对映体纯的六氢吡咯并环戊吡啶－衍生物的制作方法
专利名称：对映体纯的六氢吡咯并环戊吡啶－衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及以下通式的新的有治疗价值的对映体纯的[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并环戊吡啶-衍生物以及它们的可药用盐 其中Z表示单键或CH2，R1表示氢或者直链或分支的、任选不饱和的低级烷基，所述低级烷基也可以被全氟化，R2和R3彼此独立地表示氢，直链或分支的，任选不饱和的低级烷基，所述低级烷基也可以被全氟化，低级烷氧基，低级烷硫基或卤素，X和Y择一地表示CH或N。
根据本发明的对映体纯的化合物或制剂相对于这些化合物的对映体混合物或外消旋物具有令人惊讶的积极性能，尤其是在其生物活性方面，特别是在中枢神经系统(ZNS)领域。事实表明，各种对映体具有强的作用差异，如实施例9所示。
本发明还涉及一种制备通式(I)化合物的方法，其特征在于，使以下通式的化合物 其中R2、R3、X和Y具有以上定义，还原性地转化为其中Z＝单键并且R1＝氢的通式(I)化合物，其任选与对映体纯的1-苯基乙基异氰酸酯反应为以下通式的化合物，
由这样得到的非对映异构体混合物通过结晶获得难溶的非对映异构体，这样得到的非对映异构体纯的通式(III)化合物在合适条件下拆分为对映体纯的、其中Z＝单键并且R1＝氢的通式(I)化合物，其任选在烷基化条件下反应得到其中Z＝CH2的通式(I)化合物，并任选地将通式(I)化合物转化为其可药物使用的盐。
以上使用的术语″低级烷基″表示具有1-4个碳原子的直链或分支的烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基，正丁基、异丁基和叔丁基。
以上使用的术语″低级烷氧基″表示具有1-4个碳原子的直链或分支的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基和异丙氧基，正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
以上使用的术语″低级烷硫基″表示具有1-4个碳原子的直链或分支的烷硫基，例如甲基硫、乙基硫、正丙基硫和异丙基硫，正丁基硫、异丁基硫和叔丁基硫。
以上使用的术语″卤素″表示氟、氯、溴或碘。
根据本发明的反应最好这样进行，使通式(II)化合物溶于极性溶剂如乙酸乙酯、二烷、乙醇或甲醇中，与1-5当量合适的催化剂如W2-兰尼镍或兰尼钴等混合，在40～70℃下氢化，直到吸收化学计量的氢。
为了分离对映体，溶于惰性溶剂如四氢呋喃、二烷或丙酮中的这样得到的Z＝单键并且R1＝氢的通式(I)外消旋化合物与1当量(+)或(-)1-苯基乙基异氰酸酯反应成通式(III)化合物，并通过结晶从这样得到的非对映异构体混合物中获得难溶的非对映异构体。为了拆分，将这样得到的通式(III)的非对映异构体纯化合物溶于高沸点醇如丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇等或它们的含水混合物中，与5-20当量的碱如丙醇钠、丁醇钠、戊醇钠或氢氧化钠加热至沸达1-24小时。
这样得到的Z＝单键并且R1＝氢的通式(I)的对映体纯化合物，任选为了进行烷基化而溶于惰性溶剂如四氢呋喃、二烷、乙腈或二甲基甲酰胺等中，与1-20当量下式的化合物R1-CHO (IV)，其中R1具有以上定义，和1.5-4当量还原剂，例如氰基硼氢钠等混合，并在-20℃～100℃反应1到24小时。
在此反应中得到的通式(I)化合物是一种碱性化合物，可以以常规方式与无机或有机酸转化为其药物可相容的盐。
盐形成例如可以如下进行，将式(I)化合物溶于合适的溶剂如水、低级脂族醇、THF、二烷、苯、二乙醚、DMF或DMSO中，加入一当量所希望的酸，良好地均匀混合，形成盐结束后，真空抽除溶剂。任选在将盐分离后进行重结晶。
药物可使用的盐是强无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等的盐，也可以是那些有机酸如富马酸、柠檬酸、癸二酸等的盐。
X＝N并且Y＝CH的通式(II)化合物例如可以按照流程1而得到(类似E.Schrder M.Lehrmann和I.Bttcher，Eur.J.Med.Chem.1979，14(4)，309-15，J.Hurst和D.G.Wibberly，J.Chem.Soc.1962，119)。因此，其中R4表示低级烷基的通式(V)的任选被R2和R3取代的2-甲基-3-烟碱酸酯，与1.05当量NBS在沸腾的四氯化碳中进行自由基溴化，粗产物用1.0当量丙二酸钠在N，N-二甲基甲酰胺中进行取代。得到的其中R5表示低级烷基的通式(VI)的三酯，在1.05当量氢化钠作用下在沸腾的四氢呋喃中进行Dieckmann酯缩合，通过用氯化铵水溶液进行淬灭，单皂化并脱羧基化为β-酮酯(VII)。在N，N-二甲基甲酰胺中用氢化钠脱质子化并且与碘乙腈进行烷基化后，通过在2n盐酸中加热而皂化并脱羧基化为通式(II)的化合物。
流程1 X＝CH并且Y＝N的通式(II)化合物例如可以按照流程2，从其中R4表示低级烷基的任选被R2和R3取代的通式(VIII)的烟碱酸酯得到。用1.0当量氯代甲酸酯对其进行活化，并与3-碘代丙酸酯的锌-铜-有机物基(Organyl)在四氢呋喃中反应成1，4-二氢吡啶，用硫在沸腾的二甲苯中将其氧化成其中R5表示低级烷基的通式(IX)的吡啶(类似M.J.Shiao，W.L.Chia，C.J.Peng和C.C.Shen，J.Org.Chem.1933，58，3162-4)。其在1.3当量甲醇钠作用下，在沸腾的甲醇中，在Dieckmann酯缩合作用中环化为β-酮酯(X)(类似D.Binder，Monatshefte für Chemie 1974，105，196-202)。在N，N-二甲基甲酰胺中用氢化钠脱质子化并且与碘乙腈进行烷基化后，通过在2n盐酸中加热而皂化并脱羧基化为通式(II)的化合物。
流程2
通式(IV)、(V)和(V)的化合物是文献公开的，或者可以与此类似地按照常规的并且技术人员熟知的方法进行制备。
根据本发明的通式(I)化合物及其盐是中枢烟碱-受体-亚型的激动剂，因此特别良好地适用于治疗中枢刺激传导系统疾病，例如衰老引起的痴呆、阿尔茨海默症、帕金森症、图雷特氏综合征、运动障碍、焦虑症、抑郁、恐慌、精神病、食欲过盛、厌食，以及作为止痛剂、感受伤害剂、神经保护剂，用于改善知觉和注意力以及用于吸烟替代疗法等。
由于这些药物学性质，所述新的化合物可以单独或者与其他有效物质混合地以常规盖伦制剂形式作为药物而用于治疗疾病，通过激活中枢烟碱受体亚型的系统而治愈或减轻疾病，或者作为止痛剂、感受伤害剂、神经保护剂，用于改善知觉和注意力，以及用于吸烟替代疗法。
本发明还涉及例如以药物制剂形式使用的药剂，其含有根据本发明的通式(I)化合物及其盐，还混以适合口服、经肠、肠胃外和局部给药的药物性的有机或无机载体材料如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚烷撑二醇、凡士林等。
该药物制剂可以以固体形式存在，例如作为片剂、膜片剂、糖丸、栓剂、胶囊、微囊，或者以液体形式存在，例如作为溶液、注射液、悬浮液或乳液，或者以活性物质延缓释放的组合物存在。
所述制剂任选被消毒和/或含有助剂如防腐剂、稳定剂或乳化剂、用于改变渗透压的盐或缓冲液。
药物制剂特别是根据本发明的化合物与其他有治疗价值的物质的联合。用它们可以将本发明的化合物与以上所列的助剂和/或载体物质一起配制成联合制剂。
该新的化合物在根据本发明的药物组合物中以每片约1-200mg的量存在，其余的是药物可相容的填料。
所述新化合物合适的给药剂量每天约1-200mg/kg，不过根据所治疗患者的情况可以考虑其他剂量。所述新化合物可以以更多剂量并且以口服途径给药。
以下实施例更详细地解释本发明，而并非将本发明限于此实施例1(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐将6.68g(278mmol)氢化钠在0℃下与280ml无水戊醇混合，并在室温下搅拌30分钟。5.34g(17.4mmol)(-)-[1(S)，3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)-吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶-1-羧酸酰胺以固体形式在N2-逆流吹扫下一次加入，并立即将反应混合物加热至沸两小时。
在60℃/0.1毫巴下抽出溶剂，并用甲醇∶氨水＝100∶2经400g硅胶将残留物快速过滤。抽出溶剂，对粗产物进行柱层析，通过梯度洗脱纯化(400g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝1∶1-＞甲醇-＞甲醇∶氨水＝100∶2)。
所得产物吸收在20ml二氯甲烷中，经硫酸钠/活性炭干燥，过滤并蒸馏出溶剂。
产率2.23g浅米色晶体(82％理论产率)DC甲醇∶氨水＝100∶2；Rf＝0.5用盐酸醇溶液将该产物转化为其二盐酸盐，在乙醇中结晶，过滤并用丙酮浸提。所得的无色晶体是强吸湿性的。D20+14.4±1.1°(c＝0.22/甲醇)微量元素分析 RW5 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值 51.526.0512.02C10H14Cl2N2实验值 51.526.1011.811H-NMR(D2O)δ(ppm)＝8.73(d，1H，Pcp-H6)；8.69(d，1H，Pcp-H8)；7.94(dd，1H，Pcp-H7)；5.54(d，1H，Pcp-H8b)；3.80-3.20(m，5H，Pcp-H2，3a，4A，4B)；2.58-2.36(m，1H，Pcp-H3A)；2.09-1.90(m，1H，Pcp-H3B)
13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝156.2(s，Pcp-C4a)；142.5(d，Pcp-C6)；139.7(d，Pcp-C8)；133.3(s，Pcp-C8a)；123.1(d，Pcp-C7)；62.2(d，Pcp-C8b)；43.5(t，Pcp-C2)；36.6(d，Pcp-C3a)；33.1(t，Pcp-C4)；28.3(t，Pcp-C3)实施例2(-)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐类似于实施例1，由9.10g(30.0mMol)(+)-[1(R)，3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)-吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶-1-羧酸酰胺制备(72％理论产率，无色晶体)。D20-13.9+1.0°(c＝0.24/甲醇)微量元素分析 RW7 C(％) H(％)N(％)总分子式 计算值 51.166.09 11.93C10H14Cl2N2*0.09H2O 实验值 51.226.24 11.801H-NMR(D2O)δ(ppm)＝8.73(d，1H，Pcp-H6)；8.69(d，1H，Pcp-H8)；7.94(dd，1H，Pcp-H7)；5.54(d，1H，Pcp-H8b)；3.80-3.20(m，5H，Pcp-H2，3a，4A，4B)；2.58-2.36(m，1H，Pcp-H3A)；2.09-1.90(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝156.2(s，Pcp-C4a)；142.5(d，Pcp-C6)；139.7(d，Pcp-C8)；133.3(s，Pcp-C8a)；123.1(d，Pcp-C7)；62.2(d，Pcp-C8b)；43.5(t，Pcp-C2)；36.6(d，Pcp-C3a)；33.1(t，Pcp-C4)；28.3(t，Pcp-C3)原料可以如下制得2-[2，2-双-(甲氧基羰基)]-乙基-3-吡啶-羧酸甲基酯219.0g(1.45mol)2-甲基-3-吡啶羧酸甲基酯在3.5升无水四氯甲烷中与271.0g(1.52mol)N-溴丁二酰亚胺和13.0g二苯甲酰过氧化物加热至沸过夜。
将固体过滤，溶剂抽出，残留物溶于250ml无水二甲基甲酰胺中，并在10℃下滴入223.3g(1.45mol)二甲基丙二酸钠在1.2升无水二甲基甲酰胺的悬浮液中，并在室温下搅拌18小时。
在高真空下抽出溶剂，残留物分配在2.5升水和1.5升二乙醚之间，水相每次用800ml二乙醚萃取多次。合并的有机相用200ml水洗涤，经硫酸钠/活性炭干燥，过滤，将溶剂抽出，并用200ml二乙醚浸提(digeriert)残留物。
