的活性组分的有效剂量将随着使用的特定化合物、给药方式和治疗的疾病的严重程度而改变。然而在一个实施方案中，当本发明化合物以约0.5-约500毫克/千克动物体重的日剂量给药，或者每天二到四次分次给药，或者以缓释方式持续给药时，得到了令人满意的效果。对于大多数哺乳动物，总日剂量为约1-100毫克，或约2-80毫克。适于内服使用的剂型包括与固态或液态药学上可接受的载体紧密混合的约0.5-约500毫克活性化合物。调节给药方案以提供最佳治疗学效应。例如每天几次分次剂量或根据治疗情况的要求相应减少剂量。
这些活性物质可以口服、静脉内、肌注或皮下给药。根据活性组分的特性和所需给药的特定方式，固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油，例如玉米油、花生油和芝麻油。在制备药物组合物中使用的常用助剂有利地包括例如增香剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，例如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
在一个实施方案中，由于易于制备和给药，使用固态药物组合物。在另一实施方案中，使用片剂和硬填充或液体填充胶囊。在又一实施方案中，化合物口服给药。
在另一实施方案中，这些活性物质肠胃外或腹膜内给药。在另一实施方案中，这些活性化合物作为游离碱或药学上可接受的盐的溶液或悬浮液可以在水中，与例如羟丙基纤维素的表面活性剂混合制备。在其它实施方案中，制备了分散体，例如在甘油、液体聚乙二醇以及其在油类中的混合物中制备。在通常的储存和使用条件，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射应用的药物形式包括消毒水溶液或分散体，和用于消毒注射液或分散体一次性制品的消毒粉。在所有情况下，药物形式是无毒的并且使得液体在某种程度上容易注射。其在制造和储存条件下稳定，并且防止例如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体为溶剂或分散介质，含有例如水、醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)和其合适的混合物，以及植物油。
以下实施例用于说明本发明而不限制本发明的范围。本领域熟练技术人员将会认识到虽然在以下实施例中限定了特定试剂和条件，可以在本发明精神和范围内做出改变。
实施例实施例1-2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯的制备1-甲基吡咯-2-腈(0.106克，1.0毫摩尔)、硼酸三异丙基酯(270微升，1.2毫摩尔)和四氢呋喃(THF-4毫升)在装有氮气进口、磁力搅拌器和温度控制器的50毫升烧瓶中混合。将溶液冷却到-3℃后，滴加2M LDA溶液(0.6毫升，1.2毫摩尔)并将混合物加热到环境温度。依次加入甲苯(5毫升)、四(三苯基膦)合钯(25毫克)、乙醇(1.6毫升)、碳酸钾(0.326克)、水(2毫升)和溴代邻氨基苯甲酸甲酯(0.225克，0.98毫摩尔)。将反应混合物温和地回流加热7小时，然后冷却并用5％盐酸(HCl)和10％氯化铵淬灭。用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用盐水洗涤、通过硫酸镁干燥、过滤并蒸发，得到含有2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯的暗的、非常粘的油(0.307克)。
实施例2-5-[4-氨基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈的制备以类似的制备方法，用1-甲基吡咯-2-腈(0.104克，0.98毫摩尔)、溴代邻氨基苯甲醇(0.245克，1.1毫摩尔)为起始物在四(三苯基膦)合钯(32毫克)的存在下偶联。标准吸收和蒸发后，得到含有氰基吡咯苯胺的玻璃状物质(0.198克，收率约93％)。
实施例3-6-溴-4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-苯并嗪的制备2-(2-氨基-5-溴苯基)-丙-2-醇(1.028克，4.4毫摩尔)溶于THF(12毫升)，将TCDI(1.087克，6.1毫摩尔)以固体加入以形成浑浊溶液。将混合物搅拌140分钟后，将其转入含有5％HCl的分液漏斗。相分离后，用1∶1的乙酸乙酯/THF萃取水相两次。将合并的有机层用水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发得到1.081克产物(收率89％)。
实施例4-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈和(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈的制备将根据实施例2制备的5-[4-氨基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈溶于THF并加入TCDI或CDI。使用稀盐酸水溶液萃取，分别得到约当量产量的(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈和(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1H-吡咯-2-腈。
实施例5-在1-甲基-1H-吡咯-2-腈的存在下向邻氨基苯甲酸甲酯中选择性地加入甲基格利雅试剂将1-甲基吡咯-2-腈(0.302克，2.85毫摩尔)溶于THF(6毫升)。加入邻氨基苯甲酸甲酯(0.425克，2.81毫摩尔)，然后在约-7℃加入甲基溴化镁在甲苯/THF 75/25(4毫升，5.6毫摩尔，2当量)中的1.4M溶液。标准在标准的分离和蒸发后，将产物(0.695克)以1-甲基-1H-吡咯-2-腈和2-(2-氨基苯基)丙-2-醇1∶1的混合物形式分离出来。
说明书中提到的所有出版物并入此处作为参考。虽然本发明已经说明了具体实施方案，应当认识到在不理开本发明主旨的范围内可以做出改变。这些改变落入权利要求的范围之内。
权利要求
1.一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)将氰基吡咯与偶联剂反应；(b)将(a)的产物转化为氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇或其硝基醇；(c)将所述的邻硝基苯甲醇还原成氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇；和(d)将氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇转化为6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇是通过使(a)的产物与邻氨基苯甲醇反应而形成的。
3.根据权利要求1的方法，其中氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇是通过如下步骤形成的(i)将(a)的产物与邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯反应而形成氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯；和(ii)使所述的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯与有机金属亲核试剂反应。
