包含酸不稳定药物的稳定药用组合物的制作方法
专利名称：包含酸不稳定药物的稳定药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及稳定药用组合物。更明确的说，本发明提供了包含用于酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物的固体载体的药用组合物和制备它们的方法。
方面背景取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑为已知的胃质子泵抑制剂。兰索拉唑为有效抑制胃酸分泌的取代苯并咪唑化合物。该药物用于治疗胃和十二指肠溃疡、严重腐蚀性食管炎、Zolinger-Ellison综合征和幽门螺杆菌(H.pylori)的根除。其它有效治疗这些疾病的质子泵抑制剂的取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物包括奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾美拉唑、羟基奥美拉唑、帕瑞拉唑(pariprazole)、吡帕拉唑和替那拉唑。来明拉唑为取代的2-(苯基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物，也为有效治疗这些疾病的质子泵抑制剂。
归属于Takeda Chemical Industries，Ltd的美国专利No.4,628,098中公开了兰索拉唑本身。其化学名为(2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑)，具有下面的化学式A
其中R1为甲基，R2为三氟-乙氧基， R3为氢且R4为氢。奥美拉唑和泮托拉唑都有兰索拉唑抑制胃酸分泌的能力。
众所周知，取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物和来明拉唑在酸性条件下的稳定性很差。其稳定性随pH的降低而下降。例如，水性兰索拉唑组合物在酸性条件下(pH5)的半衰期为大约30分钟，而在中性条件(pH7)下的半衰期为大约18小时。此外，这些取代苯并咪唑化合物的稳定性也受热和湿度的负面影响。
取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物和来明拉唑为酸不稳定的。这些化合物经常被设计为肠溶包衣剂型以避免活性药物成分(API)在胃中的低pH下降解。但是，由于肠溶包衣通常含有酸性化合物，用这些类型的包衣直接覆盖取代苯并咪唑化合物会导致API的降解和分解，从而引起活性药物成分制剂脱色，随时间推移失去其活性内容物。
已针对该稳定性问题做了尝试。一种方法涉及在取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑制剂中掺入碱性反应剂。例如，美国专利Nos.4,628,098、5,026,560、6,296,875、6,123,962、6,017,560、5,879,708、6,639,478、5,433,959、5,093,132、4,689,333和5,045,321中公开了包含取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物和无机碱性盐的的稳定药用组合物。在这些制剂中的无机碱性盐与取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物“贴合(even contact)”。
美国专利No.5,626,875中公开了包含取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物的没有碱性稳定剂的药用制剂。作为替代，其用非碱性隔离层使含有苯并咪唑化合物的核与酸性肠溶包衣分离。
″Stabilized Pharmaceutical Formulation of an Acid LabileBenzimidazole Compond and Its Preparation″(发表于2002年10月，The IP.com Journal)中公开的多微粒递药系统形式的稳定药用制剂。该系统包含a)由取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物包衣的惰性核；b)含有碱性反应剂的中间包衣；和，c)外部肠溶层。在药物包含层和含有任何碱性稳定剂的中间包衣间没有分离。
不断需要含有酸不稳定药物如取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物或取代的2-(苯基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物的稳定药用组合物及制备它们的方法。
发明简述本发明提供了酸不稳定药物的稳定药用组合物，包含a)酸不稳定药物包衣的内核；b)没有碱性稳定剂和酸不稳定药物的第一中间包衣；c)包含碱性稳定剂的第二中间包衣；和d)外部肠溶层。
优选地，所述内核由惰性高级(nonpareil)糖球状物制得。所述酸不稳定药物优选为药学活性的取代苯并咪唑化合物。所述药学活性的取代苯并咪唑化合物可包括兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑和雷贝拉唑。优选地，所述药学活性的取代苯并咪唑化合物为兰索拉唑。
所述第一中间包衣没有碱性稳定剂和酸不稳定药物；而所述第二中间包衣包含碱性稳定剂。
本发明提供了包含酸不稳定药物，优选药学活性的取代苯并咪唑化合物的稳定药用组合物，其在酸性溶出介质中抵抗溶出。但是，当介质换为碱性缓冲液时，所述组合物在1小时内溶解。
本发明提供了制备酸不稳定药物的稳定药用组合物如药学活性的取代苯并咪唑化合物的方法，所述方法包括以下步骤a)在胺存在下用含有酸不稳定药物的水性混悬液包被内核；b)用第一中间包衣涂覆(layering)所述内核；c)用第二中间包衣涂覆所述第一中间包衣；和d)用外部肠溶层涂覆第二中间包衣，其中所述第一中间包衣没有碱性稳定剂和酸不稳定药物，第二中间包衣包含碱性稳定剂，优选地，所述内核为惰性糖球状物。优选地，所述内核的直径为约850-约1,000微米。或者，约400-约500微米的较大的惰性糖球状物与约250-约350微米的较小的惰性糖球状物以重量比率约2∶1-约2.5∶0.5混合形成惰性糖球状物混合物；得自所述惰性糖球状物混合物的惰性糖球状物在本发明另一优选的实施方案中可被用作内核。
优选地，步骤a)中的水性混悬液还包含羟丙基甲基纤维素和/或超细滑石粉。优选地，步骤a)中的胺在水性混悬液中以胺水溶液存在。优选地，所述酸不稳定药物为药学活性的取代苯并咪唑化合物，更优选为兰索拉唑，且所述胺为氨。更优选地，步骤a)中所用的氨的量占步骤a)中所用的水性混悬液的约0.005％-约0.3％(w/w)，优选约0.005％-约0.03％(w/w)，其中所述水性混悬液的重量包括酸不稳定药物、水、氨和任选羟丙基甲基纤维素和超细滑石粉的重量，但不包括内核的重量。甚至更优选地，向步骤a)水性混悬液中加入约30％(v/v)的氨水溶液以提供步骤a)中所必需的氨的量。例如，可在步骤a)中的水性混悬液中加入约0.02％-约0.1％(w/w)的30％(v/v)氨水溶液。
优选地，所述第一中间包衣可通过用包含超细滑石粉和羟丙基甲基纤维素的分散体包衣来涂覆。
优选地，所述第二中间包衣可通过用包含羟丙基甲基纤维素和碳酸镁的分散体包衣来涂覆。
优选地，所述外部肠溶包衣可通过含有超细滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯和异丁烯酸共聚物的分散体来涂覆。可用不同类型的异丁烯酸共聚物，它们包括A型异丁烯酸共聚物(EudragitL-100)、B型异丁烯酸共聚物(EudragitS-100)、C型异丁烯酸共聚物(EudragitL 30D55，EudragitL-100-55)和异丁烯酸甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物(EudragitFS)。
在本发明稳定药用组合物中的酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物为颗粒形式，其优选具有小于约35微米的90th体积百分率的(volume percentile)粒径和大于0.5m2/g的比表面积。
发明详述本发明提供了包含酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物的稳定药用组合物，其中在所述酸不稳定药物和包含碱性稳定剂的第二中间包衣之间没有物理接触。本发明的药用组合物具有良好的长期稳定性。
在本专利申请中，术语“酸不稳定药物”是指在pH3时会降解的任何药物、药剂或活性成分(API)。“酸不稳定药物”的实例包括药学活性的取代苯并咪唑化合物、他汀类药物(如，普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀)、抗生素(如，青霉素G、氨苄西林、链霉素、克拉霉素和阿奇霉素)、双脱氧肌苷(ddI或地达诺新)、双脱氧腺苷(ddA)、双脱氧胞苷(ddC)、地高辛、胰酶、丁氨苯丙酮及其药学可接受盐，如丁氨苯丙酮HCl。
本文所用术语“药学活性的取代苯并咪唑化合物”是指任何药学活性的取代2-(2-吡啶基甲基)-亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物(如，兰索拉唑、奥美拉唑、羟基奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾美拉唑、吡帕拉唑、帕瑞拉唑和替那拉唑)和药学活性的取代的2-(苯基甲基)-亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物(如，来明拉唑)。术语“药学活性的”意思是取代苯并咪唑化合物被给予患者的身体后，具有药理学活性，因此“药学活性的取代苯并咪唑化合物”包括直接具有药理学活性的或经由特定的激活机制如经由水解产生药理学活性物质的取代苯并咪唑化合物。
根据本发明，本发明的稳定药用组合物在特定储存条件下显示出令人满意的稳定性。根据药学工业标准，在40℃和75％相对湿度的加速条件下检测所述组合物的稳定性3个月。术语“稳定的”意思是在40℃和75％相对湿度的加速条件下储存3个月后在药用组合物中还能保持有至少90％，优选至少95％，更优选至少98％，最优选至少99％重量的酸不稳定药物。
本发明的稳定药用组合物可包含约2％-约30％(w/w，以包有酸不稳定药物包衣的内核总重量为基础)量的酸不稳定药物或酸不稳定活性药物成分(API)(如，兰索拉唑)。优选地，所述酸不稳定药物的重量为包有酸不稳定药物包衣的内核总重量的约6％-约16％。在可选择的实施方案中，所述酸不稳定药物的重量优选为包有酸不稳定药物包衣的内核总重量的约18％-约25％。所述酸不稳定药物包括但不限于药学活性的取代苯并咪唑化合物。优选地，所述药学活性的取代苯并咪唑化合物为兰索拉唑。
包含酸不稳定药物的药用组合物(1)包含酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物的内核所述内核优选优选由惰性高级(如，糖球状物)球状物构成。所述惰性高级球状物的实例有但不限于糖球状物、微晶纤维素球状物、玻璃珠和粗等级二氧化硅核。所述惰性球状物为包含所述酸不稳定药物的内核的约45％-约90％(w/w)。所述惰性球状物的直径为约250-约1,200微米；优选地，所述惰性球状物的直径为约850-约1,000微米。或者，在本发明另一优选的实施方案中，约400-约500微米的惰性糖球状物与约250-约350微米的惰性糖球状物以重量比率约2∶1-约2.5∶0.5混合形成惰性糖球状物混合物，得自惰性糖球状物混合物的惰性糖球状物被用作内核。
所述内核用包含酸不稳定药物的水性混悬液包衣。包衣方法由装有“Wurster”型柱的流化床设备(即，底部喷雾技术(Bottom spraytechnique))举例说明。所述水性混悬液可包含1)量为所述酸不稳定药物包衣的内核的约4％-约30％(w/w)的酸不稳定药物；2)量为所述酸不稳定药物包衣的内核的约2％-约16％(w/w)的粘合剂聚合物；和3)量为所述包有酸不稳定药物包衣的内核的约2％-约18％(w/w)的抗粘剂。
优选地，向包被内核的酸不稳定药物层中加入少量的氨水溶液(浓度约30％，v/v)以赋予所述酸不稳定药物一个碱性环境。因为氨水在包衣过程中高度易挥发，所以最终的药用组合物中不含任何氨残留物。
优选地，所述酸不稳定药物为药学活性的取代苯并咪唑化合物如兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、艾美拉唑、羟基奥美拉唑、替那拉唑或来明拉唑。更优选地，所述酸不稳定药物为兰索拉唑。
更优选地，所述粘合剂聚合物由羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素和聚乙烯醇的一种或多种(即，混合物)构成。更优选地，所述抗粘剂由滑石粉、甘油单酯、甘油二酯和硬脂酸镁的一种或多种(即，混合物)构成。
(2)第一中间包衣所述第一中间包衣没有碱性稳定剂和酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物。作为替代，第一中间层包含惰性聚合物和抗粘剂。优选地，所述惰性聚合物由一种或多种(即混合物)粘合剂构成。所述粘合剂的实例有羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯醇。
粘合剂的另外的实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、蔗糖溶液和葡萄糖溶液。所述抗粘剂的实例有但不限于滑石粉、甘油单酯、甘油二酯和硬脂酸镁。另外的抗粘剂可包括但不限于二氧化硅和硬脂酸金属盐。
所述粘合剂从水性或水-含醇混悬液喷雾。优选地，所述粘合剂为第一中间层的约20％-约85％(w/w)。更优选地，所述粘合剂为第一中间包衣的约30％-约60％(w/w)。优选地，所述抗粘剂为第一中间包衣的约15％-约80％(w/w)。更优选地，所述抗粘剂为第一中间包衣的约40％-约70％(w/w)。
(3)第二中间包衣所述第二中间包衣的功能为潮湿屏障；特别地，作为包含酸不稳定药物的内核和外部肠溶层之间的缓冲层。所述第二中间包衣包含惰性聚合物和碱性稳定剂，优选地，所述惰性聚合物由一种或多种(即，混合物)粘合剂构成。所述粘合剂的实例有羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素和聚乙烯醇。
粘合剂的另外的实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、蔗糖溶液和葡萄糖溶液。
优选地，所述碱性稳定剂由一种或多种(即，混合物)碱性稳定剂构成，所述碱性稳定剂的实例有但不限于碳酸镁、氧化镁、氢氧化钠和有机碱如TRIS(a.k.a THAM a.k.a三(羟甲基)氨基甲烷，(CH2OH)3CNH2)和葡甲胺(1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇)。所述第二中间包衣可通过喷涂包含必需成分的水性或水-醇混悬液制备。
碱性稳定剂的另外的实例包括但不限于氢氧化镁、硅酸镁-铝酸镁复盐(magnesium metasilicate aluminate)、硅酸镁铝(magnesiumsilicate aluminate)、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化镁铝、碳酸钙、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠。
优选地，所述第二中间包衣的惰性聚合物为所述第二中间包衣的约10％-约70％(w/w)。更优选地，所述第二中间包衣的惰性聚合物为所述第二中间包衣的约35％-约55％(w/w)。优选地，所述碱性稳定剂为所述第二中间包衣的约30％-约90％(w/w)。更优选地，所述碱性稳定剂为所述第二中间包衣的约45％-约65％(w/w)。
优选地，第一中间包衣的量和第二中间包衣的量独立为包有酸不稳定药物包衣的内核的约2％-约20％(w/w)。
(4)肠溶层所述肠溶层通常包含具肠溶性质的聚合物。所述肠溶层中的肠溶聚合物的实例有异丁烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。可用不同类型的异丁烯酸共聚物，它们包括A型异丁烯酸共聚物(EudragitL-100)、B型异丁烯酸共聚物(EudragitS-100)、C型异丁烯酸共聚物(EudragitL30D55，EudragitL-100-55)、异丁烯酸甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(EudragitFS)及其混合物，例如，EudragitL-100-55和EudragitS-100以重量比率约3∶1-约2∶1混合的混合物，或EudragitL 30D55和EudragitFS以重量比率约3∶1-约5∶1的混合物。