产率138.5g无色晶体(34％理论产率)DC乙酸乙酯；Rf＝0.6Fp.59-62℃(二乙醚，浸提)微量元素分析 HK29 C(％) H(％)N(％)总分子式 计算值 55.51 5.38 4.98C10H14Cl2N2实验值 55.71 5.26 4.921H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.55(dd，1H，Py-H6)；8.18(dd，1H，Py-H4)；7.20(dd，1H，Py-H5)；4.22(t，1H，CH)；3.90(s，3H，OCH3)；3.80(d，2H，CH2)；3.70(s，6H，OCH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝169.7(s，2C，COOCH3)；166.2(s，COOCH3)；158.4(s，Py-C2)；151.3(d，Py-C6)；138.3(d，Py-C4)；125.0(s，Py-C3)；121.2(d，Py-C5)；52.2(q，2C，OCH3)；52.1(q，OCH3)；49.6(d，CH)；34.9(t，CH2)6，7-二氢-5-氧-5H-1-吡啶-6-羧酸甲基酯向8.40g(350mmol)氢化钠在800ml沸腾的无水四氢呋喃的悬浮液中缓慢加入在600ml热的无水四氢呋喃中的93.5g(332mmol)2-[2，2-双-(甲氧基羰基)]-乙基-3-吡啶羧酸甲基酯。加热回流反应溶液，直到产生气体结束，从而析出产物。
将冷却的悬浮液倒入1.5升饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，并过滤沉淀物。固体用250ml水浸提三次，用250ml甲醇浸提一次，并在70℃/20毫巴下经五氧化磷干燥。
产率55.4g无色晶体(87％理论产率)DC乙酸乙酯；Rf＝0.4
Fp.92-96℃(乙酸乙酯)微量元素分析 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值 62.82 4.747.32C10H9NO3实验值 63.02 4.797.321H-NMR(CDCl3)酮形式δ(ppm)＝8.82(dd，1H，Pn-H2)；8.02(dd，1H，Pn-H4)；7.35(dd，1H，Pn-H3)；3.79(dd，1H，Pn-H6)；3.78(s，3H，OCH3)；3.72-3.40(m，2H，Pn-H7A，B)烯醇形式δ(ppm)＝8.58(dd，1H，Pn-H2)；7.87(dd，1H，Pn-H4)；7.27(dd，1H，Pn-H3)；3.86(s，3H，OCH3)；3.61(s，2H，Pn-H7)13C-NMR(CDCl3)酮形式δ(ppm)＝197.6(s，Pn-C5)；172.7(s，COOCH3)；168.8(s，Pn-C7a)；156.3(d，Pn-C2)；132.7(d，Pn-C4)；128.5(s，Pn-C4a)；122.8(d，Pn-C3)；52.8(d，Pn-C6)；52.7(q，OCH3)；32.9(t，Pn-C7)烯醇形式δ(ppm)＝169.3(s，COOCH3)；167.1(s，Pn-C5)*；163.5(s，Pn-C7a)*；149.8(d，Pn-C2)；131.9(s，Pn-C4a)*；128.1(d，Pn-C4)；121.7(d，Pn-C3)；102.0(s，Pn-C6)；51.3(q，OCH3)；34.8(t，Pn-C7)6-(氰基甲基)-6，7-二氢-5-氧-5H-1-吡啶-6-羧酸甲基酯在5℃下，向7.66g(319mmol)氢化钠在400ml无水二甲基甲酰胺的悬浮液中加入55.4g(290mmol)6，7-二氢-5-氧-5H-1-吡啶-6-羧酸甲基酯，并搅拌直到产生气体结束。加入在200ml无水二甲基甲酰胺中的55.7g(333mmol)碘乙腈后，首先在5℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌18小时。
用乙酸调节pH为5，精细真空(Finevakuum)抽出二甲基甲酰胺，将残留物吸收在900ml水中，每次用600ml二氯甲烷萃取两次，每次用300ml二氯甲烷萃取三次。有机相经硫酸钠/活性炭干燥，过滤并蒸馏出溶剂。粗产物在Startfleck过滤(1.2kg硅胶KG60，乙酸乙酯)后从200ml乙酸乙酯中重结晶。
产率35.6g无色晶体(53％理论产率)
DC乙酸乙酯；Rf＝0.6Fp.99-101℃(乙酸乙酯)微量元素分析 FG1 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值 62.61 4.3812.17C12H10N2O3实验值 62.45 4.2712.161H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.90(dd，1H，Pn-H2)；8.09(dd，1H，Pn-H4)；7.44(dd，1H，Pn-H3)；3.87(d，1H，Pn-H7A)；3.71(s，3H，OCH3)；3.42(d，1H，Pn-H7B)；3.20(d，1H，CHAHB-CN)；2.98(d，1H，CHAHB-CN)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝197.4(s，Pn-C5)；171.6(s，COOCH3)；168.6(s，Pn-C7a)；157.1(d，Pn-C2)；133.4(d，Pn-C4)；127.5(s，Pn-C4a)；123.4(d，Pn-C3)；116.0(s，CN)；56.6(s，Pn-C6)；53.6(q，OCH3)；39.4(t，Pn-C7)；22.1(t，CH2CN)6，7-二氢-5-氧-5H-1-吡啶-6-羧酸腈35.6g(155mmol)6-(氰基甲基)-6，7-二氢-5-氧-1-吡啶-6-羧酸甲基在400ml 2n盐酸中加热至沸90分钟。
用固体碳酸钠将反应溶液调节为pH＝9，每次用200ml二氯甲烷萃取两次，每次用100ml二氯甲烷萃取三次。有机相经硫酸钠/活性炭干燥，过滤，并蒸馏出溶剂。
产率24.0g无色晶体(90％理论产率)DC乙酸乙酯；Rf＝0.5Fp.95-97℃(二氯甲烷)微量元素分析 FG2 C(％)H(％)N(％)总分子式 计算值 69.76 4.68 16.27C10H8N2O 实验值 69.54 4.76 16.201H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.87(dd，1H，Pn-H2)；8.06(dd，1H，Pn-H4)；7.37(dd，1H，Pn-H3)；3.66(dd，1H，Pn-H7A)；3.22-2.92(m，3H，Pn-H7B，Pn-H6，CHAHB-CN)；2.73(dd，1H，CHAHB-CN)
13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝202.2(s，Pn-C5)；171.7(s，Pn-C7a)；156.5(d，Pn-C2)；132.4(d，Pn-C4)；128.9(s，Pn-C4a)；123.0(d，Pn-C3)；117.2(s，CN)；42.7(d，Pn-C6)；34.5(t，Pn-C7)；18.3(t，CH2CN)(±)-[3aα，8α]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶4.0g(23.23mmol)6，7-二氢-5-氧-5H-1-吡啶-6-乙酸腈溶于80ml无水甲醇中，与活性炭一起搅拌并过滤。溶液与16g兰尼钴催化剂混合，并在Parr-设备中于50℃和90psi氢压下氢化，直到理论吸收氢结束。
催化剂经Hyflo过滤，蒸馏出滤液的溶剂，残留物通过Startfleck过滤，经400g硅胶，用甲醇∶氨水＝100∶2进行纯化。蒸馏出溶剂，残留物吸收在二氯甲烷中，经硫酸钠/活性炭干燥，过滤并抽出溶剂。
产率2.61g无色油状物(70％理论产率)DC甲醇∶氨水＝100∶2；Rf＝0.51H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.42(dd，1H，Pcp-H6)；7.62(dd，1H，Pcp-H8)；7.09(dd，1H，Pcp-H7)；4.74(d，1H，Pcp-H8b)；3.30(dd，1H，Pcp-H4A)；3.12-2.61(m，4H，Pcp-H4B，2，3a)；2.15-1.94(m，1H，Pcp-H3A)；1.68-1.49(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝164.0(s，Pcp-C4a)；149.3(d，Pcp-C6)；137.4(s，Pcp-C8a)；133.1(d，Pcp-C8)；121.7(d，Pcp-C7)；66.5(d，Pcp-C8b)；46.6(t，Pcp-C2)；40.2(d，Pcp-C3a)；39.3(t，Pcp-C4)；35.7(t，Pcp-C3)(-)-[1(S)，3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)-吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-1-羧酸酰胺在30ml无水丙酮中的2.50g(15.6mmol)(±)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶与在25ml无水丙酮中的2.30g(15.6mmol)(S)-(-)-1-苯基乙基异氰酸酯混合，室温下搅拌60分钟，为了完全结晶，置于冰箱中过夜。
过滤晶体，并用冷的无水丙酮浸提。
产率2.04g无色晶体(85％理论产率)
DC二氯甲烷∶甲醇＝95∶5；Rf＝0.5Fp.187-189℃(丙酮)[α]D20-229.5±0.5°(c＝1.00/二氯甲烷)微量元素分析 GD28 C(％) H(％)N(％)总分子式 计算值 74.24 6.89 13.67C19H21N3O 实验值 74.24 7.10 13.531H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.39(d，1H，Pcp-H6)；8.03(d，1H，Pcp-H8)；7.34-7.21(m，5H，Bz-H2-4)；7.06(dd，1H，Pcp-H7)；5.36(d，1H，Pcp-H8b)；5.05(m，1H，CH)；4.63(d，1H；NH)；3.36-3.29(m，2H，Pcp-H2)；3.18(dd，1H，Pcp-H4A)；3.10-2.90(m，1H，Pcp-H3a)；2.83(dd，1H，Pcp-H4B)；2.29-2.14(m，1H，Pcp-H3A)；1.79-1.60(m，1H，Pcp-H3B)；1.48(d，3H，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝161.9(s，Pcp-C4a)；156.3(s，CO)；149.0(d，Pcp-C6)；144.4(s，Bz-C1)；137.3(s，Pcp-C8a)；135.6(d，Pcp-C8)；128.4(d，2C，Bz-C3)；126.9(d，Bz-C4)；125.9(d，2C，Bz-C2)；121.9(d，Pcp-C7)；64.5(d，Pcp-C8b)；49.7(d，CH)；45.7(t，Pcp-C2)；39.0(d，Pcp-C3a)；37.8(t，Pcp-C4)；31.3(t，Pcp-C3)；22.5(q，CH3)(+)-[1(R)，3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)-吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-1-羧酸酰胺由5.12g(31.9mmol)(±)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊-[1，2-b]吡啶和4.47g(30.3mmol)(R)-(+)-1-苯基乙基异氰酸酯。类似于(-)-[1(S)，3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)-吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-1-羧酸酰胺进行制备产率4.19g无色晶体(85％理论产率)DC二氯甲烷∶甲醇＝95∶5；Rf＝0.5Fp.184-186℃(丙酮)[α]D20+230.4±0.5°(c＝0.19/二氯甲烷)