4.根据权利要求3的方法，其中所述的邻氨基苯甲酸酯是溴代邻氨基苯甲酸酯。
5.根据权利要求1的方法，其中所述的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲醇是通过如下步骤形成的(i)将(a)的产物与邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应而形成氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酮或其硝基酮；和(ii)使所述的氰基吡咯取代的邻氨基苯甲酮或其硝基酮与有机金属亲核试剂反应。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中步骤(d)是使用光气、硫光气、三光气、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、1，1′-硫代羰基二咪唑(TCDI)、二硫化碳或二硫化碳在碱的存在下进行。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中所述氰基吡咯为 其中Z为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；Q为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；并且RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述氰基吡咯为1-甲基-2-氰基吡咯。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中所述偶联剂为硼酸三烷基酯。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中所述硼酸三烷基酯为硼酸三异丙基酯。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的方法，其中所述步骤(a)进一步包括二异丙基氨基锂。
12.根据权利要求2、6-11中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲醇或其硝基醇为 其中Z相同或不同并为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；RC为C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；L为卤素或OSO2R1；并且R1为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
13.根据权利要求2、6-12中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲醇被离去基团所取代。
14.根据权利要求3或6-13中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯为 其中Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；RC为C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；L为卤素或OSO2R1；并且R1为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
15.根据权利要求3或6-14中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯被离去基团取代。
16.根据权利要求12或14所述的方法，其中所述离去基团为卤素或烷基磺酸根。
17.根据权利要求3或6-16中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲酸酯为4-溴-甲基邻氨基苯甲酸酯。
18.根据权利要求2，6-16中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲醇为溴代邻氨基苯甲醇。
19.根据权利要求2，6-16中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲醇为4-溴-甲基邻氨基苯甲醇。
20.根据权利要求5或6-13中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲酮或其硝基酮为 其中Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；L为卤素或OSO2R1；并且R1为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
21.根据权利要求20的方法，其中所述邻氨基苯甲酮为1-(2-氨基-5-溴-苯基)乙酮。
22.根据权利要求3-21中任意一项所述的方法，其中所述有机金属亲核试剂为有机锂试剂或格利雅试剂。
23.根据权利要求1-22中任意一项所述的方法，其中步骤(b)在催化剂的存在下进行。
24.根据权利要求23的方法，其中所述催化剂为四(三苯基膦)合钯。
25.根据权利要求1-24中任意一项所述的方法，其中步骤(a)的产物为 其中M′为含硼、锌、锰或硅的偶联基团，Z为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；Q为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
26.根据权利要求1-25中任意一项所述的方法，其中步骤(a)的产物为
27.根据权利要求1-25中任意一项所述的方法，其中步骤(a)的产物为(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硼酸。
28.根据权利要求1-25中任意一项所述的方法，其中步骤(a)的产物为 其中R为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基和取代芳基。
29.根据权利要求1-28中任意一项所述的方法，其中步骤(b)的产物为 其中Z相同或不同并且为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；并且RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
30.根据权利要求1-29中任意一项所述的方法，其中所述邻氨基苯甲醇为5-[4-氨基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈。
31.根据权利要求1-30中任意一项所述的方法，其中所述6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯化合物为 其中Z相同或不同并且为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；并且RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