所述肠溶层还可包含其它试剂，如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，乙酸-1，2，4苯三酸纤维素(cellulose acetatetrimellitate)、虫胶和/或玉米蛋白。
所述肠溶层还任选包含抗粘剂如滑石粉或单硬脂酸甘油酯；增塑剂如柠檬酸三乙酯或聚乙二醇；和色素如二氧化钛或三氧化铁。
所述肠溶层还可包含一种或多种增塑剂，所述增塑剂包括但不限于乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰化甘油单酯、甘油、甘油三乙酸酯、丙二醇、邻苯二甲酸酯(如，邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、蓖麻油、山梨醇和dibutyl seccate。
优选地，所述肠溶层为本发明稳定药用组合物的约5％-约65％(w/w)。优选地，所述肠溶聚合物为所述肠溶层的约50％-约80％(w/w)。
优选地，所述抗粘剂为所述肠溶层的约15-约60％(w/w)。优选地，所述增塑剂为所述肠溶层的约5-约20％(w/w)。优选地，所述色素为所述肠溶层的约0.5-约10％(w/w)。
本发明的稳定药用组合物可被一种或多种肠溶层、密封包衣(sealcoatings)、薄膜包衣、防渗包衣(barrier coatings)、压缩包衣(compression coatings)、速崩包衣(fast disintegrating coatings)或酶可降解包衣(enzyme degradable coatings)包衣。为了所需性能可用多重包衣。
此外，本发明稳定药用组合物的剂型可被设计为立即释放、脉冲式释放、控制释放、延长释放、延缓释放、定向释放、同步释放或定向延缓释放。对于控制释放/吸收，固体载体可由带有或没有活性成分的各种类型和水平或包衣厚度的组分构成。这些不同的固体载体可被掺入到剂型中以达到所需的性能。本领域中熟练技术人员都了解这些术语的定义。此外，多微粒组合物、包衣的多微粒组合物、离子交换树脂为基础的组合物(ion-exchange resin-basedcomposition)、基于渗透作用的组合物或生物可降解的聚合组合物可影响剂型释放曲线。
不想被理论束缚，据信通过有利的扩散、溶出、浸蚀、离子交换、渗透作用或其组合可影响释放。
本发明的稳定药用组合物被制成胶囊时，所述胶囊可为硬明胶胶囊、淀粉胶囊或纤维质胶囊。虽然不限于胶囊，这些剂型还可包有，如密封包衣、肠溶包衣、延长释放包衣或定向延缓释放包衣。这些各种各样的包衣都是本领域中已知的。
在本发明稳定药用组合物的一个实施方案中，所述酸不稳定药物为90th体积百分率的粒径小于约35微米和比表面积大于0.5m2/g的兰索拉唑微粒。
药用组合物的制备包衣方法所述包衣方法由用装有“Wurster”型柱的流化床设备(底部喷雾技术)的下面的步骤举例说明。所述糖球状物内核优选为所述包有酸不稳定药物包衣的内核的约45-约90％(w/w)。优选地，所述糖球状物的直径为约250-约1,200微米。或者，在本发明另一个优选的实施方案中，约400-约500微米的惰性糖球状物与约250-约350微米的惰性糖球状物以重量比率约2∶1-约2.5∶0.5混合形成混合物；得自该混合物的惰性糖球状物被用作内核。所述内核用水性混悬液包衣。所述水性混悬液包含a)量为以包有酸不稳定药物包衣的内核总重量为基础的约4-约30％(w/w)的酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物；b)量为以包有酸不稳定药物包衣的内核总重量为基础的约2-约16％(w/w)的粘合剂聚合物和c)量为以酸不稳定化合物包衣的内核总重量为基础的约2-约18％(w/w)的抗粘剂。
众所周知，用药物层在流化床设备上对高级核进行包衣的过程很费时，特别是当大规模操作时。发现在加工过程中向药物层加入少量的浓氨水溶液(其中所述浓氨水溶液的浓度为约20％-约40％，优选为～30％，v/v)可赋予活性成分一个碱性环境。加入的氨水加强了水溶液状态的兰索拉唑的稳定性，使喷雾过程延长达30小时以上。已知氨水很易挥发，其可在包衣过程中蒸发，因此在最终的稳定药用组合物中并不存在。因此，当最终喷雾层无碱化剂存在时，包含酸不稳定药物的水性混悬液必须保持暂时稳定直到该层被喷雾且所述药物存放于干燥状态，这加强了其稳定性。
为了通过流化床包衣技术获得高药效，优选使用比表面积大于0.5m2/g和90th体积百分率的粒径小于约35微米的活性药用成分(API)微粒。“比表面积”表示微粒的总表面积，以m2/lg给定材料的微粒表示，“90th体积百分率”被定义为90％的被检测样品体积低于的微粒直径(the diameter of particles below which 90％ of the measuredsamples volume lies)。
本发明还提供了治疗选自胃或十二指肠溃疡、严重腐蚀性食管炎、Zolinger-Ellison综合征、胃食管反流和H.pylori感染的疾病的方法，所述方法包括给予受该疾病危害的患者优选需要该治疗的患者有效量的本发明稳定药用组合物，其中在所述稳定药用组合物中的酸不稳定药物选自兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
本发明还针对酸不稳定药物的药用组合物，所述药用组合物包含包有酸不稳定药物包衣的内核，其中所述酸不稳定药物可在pH3时降解，且其中所述酸不稳定药物为90th体积百分率的粒径小于35微米和比表面积大于0.5m2/g的微粒形式。所述酸不稳定药物的实例包括上述对所述稳定药用组合物给出的实例，优选为兰索拉唑及其药学可接受盐。本发明还提供了制备酸不稳定药物的药用组合物的方法，其中所述步骤如对用酸不稳定药物包衣所述内核的描述。
下面的非限制性实施例进一步说明了本发明。
实施例1A.药物层(包有药学活性的取代苯并咪唑化合物的内核)药物层包衣混悬液将3.3kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于47.3kg的纯水中。加入40gms的浓氨水(30％，v/v)。加入3.3kg超细滑石粉并搅拌所得溶液。加入6.6kg兰索拉唑并搅拌直到得到均匀的混悬液。将所述均匀混悬液脱气过夜。
将39.6kg糖球状物(850-1,000微米)置入流化床设备，将前述混悬液喷在该球状物上。然后干燥球状物，过14目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
B.分衣层I(第一中间包衣)分衣层I包衣混悬液将0.8kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于9.2kg纯水中。使1.17kg超细滑石粉在2.25kg纯水中均匀化。将所述均匀化的滑石粉混悬液加入到羟丙基甲基纤维素分散体中并搅拌。将所述分衣层混悬液喷在48kg得自步骤A的药物涂覆的微丸上，即，用兰索拉唑、羟丙基甲基纤维素和超细滑石粉包衣的内核上。然后，干燥球状物，过14目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
C.分衣层II(第二中间包衣)分衣层II包衣混悬液将1.5kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于32.4kg纯水中。加入2.25kg碳酸镁并搅拌直到得到均匀的混悬液。
将分衣层混悬液喷在47.5kg得自步骤B的双层微丸上。然后干燥该球状物，过14目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
D.肠溶层肠溶包衣分散体将2.43kg超细滑石粉、0.27kg二氧化钛和0.54kg柠檬酸三乙酯分散于22.75kg纯水中。加入19.2kg异丁烯酸共聚物分散体并搅拌。
将所述肠溶包衣分散体喷在48.6kg得自步骤C的球状物上。然后干燥该球状物，过14目筛和30目筛，装入硬明胶胶囊。
实施例2对照的参照(Reference For Comparison)(核中的碱性稳定剂)A.药物层(用药学活性的取代苯并咪唑化合物包衣的内核)药物层包衣混悬液将3.9kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于50.9kg纯水。加入40克浓氨水(30％，v/v)。加入4.46kg碳酸镁(MgCO3)并搅拌。加入5.89kg兰索拉唑并搅拌直到得到均匀的混悬液。将所述均匀混悬液脱气过夜。
将35.1kg糖球状物(850-1,000微米)置入流化床设备，将前述混悬液喷道该球状物上。然后干燥该球状物，过14目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
B.肠溶包衣肠溶包衣分散体使3.15kg超细滑石粉、0.35kg二氧化钛和0.7kg柠檬酸三乙酯在29.57kg纯水中均匀化。加入25.08kg异丁烯酸共聚物分散体并搅拌。
将该肠溶包衣分散体喷在得自前面步骤的44.28kg药物包衣的球状物上。然后干燥该球状物，过14目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
实施例3A.药物层(用药学活性的取代苯并咪唑化合物包衣的内核)药物层包衣混悬液将0.21kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于3.0kg纯水中。加入4克浓氨水(30％，v/v)。加入0.21kg超细滑石粉并搅拌所得溶液。加入0.55kg兰索拉唑并搅拌直到得到均匀的混悬液。对该均匀混悬液进行脱气。
将0.65kg糖球状物(250-350微米)和0.33kg糖球状物(400-500微米)置入流化床设备，将前述混悬液喷在该球状物上。然后干燥该球状物，过60目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
B.分衣层I(第一中间包衣)分衣层I包衣混悬液将0.084kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于0.87kg纯水中。加入0.13kg超细滑石粉并搅拌。将该分衣层混悬液喷在得自步骤A的0.68kg药物涂覆的微丸上，即，用兰索拉唑和羟丙基甲基纤维素和超细滑石粉包衣的内核上。然后干燥该球状物，过60目筛和25目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
C.分衣层II(第二中间包衣)
分衣层II包衣混悬液将0.21kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于1.2kg纯水中。加入0.21kg碳酸镁并搅拌直到得到均匀的混悬液。
将该分衣层混悬液喷在1.87kg得自步骤B的双层微丸上。然后干燥该球状物，过60目筛和25目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
D.肠溶层肠溶包衣分散体将0.078kg超细滑石粉、0.016kg二氧化钛和0.02kg柠檬酸三乙酯分散于0.55kg丙酮USP和0.37kg异丙醇NF中。将0.22kg异丁烯酸共聚物(EudragitL-100-55)溶于0.97kg丙酮USP和0.65kg异丙醇NF的混合物中。将该分散体加入到异丁烯酸(metacrylic acid)共聚物溶液中并搅拌。
将该肠溶包衣喷在0.63kg得自步骤C的球状物上。然后干燥该球状物，过60目筛和20目筛，装入硬明胶胶囊或进一步处理用于压片。
实施例4A.药物层(用药学活性的取代苯并咪唑化合物包衣的内核)药物层包衣混悬液将0.21kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于3.0kg纯水中。加入4gms浓氨水(30％v/v)。加入0.21kg超细滑石粉并搅拌所得溶液。加入0.55kg兰索拉唑并搅拌直到得到均匀的混悬液。将该均匀混悬液进行脱气。
将0.65kg糖球状物(250-350微米)和0.33kg糖球状物(400-500微米)置入流化床设备，将前述混悬液喷在该球状物上。然后干燥该球状物，过60目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
B.分衣层I(第一中间包衣)分衣层I包衣混悬液将0.084kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于0.87kg纯水中。加入0.13kg超细滑石粉并搅拌。将该分衣层混悬液喷在得自步骤A的0.68kg药物涂覆的微丸上，即，用兰索拉唑和羟丙基甲基纤维素和超细滑石粉包衣的内核上。然后干燥该球状物，过60目筛和25目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
C.分衣层II(第二中间包衣)分衣层II包衣混悬液将0.21kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于1.2kg纯水中。加入0.21kg碳酸镁并搅拌直到得到均匀的混悬液。
将该分衣层混悬液喷在得自步骤B的1.87kg双层微丸。然后干燥该球状物，过60目筛和25目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
D.肠溶层肠溶包衣分散体将0.09kg超细滑石粉、0.007kg二氧化钛和0.0.03kg柠檬酸三乙酯分散于1.5kg纯水中USP。混合1.17kg异丁烯酸共聚物分散体(EudragitL-30 D-55)和0.3kg异丁烯酸甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(EudragitFS 30D)。将该分散体加入到聚合物分散体的混合物中并搅拌。
将该肠溶包衣喷在得自步骤C的0.63kg球状物上。然后干燥该球状物，过60目筛和20目筛，装入硬明胶胶囊或进一步处理用于压片。
实施例5A.药物层(用药学活性的取代苯并咪唑化合物包衣的内核)药物层包衣混悬液将0.21kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于3.0kg纯水中。加入4gms浓氨水(30％，v/v)。加入0.21kg超细滑石粉并搅拌所得分散体。加入0.55kg兰索拉唑并搅拌直到得到均匀的混悬液。将该均匀混悬液进行脱气。
将0.65kg糖球状物(250-350微米)和0.33kg糖球状物(400-500微米)置入流化床设备，将前述混悬液喷在该球状物上。然后干燥该球状物，过60目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
B.分衣层I(第一中间包衣)分衣层I包衣混悬液将0.084kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于0.87kg纯水中。加入0.13kg超细滑石粉并搅拌。将该分衣层混悬液喷在得自步骤A的0.68kg药物涂覆的微丸上，即，用兰索拉唑和羟丙基甲基纤维素和超细滑石粉包衣的内核。然后干燥该球状物，过60目筛和25目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
C.分衣层II(第二中间包衣)分衣层II包衣混悬液将0.21kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于1.2kg纯水中。加入0.21kg碳酸镁并搅拌直到得到均匀的混悬液。
D.肠溶层肠溶包衣分散体将0.076kg超细滑石粉、0.007kg二氧化钛和0.022kg柠檬酸三乙酯分散于0.67kg乙醇95％USP中。将0.14kg异丁烯酸共聚物(EudragitL-100-55)溶于1.44Kg乙醇95％USP中。将0.058kg B型异丁烯酸共聚物(EudragitS-100)溶于0.72Kg乙醇95％USP中。将该分散体加入到所述异丁烯酸共聚物溶液的混合物中并搅拌。
将该肠溶包衣分散体喷在得自步骤C的0.63kg球状物上。然后干燥该球状物，过60目筛和20目筛，装入硬明胶胶囊或进一步处理用于压片。
最终药物制剂的稳定性将最终微丸制剂装入硬明胶胶囊，并储存在下列填充大小的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中30caps(40cc瓶)、100caps(150cc瓶)和1,000caps(1500cc瓶)。
将这些包装类型放到40℃和75％相对湿度的加速储存条件下。
表1中描述了这些制剂的结果。
表1.