微量元素分析 RW1 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值 74.246.8913.67C19H21N3O 实验值 74.267.0413.561H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.39(d，1H，Pcp-H6)；8.03(d，1H，Pcp-H8)；7.34-7.21(m，5H，Bz-H2-4)；7.06(dd，1H，Pcp-H7)；5.36(d，1H，Pcp-H8b)；5.05(m，1H，CH)；4.63(d，1H；NH)；3.36-3.29(m，2H，Pcp-H2)；3.18(dd，1H，Pcp-H4A)；3.10-2.90(m，1H，Pcp-H3a)；2.83(dd，1H，Pcp-H4B)；2.29-2.14(m，1H，Pcp-H3A)；1.79-1.60(m，1H，Pcp-H3B)；1.48(d，3H，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝161.9(s，Pcp-C4a)；156.3(s，CO)；149.0(d，Pcp-C6)；144.4(s，Bz-C1)；137.3(s，Pcp-C8a)；135.6(d，Pcp-C8)；128.4(d，2C，Bz-C3)；126.9(d，Bz-C4)；125.9(d，2C，Bz-C2)；121.9(d，Pcp-C7)；64.5(d，Pcp-C8b)；49.7(d，CH)；45.7(t，Pcp-C2)；39.0(d，Pcp-C3a)；37.8(t，Pcp-C4)；31.3(t，Pcp-C3)；22.5(q，CH3)实施例3(-)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐在60ml乙腈中的1.15g(7.17mmol)[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊-[1，2-b]吡啶(实施例1)与5.42ml 35％甲醛溶液并且随后分批地与1.04g(16.5mmol)氰基硼氢钠混合。反应混合物在室温下搅拌30分钟。
现在用2n盐酸调节pH＝1，每次用30ml二氯甲烷萃取两次。通过加入2n氢氧化钠溶液使水相达pH＞11，每次用30ml二氯甲烷萃取六次。有机相经硫酸钠/活性炭干燥，过滤并蒸馏出溶剂。
产率1.13g黄色油状物(90％理论产率)DC甲醇∶氨水＝100∶2；Rf＝0.8二氯甲烷∶甲醇＝10∶1；Rf＝0.5用盐酸醇溶液将该产物转化为其二盐酸盐，在乙醇中结晶，过滤并用丙酮浸提。所得无色晶体是强吸湿性的。D20-29.6±1.0°(c＝0.44/甲醇)
微量元素分析 RW16 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值48.83 6.93 10.35C11H16N2Cl2*1.30H2O 实验值48.84 6.79 10.221H-NMR(D2O)δ(ppm)＝8.78(d，1H，Pcp-H6)；8.75(d，1H，Pcp-H8)；7.96(dd，1H，Pcp-H7)；5.28(d，1H，Pcp-H8b)；3.85-3.50(m，3H，Pcp-H2，4A)；3.19(s，3H，CH3)；3.50-3.00(m，2H，Pcp-H4B，3a)；2.80-2.50(m，1H，Pcp-H3A)；2.05-1.80(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝161.5(s，Pcp-C4a)；146.8(d，Pcp-C6)；145.5(d，Pcp-C8)；137.2(s，Pcp-C8a)；128.2(d，Pcp-C7)；76.7(d，Pcp-C8b)；59.4(t，Pcp-C2)；43.1(d，Pcp-C3a)；41.9(q，CH3)；38.4(t，Pcp-C4)；32.9(t，Pcp-C3)实施例4(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐类似于实施例3，由1.13g(7.17mMol)[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊-[1，2-b]吡啶(实施例2)、5.42ml 35％甲醛溶液和1.04g(16.5mMol)氰基硼氢钠进行制备(86％理论产率，无色晶体)。D20+27.5±0.5°(c＝0.42/甲醇)微量元素分析 RW8 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值 48.96 6.9210.38C11H16N2Cl2*1.26H2O 实验值 48.92 6.6410.481H-NMR(D2O)δ(ppm)＝8.78(d，1H，Pcp-H6)；8.75(d，1H，Pcp-H8)；7.96(dd，1H，Pcp-H7)；5.28(d，1H，Pcp-H8b)；3.85-3.50(m，3H，Pcp-H2，4A)；3.19(s，3H，CH3)；3.50-3.00(m，2H，Pcp-H4B，3a)；2.80-2.50(m，1H，Pcp-H3A)；2.05-1.80(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝161.5(s，Pcp-C4a)；146.8(d，Pcp-C6)；145.5(d，Pcp-C8)；137.2(s，Pcp-C8a)；128.2(d，Pcp-C7)；76.7(d，Pcp-C8b)；59.4(t，Pcp-C2)；43.1(d，Pcp-C3a)；41.9(q，CH3)；38.4(t，Pcp-C4)；32.9(t，Pcp-C3)
实施例5(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′2′4，5]-环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐6.00g(250mMol)氢化钠在0℃下与240ml无水戊醇混合，并搅拌30分钟。4.80g(15.6mMol)[1S-[1R*(R*)，2(R*)]]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)吡咯并[3′2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-1-酰胺以固体形式一次加入，并加热反应混合物至沸两小时。
在60℃/0.1毫巴下抽出溶剂，并将残留物经500g硅胶KG60(甲醇∶氨水＝100∶2)快速过滤。粗产物柱层析纯化(250g硅胶KG60；甲醇∶氨水＝100∶2)。
所得产物吸收在20ml二氯甲烷中，经硫酸钠/活性炭干燥，过滤并蒸馏出溶剂。
产率1.93g米色晶体(77％理论产率)DC甲醇∶氨水＝100∶2；Rf＝0.25用盐酸醇溶液将产物转化为其二盐酸盐，在乙醇中结晶，过滤并用丙酮浸提。所得无色晶体是强吸湿性的。D20+37.9°(c＝0.12/甲醇)微量元素分析 HA42 C(％) H(％)N(％)总分子式 计算值 50.50 6.15 11.78C10H14Cl2N2*0.26H2O 实验值 50.64 6.08 11.551H-NMR(D2O)δ(ppm)＝8.97(s，1H，Pcp-H8)；8.72(d，1H，Pcp-H6)；8.03(d，1H，Pcp-H5)；5.58(d，1H，Pcp-H8b)；3.78-3.40(m，3H，Pcp-H3a，4A，B)；3.38-3.18(m，2H，Pcp-H2A，B)；2.54-2.30(m，1H，Pcp-H3A)；2.04-1.87(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝168.8(s，Pcp-C4a)；143.3(d，Pcp-C8)；141.1(d，Pcp-C6)；138.0(s，Pcp-C8a)；126.1(d，Pcp-C5)；67.0(d，Pcp-C8b)；47.8(t，Pcp-C2)；42.6(d，Pcp-C3a)；40.2(t，Pcp-C4)；32.6(t，Pcp-C3)
实施例6(-)-[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′2′4，5]-环戊[1，2-c]-吡啶-二盐酸盐类似于实施例5，由1.00g(3.26mMol)[1R-[1R*(R*)，2(S*)]]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)吡咯并[3′2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-1-酰胺进行制备(83％理论产率，无色晶体)[α]D20-36.8°(c＝0.11/甲醇)微量元素分析 HA43 C(％) H(％)N(％)总分子式 计算值 50.58 6.15 11.80C10H14Cl2N2*0.25H2O 实验值 50.64 6.04 11.551H-NMR(D2O)δ(ppm)＝8.97(s，1H，Pcp-H8)；8.72(d，1H，Pcp-H6)；8.03(d，1H，Pcp-H5)；5.58(d，1H，Pcp-H8b)；3.78-3.40(m，3H，Pcp-H3a，4A，B)；3.38-3.18(m，2H，Pcp-H2A，B)；2.54-2.30(m，1H，Pcp-H3A)；2.04-1.87(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝168.7(s，Pcp-C4a)；143.3(d，Pcp-C8)；141.1(d，Pcp-C6)；137.9(s，Pcp-C8a)；126.0(d，Pcp-C5)；67.0(d，Pcp-C8b)；47.8(t，Pcp-C2)；42.6(d，Pcp-C3a)；40.2(t，Pcp-C4)；32.5(t，Pcp-C3)原料如下制备6-氰基甲基-5，6-二氢-7-氧-7H-2-吡啶-6-羧酸甲基酯在0℃下，向4.51g(188mmol)氢化钠在500ml无水二甲基甲酰胺的悬浮液中分批加入30.00g(157mMol)5，6-二氢-7-氧-7H-2-吡啶-6-羧酸甲基酯。由此形成的悬浮液在室温下搅拌两个小时，在0℃下加入31.40g(188mMol)碘乙腈，混合物在室温下搅拌过夜。
在60℃/0.1毫巴下抽出溶剂，并将残留物分配在500ml水和总共4升二乙醚之间。合并的有机相经硫酸钠/活性炭干燥，过滤并抽出萃取剂。粗产物从250ml乙醇中重结晶。
产率23.50g橙色晶体(65％理论产率)DCEE；Rf＝0.35
Fp.102-103℃(乙醇)微量元素分析 HA32 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值62.61 4.4812.17C12H10N2O3实验值62.39 4.3312.141H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝9.08(s，1H，Pn-H1)；8.82(d，1H，Pn-H3)；7.53(dd，1H，Pn-H4)；3.72(s，3H，OCH3)；3.83 3.36(AB，1H，Pn-H5A)；3.21 2.29(AB，1H，CHAHBCN)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝197.6(s，C＝O)；168.3(s，COOCH3)；160.1(s，Pn-C4a)；154.9(d，Pn-C1)；147.7(d，Pn-C3)；129.8(s，Pn-C7a)；121.7(d，Pn-C4)；116.1(s，CN)；56.6(s，Pn-C6)；53.6(q，OCH3)；36.7(t，Pn-C5)；22.1(t，CH2CN)5，6-二氢-7-氧-7H-2-吡啶-6-乙酸腈11.6g(50.4mMol)6-氰基甲基-5，6-二氢-7-氧-7H-2-吡啶-6-羧酸甲基酯在180ml 2n盐酸中加热至沸4小时，然后用固体碳酸氢钠调节为pH＝9，每次用100ml乙酸乙酯萃取七次。合并的有机相用100ml水洗涤，经硫酸钠/活性炭干燥，过滤并抽出溶剂。用二乙醚多次浸提产物。
产率7.20g暗绿色晶体(83％理论产率)DC；EE；Rf＝0.2Fp.94-95℃(二乙醚)微量元素分析 HA33 C(％) H(％)N(％)总分子式 计算值 69.25 4.73 16.15C10H8N2O*0.07H2O 实验值 69.26 4.86 16.001H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝9.01(s，1H，Pn-H1)；8.75(d，1H，Pn-H3)；7.49(dd，1H，Pn-H4)；3.72-3.40(m，1H，Pn-H6)；3.14-2.89(m，3H，Pn-H5A，B，CHAHBCN)；2.77-2.60(m，1H，CHAHBCN)
13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝202.2(s，C＝O)；160.0(s，Pn-C4a)；153.9(d，Pn-C1)；146.2(d，Pn-C3)；130.9(s，Pn-C7a)；121.6(d，Pn-C4)；117.0(s，CN)；42.3(d，Pn-C6)；31.3(t，Pn-C5)；17.7(t，CH2CN)(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶3.45g(20.0mMol)5，6-二氢-7-氧-7H-2-吡啶-6-乙酸腈溶于110ml无水甲醇中，与活性炭一起搅拌，过滤，与12g作为催化剂的兰尼钴混合，并在Parr-设备中于50℃和90psi下氢化，直到理论吸收氢结束。
兰尼钴经Hyflo过滤，蒸馏出滤液的溶剂，残留物用柱层析进行纯化(135g硅胶KG60；甲醇∶氨水＝100∶2)。
产率2.00g褐色晶体(62％理论产率)DC甲醇∶氨水＝100∶2；Rf＝0.25.