32.根据权利要求1-30中任意一项所述的方法，其中所述6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯化合物为5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1-29中任意一项所述的方法，其中所述6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯化合物为 其中Z相同或不同并且为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；并且RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基。
34.根据权利要求1-30或33中任意一项所述的方法，其中所述6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯化合物为5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈或其药学上可接受的盐。
35.一种用于制备6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物的方法，所述方法包括以下步骤(a)使氰基吡咯、邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯和有机金属亲核试剂反应；(b)将所述的邻氨基苯甲硝基醇还原为所述的邻氨基苯甲醇；和(c)将步骤(a)和(b)的邻氨基苯甲醇转化为所述6-(氰基吡咯)-环状氨基甲酸酯或环状硫代氨基甲酸酯化合物。
36.一种用于制备式(I)的6-(氰基吡咯)-环状硫代氨基甲酸酯或环状氨基甲酸酯化合物的方法， 其中Z相同或不同并且为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或CORA；RA为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；每个Q相同或不同并且为H、OH、NH2、CN、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基或CORB；并且RB为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基或取代的C1-C6氨基烷基；所述方法包括a)将下式的氰基吡咯 其中Z和Q定义如上，与偶联剂M-M′反应以得到下式化合物 其中Z和Q定义如上，并且M′为衍生自M的取代基，和b)使步骤a)的产物与i)下式的邻氨基苯甲酸酯或其硝基酯 ii)下式的邻氨基苯甲醇或其硝基醇 iii)下式的邻氨基苯甲酮或其硝基酮反应 其中式Q和Z定义如上，L为离去基团，并且RC为C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6氨基烷基、取代的C1-C6氨基烷基；以得到相应的式A、B、C、D、E或F的化合物； 并且其中产物为式(A)的邻氨基苯甲酸酯、式(B)的邻氨基苯甲酸硝基酯、式(E)的邻氨基苯甲酮、式(F)的邻氨基苯甲硝基酮，并且将式(A)、(B)、(E)或(F)的化合物与含有Z的有机金属亲核试剂例如格利雅试剂或锂试剂反应以得到式(C)或(D)化合物；并且将其中得到的式D化合物的硝基还原而得到式(C)化合物，其中NHQ取代基为NH2；并且c)将在步骤b)中制备的式(C)的邻氨基苯甲醇用氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯形成剂例如光气、硫光气、三光气、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、1，1′-硫代羰基二咪唑(TCDI)、二硫化碳、聚碳酸酯或氯代甲酸酯，例如氯代甲酸三氯甲基酯或三氯甲硫基氯环化以得到式(I)化合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中步骤(c)使用光气、硫光气、三光气、1，1′-羰基二咪唑(CDI)、1，1′-硫代羰基二咪唑(TCDI)、二硫化碳或二硫化碳在碱的存在下进行。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其中所述氰基吡咯为
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述氰基吡咯为1-甲基-2-氰基吡咯。
40.根据权利要求36-39中任意一项所述的方法，其中所述偶联剂为硼酸三烷基酯。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述硼酸三烷基酯为硼酸三异丙基酯。
42.根据权利要求36-41中任意一项所述的方法，其中所述步骤(a)另外包括二异丙基氨基锂。
43.根据权利要求36所述的方法，其中L为卤素或OSO2R1；并且R1为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
44.根据权利要求36所述的方法，其中Rc为甲基。
45.根据权利要求36或权利要求44所述的方法，其中L为卤素或OSO2R1；并且R1为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
46.根据权利要求36-45中任意一项所述的方法，其中所述L为溴。
47.根据权利要求36-46中任意一项所述的方法，其中所述NHQ为NHMe。
48.根据权利要求36-47中任意一项所述的方法，其中所述有机金属亲核试剂为有机锂试剂或格利雅试剂。
49.根据权利要求36-48中任意一项所述的方法，其中步骤(b)在催化剂的存在下进行。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述催化剂为四(三苯基膦)合钯。
51.根据权利要求36-48中任意一项所述的方法，其中步骤(a)的产物为
52.根据权利要求36-50中任意一项所述的方法，其中步骤(a)的产物为(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硼酸。
53.根据权利要求36-50中任意一项所述的方法，其中步骤(a)的产物为 其中R为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基和取代的芳基。
54.根据权利要求1-53中任意一项所述的方法生产的产品。
55.一种化合物，其为2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸甲酯。
56.一种化合物，其为5-[4-氨基-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈。
57.一种化合物，其为2-氨基-5-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯乙酮。
全文摘要
提供了用于制备式(I)的含有氰基吡咯部分的环状氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯化合物的方法，Z相同或不同并且为H、C
文档编号A61K31/538GK1946716SQ200580013271
公开日2007年4月11日 申请日期2005年4月25日 优先权日2004年4月27日
发明者B·K·维尔克 申请人:惠氏公司
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