测定是指通过内部方法(in-house method)的兰索拉唑的测定方法。
HPLC检测色谱系统Column & PackagingC18(2)；流动相pH调至7.0±0.05的水乙腈三乙胺60∶40∶1(v/v/v)，UV在285nm。
IDD表示由内部方法中相同HPLC检测的“杂质降解产物”。
*表示以HPLC峰面积为基础的兰索拉唑的量。
**表示以HPLC峰面积为基础的兰索拉唑中杂质或降解产物的量。
表1证明了本发明稳定药用制剂的在酸不稳定苯并咪唑邻近包含碱性反应性化合物的制剂的优良稳定性。
在表2和表3中分别描述了本发明稳定药用制剂在25℃和60％相对湿度，或在30℃和60％相对湿度下储存的长期稳定性试验结果。
表2
表3
药物层包衣混悬液的稳定性药物层包衣混悬液的制备将羟丙基甲基纤维素分散于纯水，加入浓氨水(30％，v/v)。然后加入超细滑石粉并搅拌所得混悬液直到得到均匀混悬液。加入兰索拉唑并搅拌直到得到均匀混悬液。将所述均匀混悬液脱气过夜。在制剂过程结束时(零时)和在之后10、20、30小时收回混悬液样品。
药物效力混悬液的药物效力用HPLC方法检测，与室内兰索拉唑测定方法的专题论文相一致。
HPLC检测色谱系统Column & PackagingC18(2)，流动相pH调至7.0±0.05的水乙腈∶三乙胺60∶40∶1(v/v/v)，UV在285nm。
表4中的结果总结了所述发现并证明了药物层包衣混悬液的稳定性超过30小时。
表4
*以加入到混悬液中的兰索拉唑的量为基础。
药物效力、粒径和比表面积本发明提供了改良的药物涂覆方法。发现活性药物成分(API)的粒径和比表面积影响药物涂覆方法。
Malvernsizer S用微粒的体积量度其大小。对于非球状和不规则微粒，计算与检测颗粒的体积等价的假想的球状物的直径并得到其分布。该结果用标准“百分率的”读数表示D(0.5)、D(0.1)和D(0.9)。
本领域中熟练技术人员知道用流化床包衣技术进行的药物涂覆方法会产生低药物效力(测定)。会产生低药物效力是由于可能存在的API溶液/混悬液到达或黏附于底物之前的“喷雾干燥”现象，和/或在涂覆过程中药物(API)包衣的球状物的磨损的合并影响。
用标称直径低于约35微米的兰索拉唑颗粒，据发现这样的平均粒径改善了药物涂覆产率(测定)。此外，据发现通过其“大小”鉴定药物或API颗粒不足以确保获得高药物涂覆效力。API的比表面积同样重要。据发现，比表面积小于0.5m2/g和90th体积百分率的粒径小于35微米的兰索拉唑颗粒不会产生希望的高效力。
用Malvern Laser Diffraction Mastersizer仪器模型Mastersizer S检测所有批次的兰索拉唑。Malvern Laser Diffraction Sizer使用在液体介质中的颗粒的光衍射原理作为检测手段。Mastersizer S可用于0.05-900微米范围的颗粒(激光λ＝633nm)。衍射光图取决于粒径。以Fraunhofer或Mie理论为基础测定激光衍射图并使其与粒径分布相关。使用Mie理论要预先假定知道颗粒和分散介质的光屈光指数(the light refractive index)和颗粒的屈光指数的虚部(imaginary part)。
激光衍射仪Malvern Mastersizer 2000具有下面的部件用于在液体介质中分散颗粒的流通池和在液体介质中小样分散部件模型DIF-2022n，HydroμP，用于在空气中分散颗粒的干燥分配器，Scirroco 2000(Flow-through cell for dispersion of particles in liquidmedia and small sample dispersion unit model DIF-2022 n in liquidmedia，Hydro μP，Dry dispenser for dispersion of particles in air，Scirroco2000)。药物分散于轻液体石蜡，还进行显微镜评估。D(0.5)表示以所有颗粒的总体积为基础，大于颗粒样品中50％的颗粒的颗粒直径。该值还可被称为质量中位直径或体积中位直径。
D(0.1)和D(0.9)分别为10％和90％的颗粒样品体积低于的颗粒直径。
通过方法Brunaver、Emmett和Teller(BET)方法检测比表面积而鉴定所有批次的兰索拉唑。BET方法基于在对比温度(reducedtemperature)下可压缩惰性气体在固体载体上的吸附。通过该方法得到的表面积提供了个体微粒或聚集物表面上的空隙空间信息。BET表面积方程式(surface equation)基于Langmur’s动力理论的单层气体吸附。BET将该理论扩展到多分子层吸附。
该仪器装置包括包含纯净被吸附物质的杜瓦瓶(dewar)(例如，氮或氪)、载气供应(carrier gas supply)(氦)、试样架和检测器。所述试样架可使气体流通或可对样品施真空。
使用带有氮气作为被吸附物质的Micromeritics AcceleratedSurface Area and Porosity instrument ASAP 2000。其可检测邻近0.0005m2/g(Kr)的比表面积， 不知道上限。压力范围0-950mmHg。真空系统两个独立2-级(stage)机械泵；一个用于分析，一个用于脱气。最大真空0.005mmHg。氮气用作分析气体。样品在真空中室温下过夜，然后在120℃加热20分钟。用单点BET方法(single point BET method)检测样品。
药物涂覆程序用流化床技术将含有兰索拉唑的混悬液喷在高级(non-pareils)(糖球状物)上，例如装有Wurster-柱的底部喷雾程序。
根据兰索拉唑USP专题论文用内部方法(in-house method)检测药物效力(测定)。HPLC检测色谱系统Column & PackagingC18(2)；流动相用浓H3PO4将pH调至7.0±0.05的水∶乙腈∶三乙胺60∶40∶1(v/v/v)，UV在285nm。
表5中概括了粒径和比表面积对药物涂覆过程后获得的药物效力的影响。它们显示D(0.9)小于35微米的粒径产生高于95.0％的优良药物效力。但是，该规律不包括具有低比表面积的批(lots)(见批号6)。
表5
所引用出版物中的公开内容全部通过引用结合到本文中。但是，应了解本发明的范围不限于上述特定实施方案。本发明可用特定描述之外的方法实施，但仍然在所附的权利要求的范围内。
权利要求
1.一种酸不稳定药物的稳定药用组合物，包含a)用酸不稳定药物包衣的内核；b)没有碱性稳定剂和酸不稳定药物的第一中间包衣；c)包含碱性稳定剂的第二中间包衣；和d)外部肠溶层，其中所述酸不稳定药物可在pH3时降解。
2.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述内核为惰性球状物。
3.权利要求2的稳定药用组合物，其中所述惰性球状物为高级糖球状物。
4.权利要求2的稳定药用组合物，其中所述惰性球状物的重量为用酸不稳定药物包衣的内核的总重量的约45％-约90％。
5.权利要求2的稳定药用组合物，其中所述惰性球状物的直径为约250-约1,200微米。
6.权利要求5的稳定药用组合物，其中所述惰性球状物的直径为约850-约1,000微米。
7.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述内核为得自约400-约500微米的惰性糖球状物与约250-约350微米的惰性糖球状物以约2∶1-约2.5∶0.5的重量比率混合的混合物的惰性糖球状物。
8.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述酸不稳定药物为药学活性的取代苯并咪唑化合物。
9.权利要求8的稳定药用组合物，其中所述药学活性的取代苯并咪唑化合物选自兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
10.权利要求9的稳定药用组合物，其中所述药学活性的取代苯并咪唑化合物为兰索拉唑或其药学可接受盐。
11.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述内核用约2％-约30％(w/w，以所述酸不稳定药物包衣的内核的总重量为基础)的酸不稳定药物包衣。
12.权利要求11的稳定药用组合物，其中所述内核用约6％-约16％(w/w，以所述酸不稳定药物包衣的内核的总重量为基础)的酸不稳定药物包衣。
13.权利要求11的稳定药用组合物，其中所述内核用约18％-约25％(w/w，以所述酸不稳定药物包衣的内核的总重量为基础)的酸不稳定药物包衣。
14.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述第一中间包衣包含a)包含惰性聚合物的粘合剂；和b)抗粘剂。
15.权利要求14的稳定药用组合物，其中所述粘合剂为第一中间包衣的约20％-约85％(w/w)。
16.权利要求14的稳定药用组合物，其中所述抗粘剂为第一中间包衣的约15％-约80％(w/w)。
17.权利要求14的稳定药用组合物，其中所述粘合剂为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素、蔗糖和葡萄糖的组分。
18.权利要求14的稳定药用组合物，其中所述抗粘剂为至少一种选自滑石粉、甘油单酯、甘油二酯和硬脂酸镁的组分。
19.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述第二中间包衣包含a)惰性聚合物；和b)碱性稳定剂。
20.权利要求19的稳定药用组合物，其中所述惰性聚合物为第二中间包衣的约10％-约70％(w/w)。
21.权利要求20的稳定药用组合物，其中所述惰性聚合物为第二中间包衣的约35％-约55％(w/w)。
22.权利要求19的稳定药用组合物，其中所述碱性稳定剂为第二中间包衣的约30％-约90％(w/w)。
23.权利要求22的稳定药用组合物，其中所述碱性稳定剂为第二中间包衣的约45％-约65％(w/w)。
24.权利要求19的稳定药用组合物，其中所述惰性聚合物为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素和聚乙烯醇的组分。
25.权利要求19的稳定药用组合物，其中所述碱性稳定剂为至少一种选自碳酸镁、氧化镁、氢氧化钠、氢氧化镁、硅酸镁-铝酸镁复盐、硅酸镁铝、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化镁铝、碳酸钙、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和有机碱的组分。
26.权利要求25的稳定药用组合物，其中所述有机碱为三(羟甲基)氨基甲烷或1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇。
27.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述第一中间包衣的重量为用酸不稳定药物包衣的内核总重量的约2％-约20％。
28.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述第二中间包衣的重量为用酸不稳定药物包衣的内核总重量的约2％-约20％。
29.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述外部肠溶层包含聚合物。
30.权利要求29的稳定药用组合物，其中所述聚合物选自异丁烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、A型异丁烯酸共聚物(EudragitL-100)、B型异丁烯酸共聚物(EudragitS-100)、C型异丁烯酸共聚物(EudragitL30D55、EudragitL-100-55)、异丁烯酸甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(EudragitFS)及其混合物。
31.权利要求30的稳定药用组合物，其中所述聚合物为C型异丁烯酸共聚物(EudragitL-100-55)和B型异丁烯酸共聚物(EudragitS-100)的重量比率为约3∶1-约2∶1的混合物，或C型异丁烯酸共聚物(EudragitL 30D55)和异丁烯酸甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitFS)的重量比率为约3∶1-约5∶1的混合物。
32.权利要求29的稳定药用组合物，其中所述聚合物为外部肠溶层的约50％-约80％(w/w)。
33.权利要求29的稳定药用组合物，其中所述外部肠溶层还包含增塑剂。
34.权利要求33的稳定药用组合物，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或聚乙二醇。
35.权利要求33的稳定药用组合物，其中所述增塑剂为聚合物重量的约5％-约20％(w/w)。
36.权利要求29的稳定药用组合物，其中所述外部肠溶层还包含抗粘剂。
37.权利要求36的稳定药用组合物，其中所述抗粘剂为外部肠溶层的约15％-约60％(w/w)。
38.权利要求29的稳定药用组合物，其中所述外部肠溶层还包含色素。
39.权利要求38的稳定药用组合物，其中所述色素为二氧化钛或三氧化铁。
40.权利要求39的稳定药用组合物，其中所述色素为外部肠溶层中聚合物的约0.5％-约10％(w/w)。
41.权利要求29的稳定药用组合物，其中所述外部肠溶层的重量为稳定药用组合物重量的约5％-约65％。
42.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述稳定药用组合物在40℃和75％相对湿度下稳定储存至少约三个月。
43.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述稳定药用组合物为片剂、ovule、咀嚼片、含片、舌下片、颗粒剂、微丸、小珠或丸剂形式。
44.权利要求43的稳定药用组合物，其中所述稳定药用组合物为口服崩解片剂。
45.权利要求43的稳定药用组合物，其中所述片剂包含压制的小珠。
46.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述稳定药用组合物被制成立即释放、控制释放、延长释放、延缓释放、定向释放或定向延缓释放的剂型。
47.一种制备酸不稳定药物的稳定药用组合物的方法，所述方法包括以下步骤a)在胺存在下用含有酸不稳定药物的水性混悬液包被内核；b)在内核上涂覆第一中间包衣得到第一包衣的内核；c)在第一包衣的内核上涂覆第二中间包衣得到第二包衣的内核；和d)在第二包衣的内核上涂覆肠溶层，其中所述第一中间包衣没有碱性稳定剂和酸不稳定药物，第二中间包衣包含碱性稳定剂，其中所述酸不稳定药物可在pH3时降解。
48.权利要求47的方法，其中所述内核为直径为约250-约1,200微米的糖球状物。
49.权利要求48的方法，其中所述糖球状物的直径为约850-约1,000微米。
50.权利要求47的方法，其中所述内核为得自约400-约500微米的惰性糖球状物和约250-约350微米的惰性糖球状物以重量比率约2∶1-约2.5∶0.5混合的混合物的惰性糖球状物。