微量元素分析 HA34A C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值 74.97 7.55 17.48C10H12N2实验值 74.71 7.57 17.391H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.56(s，1H，Pcp-H8)；8.38(d，1H，Pcp-H6)；7.09(d，1H，Pcp-H5)；4.85(d，1H，Pcp-H8b)；3.28-3.13(m，1H，Pcp-H3a)；3.13-2.90(m，2H，Pcp-H4A，B)；2.80-2.62(m，2H，Pcp-H2A，B)；2.34(sbreit，1H，NH)；2.10-1.95(m，1H，Pcp-H3A)；1.63-1.47(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝152.6(s，Pcp-C4a)；148.3(d，Pcp-C8)；147.2(d，Pcp-C6)；140.6(s，Pcp-C8a)；119.9(d，Pcp-C5)；67.0(d，Pcp-C8b)；46.8(t，Pcp-C2)；41.4(d，Pcp-C3a)；38.5(t，Pcp-C4)；35.6(t，Pcp-C3)[1S-[1R*(R*)，2(R)*]]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)吡咯并-[3′，2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-1-酰胺在230ml无水丙酮中的10.15g(63.4mMol)(±)-(3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′2′4，5]环戊[1，2-c]-吡啶与在20ml无水丙酮中的9.32g(63.4mMol)(S)-(-)-α-甲基苯甲烷异氰酸酯混合，在室温下搅拌30分钟，然后抽出溶剂。
粗产物溶于500ml沸腾的乙酸乙酯中，经活性炭搅拌5分钟并过滤。滤液与晶种混合，在-20℃下静置3小时进行结晶。过滤所析出的晶体，每次用5ml冰冷的乙酸乙酯浸提两次。
产率5.00g米色晶体(52％理论产率)DCEE∶MeOH＝8∶1；0.3Fp.163-164℃(乙酸乙酯)[α]D20-218.3°(c＝0.12/二氯甲烷)微量元素分析 HA35 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值 73.38 6.94 13.51C19H21N3O*0.2H2O 实验值 73.50 6.88 13.511H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.93(s，1H，Pcp-H8)；8.44(d，1H，Pcp-H6)；7.43-7.20(m，5H，Ph-H2，3，4，5，6)；7.13(d，1H，Pcp-H5)；5.46(d，1H，Pcp-H8b)；5.10(dq，1H，CH)；4.55(d，1H，NH，3JH，CH＝7.7Hz)；3.42-3.26(m，2H，Pcp-H2A，B)；3.18-2.96(m，2H，Pcp-H3a，4A)；2.75(d，1H，Pcp-H4B)；2.31-2.11(m，1H，Pcp-H3A)；1.75-1.57(m，1H，Pcp-H3B)；1.40(d，3H，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝156.1(s，C＝O)；150.4(s，Pcp-C4a)；148.8(d，Pcp-C8)；148.4(d，Pcp-C6)；144.3(s，Ph-C1)；140.1(s，Pcp-C8a)；128.5(d，2C，Ph-C3，5)；127.0(d，Ph-C4)；126.0(d，2C，Ph-C2，6)；120.2(d，Pcp-C5)；65.0(d，Pcp-C8b)；49.8(d，CH)；45.8(t，Pcp-C2)；40.9(d，Pcp-C3a)；35.8(t，Pcp-C4)；31.1(t，Pcp-C3)；22.5(q，CH3)[1R-[1R*(R*)，2(S*)]]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)-吡咯并-[3′，2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-1-酰胺以上产物的母液被浓缩为300ml，任选在沸点的温度溶解，与晶种混合，并在-20℃放置5小时进行结晶。过滤析出的晶体，每次用2ml冰冷的乙酸乙酯浸提两次。
产率1.20g无色晶体(12％理论产率)DCEE∶MeOH＝8∶1；0.3
Fp.154-155℃(乙酸乙酯)[α]D20+185.6°(c＝0.13/二氯甲烷)微量元素分析HA36 C(％)H(％) N(％)总分子式计算值 72.96 6.96 13.43C19H21N3O*0.3H2O实验值 73.05 6.88 13.341H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.88(s，1H，Pcp-H8)；8.44(d，1H，Pcp-H6)；7.42-7.20(m，5H，Ph-H2，3，4，5，6)；7.13(d，1H，Pcp-H5)；5.40(d，1H，Pcp-H8b，3JH，H3a＝7.4Hz)；5.12(dq，1H，CH)；4.55(d，1H，NH)；3.45-3.25(m，2H，Pcp-H2A，B)；3.19-3.00(m，2H，Pcp-H3a，4A)；2.75(d，1H，Pcp-H4B)；2.31-2.15(m，1H，Pcp-H3A)；1.70-1.59(m，1H，Pcp-H3B)；1.57(d，3H，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝156.3(s，C＝O)；150.5(s，Pcp-C4a)；148.9(d，Pcp-C8)；148.6(d，Pcp-C6)；144.2(s，Ph-C1)；140.2(s，Pcp-C8a)；128.6(d，2C，Ph-C3，5)；127.2(d，Ph-C4)；126.1(d，2C，Ph-C2，6)；120.5(d，Pcp-C5)；65.1(d，Pcp-C8b)；49.8(d，CH)；46.0(t，Pcp-C2)；41.1(d，Pcp-C3a)；35.9(t，Pcp-C4)；31.3(t，Pcp-C3)；22.5(q，CH3)实施例7(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基吡咯并-[3′2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐在30ml无水乙腈中的650mg(4.06mMol)[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′2′4，5]-环戊[1，2-c]吡啶与3.1ml35％甲醛溶液，然后分配地与586mg(9.33mMol)氰基硼氢钠进行混合。反应混合物在室温下搅拌30分钟。
现在用2n盐酸调节至pH＝1，每次用30ml二氯甲烷萃取两次。通过加入2n氢氧化钠溶液使水相达到pH＝10，每次用50ml二氯甲烷萃取五次。经硫酸钠/活性炭干燥有机相，过滤并蒸馏出溶剂。
产率650mg黄色油状物(92％理论产率)DC二氯甲烷∶甲醇＝8∶1；Rf＝0.25用盐酸醇溶液将该产物转化为其二盐酸盐，在乙醇中结晶，过滤并用丙酮浸提。所得无色晶体是强吸湿性的。D20+13.2°(c＝0.11/甲醇)微量元素分析 HA46 C(％) H(％)N(％)总分子式 计算值52.20 6.63 11.07C11H16Cl2N2*0.33H2O 实验值52.25 6.71 10.881H-NMR(D2O)δ(ppm)＝9.08(s，1H，Pcp-H8)；8.76(d，1H，Pcp-H6)；8.05(d，1H，Pcp-H5)；5.50-5.26(m，1H，Pcp-H8b)；3.86-3.20(m，5H，Pcp-H2A，B，3a，4A，B)；3.15(s，3H，CH3)；2.76-2.48(m，1H，Pcp-H3A)；2.10-1.81(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝168.8(s，Pcp-C4a)；143.9(d，Pcp-C8)；140.8(d，Pcp-C6)；136.5(s，Pcp-C8a)；126.3(d，Pcp-C5)；76.5(d，Pcp-C8b)；58.6(t，Pcp-C2)；42.8(q，CH3)；42.0(d，Pcp-C3a)；40.6(t，Pcp-C4)；31.9(t，Pcp-C3)实施例8(-)-[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基吡咯并-[3′2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐类似于实施例7，由580mg(3.62mMol)[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′2′4，5]-环戊[1，2-c]吡啶、2.74ml35％甲醛溶液和523mg(8.33mMol)氰基硼氢钠进行制备(90％理论产率，无色晶体)[α]D20-14.0°(c＝0.14/甲醇)微量元素分析HA47 C(％)H(％) N(％)总分子式计算值 52.42 6.61 11.11C11H16Cl2N2*0.27H2O实验值 52.47 6.80 10.941H-NMR(D2O)δ(ppm)＝9.08(s，1H，Pcp-H8)；8.76(d，1H，Pcp-H6)；8.05(d，1H，Pcp-H5)；5.50-5.26(m，1H，Pcp-H8b)；3.86-3.20(m，5H，Pcp-H2A，B，3a，4A，B)；3.15(s，3H，CH3)；2.76-2.48(m，1H，Pcp-H3A)；2.10-1.81(m，1H，Pcp-H3B)
13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝168.8(s，Pcp-C4a)；143.8(d，Pcp-C8)；140.8(d，Pcp-C6)；136.7(s，Pcp-C8a)；126.3(d，Pcp-C5)；76.5(d，Pcp-C8b)；58.7(t，Pcp-C2)；42.8(q，CH3)；42.1(d，Pcp-C3a)；40.6(t，Pcp-C4)；31.9(t，Pcp-C3)实施例9放射性配体试验通过Pabreza等人的变更方法(Pabreza，L.A.，Dhawan，S.，Kellar，K.J.，Mol.Pharmacol.1991，39，9-12)测定大鼠大脑膜中α4β2-亚型上的[3H]Cytisin结合不含小脑的大鼠大脑富含膜的部分(ABS Inc.Wilmington，DE)在4℃缓慢浸渍，洗涤，并再悬浮于30份BSS-Tris-缓冲液(120mMNaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2和50mM Tris-Cl，pH7.4，4℃)中。测试化合物的稀释液(10-5到10-11M)，含有100-200μg蛋白质和0.75nM[3H]Cytisin(30Ci/mmol；Perkin Elmer NEN，Boston，MA)，在终体积500μl中，在4℃下温育75分钟(各2种试样)。用10μM(-)-烟碱测定非特定性结合。通过经Whatman GF/C-过滤器的真空过滤来测定所述温育物，过滤器事先用0.5％聚氮丙啶润湿。用Packard细胞收获器收集在微孔多筛板FB上相关的放射性，并用Packard Topcount微板β计数器测定。通过非线性回归测量IC50-值，并由此通过Cheng-Prusoff等式计算Ki-值，其中Ki＝IC50/1+[配体]/KD。由至少三次独立测量的平均值获得平均Ki-值。
权利要求
1.以下通式的新的有治疗价值的对映体纯的[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并环戊吡啶-衍生物 其中Z表示单键或CH2，R1表示氢或者直链或分支的、任选不饱和的低级烷基，所述低级烷基也可以被全氟化，R2和R3彼此独立地表示氢，直链或分支的，任选不饱和的低级烷基，所述低级烷基也可以被全氟化，低级烷氧基，低级烷硫基或卤素，X和Y择一地表示CH或N，以及它们的可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3表示氢。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1＝氢。
4.(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐。
5.(-)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐。
6.(-)-[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-吡咯并[3′，2′4，5]-环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐。
7.(-)-[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[3′，2′4，5]-环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐。
8.制备通式(I)化合物的方法，其特征在于，使以下通式的化合物 其中R2、R3、X和Y具有以上定义，还原性地转化为其中Z＝单键并且R1＝氢的通式(I)化合物，其任选与对映体纯的1-苯基乙基异氰酸酯反应为以下通式的化合物 由这样得到的非对映异构体混合物通过结晶获得难溶的非对映异构体，这样得到的非对映异构体纯的通式(III)化合物在合适条件下拆分为对映体纯的、其中Z＝单键并且R1＝氢的通式(I)化合物，其任选在烷基化条件下反应得到其中Z＝CH2的通式(I)化合物，并任选地将通式(I)化合物转化为其可药物使用的盐。
9.药物制剂，其包含根据权利要求1的通式(I)化合物，及其盐以及常规的盖伦助剂和/或载体物质的组合。
10.根据权利要求7的药物制剂，其与混以其他有治疗价值的化合物以及助剂和/或载体物质组合。
11.根据权利要求1的化合物，作为药物的活性物质用于治疗中枢刺激传导系统的疾病，例如衰老引起的痴呆或阿尔茨海默症。
12.根据权利要求1的化合物，作为药物的活性物质用于治疗中枢刺激传导系统的疾病，例如帕金森症、图雷特氏综合征或运动障碍。
13.根据权利要求1的化合物，作为药物的活性物质用于治疗中枢刺激传导系统的疾病，例如焦虑症、抑郁、恐慌、精神病、食欲过盛或厌食。
14.根据权利要求1的化合物，作为药物的活性物质用于治疗中枢刺激传导系统的疾病，例如作为止痛剂、感受伤害剂、神经保护剂，用于改善知觉和注意力，以及用于吸烟替代疗法。
全文摘要
通式(I)的新的有治疗价值的对映体纯的 [3aα，8bα]－1，2，3，3a，4，8b－六氢吡咯并环戊吡啶－衍生物，其中Z表示单键或CH
文档编号A61P25/28GK1950370SQ200580013534
公开日2007年4月18日 申请日期2005年4月28日 优先权日2004年4月29日
发明者M·菲尔尹, D·宾德尔 申请人:伊夫·宾德尔
技术领域：
本发明涉及以下通式的新的有治疗价值的对映体纯的[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并环戊吡啶-衍生物以及它们的可药用盐 其中Z表示单键或CH2，R1表示氢或者直链或分支的、任选不饱和的低级烷基，所述低级烷基也可以被全氟化，R2和R3彼此独立地表示氢，直链或分支的，任选不饱和的低级烷基，所述低级烷基也可以被全氟化，低级烷氧基，低级烷硫基或卤素，X和Y择一地表示CH或N。
根据本发明的对映体纯的化合物或制剂相对于这些化合物的对映体混合物或外消旋物具有令人惊讶的积极性能，尤其是在其生物活性方面，特别是在中枢神经系统(ZNS)领域。事实表明，各种对映体具有强的作用差异，如实施例9所示。
本发明还涉及一种制备通式(I)化合物的方法，其特征在于，使以下通式的化合物 其中R2、R3、X和Y具有以上定义，还原性地转化为其中Z＝单键并且R1＝氢的通式(I)化合物，其任选与对映体纯的1-苯基乙基异氰酸酯反应为以下通式的化合物，
由这样得到的非对映异构体混合物通过结晶获得难溶的非对映异构体，这样得到的非对映异构体纯的通式(III)化合物在合适条件下拆分为对映体纯的、其中Z＝单键并且R1＝氢的通式(I)化合物，其任选在烷基化条件下反应得到其中Z＝CH2的通式(I)化合物，并任选地将通式(I)化合物转化为其可药物使用的盐。
以上使用的术语″低级烷基″表示具有1-4个碳原子的直链或分支的烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基，正丁基、异丁基和叔丁基。
以上使用的术语″低级烷氧基″表示具有1-4个碳原子的直链或分支的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基和异丙氧基，正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
以上使用的术语″低级烷硫基″表示具有1-4个碳原子的直链或分支的烷硫基，例如甲基硫、乙基硫、正丙基硫和异丙基硫，正丁基硫、异丁基硫和叔丁基硫。
以上使用的术语″卤素″表示氟、氯、溴或碘。
根据本发明的反应最好这样进行，使通式(II)化合物溶于极性溶剂如乙酸乙酯、二烷、乙醇或甲醇中，与1-5当量合适的催化剂如W2-兰尼镍或兰尼钴等混合，在40～70℃下氢化，直到吸收化学计量的氢。
为了分离对映体，溶于惰性溶剂如四氢呋喃、二烷或丙酮中的这样得到的Z＝单键并且R1＝氢的通式(I)外消旋化合物与1当量(+)或(-)1-苯基乙基异氰酸酯反应成通式(III)化合物，并通过结晶从这样得到的非对映异构体混合物中获得难溶的非对映异构体。为了拆分，将这样得到的通式(III)的非对映异构体纯化合物溶于高沸点醇如丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇等或它们的含水混合物中，与5-20当量的碱如丙醇钠、丁醇钠、戊醇钠或氢氧化钠加热至沸达1-24小时。
这样得到的Z＝单键并且R1＝氢的通式(I)的对映体纯化合物，任选为了进行烷基化而溶于惰性溶剂如四氢呋喃、二烷、乙腈或二甲基甲酰胺等中，与1-20当量下式的化合物R1-CHO (IV)，其中R1具有以上定义，和1.5-4当量还原剂，例如氰基硼氢钠等混合，并在-20℃～100℃反应1到24小时。
在此反应中得到的通式(I)化合物是一种碱性化合物，可以以常规方式与无机或有机酸转化为其药物可相容的盐。
盐形成例如可以如下进行，将式(I)化合物溶于合适的溶剂如水、低级脂族醇、THF、二烷、苯、二乙醚、DMF或DMSO中，加入一当量所希望的酸，良好地均匀混合，形成盐结束后，真空抽除溶剂。任选在将盐分离后进行重结晶。
药物可使用的盐是强无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等的盐，也可以是那些有机酸如富马酸、柠檬酸、癸二酸等的盐。
X＝N并且Y＝CH的通式(II)化合物例如可以按照流程1而得到(类似E.Schrder M.Lehrmann和I.Bttcher，Eur.J.Med.Chem.1979，14(4)，309-15，J.Hurst和D.G.Wibberly，J.Chem.Soc.1962，119)。因此，其中R4表示低级烷基的通式(V)的任选被R2和R3取代的2-甲基-3-烟碱酸酯，与1.05当量NBS在沸腾的四氯化碳中进行自由基溴化，粗产物用1.0当量丙二酸钠在N，N-二甲基甲酰胺中进行取代。得到的其中R5表示低级烷基的通式(VI)的三酯，在1.05当量氢化钠作用下在沸腾的四氢呋喃中进行Dieckmann酯缩合，通过用氯化铵水溶液进行淬灭，单皂化并脱羧基化为β-酮酯(VII)。在N，N-二甲基甲酰胺中用氢化钠脱质子化并且与碘乙腈进行烷基化后，通过在2n盐酸中加热而皂化并脱羧基化为通式(II)的化合物。
流程1 X＝CH并且Y＝N的通式(II)化合物例如可以按照流程2，从其中R4表示低级烷基的任选被R2和R3取代的通式(VIII)的烟碱酸酯得到。用1.0当量氯代甲酸酯对其进行活化，并与3-碘代丙酸酯的锌-铜-有机物基(Organyl)在四氢呋喃中反应成1，4-二氢吡啶，用硫在沸腾的二甲苯中将其氧化成其中R5表示低级烷基的通式(IX)的吡啶(类似M.J.Shiao，W.L.Chia，C.J.Peng和C.C.Shen，J.Org.Chem.1933，58，3162-4)。其在1.3当量甲醇钠作用下，在沸腾的甲醇中，在Dieckmann酯缩合作用中环化为β-酮酯(X)(类似D.Binder，Monatshefte für Chemie 1974，105，196-202)。在N，N-二甲基甲酰胺中用氢化钠脱质子化并且与碘乙腈进行烷基化后，通过在2n盐酸中加热而皂化并脱羧基化为通式(II)的化合物。
流程2
通式(IV)、(V)和(V)的化合物是文献公开的，或者可以与此类似地按照常规的并且技术人员熟知的方法进行制备。
根据本发明的通式(I)化合物及其盐是中枢烟碱-受体-亚型的激动剂，因此特别良好地适用于治疗中枢刺激传导系统疾病，例如衰老引起的痴呆、阿尔茨海默症、帕金森症、图雷特氏综合征、运动障碍、焦虑症、抑郁、恐慌、精神病、食欲过盛、厌食，以及作为止痛剂、感受伤害剂、神经保护剂，用于改善知觉和注意力以及用于吸烟替代疗法等。
由于这些药物学性质，所述新的化合物可以单独或者与其他有效物质混合地以常规盖伦制剂形式作为药物而用于治疗疾病，通过激活中枢烟碱受体亚型的系统而治愈或减轻疾病，或者作为止痛剂、感受伤害剂、神经保护剂，用于改善知觉和注意力，以及用于吸烟替代疗法。
本发明还涉及例如以药物制剂形式使用的药剂，其含有根据本发明的通式(I)化合物及其盐，还混以适合口服、经肠、肠胃外和局部给药的药物性的有机或无机载体材料如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚烷撑二醇、凡士林等。
该药物制剂可以以固体形式存在，例如作为片剂、膜片剂、糖丸、栓剂、胶囊、微囊，或者以液体形式存在，例如作为溶液、注射液、悬浮液或乳液，或者以活性物质延缓释放的组合物存在。
所述制剂任选被消毒和/或含有助剂如防腐剂、稳定剂或乳化剂、用于改变渗透压的盐或缓冲液。
药物制剂特别是根据本发明的化合物与其他有治疗价值的物质的联合。用它们可以将本发明的化合物与以上所列的助剂和/或载体物质一起配制成联合制剂。
该新的化合物在根据本发明的药物组合物中以每片约1-200mg的量存在，其余的是药物可相容的填料。
所述新化合物合适的给药剂量每天约1-200mg/kg，不过根据所治疗患者的情况可以考虑其他剂量。所述新化合物可以以更多剂量并且以口服途径给药。
以下实施例更详细地解释本发明，而并非将本发明限于此实施例1(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐将6.68g(278mmol)氢化钠在0℃下与280ml无水戊醇混合，并在室温下搅拌30分钟。5.34g(17.4mmol)(-)-[1(S)，3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)-吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶-1-羧酸酰胺以固体形式在N2-逆流吹扫下一次加入，并立即将反应混合物加热至沸两小时。
在60℃/0.1毫巴下抽出溶剂，并用甲醇∶氨水＝100∶2经400g硅胶将残留物快速过滤。抽出溶剂，对粗产物进行柱层析，通过梯度洗脱纯化(400g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝1∶1-＞甲醇-＞甲醇∶氨水＝100∶2)。
所得产物吸收在20ml二氯甲烷中，经硫酸钠/活性炭干燥，过滤并蒸馏出溶剂。
产率2.23g浅米色晶体(82％理论产率)DC甲醇∶氨水＝100∶2；Rf＝0.5用盐酸醇溶液将该产物转化为其二盐酸盐，在乙醇中结晶，过滤并用丙酮浸提。所得的无色晶体是强吸湿性的。D20+14.4±1.1°(c＝0.22/甲醇)微量元素分析 RW5 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值 51.526.0512.02C10H14Cl2N2实验值 51.526.1011.811H-NMR(D2O)δ(ppm)＝8.73(d，1H，Pcp-H6)；8.69(d，1H，Pcp-H8)；7.94(dd，1H，Pcp-H7)；5.54(d，1H，Pcp-H8b)；3.80-3.20(m，5H，Pcp-H2，3a，4A，4B)；2.58-2.36(m，1H，Pcp-H3A)；2.09-1.90(m，1H，Pcp-H3B)
13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝156.2(s，Pcp-C4a)；142.5(d，Pcp-C6)；139.7(d，Pcp-C8)；133.3(s，Pcp-C8a)；123.1(d，Pcp-C7)；62.2(d，Pcp-C8b)；43.5(t，Pcp-C2)；36.6(d，Pcp-C3a)；33.1(t，Pcp-C4)；28.3(t，Pcp-C3)实施例2(-)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐类似于实施例1，由9.10g(30.0mMol)(+)-[1(R)，3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)-吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶-1-羧酸酰胺制备(72％理论产率，无色晶体)。D20-13.9+1.0°(c＝0.24/甲醇)微量元素分析 RW7 C(％) H(％)N(％)总分子式 计算值 51.166.09 11.93C10H14Cl2N2*0.09H2O 实验值 51.226.24 11.801H-NMR(D2O)δ(ppm)＝8.73(d，1H，Pcp-H6)；8.69(d，1H，Pcp-H8)；7.94(dd，1H，Pcp-H7)；5.54(d，1H，Pcp-H8b)；3.80-3.20(m，5H，Pcp-H2，3a，4A，4B)；2.58-2.36(m，1H，Pcp-H3A)；2.09-1.90(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝156.2(s，Pcp-C4a)；142.5(d，Pcp-C6)；139.7(d，Pcp-C8)；133.3(s，Pcp-C8a)；123.1(d，Pcp-C7)；62.2(d，Pcp-C8b)；43.5(t，Pcp-C2)；36.6(d，Pcp-C3a)；33.1(t，Pcp-C4)；28.3(t，Pcp-C3)原料可以如下制得2-[2，2-双-(甲氧基羰基)]-乙基-3-吡啶-羧酸甲基酯219.0g(1.45mol)2-甲基-3-吡啶羧酸甲基酯在3.5升无水四氯甲烷中与271.0g(1.52mol)N-溴丁二酰亚胺和13.0g二苯甲酰过氧化物加热至沸过夜。