51.权利要求47的方法，其中所述内核为惰性球状物，所述惰性球状物占酸不稳定药物包衣的内核总重量的约45％-约90％。
52.权利要求47的方法，其中所述水性混悬液还包含羟丙基甲基纤维素和超细滑石粉。
53.权利要求47的方法，其中在步骤a)中所述胺作为胺水溶液加入。
54.权利要求53的方法，其中所述胺为氨。
55.权利要求54的方法，其中在步骤a)中所用的氨的重量占在步骤a)中所用的水性混悬液重量的约0.005％-约0.3％。
56.权利要求54的方法，其中在步骤a)中所用的氨作为氨水溶液加入。
57.权利要求56的方法，其中所述氨水溶液的浓度为约20％-约40％，v/v。
58.权利要求57的方法，其中所述氨水溶液的浓度为约30％，v/v。
59.权利要求47的方法，其中所述酸不稳定药物为药学活性的取代苯并咪唑化合物。
60.权利要求59的方法，其中所述药学活性的取代苯并咪唑化合物选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
61.权利要求60的方法，其中所述药学活性的取代苯并咪唑化合物为兰索拉唑或其药学可接受盐。
62.权利要求47的方法，其中所述内核用约2％-约30％(w/w，以酸不稳定药物包衣的内核的总重量为基础)的酸不稳定药物包衣。
63.权利要求62的方法，其中所述内核用约6％-约16％(w/w，以酸不稳定药物包衣的内核的总重量为基础)的酸不稳定药物包衣。
64.权利要求62的方法，其中所述内核由约18％-约25％(w/w，以酸不稳定药物包衣的内核的总重量为基础)的酸不稳定药物包衣。
65.权利要求47的方法，其中所述第一中间包衣用含有羟丙基甲基纤维素和超细滑石粉的分散体构成。
66.权利要求47的方法，其中所述第二中间包衣由含有羟丙基甲基纤维素和碳酸镁的分散体构成。
67.权利要求47的方法，其中所述肠溶层由含有超细滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯和异丁烯酸共聚物的分散体构成。
68.权利要求47的方法，其中所述酸不稳定药物为90th体积百分率的粒径小于35微米，比表面积大于0.5m2/g的微粒形式。
69.权利要求47的方法，其中步骤a)中的所述水性混悬液包含1)量为酸不稳定药物包衣的内核的约4％-约30％(w/w)的酸不稳定药物；2)量为酸不稳定药物包衣的内核的约2％-约16％(w/w)的粘合剂聚合物；和3)量为酸不稳定药物包衣的内核的约2％-约18％(w/w)的抗粘剂。
70.权利要求47的方法，其中所述第一中间包衣包含c)含有惰性聚合物的粘合剂；和d)抗粘剂。
71.权利要求70的方法，其中所述粘合剂为第一中间包衣的约20％-约85％(w/w)。
72.权利要求70的方法，其中所述抗粘剂为第一中间包衣的约15％-约80％(w/w)。
73.权利要求70的方法，其中所述粘合剂为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素、蔗糖和葡萄糖的组分。
74.权利要求70的方法，其中所述抗粘剂为至少一种选自滑石粉、甘油单酯、甘油二酯和硬脂酸镁的组分。
75.权利要求47的方法，其中所述第二中间包衣包含c)惰性聚合物；和d)碱性稳定剂。
76.权利要求75的方法，其中所述惰性聚合物为第二中间包衣的约10％-约70％(w/w)。
77.权利要求76的方法，其中所述惰性聚合物为第二中间包衣的约35％-约55％(w/w)。
78.权利要求75的方法，其中所述碱性稳定剂为第二中间包衣的约30％-约90％(w/w)。
79.权利要求78的方法，其中所述碱性稳定剂为第二中间包衣的约45％-约65％(w/w)。
80.权利要求75的方法，其中所述隋性聚合物为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素和聚乙烯醇的组分。
81.权利要求75的方法，其中所述碱性稳定剂为至少一种选自碳酸镁、氧化镁、氢氧化钠、氢氧化镁、硅酸镁-铝酸镁复盐、硅酸镁铝、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化镁铝、碳酸钙、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和有机碱的组分。
82.权利要求81的方法，其中所述有机碱为三(羟甲基)氨基甲烷或1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇。
83.权利要求47的方法，其中所述第一中间包衣的重量为酸不稳定药物包衣的内核总重量的约2％-约20％。
84.权利要求47的方法，其中所述第二中间包衣的重量为酸不稳定药物包衣的内核总重量的约2％-约20％。
85.权利要求47的方法，其中所述肠溶层包含聚合物。
86.权利要求85的方法，其中所述聚合物选自异丁烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、A型异丁烯酸共聚物(EudragitL-100)、B型异丁烯酸共聚物(EudragitS-100)、C型异丁烯酸共聚物(EudragitL 30D55、EudragitL-100-55)、异丁烯酸甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(EudragitFS)的共聚物，及其混合物。
87.权利要求86的方法，其中所述聚合物为EudragitL-100-55和EudragitS-100的重量比率为约3∶1-约2∶1的混合物，或EudragitL 30D55和EudragitFS的重量比率为约3∶1-约5∶1的混合物。
88.权利要求85的方法，其中所述聚合物为肠溶层的约50％-约80％(w/w)。
89.权利要求85的方法，其中所述肠溶层还包含增塑剂。
90.权利要求89的方法，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或聚乙二醇。
91.权利要求89的方法，其中所述增塑剂为聚合物重量的约5％-约20％(w/w)。
92.权利要求85的方法，其中所述肠溶层还包含抗粘剂。
93.权利要求92的方法，其中所述抗粘剂为肠溶层的约15％-约60％(w/w)。
94.权利要求85的方法，其中所述肠溶层还包含色素。
95.权利要求94的方法，其中所述色素为二氧化钛或三氧化铁。
96.权利要求94的方法，其中所述色素为肠溶层中聚合物的约0.5％-约10％(w/w)。
97.权利要求85的方法，其中所述肠溶层的重量为稳定药用组合物重量的约5％-约65％。
98.权利要求47的方法，其中所述酸不稳定药物选自普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、青霉素G、氨苄西林、链霉素、克拉霉素、阿奇霉素、双脱氧肌苷、双脱氧腺苷、双脱氧胞苷、地高辛、胰酶、丁氨苯丙酮、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
99.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述酸不稳定药物选自普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、青霉素G、氨苄西林、链霉素、克拉霉素、阿奇霉素、双脱氧肌苷、双脱氧腺苷、双脱氧胞苷、地高辛、胰酶、丁氨苯丙酮、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
100.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述酸不稳定药物为90th体积百分率的粒径小于35微米，比表面积大于0.5m2/g的微粒形式。
101.一种酸不稳定药物的药用组合物，所述药用组合物包含酸不稳定药物包衣的内核，其中所述酸不稳定药物可在pH3时降解，且其中所述酸不稳定药物为90th体积百分率的粒径小于35微米，比表面积大于0.5m2/g的微粒形式。
102.权利要求101的药用组合物，其中所述酸不稳定药物选自普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、青霉素G、氨苄西林、链霉素、克拉霉素、阿奇霉素、双脱氧肌苷、双脱氧腺苷、双脱氧胞苷、地高辛、胰酶、丁氨苯丙酮、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
103.权利要求102的药用组合物，其中所述酸不稳定药物为兰索拉唑或其药学可接受盐。
104.权利要求101的药用组合物，其中所述内核为惰性球状物。
105.权利要求104的药用组合物，其中所述惰性球状物为高级糖球状物。
106.权利要求105的药用组合物，其中所述惰性球状物的重量为酸不稳定药物包衣的内核总重量的约45％-约90％。
107.权利要求104的药用组合物，其中所述惰性球状物的直径为约250-约1,200微米。
108.权利要求107的药用组合物，其中所述惰性球状物的直径为约850-约1,000微米。
109.权利要求104的药用组合物，其中所述内核为得自约400-约500微米的惰性糖球状物和约250-约350微米的惰性糖球状物以重量比率约2∶1-约2.5∶0.5混合的混合物的惰性糖球状物。
110.一种制备权利要求101的药用组合物的方法，所述方法包含用酸不稳定药物包被内核，其中所述酸不稳定药物可在pH3时降解，且其中所述酸不稳定药物为90th体积百分率的粒径小于35微米，比表面积大于0.5m2/g的微粒形式。
111.权利要求110的方法，其中所述酸不稳定药物选自普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、青霉素G、氨苄西林、链霉素、克拉霉素、阿奇霉素、双脱氧肌苷、双脱氧腺苷、双脱氧胞苷、地高辛、胰酶、丁氨苯丙酮、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
112.权利要求111的方法，其中所述酸不稳定药物为兰索拉唑或其药学可接受盐。
113.权利要求110的方法，其中所述内核为惰性球状物。
114.权利要求113的方法，其中所述惰性球状物为高级糖球状物。
115.权利要求113的方法，其中所述惰性球状物的重量为酸不稳定药物包衣的内核总重量的约45％-约90％。
116.权利要求113的方法，其中所述惰性球状物的直径为约250-约1,200微米。
117.权利要求116的方法，其中所述惰性球状物的直径为约850-约1,000微米。
118.权利要求113的方法，其中所述内核为得自约400-约500微米的惰性糖球状物和约250-约350微米的惰性糖球状物以重量比率约2∶1-约2.5∶0.5混合的混合物的隋性糖球状物。
119.权利要求55的方法，其中步骤a)中所用的氨的重量占步骤a)中所用的水性混悬液重量的约0.005％-约0.03％。
120.权利要求58的方法，其中步骤a)中所用的氨水溶液的量占所述水性混悬液约0.02％-约0.1％，w/w。
113.一种治疗选自胃或十二指肠溃疡、严重腐蚀性食管炎、Zolinger-Ellison综合征、胃食管反流或幽门螺杆菌(H.pylori)感染的疾病的方法，所述方法包括给予受所述疾病危害的患者有效量的权利要求1的稳定药用组合物，其中所述稳定药用组合物中的酸不稳定药物选自兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
全文摘要
本发明提供了酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物的稳定药用组合物，所述组合物包含a)酸不稳定药物包衣的内核；b)没有碱性稳定剂和所述苯并咪唑化合物的第一中间包衣；c)包含碱性稳定剂的第二中间包衣；和，d)外部肠溶层。本发明还提供了制备它们的方法。
文档编号A61K9/16GK1964704SQ200580013417
公开日2007年5月16日 申请日期2005年3月2日 优先权日2004年3月3日
发明者S·迪卡普亚, N·斯特曼, L·A·帕多, E·伊塔奇 申请人:特瓦制药工业有限公司
技术领域：
本发明涉及稳定药用组合物。更明确的说，本发明提供了包含用于酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物的固体载体的药用组合物和制备它们的方法。
方面背景取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑为已知的胃质子泵抑制剂。兰索拉唑为有效抑制胃酸分泌的取代苯并咪唑化合物。该药物用于治疗胃和十二指肠溃疡、严重腐蚀性食管炎、Zolinger-Ellison综合征和幽门螺杆菌(H.pylori)的根除。其它有效治疗这些疾病的质子泵抑制剂的取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物包括奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾美拉唑、羟基奥美拉唑、帕瑞拉唑(pariprazole)、吡帕拉唑和替那拉唑。来明拉唑为取代的2-(苯基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物，也为有效治疗这些疾病的质子泵抑制剂。
归属于Takeda Chemical Industries，Ltd的美国专利No.4,628,098中公开了兰索拉唑本身。其化学名为(2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑)，具有下面的化学式A
其中R1为甲基，R2为三氟-乙氧基， R3为氢且R4为氢。奥美拉唑和泮托拉唑都有兰索拉唑抑制胃酸分泌的能力。
众所周知，取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物和来明拉唑在酸性条件下的稳定性很差。其稳定性随pH的降低而下降。例如，水性兰索拉唑组合物在酸性条件下(pH5)的半衰期为大约30分钟，而在中性条件(pH7)下的半衰期为大约18小时。此外，这些取代苯并咪唑化合物的稳定性也受热和湿度的负面影响。
取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物和来明拉唑为酸不稳定的。这些化合物经常被设计为肠溶包衣剂型以避免活性药物成分(API)在胃中的低pH下降解。但是，由于肠溶包衣通常含有酸性化合物，用这些类型的包衣直接覆盖取代苯并咪唑化合物会导致API的降解和分解，从而引起活性药物成分制剂脱色，随时间推移失去其活性内容物。
已针对该稳定性问题做了尝试。一种方法涉及在取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑制剂中掺入碱性反应剂。例如，美国专利Nos.4,628,098、5,026,560、6,296,875、6,123,962、6,017,560、5,879,708、6,639,478、5,433,959、5,093,132、4,689,333和5,045,321中公开了包含取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物和无机碱性盐的的稳定药用组合物。在这些制剂中的无机碱性盐与取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物“贴合(even contact)”。