将固体过滤，溶剂抽出，残留物溶于250ml无水二甲基甲酰胺中，并在10℃下滴入223.3g(1.45mol)二甲基丙二酸钠在1.2升无水二甲基甲酰胺的悬浮液中，并在室温下搅拌18小时。
在高真空下抽出溶剂，残留物分配在2.5升水和1.5升二乙醚之间，水相每次用800ml二乙醚萃取多次。合并的有机相用200ml水洗涤，经硫酸钠/活性炭干燥，过滤，将溶剂抽出，并用200ml二乙醚浸提(digeriert)残留物。
产率138.5g无色晶体(34％理论产率)DC乙酸乙酯；Rf＝0.6Fp.59-62℃(二乙醚，浸提)微量元素分析 HK29 C(％) H(％)N(％)总分子式 计算值 55.51 5.38 4.98C10H14Cl2N2实验值 55.71 5.26 4.921H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.55(dd，1H，Py-H6)；8.18(dd，1H，Py-H4)；7.20(dd，1H，Py-H5)；4.22(t，1H，CH)；3.90(s，3H，OCH3)；3.80(d，2H，CH2)；3.70(s，6H，OCH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝169.7(s，2C，COOCH3)；166.2(s，COOCH3)；158.4(s，Py-C2)；151.3(d，Py-C6)；138.3(d，Py-C4)；125.0(s，Py-C3)；121.2(d，Py-C5)；52.2(q，2C，OCH3)；52.1(q，OCH3)；49.6(d，CH)；34.9(t，CH2)6，7-二氢-5-氧-5H-1-吡啶-6-羧酸甲基酯向8.40g(350mmol)氢化钠在800ml沸腾的无水四氢呋喃的悬浮液中缓慢加入在600ml热的无水四氢呋喃中的93.5g(332mmol)2-[2，2-双-(甲氧基羰基)]-乙基-3-吡啶羧酸甲基酯。加热回流反应溶液，直到产生气体结束，从而析出产物。
将冷却的悬浮液倒入1.5升饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，并过滤沉淀物。固体用250ml水浸提三次，用250ml甲醇浸提一次，并在70℃/20毫巴下经五氧化磷干燥。
产率55.4g无色晶体(87％理论产率)DC乙酸乙酯；Rf＝0.4
Fp.92-96℃(乙酸乙酯)微量元素分析 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值 62.82 4.747.32C10H9NO3实验值 63.02 4.797.321H-NMR(CDCl3)酮形式δ(ppm)＝8.82(dd，1H，Pn-H2)；8.02(dd，1H，Pn-H4)；7.35(dd，1H，Pn-H3)；3.79(dd，1H，Pn-H6)；3.78(s，3H，OCH3)；3.72-3.40(m，2H，Pn-H7A，B)烯醇形式δ(ppm)＝8.58(dd，1H，Pn-H2)；7.87(dd，1H，Pn-H4)；7.27(dd，1H，Pn-H3)；3.86(s，3H，OCH3)；3.61(s，2H，Pn-H7)13C-NMR(CDCl3)酮形式δ(ppm)＝197.6(s，Pn-C5)；172.7(s，COOCH3)；168.8(s，Pn-C7a)；156.3(d，Pn-C2)；132.7(d，Pn-C4)；128.5(s，Pn-C4a)；122.8(d，Pn-C3)；52.8(d，Pn-C6)；52.7(q，OCH3)；32.9(t，Pn-C7)烯醇形式δ(ppm)＝169.3(s，COOCH3)；167.1(s，Pn-C5)*；163.5(s，Pn-C7a)*；149.8(d，Pn-C2)；131.9(s，Pn-C4a)*；128.1(d，Pn-C4)；121.7(d，Pn-C3)；102.0(s，Pn-C6)；51.3(q，OCH3)；34.8(t，Pn-C7)6-(氰基甲基)-6，7-二氢-5-氧-5H-1-吡啶-6-羧酸甲基酯在5℃下，向7.66g(319mmol)氢化钠在400ml无水二甲基甲酰胺的悬浮液中加入55.4g(290mmol)6，7-二氢-5-氧-5H-1-吡啶-6-羧酸甲基酯，并搅拌直到产生气体结束。加入在200ml无水二甲基甲酰胺中的55.7g(333mmol)碘乙腈后，首先在5℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌18小时。
用乙酸调节pH为5，精细真空(Finevakuum)抽出二甲基甲酰胺，将残留物吸收在900ml水中，每次用600ml二氯甲烷萃取两次，每次用300ml二氯甲烷萃取三次。有机相经硫酸钠/活性炭干燥，过滤并蒸馏出溶剂。粗产物在Startfleck过滤(1.2kg硅胶KG60，乙酸乙酯)后从200ml乙酸乙酯中重结晶。
产率35.6g无色晶体(53％理论产率)
DC乙酸乙酯；Rf＝0.6Fp.99-101℃(乙酸乙酯)微量元素分析 FG1 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值 62.61 4.3812.17C12H10N2O3实验值 62.45 4.2712.161H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.90(dd，1H，Pn-H2)；8.09(dd，1H，Pn-H4)；7.44(dd，1H，Pn-H3)；3.87(d，1H，Pn-H7A)；3.71(s，3H，OCH3)；3.42(d，1H，Pn-H7B)；3.20(d，1H，CHAHB-CN)；2.98(d，1H，CHAHB-CN)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝197.4(s，Pn-C5)；171.6(s，COOCH3)；168.6(s，Pn-C7a)；157.1(d，Pn-C2)；133.4(d，Pn-C4)；127.5(s，Pn-C4a)；123.4(d，Pn-C3)；116.0(s，CN)；56.6(s，Pn-C6)；53.6(q，OCH3)；39.4(t，Pn-C7)；22.1(t，CH2CN)6，7-二氢-5-氧-5H-1-吡啶-6-羧酸腈35.6g(155mmol)6-(氰基甲基)-6，7-二氢-5-氧-1-吡啶-6-羧酸甲基在400ml 2n盐酸中加热至沸90分钟。
用固体碳酸钠将反应溶液调节为pH＝9，每次用200ml二氯甲烷萃取两次，每次用100ml二氯甲烷萃取三次。有机相经硫酸钠/活性炭干燥，过滤，并蒸馏出溶剂。
产率24.0g无色晶体(90％理论产率)DC乙酸乙酯；Rf＝0.5Fp.95-97℃(二氯甲烷)微量元素分析 FG2 C(％)H(％)N(％)总分子式 计算值 69.76 4.68 16.27C10H8N2O 实验值 69.54 4.76 16.201H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.87(dd，1H，Pn-H2)；8.06(dd，1H，Pn-H4)；7.37(dd，1H，Pn-H3)；3.66(dd，1H，Pn-H7A)；3.22-2.92(m，3H，Pn-H7B，Pn-H6，CHAHB-CN)；2.73(dd，1H，CHAHB-CN)
13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝202.2(s，Pn-C5)；171.7(s，Pn-C7a)；156.5(d，Pn-C2)；132.4(d，Pn-C4)；128.9(s，Pn-C4a)；123.0(d，Pn-C3)；117.2(s，CN)；42.7(d，Pn-C6)；34.5(t，Pn-C7)；18.3(t，CH2CN)(±)-[3aα，8α]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶4.0g(23.23mmol)6，7-二氢-5-氧-5H-1-吡啶-6-乙酸腈溶于80ml无水甲醇中，与活性炭一起搅拌并过滤。溶液与16g兰尼钴催化剂混合，并在Parr-设备中于50℃和90psi氢压下氢化，直到理论吸收氢结束。
催化剂经Hyflo过滤，蒸馏出滤液的溶剂，残留物通过Startfleck过滤，经400g硅胶，用甲醇∶氨水＝100∶2进行纯化。蒸馏出溶剂，残留物吸收在二氯甲烷中，经硫酸钠/活性炭干燥，过滤并抽出溶剂。
产率2.61g无色油状物(70％理论产率)DC甲醇∶氨水＝100∶2；Rf＝0.51H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.42(dd，1H，Pcp-H6)；7.62(dd，1H，Pcp-H8)；7.09(dd，1H，Pcp-H7)；4.74(d，1H，Pcp-H8b)；3.30(dd，1H，Pcp-H4A)；3.12-2.61(m，4H，Pcp-H4B，2，3a)；2.15-1.94(m，1H，Pcp-H3A)；1.68-1.49(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝164.0(s，Pcp-C4a)；149.3(d，Pcp-C6)；137.4(s，Pcp-C8a)；133.1(d，Pcp-C8)；121.7(d，Pcp-C7)；66.5(d，Pcp-C8b)；46.6(t，Pcp-C2)；40.2(d，Pcp-C3a)；39.3(t，Pcp-C4)；35.7(t，Pcp-C3)(-)-[1(S)，3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)-吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-1-羧酸酰胺在30ml无水丙酮中的2.50g(15.6mmol)(±)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶与在25ml无水丙酮中的2.30g(15.6mmol)(S)-(-)-1-苯基乙基异氰酸酯混合，室温下搅拌60分钟，为了完全结晶，置于冰箱中过夜。
过滤晶体，并用冷的无水丙酮浸提。
产率2.04g无色晶体(85％理论产率)
DC二氯甲烷∶甲醇＝95∶5；Rf＝0.5Fp.187-189℃(丙酮)[α]D20-229.5±0.5°(c＝1.00/二氯甲烷)微量元素分析 GD28 C(％) H(％)N(％)总分子式 计算值 74.24 6.89 13.67C19H21N3O 实验值 74.24 7.10 13.531H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.39(d，1H，Pcp-H6)；8.03(d，1H，Pcp-H8)；7.34-7.21(m，5H，Bz-H2-4)；7.06(dd，1H，Pcp-H7)；5.36(d，1H，Pcp-H8b)；5.05(m，1H，CH)；4.63(d，1H；NH)；3.36-3.29(m，2H，Pcp-H2)；3.18(dd，1H，Pcp-H4A)；3.10-2.90(m，1H，Pcp-H3a)；2.83(dd，1H，Pcp-H4B)；2.29-2.14(m，1H，Pcp-H3A)；1.79-1.60(m，1H，Pcp-H3B)；1.48(d，3H，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝161.9(s，Pcp-C4a)；156.3(s，CO)；149.0(d，Pcp-C6)；144.4(s，Bz-C1)；137.3(s，Pcp-C8a)；135.6(d，Pcp-C8)；128.4(d，2C，Bz-C3)；126.9(d，Bz-C4)；125.9(d，2C，Bz-C2)；121.9(d，Pcp-C7)；64.5(d，Pcp-C8b)；49.7(d，CH)；45.7(t，Pcp-C2)；39.0(d，Pcp-C3a)；37.8(t，Pcp-C4)；31.3(t，Pcp-C3)；22.5(q，CH3)(+)-[1(R)，3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)-吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-1-羧酸酰胺由5.12g(31.9mmol)(±)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊-[1，2-b]吡啶和4.47g(30.3mmol)(R)-(+)-1-苯基乙基异氰酸酯。类似于(-)-[1(S)，3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)-吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-1-羧酸酰胺进行制备产率4.19g无色晶体(85％理论产率)DC二氯甲烷∶甲醇＝95∶5；Rf＝0.5Fp.184-186℃(丙酮)[α]D20+230.4±0.5°(c＝0.19/二氯甲烷)
微量元素分析 RW1 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值 74.246.8913.67C19H21N3O 实验值 74.267.0413.561H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.39(d，1H，Pcp-H6)；8.03(d，1H，Pcp-H8)；7.34-7.21(m，5H，Bz-H2-4)；7.06(dd，1H，Pcp-H7)；5.36(d，1H，Pcp-H8b)；5.05(m，1H，CH)；4.63(d，1H；NH)；3.36-3.29(m，2H，Pcp-H2)；3.18(dd，1H，Pcp-H4A)；3.10-2.90(m，1H，Pcp-H3a)；2.83(dd，1H，Pcp-H4B)；2.29-2.14(m，1H，Pcp-H3A)；1.79-1.60(m，1H，Pcp-H3B)；1.48(d，3H，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝161.9(s，Pcp-C4a)；156.3(s，CO)；149.0(d，Pcp-C6)；144.4(s，Bz-C1)；137.3(s，Pcp-C8a)；135.6(d，Pcp-C8)；128.4(d，2C，Bz-C3)；126.9(d，Bz-C4)；125.9(d，2C，Bz-C2)；121.9(d，Pcp-C7)；64.5(d，Pcp-C8b)；49.7(d，CH)；45.7(t，Pcp-C2)；39.0(d，Pcp-C3a)；37.8(t，Pcp-C4)；31.3(t，Pcp-C3)；22.5(q，CH3)实施例3(-)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐在60ml乙腈中的1.15g(7.17mmol)[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊-[1，2-b]吡啶(实施例1)与5.42ml 35％甲醛溶液并且随后分批地与1.04g(16.5mmol)氰基硼氢钠混合。反应混合物在室温下搅拌30分钟。
现在用2n盐酸调节pH＝1，每次用30ml二氯甲烷萃取两次。通过加入2n氢氧化钠溶液使水相达pH＞11，每次用30ml二氯甲烷萃取六次。有机相经硫酸钠/活性炭干燥，过滤并蒸馏出溶剂。
产率1.13g黄色油状物(90％理论产率)DC甲醇∶氨水＝100∶2；Rf＝0.8二氯甲烷∶甲醇＝10∶1；Rf＝0.5用盐酸醇溶液将该产物转化为其二盐酸盐，在乙醇中结晶，过滤并用丙酮浸提。所得无色晶体是强吸湿性的。D20-29.6±1.0°(c＝0.44/甲醇)
微量元素分析 RW16 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值48.83 6.93 10.35C11H16N2Cl2*1.30H2O 实验值48.84 6.79 10.221H-NMR(D2O)δ(ppm)＝8.78(d，1H，Pcp-H6)；8.75(d，1H，Pcp-H8)；7.96(dd，1H，Pcp-H7)；5.28(d，1H，Pcp-H8b)；3.85-3.50(m，3H，Pcp-H2，4A)；3.19(s，3H，CH3)；3.50-3.00(m，2H，Pcp-H4B，3a)；2.80-2.50(m，1H，Pcp-H3A)；2.05-1.80(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝161.5(s，Pcp-C4a)；146.8(d，Pcp-C6)；145.5(d，Pcp-C8)；137.2(s，Pcp-C8a)；128.2(d，Pcp-C7)；76.7(d，Pcp-C8b)；59.4(t，Pcp-C2)；43.1(d，Pcp-C3a)；41.9(q，CH3)；38.4(t，Pcp-C4)；32.9(t，Pcp-C3)实施例4(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐类似于实施例3，由1.13g(7.17mMol)[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[2′，3′3，4]环戊-[1，2-b]吡啶(实施例2)、5.42ml 35％甲醛溶液和1.04g(16.5mMol)氰基硼氢钠进行制备(86％理论产率，无色晶体)。D20+27.5±0.5°(c＝0.42/甲醇)微量元素分析 RW8 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值 48.96 6.9210.38C11H16N2Cl2*1.26H2O 实验值 48.92 6.6410.481H-NMR(D2O)δ(ppm)＝8.78(d，1H，Pcp-H6)；8.75(d，1H，Pcp-H8)；7.96(dd，1H，Pcp-H7)；5.28(d，1H，Pcp-H8b)；3.85-3.50(m，3H，Pcp-H2，4A)；3.19(s，3H，CH3)；3.50-3.00(m，2H，Pcp-H4B，3a)；2.80-2.50(m，1H，Pcp-H3A)；2.05-1.80(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝161.5(s，Pcp-C4a)；146.8(d，Pcp-C6)；145.5(d，Pcp-C8)；137.2(s，Pcp-C8a)；128.2(d，Pcp-C7)；76.7(d，Pcp-C8b)；59.4(t，Pcp-C2)；43.1(d，Pcp-C3a)；41.9(q，CH3)；38.4(t，Pcp-C4)；32.9(t，Pcp-C3)
实施例5(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′2′4，5]-环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐6.00g(250mMol)氢化钠在0℃下与240ml无水戊醇混合，并搅拌30分钟。4.80g(15.6mMol)[1S-[1R*(R*)，2(R*)]]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)吡咯并[3′2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-1-酰胺以固体形式一次加入，并加热反应混合物至沸两小时。
在60℃/0.1毫巴下抽出溶剂，并将残留物经500g硅胶KG60(甲醇∶氨水＝100∶2)快速过滤。粗产物柱层析纯化(250g硅胶KG60；甲醇∶氨水＝100∶2)。
所得产物吸收在20ml二氯甲烷中，经硫酸钠/活性炭干燥，过滤并蒸馏出溶剂。
产率1.93g米色晶体(77％理论产率)DC甲醇∶氨水＝100∶2；Rf＝0.25用盐酸醇溶液将产物转化为其二盐酸盐，在乙醇中结晶，过滤并用丙酮浸提。所得无色晶体是强吸湿性的。D20+37.9°(c＝0.12/甲醇)微量元素分析 HA42 C(％) H(％)N(％)总分子式 计算值 50.50 6.15 11.78C10H14Cl2N2*0.26H2O 实验值 50.64 6.08 11.551H-NMR(D2O)δ(ppm)＝8.97(s，1H，Pcp-H8)；8.72(d，1H，Pcp-H6)；8.03(d，1H，Pcp-H5)；5.58(d，1H，Pcp-H8b)；3.78-3.40(m，3H，Pcp-H3a，4A，B)；3.38-3.18(m，2H，Pcp-H2A，B)；2.54-2.30(m，1H，Pcp-H3A)；2.04-1.87(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝168.8(s，Pcp-C4a)；143.3(d，Pcp-C8)；141.1(d，Pcp-C6)；138.0(s，Pcp-C8a)；126.1(d，Pcp-C5)；67.0(d，Pcp-C8b)；47.8(t，Pcp-C2)；42.6(d，Pcp-C3a)；40.2(t，Pcp-C4)；32.6(t，Pcp-C3)
实施例6(-)-[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′2′4，5]-环戊[1，2-c]-吡啶-二盐酸盐类似于实施例5，由1.00g(3.26mMol)[1R-[1R*(R*)，2(S*)]]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)吡咯并[3′2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-1-酰胺进行制备(83％理论产率，无色晶体)[α]D20-36.8°(c＝0.11/甲醇)微量元素分析 HA43 C(％) H(％)N(％)总分子式 计算值 50.58 6.15 11.80C10H14Cl2N2*0.25H2O 实验值 50.64 6.04 11.551H-NMR(D2O)δ(ppm)＝8.97(s，1H，Pcp-H8)；8.72(d，1H，Pcp-H6)；8.03(d，1H，Pcp-H5)；5.58(d，1H，Pcp-H8b)；3.78-3.40(m，3H，Pcp-H3a，4A，B)；3.38-3.18(m，2H，Pcp-H2A，B)；2.54-2.30(m，1H，Pcp-H3A)；2.04-1.87(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝168.7(s，Pcp-C4a)；143.3(d，Pcp-C8)；141.1(d，Pcp-C6)；137.9(s，Pcp-C8a)；126.0(d，Pcp-C5)；67.0(d，Pcp-C8b)；47.8(t，Pcp-C2)；42.6(d，Pcp-C3a)；40.2(t，Pcp-C4)；32.5(t，Pcp-C3)原料如下制备6-氰基甲基-5，6-二氢-7-氧-7H-2-吡啶-6-羧酸甲基酯在0℃下，向4.51g(188mmol)氢化钠在500ml无水二甲基甲酰胺的悬浮液中分批加入30.00g(157mMol)5，6-二氢-7-氧-7H-2-吡啶-6-羧酸甲基酯。由此形成的悬浮液在室温下搅拌两个小时，在0℃下加入31.40g(188mMol)碘乙腈，混合物在室温下搅拌过夜。
在60℃/0.1毫巴下抽出溶剂，并将残留物分配在500ml水和总共4升二乙醚之间。合并的有机相经硫酸钠/活性炭干燥，过滤并抽出萃取剂。粗产物从250ml乙醇中重结晶。
产率23.50g橙色晶体(65％理论产率)DCEE；Rf＝0.35
Fp.102-103℃(乙醇)微量元素分析 HA32 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值62.61 4.4812.17C12H10N2O3实验值62.39 4.3312.141H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝9.08(s，1H，Pn-H1)；8.82(d，1H，Pn-H3)；7.53(dd，1H，Pn-H4)；3.72(s，3H，OCH3)；3.83 3.36(AB，1H，Pn-H5A)；3.21 2.29(AB，1H，CHAHBCN)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝197.6(s，C＝O)；168.3(s，COOCH3)；160.1(s，Pn-C4a)；154.9(d，Pn-C1)；147.7(d，Pn-C3)；129.8(s，Pn-C7a)；121.7(d，Pn-C4)；116.1(s，CN)；56.6(s，Pn-C6)；53.6(q，OCH3)；36.7(t，Pn-C5)；22.1(t，CH2CN)5，6-二氢-7-氧-7H-2-吡啶-6-乙酸腈11.6g(50.4mMol)6-氰基甲基-5，6-二氢-7-氧-7H-2-吡啶-6-羧酸甲基酯在180ml 2n盐酸中加热至沸4小时，然后用固体碳酸氢钠调节为pH＝9，每次用100ml乙酸乙酯萃取七次。合并的有机相用100ml水洗涤，经硫酸钠/活性炭干燥，过滤并抽出溶剂。用二乙醚多次浸提产物。
产率7.20g暗绿色晶体(83％理论产率)DC；EE；Rf＝0.2Fp.94-95℃(二乙醚)微量元素分析 HA33 C(％) H(％)N(％)总分子式 计算值 69.25 4.73 16.15C10H8N2O*0.07H2O 实验值 69.26 4.86 16.001H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝9.01(s，1H，Pn-H1)；8.75(d，1H，Pn-H3)；7.49(dd，1H，Pn-H4)；3.72-3.40(m，1H，Pn-H6)；3.14-2.89(m，3H，Pn-H5A，B，CHAHBCN)；2.77-2.60(m，1H，CHAHBCN)
13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝202.2(s，C＝O)；160.0(s，Pn-C4a)；153.9(d，Pn-C1)；146.2(d，Pn-C3)；130.9(s，Pn-C7a)；121.6(d，Pn-C4)；117.0(s，CN)；42.3(d，Pn-C6)；31.3(t，Pn-C5)；17.7(t，CH2CN)(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶3.45g(20.0mMol)5，6-二氢-7-氧-7H-2-吡啶-6-乙酸腈溶于110ml无水甲醇中，与活性炭一起搅拌，过滤，与12g作为催化剂的兰尼钴混合，并在Parr-设备中于50℃和90psi下氢化，直到理论吸收氢结束。
兰尼钴经Hyflo过滤，蒸馏出滤液的溶剂，残留物用柱层析进行纯化(135g硅胶KG60；甲醇∶氨水＝100∶2)。
产率2.00g褐色晶体(62％理论产率)DC甲醇∶氨水＝100∶2；Rf＝0.25.