美国专利No.5,626,875中公开了包含取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物的没有碱性稳定剂的药用制剂。作为替代，其用非碱性隔离层使含有苯并咪唑化合物的核与酸性肠溶包衣分离。
″Stabilized Pharmaceutical Formulation of an Acid LabileBenzimidazole Compond and Its Preparation″(发表于2002年10月，The IP.com Journal)中公开的多微粒递药系统形式的稳定药用制剂。该系统包含a)由取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物包衣的惰性核；b)含有碱性反应剂的中间包衣；和，c)外部肠溶层。在药物包含层和含有任何碱性稳定剂的中间包衣间没有分离。
不断需要含有酸不稳定药物如取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物或取代的2-(苯基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物的稳定药用组合物及制备它们的方法。
发明简述本发明提供了酸不稳定药物的稳定药用组合物，包含a)酸不稳定药物包衣的内核；b)没有碱性稳定剂和酸不稳定药物的第一中间包衣；c)包含碱性稳定剂的第二中间包衣；和d)外部肠溶层。
优选地，所述内核由惰性高级(nonpareil)糖球状物制得。所述酸不稳定药物优选为药学活性的取代苯并咪唑化合物。所述药学活性的取代苯并咪唑化合物可包括兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑和雷贝拉唑。优选地，所述药学活性的取代苯并咪唑化合物为兰索拉唑。
所述第一中间包衣没有碱性稳定剂和酸不稳定药物；而所述第二中间包衣包含碱性稳定剂。
本发明提供了包含酸不稳定药物，优选药学活性的取代苯并咪唑化合物的稳定药用组合物，其在酸性溶出介质中抵抗溶出。但是，当介质换为碱性缓冲液时，所述组合物在1小时内溶解。
本发明提供了制备酸不稳定药物的稳定药用组合物如药学活性的取代苯并咪唑化合物的方法，所述方法包括以下步骤a)在胺存在下用含有酸不稳定药物的水性混悬液包被内核；b)用第一中间包衣涂覆(layering)所述内核；c)用第二中间包衣涂覆所述第一中间包衣；和d)用外部肠溶层涂覆第二中间包衣，其中所述第一中间包衣没有碱性稳定剂和酸不稳定药物，第二中间包衣包含碱性稳定剂，优选地，所述内核为惰性糖球状物。优选地，所述内核的直径为约850-约1,000微米。或者，约400-约500微米的较大的惰性糖球状物与约250-约350微米的较小的惰性糖球状物以重量比率约2∶1-约2.5∶0.5混合形成惰性糖球状物混合物；得自所述惰性糖球状物混合物的惰性糖球状物在本发明另一优选的实施方案中可被用作内核。
优选地，步骤a)中的水性混悬液还包含羟丙基甲基纤维素和/或超细滑石粉。优选地，步骤a)中的胺在水性混悬液中以胺水溶液存在。优选地，所述酸不稳定药物为药学活性的取代苯并咪唑化合物，更优选为兰索拉唑，且所述胺为氨。更优选地，步骤a)中所用的氨的量占步骤a)中所用的水性混悬液的约0.005％-约0.3％(w/w)，优选约0.005％-约0.03％(w/w)，其中所述水性混悬液的重量包括酸不稳定药物、水、氨和任选羟丙基甲基纤维素和超细滑石粉的重量，但不包括内核的重量。甚至更优选地，向步骤a)水性混悬液中加入约30％(v/v)的氨水溶液以提供步骤a)中所必需的氨的量。例如，可在步骤a)中的水性混悬液中加入约0.02％-约0.1％(w/w)的30％(v/v)氨水溶液。
优选地，所述第一中间包衣可通过用包含超细滑石粉和羟丙基甲基纤维素的分散体包衣来涂覆。
优选地，所述第二中间包衣可通过用包含羟丙基甲基纤维素和碳酸镁的分散体包衣来涂覆。
优选地，所述外部肠溶包衣可通过含有超细滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯和异丁烯酸共聚物的分散体来涂覆。可用不同类型的异丁烯酸共聚物，它们包括A型异丁烯酸共聚物(EudragitL-100)、B型异丁烯酸共聚物(EudragitS-100)、C型异丁烯酸共聚物(EudragitL 30D55，EudragitL-100-55)和异丁烯酸甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物(EudragitFS)。
在本发明稳定药用组合物中的酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物为颗粒形式，其优选具有小于约35微米的90th体积百分率的(volume percentile)粒径和大于0.5m2/g的比表面积。
发明详述本发明提供了包含酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物的稳定药用组合物，其中在所述酸不稳定药物和包含碱性稳定剂的第二中间包衣之间没有物理接触。本发明的药用组合物具有良好的长期稳定性。
在本专利申请中，术语“酸不稳定药物”是指在pH3时会降解的任何药物、药剂或活性成分(API)。“酸不稳定药物”的实例包括药学活性的取代苯并咪唑化合物、他汀类药物(如，普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀)、抗生素(如，青霉素G、氨苄西林、链霉素、克拉霉素和阿奇霉素)、双脱氧肌苷(ddI或地达诺新)、双脱氧腺苷(ddA)、双脱氧胞苷(ddC)、地高辛、胰酶、丁氨苯丙酮及其药学可接受盐，如丁氨苯丙酮HCl。
本文所用术语“药学活性的取代苯并咪唑化合物”是指任何药学活性的取代2-(2-吡啶基甲基)-亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物(如，兰索拉唑、奥美拉唑、羟基奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾美拉唑、吡帕拉唑、帕瑞拉唑和替那拉唑)和药学活性的取代的2-(苯基甲基)-亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物(如，来明拉唑)。术语“药学活性的”意思是取代苯并咪唑化合物被给予患者的身体后，具有药理学活性，因此“药学活性的取代苯并咪唑化合物”包括直接具有药理学活性的或经由特定的激活机制如经由水解产生药理学活性物质的取代苯并咪唑化合物。
根据本发明，本发明的稳定药用组合物在特定储存条件下显示出令人满意的稳定性。根据药学工业标准，在40℃和75％相对湿度的加速条件下检测所述组合物的稳定性3个月。术语“稳定的”意思是在40℃和75％相对湿度的加速条件下储存3个月后在药用组合物中还能保持有至少90％，优选至少95％，更优选至少98％，最优选至少99％重量的酸不稳定药物。
本发明的稳定药用组合物可包含约2％-约30％(w/w，以包有酸不稳定药物包衣的内核总重量为基础)量的酸不稳定药物或酸不稳定活性药物成分(API)(如，兰索拉唑)。优选地，所述酸不稳定药物的重量为包有酸不稳定药物包衣的内核总重量的约6％-约16％。在可选择的实施方案中，所述酸不稳定药物的重量优选为包有酸不稳定药物包衣的内核总重量的约18％-约25％。所述酸不稳定药物包括但不限于药学活性的取代苯并咪唑化合物。优选地，所述药学活性的取代苯并咪唑化合物为兰索拉唑。
包含酸不稳定药物的药用组合物(1)包含酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物的内核所述内核优选优选由惰性高级(如，糖球状物)球状物构成。所述惰性高级球状物的实例有但不限于糖球状物、微晶纤维素球状物、玻璃珠和粗等级二氧化硅核。所述惰性球状物为包含所述酸不稳定药物的内核的约45％-约90％(w/w)。所述惰性球状物的直径为约250-约1,200微米；优选地，所述惰性球状物的直径为约850-约1,000微米。或者，在本发明另一优选的实施方案中，约400-约500微米的惰性糖球状物与约250-约350微米的惰性糖球状物以重量比率约2∶1-约2.5∶0.5混合形成惰性糖球状物混合物，得自惰性糖球状物混合物的惰性糖球状物被用作内核。
所述内核用包含酸不稳定药物的水性混悬液包衣。包衣方法由装有“Wurster”型柱的流化床设备(即，底部喷雾技术(Bottom spraytechnique))举例说明。所述水性混悬液可包含1)量为所述酸不稳定药物包衣的内核的约4％-约30％(w/w)的酸不稳定药物；2)量为所述酸不稳定药物包衣的内核的约2％-约16％(w/w)的粘合剂聚合物；和3)量为所述包有酸不稳定药物包衣的内核的约2％-约18％(w/w)的抗粘剂。
优选地，向包被内核的酸不稳定药物层中加入少量的氨水溶液(浓度约30％，v/v)以赋予所述酸不稳定药物一个碱性环境。因为氨水在包衣过程中高度易挥发，所以最终的药用组合物中不含任何氨残留物。
优选地，所述酸不稳定药物为药学活性的取代苯并咪唑化合物如兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、艾美拉唑、羟基奥美拉唑、替那拉唑或来明拉唑。更优选地，所述酸不稳定药物为兰索拉唑。
更优选地，所述粘合剂聚合物由羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素和聚乙烯醇的一种或多种(即，混合物)构成。更优选地，所述抗粘剂由滑石粉、甘油单酯、甘油二酯和硬脂酸镁的一种或多种(即，混合物)构成。
(2)第一中间包衣所述第一中间包衣没有碱性稳定剂和酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物。作为替代，第一中间层包含惰性聚合物和抗粘剂。优选地，所述惰性聚合物由一种或多种(即混合物)粘合剂构成。所述粘合剂的实例有羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯醇。
粘合剂的另外的实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、蔗糖溶液和葡萄糖溶液。所述抗粘剂的实例有但不限于滑石粉、甘油单酯、甘油二酯和硬脂酸镁。另外的抗粘剂可包括但不限于二氧化硅和硬脂酸金属盐。
所述粘合剂从水性或水-含醇混悬液喷雾。优选地，所述粘合剂为第一中间层的约20％-约85％(w/w)。更优选地，所述粘合剂为第一中间包衣的约30％-约60％(w/w)。优选地，所述抗粘剂为第一中间包衣的约15％-约80％(w/w)。更优选地，所述抗粘剂为第一中间包衣的约40％-约70％(w/w)。
(3)第二中间包衣所述第二中间包衣的功能为潮湿屏障；特别地，作为包含酸不稳定药物的内核和外部肠溶层之间的缓冲层。所述第二中间包衣包含惰性聚合物和碱性稳定剂，优选地，所述惰性聚合物由一种或多种(即，混合物)粘合剂构成。所述粘合剂的实例有羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素和聚乙烯醇。
粘合剂的另外的实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、蔗糖溶液和葡萄糖溶液。
优选地，所述碱性稳定剂由一种或多种(即，混合物)碱性稳定剂构成，所述碱性稳定剂的实例有但不限于碳酸镁、氧化镁、氢氧化钠和有机碱如TRIS(a.k.a THAM a.k.a三(羟甲基)氨基甲烷，(CH2OH)3CNH2)和葡甲胺(1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇)。所述第二中间包衣可通过喷涂包含必需成分的水性或水-醇混悬液制备。
碱性稳定剂的另外的实例包括但不限于氢氧化镁、硅酸镁-铝酸镁复盐(magnesium metasilicate aluminate)、硅酸镁铝(magnesiumsilicate aluminate)、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化镁铝、碳酸钙、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠。
优选地，所述第二中间包衣的惰性聚合物为所述第二中间包衣的约10％-约70％(w/w)。更优选地，所述第二中间包衣的惰性聚合物为所述第二中间包衣的约35％-约55％(w/w)。优选地，所述碱性稳定剂为所述第二中间包衣的约30％-约90％(w/w)。更优选地，所述碱性稳定剂为所述第二中间包衣的约45％-约65％(w/w)。
优选地，第一中间包衣的量和第二中间包衣的量独立为包有酸不稳定药物包衣的内核的约2％-约20％(w/w)。
(4)肠溶层所述肠溶层通常包含具肠溶性质的聚合物。所述肠溶层中的肠溶聚合物的实例有异丁烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。可用不同类型的异丁烯酸共聚物，它们包括A型异丁烯酸共聚物(EudragitL-100)、B型异丁烯酸共聚物(EudragitS-100)、C型异丁烯酸共聚物(EudragitL30D55，EudragitL-100-55)、异丁烯酸甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(EudragitFS)及其混合物，例如，EudragitL-100-55和EudragitS-100以重量比率约3∶1-约2∶1混合的混合物，或EudragitL 30D55和EudragitFS以重量比率约3∶1-约5∶1的混合物。
所述肠溶层还可包含其它试剂，如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，乙酸-1，2，4苯三酸纤维素(cellulose acetatetrimellitate)、虫胶和/或玉米蛋白。
所述肠溶层还任选包含抗粘剂如滑石粉或单硬脂酸甘油酯；增塑剂如柠檬酸三乙酯或聚乙二醇；和色素如二氧化钛或三氧化铁。
所述肠溶层还可包含一种或多种增塑剂，所述增塑剂包括但不限于乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰化甘油单酯、甘油、甘油三乙酸酯、丙二醇、邻苯二甲酸酯(如，邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、蓖麻油、山梨醇和dibutyl seccate。
优选地，所述肠溶层为本发明稳定药用组合物的约5％-约65％(w/w)。优选地，所述肠溶聚合物为所述肠溶层的约50％-约80％(w/w)。
优选地，所述抗粘剂为所述肠溶层的约15-约60％(w/w)。优选地，所述增塑剂为所述肠溶层的约5-约20％(w/w)。优选地，所述色素为所述肠溶层的约0.5-约10％(w/w)。
本发明的稳定药用组合物可被一种或多种肠溶层、密封包衣(sealcoatings)、薄膜包衣、防渗包衣(barrier coatings)、压缩包衣(compression coatings)、速崩包衣(fast disintegrating coatings)或酶可降解包衣(enzyme degradable coatings)包衣。为了所需性能可用多重包衣。
此外，本发明稳定药用组合物的剂型可被设计为立即释放、脉冲式释放、控制释放、延长释放、延缓释放、定向释放、同步释放或定向延缓释放。对于控制释放/吸收，固体载体可由带有或没有活性成分的各种类型和水平或包衣厚度的组分构成。这些不同的固体载体可被掺入到剂型中以达到所需的性能。本领域中熟练技术人员都了解这些术语的定义。此外，多微粒组合物、包衣的多微粒组合物、离子交换树脂为基础的组合物(ion-exchange resin-basedcomposition)、基于渗透作用的组合物或生物可降解的聚合组合物可影响剂型释放曲线。
不想被理论束缚，据信通过有利的扩散、溶出、浸蚀、离子交换、渗透作用或其组合可影响释放。
本发明的稳定药用组合物被制成胶囊时，所述胶囊可为硬明胶胶囊、淀粉胶囊或纤维质胶囊。虽然不限于胶囊，这些剂型还可包有，如密封包衣、肠溶包衣、延长释放包衣或定向延缓释放包衣。这些各种各样的包衣都是本领域中已知的。
在本发明稳定药用组合物的一个实施方案中，所述酸不稳定药物为90th体积百分率的粒径小于约35微米和比表面积大于0.5m2/g的兰索拉唑微粒。
药用组合物的制备包衣方法所述包衣方法由用装有“Wurster”型柱的流化床设备(底部喷雾技术)的下面的步骤举例说明。所述糖球状物内核优选为所述包有酸不稳定药物包衣的内核的约45-约90％(w/w)。优选地，所述糖球状物的直径为约250-约1,200微米。或者，在本发明另一个优选的实施方案中，约400-约500微米的惰性糖球状物与约250-约350微米的惰性糖球状物以重量比率约2∶1-约2.5∶0.5混合形成混合物；得自该混合物的惰性糖球状物被用作内核。所述内核用水性混悬液包衣。所述水性混悬液包含a)量为以包有酸不稳定药物包衣的内核总重量为基础的约4-约30％(w/w)的酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物；b)量为以包有酸不稳定药物包衣的内核总重量为基础的约2-约16％(w/w)的粘合剂聚合物和c)量为以酸不稳定化合物包衣的内核总重量为基础的约2-约18％(w/w)的抗粘剂。
众所周知，用药物层在流化床设备上对高级核进行包衣的过程很费时，特别是当大规模操作时。发现在加工过程中向药物层加入少量的浓氨水溶液(其中所述浓氨水溶液的浓度为约20％-约40％，优选为～30％，v/v)可赋予活性成分一个碱性环境。加入的氨水加强了水溶液状态的兰索拉唑的稳定性，使喷雾过程延长达30小时以上。已知氨水很易挥发，其可在包衣过程中蒸发，因此在最终的稳定药用组合物中并不存在。因此，当最终喷雾层无碱化剂存在时，包含酸不稳定药物的水性混悬液必须保持暂时稳定直到该层被喷雾且所述药物存放于干燥状态，这加强了其稳定性。
为了通过流化床包衣技术获得高药效，优选使用比表面积大于0.5m2/g和90th体积百分率的粒径小于约35微米的活性药用成分(API)微粒。“比表面积”表示微粒的总表面积，以m2/lg给定材料的微粒表示，“90th体积百分率”被定义为90％的被检测样品体积低于的微粒直径(the diameter of particles below which 90％ of the measuredsamples volume lies)。
本发明还提供了治疗选自胃或十二指肠溃疡、严重腐蚀性食管炎、Zolinger-Ellison综合征、胃食管反流和H.pylori感染的疾病的方法，所述方法包括给予受该疾病危害的患者优选需要该治疗的患者有效量的本发明稳定药用组合物，其中在所述稳定药用组合物中的酸不稳定药物选自兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
本发明还针对酸不稳定药物的药用组合物，所述药用组合物包含包有酸不稳定药物包衣的内核，其中所述酸不稳定药物可在pH3时降解，且其中所述酸不稳定药物为90th体积百分率的粒径小于35微米和比表面积大于0.5m2/g的微粒形式。所述酸不稳定药物的实例包括上述对所述稳定药用组合物给出的实例，优选为兰索拉唑及其药学可接受盐。本发明还提供了制备酸不稳定药物的药用组合物的方法，其中所述步骤如对用酸不稳定药物包衣所述内核的描述。
下面的非限制性实施例进一步说明了本发明。
实施例1A.药物层(包有药学活性的取代苯并咪唑化合物的内核)药物层包衣混悬液将3.3kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于47.3kg的纯水中。加入40gms的浓氨水(30％，v/v)。加入3.3kg超细滑石粉并搅拌所得溶液。加入6.6kg兰索拉唑并搅拌直到得到均匀的混悬液。将所述均匀混悬液脱气过夜。
将39.6kg糖球状物(850-1,000微米)置入流化床设备，将前述混悬液喷在该球状物上。然后干燥球状物，过14目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
B.分衣层I(第一中间包衣)分衣层I包衣混悬液将0.8kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于9.2kg纯水中。使1.17kg超细滑石粉在2.25kg纯水中均匀化。将所述均匀化的滑石粉混悬液加入到羟丙基甲基纤维素分散体中并搅拌。将所述分衣层混悬液喷在48kg得自步骤A的药物涂覆的微丸上，即，用兰索拉唑、羟丙基甲基纤维素和超细滑石粉包衣的内核上。然后，干燥球状物，过14目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
C.分衣层II(第二中间包衣)分衣层II包衣混悬液将1.5kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于32.4kg纯水中。加入2.25kg碳酸镁并搅拌直到得到均匀的混悬液。
将分衣层混悬液喷在47.5kg得自步骤B的双层微丸上。然后干燥该球状物，过14目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
D.肠溶层肠溶包衣分散体将2.43kg超细滑石粉、0.27kg二氧化钛和0.54kg柠檬酸三乙酯分散于22.75kg纯水中。加入19.2kg异丁烯酸共聚物分散体并搅拌。
将所述肠溶包衣分散体喷在48.6kg得自步骤C的球状物上。然后干燥该球状物，过14目筛和30目筛，装入硬明胶胶囊。
实施例2对照的参照(Reference For Comparison)(核中的碱性稳定剂)A.药物层(用药学活性的取代苯并咪唑化合物包衣的内核)药物层包衣混悬液将3.9kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于50.9kg纯水。加入40克浓氨水(30％，v/v)。加入4.46kg碳酸镁(MgCO3)并搅拌。加入5.89kg兰索拉唑并搅拌直到得到均匀的混悬液。将所述均匀混悬液脱气过夜。
将35.1kg糖球状物(850-1,000微米)置入流化床设备，将前述混悬液喷道该球状物上。然后干燥该球状物，过14目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
B.肠溶包衣肠溶包衣分散体使3.15kg超细滑石粉、0.35kg二氧化钛和0.7kg柠檬酸三乙酯在29.57kg纯水中均匀化。加入25.08kg异丁烯酸共聚物分散体并搅拌。
将该肠溶包衣分散体喷在得自前面步骤的44.28kg药物包衣的球状物上。然后干燥该球状物，过14目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
实施例3A.药物层(用药学活性的取代苯并咪唑化合物包衣的内核)药物层包衣混悬液将0.21kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于3.0kg纯水中。加入4克浓氨水(30％，v/v)。加入0.21kg超细滑石粉并搅拌所得溶液。加入0.55kg兰索拉唑并搅拌直到得到均匀的混悬液。对该均匀混悬液进行脱气。
将0.65kg糖球状物(250-350微米)和0.33kg糖球状物(400-500微米)置入流化床设备，将前述混悬液喷在该球状物上。然后干燥该球状物，过60目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
B.分衣层I(第一中间包衣)分衣层I包衣混悬液将0.084kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于0.87kg纯水中。加入0.13kg超细滑石粉并搅拌。将该分衣层混悬液喷在得自步骤A的0.68kg药物涂覆的微丸上，即，用兰索拉唑和羟丙基甲基纤维素和超细滑石粉包衣的内核上。然后干燥该球状物，过60目筛和25目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
C.分衣层II(第二中间包衣)
分衣层II包衣混悬液将0.21kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于1.2kg纯水中。加入0.21kg碳酸镁并搅拌直到得到均匀的混悬液。
将该分衣层混悬液喷在1.87kg得自步骤B的双层微丸上。然后干燥该球状物，过60目筛和25目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
D.肠溶层肠溶包衣分散体将0.078kg超细滑石粉、0.016kg二氧化钛和0.02kg柠檬酸三乙酯分散于0.55kg丙酮USP和0.37kg异丙醇NF中。将0.22kg异丁烯酸共聚物(EudragitL-100-55)溶于0.97kg丙酮USP和0.65kg异丙醇NF的混合物中。将该分散体加入到异丁烯酸(metacrylic acid)共聚物溶液中并搅拌。
将该肠溶包衣喷在0.63kg得自步骤C的球状物上。然后干燥该球状物，过60目筛和20目筛，装入硬明胶胶囊或进一步处理用于压片。
实施例4A.药物层(用药学活性的取代苯并咪唑化合物包衣的内核)药物层包衣混悬液将0.21kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于3.0kg纯水中。加入4gms浓氨水(30％v/v)。加入0.21kg超细滑石粉并搅拌所得溶液。加入0.55kg兰索拉唑并搅拌直到得到均匀的混悬液。将该均匀混悬液进行脱气。
将0.65kg糖球状物(250-350微米)和0.33kg糖球状物(400-500微米)置入流化床设备，将前述混悬液喷在该球状物上。然后干燥该球状物，过60目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
B.分衣层I(第一中间包衣)分衣层I包衣混悬液将0.084kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于0.87kg纯水中。加入0.13kg超细滑石粉并搅拌。将该分衣层混悬液喷在得自步骤A的0.68kg药物涂覆的微丸上，即，用兰索拉唑和羟丙基甲基纤维素和超细滑石粉包衣的内核上。然后干燥该球状物，过60目筛和25目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
C.分衣层II(第二中间包衣)分衣层II包衣混悬液将0.21kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于1.2kg纯水中。加入0.21kg碳酸镁并搅拌直到得到均匀的混悬液。
将该分衣层混悬液喷在得自步骤B的1.87kg双层微丸。然后干燥该球状物，过60目筛和25目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
D.肠溶层肠溶包衣分散体将0.09kg超细滑石粉、0.007kg二氧化钛和0.0.03kg柠檬酸三乙酯分散于1.5kg纯水中USP。混合1.17kg异丁烯酸共聚物分散体(EudragitL-30 D-55)和0.3kg异丁烯酸甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(EudragitFS 30D)。将该分散体加入到聚合物分散体的混合物中并搅拌。
将该肠溶包衣喷在得自步骤C的0.63kg球状物上。然后干燥该球状物，过60目筛和20目筛，装入硬明胶胶囊或进一步处理用于压片。
实施例5A.药物层(用药学活性的取代苯并咪唑化合物包衣的内核)药物层包衣混悬液将0.21kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于3.0kg纯水中。加入4gms浓氨水(30％，v/v)。加入0.21kg超细滑石粉并搅拌所得分散体。加入0.55kg兰索拉唑并搅拌直到得到均匀的混悬液。将该均匀混悬液进行脱气。
将0.65kg糖球状物(250-350微米)和0.33kg糖球状物(400-500微米)置入流化床设备，将前述混悬液喷在该球状物上。然后干燥该球状物，过60目筛和30目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
B.分衣层I(第一中间包衣)分衣层I包衣混悬液将0.084kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于0.87kg纯水中。加入0.13kg超细滑石粉并搅拌。将该分衣层混悬液喷在得自步骤A的0.68kg药物涂覆的微丸上，即，用兰索拉唑和羟丙基甲基纤维素和超细滑石粉包衣的内核。然后干燥该球状物，过60目筛和25目筛，再放回流化床设备进一步包衣。
C.分衣层II(第二中间包衣)分衣层II包衣混悬液将0.21kg羟丙基甲基纤维素NF 6 cps分散于1.2kg纯水中。加入0.21kg碳酸镁并搅拌直到得到均匀的混悬液。
D.肠溶层肠溶包衣分散体将0.076kg超细滑石粉、0.007kg二氧化钛和0.022kg柠檬酸三乙酯分散于0.67kg乙醇95％USP中。将0.14kg异丁烯酸共聚物(EudragitL-100-55)溶于1.44Kg乙醇95％USP中。将0.058kg B型异丁烯酸共聚物(EudragitS-100)溶于0.72Kg乙醇95％USP中。将该分散体加入到所述异丁烯酸共聚物溶液的混合物中并搅拌。
将该肠溶包衣分散体喷在得自步骤C的0.63kg球状物上。然后干燥该球状物，过60目筛和20目筛，装入硬明胶胶囊或进一步处理用于压片。
最终药物制剂的稳定性将最终微丸制剂装入硬明胶胶囊，并储存在下列填充大小的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中30caps(40cc瓶)、100caps(150cc瓶)和1,000caps(1500cc瓶)。
将这些包装类型放到40℃和75％相对湿度的加速储存条件下。
表1中描述了这些制剂的结果。
表1.