微量元素分析 HA34A C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值 74.97 7.55 17.48C10H12N2实验值 74.71 7.57 17.391H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.56(s，1H，Pcp-H8)；8.38(d，1H，Pcp-H6)；7.09(d，1H，Pcp-H5)；4.85(d，1H，Pcp-H8b)；3.28-3.13(m，1H，Pcp-H3a)；3.13-2.90(m，2H，Pcp-H4A，B)；2.80-2.62(m，2H，Pcp-H2A，B)；2.34(sbreit，1H，NH)；2.10-1.95(m，1H，Pcp-H3A)；1.63-1.47(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝152.6(s，Pcp-C4a)；148.3(d，Pcp-C8)；147.2(d，Pcp-C6)；140.6(s，Pcp-C8a)；119.9(d，Pcp-C5)；67.0(d，Pcp-C8b)；46.8(t，Pcp-C2)；41.4(d，Pcp-C3a)；38.5(t，Pcp-C4)；35.6(t，Pcp-C3)[1S-[1R*(R*)，2(R)*]]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)吡咯并-[3′，2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-1-酰胺在230ml无水丙酮中的10.15g(63.4mMol)(±)-(3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′2′4，5]环戊[1，2-c]-吡啶与在20ml无水丙酮中的9.32g(63.4mMol)(S)-(-)-α-甲基苯甲烷异氰酸酯混合，在室温下搅拌30分钟，然后抽出溶剂。
粗产物溶于500ml沸腾的乙酸乙酯中，经活性炭搅拌5分钟并过滤。滤液与晶种混合，在-20℃下静置3小时进行结晶。过滤所析出的晶体，每次用5ml冰冷的乙酸乙酯浸提两次。
产率5.00g米色晶体(52％理论产率)DCEE∶MeOH＝8∶1；0.3Fp.163-164℃(乙酸乙酯)[α]D20-218.3°(c＝0.12/二氯甲烷)微量元素分析 HA35 C(％) H(％) N(％)总分子式 计算值 73.38 6.94 13.51C19H21N3O*0.2H2O 实验值 73.50 6.88 13.511H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.93(s，1H，Pcp-H8)；8.44(d，1H，Pcp-H6)；7.43-7.20(m，5H，Ph-H2，3，4，5，6)；7.13(d，1H，Pcp-H5)；5.46(d，1H，Pcp-H8b)；5.10(dq，1H，CH)；4.55(d，1H，NH，3JH，CH＝7.7Hz)；3.42-3.26(m，2H，Pcp-H2A，B)；3.18-2.96(m，2H，Pcp-H3a，4A)；2.75(d，1H，Pcp-H4B)；2.31-2.11(m，1H，Pcp-H3A)；1.75-1.57(m，1H，Pcp-H3B)；1.40(d，3H，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝156.1(s，C＝O)；150.4(s，Pcp-C4a)；148.8(d，Pcp-C8)；148.4(d，Pcp-C6)；144.3(s，Ph-C1)；140.1(s，Pcp-C8a)；128.5(d，2C，Ph-C3，5)；127.0(d，Ph-C4)；126.0(d，2C，Ph-C2，6)；120.2(d，Pcp-C5)；65.0(d，Pcp-C8b)；49.8(d，CH)；45.8(t，Pcp-C2)；40.9(d，Pcp-C3a)；35.8(t，Pcp-C4)；31.1(t，Pcp-C3)；22.5(q，CH3)[1R-[1R*(R*)，2(S*)]]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-N-(1-苯基乙基)-吡咯并-[3′，2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-1-酰胺以上产物的母液被浓缩为300ml，任选在沸点的温度溶解，与晶种混合，并在-20℃放置5小时进行结晶。过滤析出的晶体，每次用2ml冰冷的乙酸乙酯浸提两次。
产率1.20g无色晶体(12％理论产率)DCEE∶MeOH＝8∶1；0.3
Fp.154-155℃(乙酸乙酯)[α]D20+185.6°(c＝0.13/二氯甲烷)微量元素分析HA36 C(％)H(％) N(％)总分子式计算值 72.96 6.96 13.43C19H21N3O*0.3H2O实验值 73.05 6.88 13.341H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.88(s，1H，Pcp-H8)；8.44(d，1H，Pcp-H6)；7.42-7.20(m，5H，Ph-H2，3，4，5，6)；7.13(d，1H，Pcp-H5)；5.40(d，1H，Pcp-H8b，3JH，H3a＝7.4Hz)；5.12(dq，1H，CH)；4.55(d，1H，NH)；3.45-3.25(m，2H，Pcp-H2A，B)；3.19-3.00(m，2H，Pcp-H3a，4A)；2.75(d，1H，Pcp-H4B)；2.31-2.15(m，1H，Pcp-H3A)；1.70-1.59(m，1H，Pcp-H3B)；1.57(d，3H，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝156.3(s，C＝O)；150.5(s，Pcp-C4a)；148.9(d，Pcp-C8)；148.6(d，Pcp-C6)；144.2(s，Ph-C1)；140.2(s，Pcp-C8a)；128.6(d，2C，Ph-C3，5)；127.2(d，Ph-C4)；126.1(d，2C，Ph-C2，6)；120.5(d，Pcp-C5)；65.1(d，Pcp-C8b)；49.8(d，CH)；46.0(t，Pcp-C2)；41.1(d，Pcp-C3a)；35.9(t，Pcp-C4)；31.3(t，Pcp-C3)；22.5(q，CH3)实施例7(+)-[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基吡咯并-[3′2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐在30ml无水乙腈中的650mg(4.06mMol)[3aS-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′2′4，5]-环戊[1，2-c]吡啶与3.1ml35％甲醛溶液，然后分配地与586mg(9.33mMol)氰基硼氢钠进行混合。反应混合物在室温下搅拌30分钟。
现在用2n盐酸调节至pH＝1，每次用30ml二氯甲烷萃取两次。通过加入2n氢氧化钠溶液使水相达到pH＝10，每次用50ml二氯甲烷萃取五次。经硫酸钠/活性炭干燥有机相，过滤并蒸馏出溶剂。
产率650mg黄色油状物(92％理论产率)DC二氯甲烷∶甲醇＝8∶1；Rf＝0.25用盐酸醇溶液将该产物转化为其二盐酸盐，在乙醇中结晶，过滤并用丙酮浸提。所得无色晶体是强吸湿性的。D20+13.2°(c＝0.11/甲醇)微量元素分析 HA46 C(％) H(％)N(％)总分子式 计算值52.20 6.63 11.07C11H16Cl2N2*0.33H2O 实验值52.25 6.71 10.881H-NMR(D2O)δ(ppm)＝9.08(s，1H，Pcp-H8)；8.76(d，1H，Pcp-H6)；8.05(d，1H，Pcp-H5)；5.50-5.26(m，1H，Pcp-H8b)；3.86-3.20(m，5H，Pcp-H2A，B，3a，4A，B)；3.15(s，3H，CH3)；2.76-2.48(m，1H，Pcp-H3A)；2.10-1.81(m，1H，Pcp-H3B)13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝168.8(s，Pcp-C4a)；143.9(d，Pcp-C8)；140.8(d，Pcp-C6)；136.5(s，Pcp-C8a)；126.3(d，Pcp-C5)；76.5(d，Pcp-C8b)；58.6(t，Pcp-C2)；42.8(q，CH3)；42.0(d，Pcp-C3a)；40.6(t，Pcp-C4)；31.9(t，Pcp-C3)实施例8(-)-[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基吡咯并-[3′2′4，5]环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐类似于实施例7，由580mg(3.62mMol)[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并[3′2′4，5]-环戊[1，2-c]吡啶、2.74ml35％甲醛溶液和523mg(8.33mMol)氰基硼氢钠进行制备(90％理论产率，无色晶体)[α]D20-14.0°(c＝0.14/甲醇)微量元素分析HA47 C(％)H(％) N(％)总分子式计算值 52.42 6.61 11.11C11H16Cl2N2*0.27H2O实验值 52.47 6.80 10.941H-NMR(D2O)δ(ppm)＝9.08(s，1H，Pcp-H8)；8.76(d，1H，Pcp-H6)；8.05(d，1H，Pcp-H5)；5.50-5.26(m，1H，Pcp-H8b)；3.86-3.20(m，5H，Pcp-H2A，B，3a，4A，B)；3.15(s，3H，CH3)；2.76-2.48(m，1H，Pcp-H3A)；2.10-1.81(m，1H，Pcp-H3B)
13C-NMR(D2O)δ(ppm)＝168.8(s，Pcp-C4a)；143.8(d，Pcp-C8)；140.8(d，Pcp-C6)；136.7(s，Pcp-C8a)；126.3(d，Pcp-C5)；76.5(d，Pcp-C8b)；58.7(t，Pcp-C2)；42.8(q，CH3)；42.1(d，Pcp-C3a)；40.6(t，Pcp-C4)；31.9(t，Pcp-C3)实施例9放射性配体试验通过Pabreza等人的变更方法(Pabreza，L.A.，Dhawan，S.，Kellar，K.J.，Mol.Pharmacol.1991，39，9-12)测定大鼠大脑膜中α4β2-亚型上的[3H]Cytisin结合不含小脑的大鼠大脑富含膜的部分(ABS Inc.Wilmington，DE)在4℃缓慢浸渍，洗涤，并再悬浮于30份BSS-Tris-缓冲液(120mMNaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2和50mM Tris-Cl，pH7.4，4℃)中。测试化合物的稀释液(10-5到10-11M)，含有100-200μg蛋白质和0.75nM[3H]Cytisin(30Ci/mmol；Perkin Elmer NEN，Boston，MA)，在终体积500μl中，在4℃下温育75分钟(各2种试样)。用10μM(-)-烟碱测定非特定性结合。通过经Whatman GF/C-过滤器的真空过滤来测定所述温育物，过滤器事先用0.5％聚氮丙啶润湿。用Packard细胞收获器收集在微孔多筛板FB上相关的放射性，并用Packard Topcount微板β计数器测定。通过非线性回归测量IC50-值，并由此通过Cheng-Prusoff等式计算Ki-值，其中Ki＝IC50/1+[配体]/KD。由至少三次独立测量的平均值获得平均Ki-值。
权利要求
1.以下通式的新的有治疗价值的对映体纯的[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢吡咯并环戊吡啶-衍生物 其中Z表示单键或CH2，R1表示氢或者直链或分支的、任选不饱和的低级烷基，所述低级烷基也可以被全氟化，R2和R3彼此独立地表示氢，直链或分支的，任选不饱和的低级烷基，所述低级烷基也可以被全氟化，低级烷氧基，低级烷硫基或卤素，X和Y择一地表示CH或N，以及它们的可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3表示氢。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1＝氢。
4.(+)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐。
5.(-)-[3aα，8bα]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[2′，3′3，4]-环戊[1，2-b]吡啶-二盐酸盐。
6.(-)-[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-吡咯并[3′，2′4，5]-环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐。
7.(-)-[3aR-(3aα，8bα)]-1，2，3，3a，4，8b-六氢-1-甲基-吡咯并[3′，2′4，5]-环戊[1，2-c]吡啶-二盐酸盐。
8.制备通式(I)化合物的方法，其特征在于，使以下通式的化合物 其中R2、R3、X和Y具有以上定义，还原性地转化为其中Z＝单键并且R1＝氢的通式(I)化合物，其任选与对映体纯的1-苯基乙基异氰酸酯反应为以下通式的化合物 由这样得到的非对映异构体混合物通过结晶获得难溶的非对映异构体，这样得到的非对映异构体纯的通式(III)化合物在合适条件下拆分为对映体纯的、其中Z＝单键并且R1＝氢的通式(I)化合物，其任选在烷基化条件下反应得到其中Z＝CH2的通式(I)化合物，并任选地将通式(I)化合物转化为其可药物使用的盐。
9.药物制剂，其包含根据权利要求1的通式(I)化合物，及其盐以及常规的盖伦助剂和/或载体物质的组合。
10.根据权利要求7的药物制剂，其与混以其他有治疗价值的化合物以及助剂和/或载体物质组合。
11.根据权利要求1的化合物，作为药物的活性物质用于治疗中枢刺激传导系统的疾病，例如衰老引起的痴呆或阿尔茨海默症。
12.根据权利要求1的化合物，作为药物的活性物质用于治疗中枢刺激传导系统的疾病，例如帕金森症、图雷特氏综合征或运动障碍。
13.根据权利要求1的化合物，作为药物的活性物质用于治疗中枢刺激传导系统的疾病，例如焦虑症、抑郁、恐慌、精神病、食欲过盛或厌食。
14.根据权利要求1的化合物，作为药物的活性物质用于治疗中枢刺激传导系统的疾病，例如作为止痛剂、感受伤害剂、神经保护剂，用于改善知觉和注意力，以及用于吸烟替代疗法。
全文摘要
通式(I)的新的有治疗价值的对映体纯的 [3aα，8bα]－1，2，3，3a，4，8b－六氢吡咯并环戊吡啶－衍生物，其中Z表示单键或CH
文档编号A61P25/28GK1950370SQ200580013534
公开日2007年4月18日 申请日期2005年4月28日 优先权日2004年4月29日
发明者M·菲尔尹, D·宾德尔 申请人:伊夫·宾德尔
最新回复(0)