测定是指通过内部方法(in-house method)的兰索拉唑的测定方法。
HPLC检测色谱系统Column & PackagingC18(2)；流动相pH调至7.0±0.05的水乙腈三乙胺60∶40∶1(v/v/v)，UV在285nm。
IDD表示由内部方法中相同HPLC检测的“杂质降解产物”。
*表示以HPLC峰面积为基础的兰索拉唑的量。
**表示以HPLC峰面积为基础的兰索拉唑中杂质或降解产物的量。
表1证明了本发明稳定药用制剂的在酸不稳定苯并咪唑邻近包含碱性反应性化合物的制剂的优良稳定性。
在表2和表3中分别描述了本发明稳定药用制剂在25℃和60％相对湿度，或在30℃和60％相对湿度下储存的长期稳定性试验结果。
表2
表3
药物层包衣混悬液的稳定性药物层包衣混悬液的制备将羟丙基甲基纤维素分散于纯水，加入浓氨水(30％，v/v)。然后加入超细滑石粉并搅拌所得混悬液直到得到均匀混悬液。加入兰索拉唑并搅拌直到得到均匀混悬液。将所述均匀混悬液脱气过夜。在制剂过程结束时(零时)和在之后10、20、30小时收回混悬液样品。
药物效力混悬液的药物效力用HPLC方法检测，与室内兰索拉唑测定方法的专题论文相一致。
HPLC检测色谱系统Column & PackagingC18(2)，流动相pH调至7.0±0.05的水乙腈∶三乙胺60∶40∶1(v/v/v)，UV在285nm。
表4中的结果总结了所述发现并证明了药物层包衣混悬液的稳定性超过30小时。
表4
*以加入到混悬液中的兰索拉唑的量为基础。
药物效力、粒径和比表面积本发明提供了改良的药物涂覆方法。发现活性药物成分(API)的粒径和比表面积影响药物涂覆方法。
Malvernsizer S用微粒的体积量度其大小。对于非球状和不规则微粒，计算与检测颗粒的体积等价的假想的球状物的直径并得到其分布。该结果用标准“百分率的”读数表示D(0.5)、D(0.1)和D(0.9)。
本领域中熟练技术人员知道用流化床包衣技术进行的药物涂覆方法会产生低药物效力(测定)。会产生低药物效力是由于可能存在的API溶液/混悬液到达或黏附于底物之前的“喷雾干燥”现象，和/或在涂覆过程中药物(API)包衣的球状物的磨损的合并影响。
用标称直径低于约35微米的兰索拉唑颗粒，据发现这样的平均粒径改善了药物涂覆产率(测定)。此外，据发现通过其“大小”鉴定药物或API颗粒不足以确保获得高药物涂覆效力。API的比表面积同样重要。据发现，比表面积小于0.5m2/g和90th体积百分率的粒径小于35微米的兰索拉唑颗粒不会产生希望的高效力。
用Malvern Laser Diffraction Mastersizer仪器模型Mastersizer S检测所有批次的兰索拉唑。Malvern Laser Diffraction Sizer使用在液体介质中的颗粒的光衍射原理作为检测手段。Mastersizer S可用于0.05-900微米范围的颗粒(激光λ＝633nm)。衍射光图取决于粒径。以Fraunhofer或Mie理论为基础测定激光衍射图并使其与粒径分布相关。使用Mie理论要预先假定知道颗粒和分散介质的光屈光指数(the light refractive index)和颗粒的屈光指数的虚部(imaginary part)。
激光衍射仪Malvern Mastersizer 2000具有下面的部件用于在液体介质中分散颗粒的流通池和在液体介质中小样分散部件模型DIF-2022n，HydroμP，用于在空气中分散颗粒的干燥分配器，Scirroco 2000(Flow-through cell for dispersion of particles in liquidmedia and small sample dispersion unit model DIF-2022 n in liquidmedia，Hydro μP，Dry dispenser for dispersion of particles in air，Scirroco2000)。药物分散于轻液体石蜡，还进行显微镜评估。D(0.5)表示以所有颗粒的总体积为基础，大于颗粒样品中50％的颗粒的颗粒直径。该值还可被称为质量中位直径或体积中位直径。
D(0.1)和D(0.9)分别为10％和90％的颗粒样品体积低于的颗粒直径。
通过方法Brunaver、Emmett和Teller(BET)方法检测比表面积而鉴定所有批次的兰索拉唑。BET方法基于在对比温度(reducedtemperature)下可压缩惰性气体在固体载体上的吸附。通过该方法得到的表面积提供了个体微粒或聚集物表面上的空隙空间信息。BET表面积方程式(surface equation)基于Langmur’s动力理论的单层气体吸附。BET将该理论扩展到多分子层吸附。
该仪器装置包括包含纯净被吸附物质的杜瓦瓶(dewar)(例如，氮或氪)、载气供应(carrier gas supply)(氦)、试样架和检测器。所述试样架可使气体流通或可对样品施真空。
使用带有氮气作为被吸附物质的Micromeritics AcceleratedSurface Area and Porosity instrument ASAP 2000。其可检测邻近0.0005m2/g(Kr)的比表面积， 不知道上限。压力范围0-950mmHg。真空系统两个独立2-级(stage)机械泵；一个用于分析，一个用于脱气。最大真空0.005mmHg。氮气用作分析气体。样品在真空中室温下过夜，然后在120℃加热20分钟。用单点BET方法(single point BET method)检测样品。
药物涂覆程序用流化床技术将含有兰索拉唑的混悬液喷在高级(non-pareils)(糖球状物)上，例如装有Wurster-柱的底部喷雾程序。
根据兰索拉唑USP专题论文用内部方法(in-house method)检测药物效力(测定)。HPLC检测色谱系统Column & PackagingC18(2)；流动相用浓H3PO4将pH调至7.0±0.05的水∶乙腈∶三乙胺60∶40∶1(v/v/v)，UV在285nm。
表5中概括了粒径和比表面积对药物涂覆过程后获得的药物效力的影响。它们显示D(0.9)小于35微米的粒径产生高于95.0％的优良药物效力。但是，该规律不包括具有低比表面积的批(lots)(见批号6)。
表5
所引用出版物中的公开内容全部通过引用结合到本文中。但是，应了解本发明的范围不限于上述特定实施方案。本发明可用特定描述之外的方法实施，但仍然在所附的权利要求的范围内。
权利要求
1.一种酸不稳定药物的稳定药用组合物，包含a)用酸不稳定药物包衣的内核；b)没有碱性稳定剂和酸不稳定药物的第一中间包衣；c)包含碱性稳定剂的第二中间包衣；和d)外部肠溶层，其中所述酸不稳定药物可在pH3时降解。
2.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述内核为惰性球状物。
3.权利要求2的稳定药用组合物，其中所述惰性球状物为高级糖球状物。
4.权利要求2的稳定药用组合物，其中所述惰性球状物的重量为用酸不稳定药物包衣的内核的总重量的约45％-约90％。
5.权利要求2的稳定药用组合物，其中所述惰性球状物的直径为约250-约1,200微米。
6.权利要求5的稳定药用组合物，其中所述惰性球状物的直径为约850-约1,000微米。
7.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述内核为得自约400-约500微米的惰性糖球状物与约250-约350微米的惰性糖球状物以约2∶1-约2.5∶0.5的重量比率混合的混合物的惰性糖球状物。
8.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述酸不稳定药物为药学活性的取代苯并咪唑化合物。
9.权利要求8的稳定药用组合物，其中所述药学活性的取代苯并咪唑化合物选自兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
10.权利要求9的稳定药用组合物，其中所述药学活性的取代苯并咪唑化合物为兰索拉唑或其药学可接受盐。
11.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述内核用约2％-约30％(w/w，以所述酸不稳定药物包衣的内核的总重量为基础)的酸不稳定药物包衣。
12.权利要求11的稳定药用组合物，其中所述内核用约6％-约16％(w/w，以所述酸不稳定药物包衣的内核的总重量为基础)的酸不稳定药物包衣。
13.权利要求11的稳定药用组合物，其中所述内核用约18％-约25％(w/w，以所述酸不稳定药物包衣的内核的总重量为基础)的酸不稳定药物包衣。
14.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述第一中间包衣包含a)包含惰性聚合物的粘合剂；和b)抗粘剂。
15.权利要求14的稳定药用组合物，其中所述粘合剂为第一中间包衣的约20％-约85％(w/w)。
16.权利要求14的稳定药用组合物，其中所述抗粘剂为第一中间包衣的约15％-约80％(w/w)。
17.权利要求14的稳定药用组合物，其中所述粘合剂为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素、蔗糖和葡萄糖的组分。
18.权利要求14的稳定药用组合物，其中所述抗粘剂为至少一种选自滑石粉、甘油单酯、甘油二酯和硬脂酸镁的组分。
19.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述第二中间包衣包含a)惰性聚合物；和b)碱性稳定剂。
20.权利要求19的稳定药用组合物，其中所述惰性聚合物为第二中间包衣的约10％-约70％(w/w)。
21.权利要求20的稳定药用组合物，其中所述惰性聚合物为第二中间包衣的约35％-约55％(w/w)。
22.权利要求19的稳定药用组合物，其中所述碱性稳定剂为第二中间包衣的约30％-约90％(w/w)。
23.权利要求22的稳定药用组合物，其中所述碱性稳定剂为第二中间包衣的约45％-约65％(w/w)。
24.权利要求19的稳定药用组合物，其中所述惰性聚合物为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素和聚乙烯醇的组分。
25.权利要求19的稳定药用组合物，其中所述碱性稳定剂为至少一种选自碳酸镁、氧化镁、氢氧化钠、氢氧化镁、硅酸镁-铝酸镁复盐、硅酸镁铝、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化镁铝、碳酸钙、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和有机碱的组分。
26.权利要求25的稳定药用组合物，其中所述有机碱为三(羟甲基)氨基甲烷或1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇。
27.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述第一中间包衣的重量为用酸不稳定药物包衣的内核总重量的约2％-约20％。
28.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述第二中间包衣的重量为用酸不稳定药物包衣的内核总重量的约2％-约20％。
29.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述外部肠溶层包含聚合物。
30.权利要求29的稳定药用组合物，其中所述聚合物选自异丁烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、A型异丁烯酸共聚物(EudragitL-100)、B型异丁烯酸共聚物(EudragitS-100)、C型异丁烯酸共聚物(EudragitL30D55、EudragitL-100-55)、异丁烯酸甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(EudragitFS)及其混合物。
31.权利要求30的稳定药用组合物，其中所述聚合物为C型异丁烯酸共聚物(EudragitL-100-55)和B型异丁烯酸共聚物(EudragitS-100)的重量比率为约3∶1-约2∶1的混合物，或C型异丁烯酸共聚物(EudragitL 30D55)和异丁烯酸甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitFS)的重量比率为约3∶1-约5∶1的混合物。
32.权利要求29的稳定药用组合物，其中所述聚合物为外部肠溶层的约50％-约80％(w/w)。
33.权利要求29的稳定药用组合物，其中所述外部肠溶层还包含增塑剂。
34.权利要求33的稳定药用组合物，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或聚乙二醇。
35.权利要求33的稳定药用组合物，其中所述增塑剂为聚合物重量的约5％-约20％(w/w)。
36.权利要求29的稳定药用组合物，其中所述外部肠溶层还包含抗粘剂。
37.权利要求36的稳定药用组合物，其中所述抗粘剂为外部肠溶层的约15％-约60％(w/w)。
38.权利要求29的稳定药用组合物，其中所述外部肠溶层还包含色素。
39.权利要求38的稳定药用组合物，其中所述色素为二氧化钛或三氧化铁。
40.权利要求39的稳定药用组合物，其中所述色素为外部肠溶层中聚合物的约0.5％-约10％(w/w)。
41.权利要求29的稳定药用组合物，其中所述外部肠溶层的重量为稳定药用组合物重量的约5％-约65％。
42.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述稳定药用组合物在40℃和75％相对湿度下稳定储存至少约三个月。
43.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述稳定药用组合物为片剂、ovule、咀嚼片、含片、舌下片、颗粒剂、微丸、小珠或丸剂形式。
44.权利要求43的稳定药用组合物，其中所述稳定药用组合物为口服崩解片剂。
45.权利要求43的稳定药用组合物，其中所述片剂包含压制的小珠。
46.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述稳定药用组合物被制成立即释放、控制释放、延长释放、延缓释放、定向释放或定向延缓释放的剂型。
47.一种制备酸不稳定药物的稳定药用组合物的方法，所述方法包括以下步骤a)在胺存在下用含有酸不稳定药物的水性混悬液包被内核；b)在内核上涂覆第一中间包衣得到第一包衣的内核；c)在第一包衣的内核上涂覆第二中间包衣得到第二包衣的内核；和d)在第二包衣的内核上涂覆肠溶层，其中所述第一中间包衣没有碱性稳定剂和酸不稳定药物，第二中间包衣包含碱性稳定剂，其中所述酸不稳定药物可在pH3时降解。
48.权利要求47的方法，其中所述内核为直径为约250-约1,200微米的糖球状物。
49.权利要求48的方法，其中所述糖球状物的直径为约850-约1,000微米。
50.权利要求47的方法，其中所述内核为得自约400-约500微米的惰性糖球状物和约250-约350微米的惰性糖球状物以重量比率约2∶1-约2.5∶0.5混合的混合物的惰性糖球状物。
51.权利要求47的方法，其中所述内核为惰性球状物，所述惰性球状物占酸不稳定药物包衣的内核总重量的约45％-约90％。
52.权利要求47的方法，其中所述水性混悬液还包含羟丙基甲基纤维素和超细滑石粉。
53.权利要求47的方法，其中在步骤a)中所述胺作为胺水溶液加入。
54.权利要求53的方法，其中所述胺为氨。
55.权利要求54的方法，其中在步骤a)中所用的氨的重量占在步骤a)中所用的水性混悬液重量的约0.005％-约0.3％。
56.权利要求54的方法，其中在步骤a)中所用的氨作为氨水溶液加入。
57.权利要求56的方法，其中所述氨水溶液的浓度为约20％-约40％，v/v。
58.权利要求57的方法，其中所述氨水溶液的浓度为约30％，v/v。
59.权利要求47的方法，其中所述酸不稳定药物为药学活性的取代苯并咪唑化合物。
60.权利要求59的方法，其中所述药学活性的取代苯并咪唑化合物选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
61.权利要求60的方法，其中所述药学活性的取代苯并咪唑化合物为兰索拉唑或其药学可接受盐。
62.权利要求47的方法，其中所述内核用约2％-约30％(w/w，以酸不稳定药物包衣的内核的总重量为基础)的酸不稳定药物包衣。
63.权利要求62的方法，其中所述内核用约6％-约16％(w/w，以酸不稳定药物包衣的内核的总重量为基础)的酸不稳定药物包衣。
64.权利要求62的方法，其中所述内核由约18％-约25％(w/w，以酸不稳定药物包衣的内核的总重量为基础)的酸不稳定药物包衣。
65.权利要求47的方法，其中所述第一中间包衣用含有羟丙基甲基纤维素和超细滑石粉的分散体构成。
66.权利要求47的方法，其中所述第二中间包衣由含有羟丙基甲基纤维素和碳酸镁的分散体构成。
67.权利要求47的方法，其中所述肠溶层由含有超细滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯和异丁烯酸共聚物的分散体构成。
68.权利要求47的方法，其中所述酸不稳定药物为90th体积百分率的粒径小于35微米，比表面积大于0.5m2/g的微粒形式。
69.权利要求47的方法，其中步骤a)中的所述水性混悬液包含1)量为酸不稳定药物包衣的内核的约4％-约30％(w/w)的酸不稳定药物；2)量为酸不稳定药物包衣的内核的约2％-约16％(w/w)的粘合剂聚合物；和3)量为酸不稳定药物包衣的内核的约2％-约18％(w/w)的抗粘剂。
70.权利要求47的方法，其中所述第一中间包衣包含c)含有惰性聚合物的粘合剂；和d)抗粘剂。
71.权利要求70的方法，其中所述粘合剂为第一中间包衣的约20％-约85％(w/w)。
72.权利要求70的方法，其中所述抗粘剂为第一中间包衣的约15％-约80％(w/w)。
73.权利要求70的方法，其中所述粘合剂为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素、蔗糖和葡萄糖的组分。
74.权利要求70的方法，其中所述抗粘剂为至少一种选自滑石粉、甘油单酯、甘油二酯和硬脂酸镁的组分。
75.权利要求47的方法，其中所述第二中间包衣包含c)惰性聚合物；和d)碱性稳定剂。
76.权利要求75的方法，其中所述惰性聚合物为第二中间包衣的约10％-约70％(w/w)。
77.权利要求76的方法，其中所述惰性聚合物为第二中间包衣的约35％-约55％(w/w)。
78.权利要求75的方法，其中所述碱性稳定剂为第二中间包衣的约30％-约90％(w/w)。
79.权利要求78的方法，其中所述碱性稳定剂为第二中间包衣的约45％-约65％(w/w)。
80.权利要求75的方法，其中所述隋性聚合物为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素和聚乙烯醇的组分。
81.权利要求75的方法，其中所述碱性稳定剂为至少一种选自碳酸镁、氧化镁、氢氧化钠、氢氧化镁、硅酸镁-铝酸镁复盐、硅酸镁铝、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化镁铝、碳酸钙、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和有机碱的组分。
82.权利要求81的方法，其中所述有机碱为三(羟甲基)氨基甲烷或1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇。
83.权利要求47的方法，其中所述第一中间包衣的重量为酸不稳定药物包衣的内核总重量的约2％-约20％。
84.权利要求47的方法，其中所述第二中间包衣的重量为酸不稳定药物包衣的内核总重量的约2％-约20％。
85.权利要求47的方法，其中所述肠溶层包含聚合物。
86.权利要求85的方法，其中所述聚合物选自异丁烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、A型异丁烯酸共聚物(EudragitL-100)、B型异丁烯酸共聚物(EudragitS-100)、C型异丁烯酸共聚物(EudragitL 30D55、EudragitL-100-55)、异丁烯酸甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(EudragitFS)的共聚物，及其混合物。
87.权利要求86的方法，其中所述聚合物为EudragitL-100-55和EudragitS-100的重量比率为约3∶1-约2∶1的混合物，或EudragitL 30D55和EudragitFS的重量比率为约3∶1-约5∶1的混合物。
88.权利要求85的方法，其中所述聚合物为肠溶层的约50％-约80％(w/w)。
89.权利要求85的方法，其中所述肠溶层还包含增塑剂。
90.权利要求89的方法，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或聚乙二醇。
91.权利要求89的方法，其中所述增塑剂为聚合物重量的约5％-约20％(w/w)。
92.权利要求85的方法，其中所述肠溶层还包含抗粘剂。
93.权利要求92的方法，其中所述抗粘剂为肠溶层的约15％-约60％(w/w)。
94.权利要求85的方法，其中所述肠溶层还包含色素。
95.权利要求94的方法，其中所述色素为二氧化钛或三氧化铁。
96.权利要求94的方法，其中所述色素为肠溶层中聚合物的约0.5％-约10％(w/w)。
97.权利要求85的方法，其中所述肠溶层的重量为稳定药用组合物重量的约5％-约65％。
98.权利要求47的方法，其中所述酸不稳定药物选自普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、青霉素G、氨苄西林、链霉素、克拉霉素、阿奇霉素、双脱氧肌苷、双脱氧腺苷、双脱氧胞苷、地高辛、胰酶、丁氨苯丙酮、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
99.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述酸不稳定药物选自普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、青霉素G、氨苄西林、链霉素、克拉霉素、阿奇霉素、双脱氧肌苷、双脱氧腺苷、双脱氧胞苷、地高辛、胰酶、丁氨苯丙酮、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
100.权利要求1的稳定药用组合物，其中所述酸不稳定药物为90th体积百分率的粒径小于35微米，比表面积大于0.5m2/g的微粒形式。
101.一种酸不稳定药物的药用组合物，所述药用组合物包含酸不稳定药物包衣的内核，其中所述酸不稳定药物可在pH3时降解，且其中所述酸不稳定药物为90th体积百分率的粒径小于35微米，比表面积大于0.5m2/g的微粒形式。
102.权利要求101的药用组合物，其中所述酸不稳定药物选自普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、青霉素G、氨苄西林、链霉素、克拉霉素、阿奇霉素、双脱氧肌苷、双脱氧腺苷、双脱氧胞苷、地高辛、胰酶、丁氨苯丙酮、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
103.权利要求102的药用组合物，其中所述酸不稳定药物为兰索拉唑或其药学可接受盐。
104.权利要求101的药用组合物，其中所述内核为惰性球状物。
105.权利要求104的药用组合物，其中所述惰性球状物为高级糖球状物。
106.权利要求105的药用组合物，其中所述惰性球状物的重量为酸不稳定药物包衣的内核总重量的约45％-约90％。
107.权利要求104的药用组合物，其中所述惰性球状物的直径为约250-约1,200微米。
108.权利要求107的药用组合物，其中所述惰性球状物的直径为约850-约1,000微米。
109.权利要求104的药用组合物，其中所述内核为得自约400-约500微米的惰性糖球状物和约250-约350微米的惰性糖球状物以重量比率约2∶1-约2.5∶0.5混合的混合物的惰性糖球状物。
110.一种制备权利要求101的药用组合物的方法，所述方法包含用酸不稳定药物包被内核，其中所述酸不稳定药物可在pH3时降解，且其中所述酸不稳定药物为90th体积百分率的粒径小于35微米，比表面积大于0.5m2/g的微粒形式。
111.权利要求110的方法，其中所述酸不稳定药物选自普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、青霉素G、氨苄西林、链霉素、克拉霉素、阿奇霉素、双脱氧肌苷、双脱氧腺苷、双脱氧胞苷、地高辛、胰酶、丁氨苯丙酮、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
112.权利要求111的方法，其中所述酸不稳定药物为兰索拉唑或其药学可接受盐。
113.权利要求110的方法，其中所述内核为惰性球状物。
114.权利要求113的方法，其中所述惰性球状物为高级糖球状物。
115.权利要求113的方法，其中所述惰性球状物的重量为酸不稳定药物包衣的内核总重量的约45％-约90％。
116.权利要求113的方法，其中所述惰性球状物的直径为约250-约1,200微米。
117.权利要求116的方法，其中所述惰性球状物的直径为约850-约1,000微米。
118.权利要求113的方法，其中所述内核为得自约400-约500微米的惰性糖球状物和约250-约350微米的惰性糖球状物以重量比率约2∶1-约2.5∶0.5混合的混合物的隋性糖球状物。
119.权利要求55的方法，其中步骤a)中所用的氨的重量占步骤a)中所用的水性混悬液重量的约0.005％-约0.03％。
120.权利要求58的方法，其中步骤a)中所用的氨水溶液的量占所述水性混悬液约0.02％-约0.1％，w/w。
113.一种治疗选自胃或十二指肠溃疡、严重腐蚀性食管炎、Zolinger-Ellison综合征、胃食管反流或幽门螺杆菌(H.pylori)感染的疾病的方法，所述方法包括给予受所述疾病危害的患者有效量的权利要求1的稳定药用组合物，其中所述稳定药用组合物中的酸不稳定药物选自兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、帕瑞拉唑、吡帕拉唑、替那拉唑、来明拉唑及其药学可接受盐。
全文摘要
本发明提供了酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物的稳定药用组合物，所述组合物包含a)酸不稳定药物包衣的内核；b)没有碱性稳定剂和所述苯并咪唑化合物的第一中间包衣；c)包含碱性稳定剂的第二中间包衣；和，d)外部肠溶层。本发明还提供了制备它们的方法。
文档编号A61K9/16GK1964704SQ200580013417
公开日2007年5月16日 申请日期2005年3月2日 优先权日2004年3月3日
发明者S·迪卡普亚, N·斯特曼, L·A·帕多, E·伊塔奇 申请人:特瓦制药工业有限公司
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